DE2024159A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen und ihre Verwendung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
DR. W. SCHALK* DlPL-ING. P. WlRTH · DIPL.-ING. G. DANNENBERG

dr.v.SCHMiED-KowARZiK · DR.p.Weinhold

5024159

6 FRANKFURT AM MAIN SK/ßh

OK. IS)EHlNHItMl* ·Τϋ. »·

B.A. 25556/69

Fisona Pharmaceuticals Limited Derby Road, Loughborough Leicestershire, England

Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen und ihre Verwendung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen und auf die Verwendung dieser Verbindungen.

009848/1965

Die erfindungsgeraäaaen Verbindungen können durch die folgende Formel I dargestellt werden!
I

BOOC

COOH

In dieser Formel besitzen F, Q, T, F , Q und T gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen und stehen für Wasserstoff, oder Halogen, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aoetoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-» Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-Substituenten, eine ungesättigte Alkylgruppe _t eine Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Halogenalkoxy-, Aminoalkoxy-, Alkylaminoalkoxy-, Dialkjrlarainoalkoxy-, ungesättigte Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder Carboxyamidgruppe, eine Acylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder eine, durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkoxygruppe, die auch eine Hydroxylgruppe en-thaLten kann, wobei keine der genannten Gruppen mehr als 10 Kohlenstoffatome enthält} L steht für eine Methylen-, Carbonyl-, Carbonyloxy-, -SO-» -SO-- oder -NH-Gruppe oder für Schwefel

2 oder Stickstoff, L für eine verbindende Gruppe oder Bindung und L für Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff oder eine Gruppe »SO-, -SO-- oder -NH-. Ausserdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die pharmazeutisch zulässigen Derivate dieser Verbindungen.

009848/ 198S - - ' " ^? "■

Durch die vorliegende Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch brauchbaren Derivates dieser Verbindung geschaffen_f das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

a) eine Verbindung der Formel II cyclisiertt II

in der P, Q, T, F , Q , T , L, L und L die obengenannten Be-

12 deutungen besitzen, das Gruppenpaar A ,A ein Gruppenpaar

i) -COCH₂COCOR⁰ und -OH oder

ii) -H und

COOM¹ -O-C-CH-COOM¹

bildet,

.1

wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall,

M für H oder eine Alkylgruppe und R für eine Gruppe -OM

oder eine in -OB umwandelbare Gruppe steht,

5 A 12

und A und A ein Gruppenpaar A ,A oder eine Kette -CO-CH-C(COOH)-O- darstellen, wobei erforderlichenfalls in Verfahren i) die Gruppe R der erhaltenen Verbindung in eine Gruppe -OM umgewandelt wird,

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b) eine Verbindung der Formel V dehydriert» V

HOOC

COOH

in der P, Q, T, P , Q , T , L, L und L die obengenannten Bedeutungen besitzen,

o) «ine Verbindung der Formel IIIt ,

III

HOOC

■it einer Verbindung der Formel IV verbindet! IT

HOOC

wobei P, Q, T, P t Q und T die obengenannten Bedeutungen be-

eitsen und I? und Ii Gruppen sind» die unter Bildung einer Bin·

1 2 dung -L -LL miteinander reagieren können» oder

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d) eine Verbindung der Formel VIt VI

in der P, Q, T, P , Q , T , L , L und L die obengenannten Bedeutungen besitzen, D für eine Estergruppe oder eine zu -COOH oxydierbare Gruppe und V für eine Gruppe D oder eine Gruppe -COOH steht, unter solchen Bedingungen hydrolysiert oder

12 oxydiert, die nicht zur Spaltung der Bindung L LL führen, worauf gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch brauchbares Derivat dieser Verbindung umgewandelt wird.

Das Verfahren a) wird bevorzugt; ausserdem besitzen die Gruppenpaare

1 2 ί A

A ,A und A tA^ vorzugsweise die gleiche Bedeutung.

12 6

Die Cyclisierung des Verfahrens a)i), wo A ,A für -COCELCOCOR und -OH steht, wird durchgeführt! indem man die Verbindung der Formel II unmittelbar oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Glycerin oder Dioxan und insbesondere Äthanol, erhitzt. Die Cyclisierung erfolgt unter neutralen Bedingungen oder in Anwesenheit einer organischen Base, wie z.B. Pyridin. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Cyolisierungsaittels, wie s.B* Polyphosphor-

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säure» Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure, Toluol-p-aulfonaaure oder Mischungen dieser Säuren, durchgeführt. Die Cycliaierungsmischung kann Wasser enthalten. Wird eine Verbindung verwendet, bei der U für eine Alleylgruppe steht, so kann durch Anwendung von HJ oder HBr als Cyolisierungsmittel gleichzeitig cyclisiert und dealkyliert werden. Sie Cyclisierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen etwa 13° und etwa 150°, gegebenenfalls unter Rückfluss. Die Gruppe R kann durch bekannte Verfahren oder während der Cyolisierung in eine Gruppe OM umgewandelt werden. Vorzugsweise steht R für eine -O-Alkylgruppe.

Eine Cyclisierung gemäss Verfahren (a)ii), wobei A ,A für -H und -0-C(COOM¹)-CH-COOM¹ steht, wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel II bei Zimmertemperatur oder darüber mit einem Cyclisierungsmittel behandelt. Geeignete Cyclisierungsmittel sind Dehydratisierungsmittel, konzentriert© Säuren, wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. Wird ein Dehydratisierungsmittel angewendet, so erfolgt die Reaktion vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen» und es wird ausaardem bevorzugt, die Verbindung der Formel II vor ihrer Verwendung zu trocknen»

Das Verfahren (a)ii) kann auch durchgeführt werden, indem man die Gruppen -COOM z.B. durch Behandlung mit PCI,, PCI,, oder SOCl₂ in Acylchloridgruppen umwandelt und daa so erhaltene Aeylchlorid einer > intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion aussetzt*

Sie Dehydrierung des Verfahrens (b) erfolgt durch Oxydation mit Hilfe eines Dehydrierungskatalysator oder durch Halogenierung und anachlieesende Dehydrohalogenierung. Ein· Dehydrierung kann z.B. durch Verwendung von Selendioxyd» Palladium-Schwarz oder Chloranil erzielt werden. Es ist weiterhin möglich, das Chromanon der Formel V durch Verwendung von s.B. N-Bromsuccinimid in einer inerten Lösungsmittel oder Pyri-

diniumperbroaid in einer inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Anwesenheit eines Freie-Radikal-Katalysators, wie Benroylperoxyd, zu halogenieren und das so erhaltene J-Bromderivat anechliessend zu der gewUnsohten Chromonverbindung su dehydrobroaieren.

Das Verfahren (c) kann in verschiedener Weise durchgeführt werden.

12

Die Bindungen -L LL- swisohen den Chromon-Kernen können einsein gekann gegebenenfalls notwendig sein,

bildet werden (das /wenn sie oder die Einheiten, die sie verbinden, unterschiedlich sind) oder sie werden zusammen gebildet, wenn z.B.

1 2

die Chromon-Kerne und L und L die gleichen sind. Die Bindungen können auoh In einer Reihe von Verfabrensetufen gebildet werden; so können s.B. swei getrennte Teile der Bindung allmählich aus kleineren i

Komponententeilen auf jedem Chroaon-Iern aufgebaut werden} dies ist

1 2 besonders dann geeignet, wenn die Gruppe -L LL- selbst eine Bindung enthalt., z.B. eine Xther-, Ester- oder Ketonbindung·

Der Einfachheit halber, und da die Bindung an jeder Seite der Gruppe

12 -L LL - durch verschiedene Atome stattfinden kann, beschränkt sich die Beschreibung auf eine Bindung swischen einem Ende der Gruppe

12 *

-L LL - und dem Bensolring der Verbindung nach Formel III. Die nach-

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2024Ί

stellend bssehsisbsnen Binduagsverfateen-können jedoch euch auf die ldaag voa BiactaEgen an aaderen Stellen das Moleküls angewendet wer=

den, z.B. aaf di© Her@t©lliang ©ines Bindung zwischen einem Ende der

1
Grapse -L - nnd dar Gj?«pp© -L·= ©der auf dis Herstellung von lther=>₉

1 2 Eater- oder K©t©snbiadusig©a ia der Grupp®' =L LL - selbst ο Se die Bin=· dungeil L _s L «ndl L aieht di© gleich© Bedeutung besitzen müss®n₉ können oie zu waterschiedlicheß E©iten nn& mittels verschiedener Verfah=

ren gebildet werieno Es kana sweeksalssig sein₉ die Gruppe »L = in das iuegangoüsterial eiastafüteaa uad Qia® 'ferbindeng der Formel HIa

herzniatelleas
Ulli

je 1 in der P₅ Q und T die obengenannten Bedeutungen besitzen, L für L.

und Y für oine reaktionsfähige Gruppe steht oder Y und L^x zusammen einen reaktionsfähigen Vorläufer der Gruppe L bilden» worauf diese

Verbindung eier Forme! IHa Hit einer Verbindung der Fornel XI umgesetzt wird8
XI

E-L⁵-L²

1112
in der P , Q , T und L die obengenannten Bedeutungen Dasitzen und

5 steht

L für eine Gruppe -L-/oder, zusammen mit den Resten von E und -L -Y»

1 χ

eine Gruppe -L L- bildet und E eine Gruppe ist, die. mit -L -Y reagieren und die gewünschte Gruppe -L - bilden kann.

Weiterhin ist es möglich, eine Verbindung der Formel Illbi IHb

J O

COOH

in der P , Q und T die obengenannten Bedeutungen besitzen, L für L steht und Y^u für eine reaktionsfähige Gruppe oder Y^U und L^u

2 men einen reaktionsfähigen Vorläufer für eine Gruppe L bilden,

mit einer Verbindung der 'Formel XII umzusetzen! XII -

HOOC

1 ν

in der F, Q, T und L die obengenannten Bedeutungen besitzen, L für eine Gruppe -L-/oder, zusammen mit den Resten von E^v und -L^u-Y^u,

2 ν

eine Gruppe -LL - bildet und Ξ für eine Gruppe steht, die mit der Grupp* -L^U-Y^U die gewUnsohte Gruppe -L - bilden kann.

- 10 -

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1 2
Die Bindung «-Ί» LL - kann ssittels bekannter .Reaktionen gebildet werden«

StB. ©Ira© Ätherbindtiirsg srhalt©n werden» indeia man sine Gruppe OH fflit eißer anionbildenden ©der anderen Gruppe oder Funktion, die mit einer OH-Gruppe mater Bildung einer Ätfaerbindung reagiert, umseist» Vorzugsweise ist die OH-ßruappe mit dem Bensolring verbunden₈ doh» sie ist phenolische Zur Uis©@tzung mit der QH-Gruppe geeignete Gruppen sind HalogeHgrwppea^ wie sJ_o. Brom oder Jod»-fiSethansulfonat- oder TosylatgrappeEj Epoxydgruppen oder ©ndständig© äthyleniaehe Doppelbindungen»

Die Ätherbindung kann in Anwesenheit von Alkali in Wasser oder einem organischen Lösungsmittels »ie ζ»Β» Aceton oder Sioxan, bei erhöhten Temperaturesa gobildat werden» Wird Hit. ©ia^r anionlbild©ndera Gruppe goarleit©t_g e® kasiiiiS 4i© M®aktiosii im 6©g©nusrt eins-3 ^äurebindenden l!ilvöolo₉ υΐο SoBo siasH Q^rhun&ts Biearfeonst oder Alkoxyd von Natrium od®2? Saliiam ©äsr Pjridlia₀ BiätSiylanilia ©der Triäthylarain_p durchgs» führt w©rd®ao -Bei oiaer Spojsyig-fuapp© erfolgt di© H©aktion in eines

i©n L§suiagi3iBitt©l₀ ni@ SoB_o Biexsmj) het ©rhöater* Temperatur in Attwöaaatiait ©in©s ICatelysaters _ΰ wie s₀B» quaternäras ArasnoniiaM·= hydroxyd» Bei Umsetzung sait Ial©gen findet di® Reaktion in einem Lösunssittltteli wi© SaB« Aeston,, und ia 6©genwart von frisch- herge= stelltem Silfeerozyd oder im Gegenws^t ©iaer orgenisefesn Base oder eines aättreliiiaÄaHdea Mittels statt«

Soll die Gruppe -L- nicht durch ein Sauerstoffatom mit dem Benzolring verbunden werden, sondern z.B. durch eine Gruppe ^HH oder ein Schwefelatom, so werden diese Bindungen auf die oben beschriebene Weise unter Verwendung eines anilin-, aiain- oder mereapto-subsiituierten Analogen von Phenol gebildet,. Die in dieser Weise erhaltene Schv/efelatom-Bindung kann z.B. mit Wasaerstoffperoxyd zu einer Bindung -SQ- oder -SO«- oxydiert werden.

Soll die Bindung zwischen der Gruppe -L- und dem Benzolring eine zusammengesetzte Bindung sein, z.B. eine Bindung -NHCO-L-CüNH-, ao kann dies durch entsprechende Modifizierung der oben beschriebenen Verfahren ntroiuht werden, indem man in diesem Falle die Gruppe -OH an einem phenolischen Reaktionsteilnehmer durch eine Gruppe -NH₂ ersetzt und diese mit einer Verbindung ClCO-L-COCl umsetzt.

12 12

In vielen Fällen sind die Gruppen L und L in der Bindung -L LL gleich; ist dies der Fall, so werden diese Bindungsgruppen vorzugsweise mittels des gleichen Verfahrens in einer einzigen Heaktionsstufe

gebildet. Sind die Gruppen L und L oder die zu verbindenden Benzolringe nicht die gleichen, so ist die Anwendung einer einzigen Reaktionsstufe meist nicht möglich, und die gesamte Bindung muss in zwei oder mehr Stufen gebildet werden.

Die Gruppe D in Verfahren (d) kann eine Alkylgruppe, eine substituier te Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Aralkenylgruppe oder eine einfache Estergruppe, z.B. aus einem C^C^-Alkohol,

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sein* ¥oraiigsweis© ist die Gruppe D eine Estergruppe oder eine Methyloder Styrylgruppe. Die Oxydation oder Hydrolyse erfolgt mittels bekannter Verfahren; es muss Jedoch sorgfältig darauf "geachtet werden, die Reaktionsbedingungen nicht su"einer Öffnung des Chromonrin-

1 Z-

gea oder einer Hydrolyse der Binduag -L LE - führen»

Verbindungen ier"Formel II können eignete MonobenzenoidTerbiadungen schriebene Waise verbindet halts
XIII

werden, indem man geoben für Verfahren (c) be· der Formel XIII er-

in der P, Q, T» F , Q , T _t L ₉ L ηηά L die obengenannten Bedeutungen beeitzen und 1 entweder für eine Gruppe -GOCH, oder für Wasserstoff steht, worauf die Verbindung der Formel XIII mittels bekannter Verfahren in eine Verbindung der Formel II umgewandelt wird.

Verbindungen der Formel V erhält man durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XIV:

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MOOC-CH-CHOC

COCH-GH-COOM 1

in der P, Q, T, P , Q , T , L , L, L , M und M die obengenannten Bedeutungen besitzen} die Cyclisierung erfolgt in bekannter Weise. Verbindungen der Formel XIV. können in bekannter Weise aus Verbindungen der Formel XIII hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannte Verbindungen oder können in der für die bekannten Verbindungen üblichen Weise hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VI können auf die für Verfahren (a) beschriebene Weise hergestellt werden, wobei'eine Verbindung der Formel II

verwendet wird, in der das Gruppenpaar A ,A für -COCH₉COD und oder für -H und -O-CD-CHCOOM¹ steht.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Zwischenprodukte werden mittels bekannter Verfahren gewonnen und gereinigt.

Durch die oben beschriebenen Verfahren werden entweder die freien Säuren der" Formel I oder Derivate dieser Säuren erhalten. Erfindungsgemaoo können die Produkte aus den beschriebenen Verfahren nach den

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gewünschten Isolierung^) = und Reinigungsstufen uo behandelt worden, dass die freien Säuren freigesetzt werden oder ein Derivat in ein anderes übergefü|irt wird« Dia zur Isolierung und Reinigung der Pro- dukte geeigneten Verfahren sind bekannt» So können z.B. Salze hergestellt Werdens, indem dia Isolierung und Reinigung der Verbindungen unter alkalischen Bedingungen ©rfolgt« Man kann auch zuerst die freie Säure gewinnen und dann in das gewünschte SaIs umwandeln^ indem man sie mit einer geeigneten Base» z„Bo einem organischen Amin₅ oder einem Alkali» wie S₀B. eines» Alkali» oder -Erdalkalihydroxyd, -carbonat oder -taicarbonate neutralisiert5 bevorzugt wird hierfür eine milde Base oder Alkali- v/ia 3oBo latriumcarbonat oder -bicarbonat. Wird die ferbindung in Form aia©8 Salzes gewonnen,) so kann dieses Salz z.B. dur@h ein metathstisohssj Iferfatasn in ein besser geeigne = tea Salz uagorismdelt w®rd©a_o Dl© Herstellung von Estern erfolgt durch Ifarweiidtisig ©aisspsechenösr Aus gaags materialien 5. durch Umsetzung eines gaaignetsa Alkohols„ ülkjlswlfats oder einer Halogenverbindung mit freien Carlb©sylgr«ppeE ia äes l@i?b±naung d@r Forael I oder durch Umaetaung eines geeigastea Alkohols mit einem Acylhalogenid der Verbindung nach Forael I₀ Waiteffhiia können Transveresterungs-Verfahren angewendet weTden-ü us eia© Eaiergruppe gegen eine andere auszutauschen. Die Amide werden U₁₁B. leicht durch Dehydratisierung dea AraiHonimnselTCS oder durch Umsetzung ©ines Esters ©der Acylhalogenids mit einer entsprechenden Aminoverbindungg wie s„B_o Ammoniumhydroxyd," ein primäres oder sekundäres Amin oder eine Aminosäure„ erhaltene Weiterhin kansi die frei® -Säure der Formel I in Gegenwart einer organischen Baa©s, wie s»B» Triäfehylamin₉ mit einem Alkylhalogenformiat_s

wie z.B. Chlorformiat, zu einem gemischten Anhydrid kondensiert werden, das dann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels mit einer ' Aminosäure oder deren Ester behandelt wird und ein N-carboxyalkylsubstituiertes Amid liefert« Das gemischte Anhydrid braucht nicht von dor iUmktitmtiinluchung iooliert zu werden, sondern Wann in ßitu behandelt werden» ,

Pharmazeutisch bruuchbare Derivate der Verbindungen nach Formel I aind die phnrmuzuutisch zulässigen Salze (insbesondere wasserlösliche ™ Salze)ι Ester und Amide aus einer oder mehreren 2-Carbon3iiUregruppen» Geeignete Salze sind z.B. Ammoniumsalze| Alkalisalze, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumsaizej Erdalkalisalze, wie Magnesium- oder Calclumsalzej und Salze Bit organischen Basen, wie Aminsalze von niedrigen Mono-, Di- oder Trialkylaminen oder -alkanolamine^ z.B.

Triethanolamin oder Triäthylanin, und Salze mit heterocyclischen Asi/ien, wie Piperidin oder Pyridin.

Beispiele für Ester sind die einfachen Alkylester aus Alkoholen mit i 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Xthyl-, Propyl- oder Pentylester, und Alkylaminoalkylester, wie s.B. Ester der allgemeinen Formel -COO-R -MR R , in der R für eine verzweigte oder gerade Alkylenkette (z.B. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Isppropylen- oder tert.-Butylengruppe) steht und R und R gleiche oder unterschiedliche Bedeutung besitzen können und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie oim^j Methyl-, Äthyl», Proj.yl- oder

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Butylgruppe₉ oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen hüterocycliechen Ring, z.B. einen Piperidin- oder Morpholinringf, bilden. Beispiele für solche basischen Ester sind Diäthylaminoäthyl- und Piperi» dinäthylester. Die basischen Ester können auch in Form eines physiologisch brauchbaren Säureadditionsealzes vorliegen, ScB₀ ale SaIasäuresalz.

Beispiele für Ami»de Bind die ©infeehen Airaide von Ammoniak oder primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Aminen,, wie niedrige Mono- oder Dialky lamina« SoB₀ Diäthylamin, Anilin oder einem Monoalkylanilin, z.B. N-Methylanilin$ sowie stärker komplexe Amide

X 11 von Aminosäuren, wie Glycin, d.h» Amide der Formel -CONR -R -COOH oder deren Salze und Ester, und Amide von Mono- oder Bis-(dialkylamino-

alkyl)-aminen, d.h. Amide der Formel -COMR³^-R¹¹N-R¹¹¹R¹¹¹¹, in der

R für Wasserstoff oder eine Alky!gruppe ₉ z-.B« eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Meth^l-n Äthyl·», Propyl» oder Eutylgruppe, steht und R , R und R die obengenannten Bedeutungen besitzen. Die Amide können auch In F®rm ihres physiologisch brauchbaren Säureadditions salzes, x.B. als Hydrbohlorid, vorliegen«

Bevorzugte pharmazeutisch toauohbax© Derivate der Verbindungen nach Forael I sind die Natrium- und Astnoaiumsalze, die Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- und Fiperidinäthyleeter, deren Alky!gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatone enthalt©», wie s.B. Ithy!gruppen_f und die Amide von Amaoniak, Aninoeäuren, wie iüJ. eiyeim_f und Bialkylaiiinoelky!aminen, wie s.B.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch brauchbaren Derivate besitzen pharmakoIofische Eigenschaften. Sie inhibieren insbesondere die Freisetzung toxischer Produkte, die durch die Konbination bestimnter Antikörper mit bestimmten Antigenen entstehen, z.B. durch die Kombination reaginlscher Antikörper mit spezifischem Antigen. Durch Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich bei Menschen sowohl subjektive wie auch objektive, durch Inhalation des spezifischen Antigens verursachte Verände- ' rungen deutlich inhibieren. So eignen sich die neuen Verbindungen zur Behandlung von "äusserem" ("extrinsic") allergischem Asthma. Ausserdem sind sie auch zur Behandlung des sogenannten "inneren" ("Intrinsio") Asthmas, bei dem sich keine Sensibilität gegenüber äusserem Antigen zeigt, und zur Behandlung anderer Beschwerden, die durch Antigen-Antikörper-Reaktionen hervorgerufen werden, wie s.B» Heuschnupfen, Urticaria und Autoimmun-Krankheiten.

Pie vorliegende Erfindung schafft weiterhin ein pharmazeutisches Präparat, das aus einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeu- " tisch brauchbaren Derivat dieser Verbindung! vorzugsweise in Form eines Salzes, und einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel besteht. Auaserdem schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung diese· pharmazeutischen Präparates, bei dem eine Verbindung der Formel I oder «in pharmazeutisch brauchbares Derivat dieser Verbindung mit einen pharaastutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel vernisoht wird* . .

Der Einfachheit halber werden die pharmazeutischen Präparate nachstehend nur in bezug au£ die Werbindang d©r Formel I beschrieben5 die pharmazeutisch brauchbare» Derivat© dieser ferbindung sind jedoch ebe'nfalls geaignet.

Die Art des Präparates land Mittels hängt von der gewünschten diireh

ss .B. oral j

Bas !Präparat kann in bekannter Dieiigesetzt werden. So gen oder Suspensionen„ als Syrup hergestellt werden»

sait üblichen Materialien zusamsJo als wässrige Lösun-Tabletten^ Cremes₉ Lotion oder

Bie QrflaiiingSifea!äss©ia Präparat© b®mt®hs>n im kleiaex'öa lesage <ä©r ^©rbisiöiaiag asefe F©rs3@l I

ge Träger oder die mit eines bekanntes etwa 10 Gew»-^ te {, die ausaiiuiien mit

oder Lösungen in Druckbehälter gefüllt werde»

etwa 0„2 l»ia 5

nen aus einer

wässrige lösungen, sollen, bis zu

ensionen ρ enthalten z.B.

Die Verbindungen der Ferael I verdau "r

insbesondere teei ier

Zu diesem Zwecke können die Verbindungen der Formel I vorzugsweise in Form eines Sulzes, z.B. des Natriumoalzes, in Wasser gelöst oder uuapendiert und dann mit einem bekannten Zerstäuber angewendet werden. Sie können jedoch auch, in einen Aerosol-Behälter gefüllt werden. Typische, zur Verwendung in Aerosolbehältern geeignete Treibmittel werden in der USA-Patentachrift 2 868 691 beachrieben und uind unter der Bezeichnung "Freon" im Handel erhältlich. Das Treibmittel darf selbstverständlich nur wenig toxisch sein, insbesondere, wenn es eingenommen, d.h. inhaliert, «erden soll. Ist die Verbindung der Formel I in dem Treibmittel nicht löslich, eo muss-dem Präparat gegebenenfalla ein oberflächenaktives Mittel, vorzugsweise ein anionisches oberflächenaktives Kittel, zugesetzt werden, um die Verbindung der Formel I in dem Treibmittel zu suspendieren; derartige oberflächenaktive Kittel βind bereite bekannt. Die Anwendung anionischer oberflächenaktiver Mittel in ähnlichen Präparaten wird in der britischen Patentschrift 1 065 $12 beschrieben·

Die erfindungegemäsaen Präparat· können auch in Pulverform mit einem Insufflator, β.,Β. dem Insufflator der britischen Patentschrift 1 122 284t verabfolgt werden. Ua die Eigenschaften des Pulvers eu verbessern, kann man gegebenenfalls die Oberflächeneigenschaften der. Pulverteilchen modifizieren, indem man diese mit einem pharmazeutisch brauchbaren Material, wie s.B. Natriumstearat, übersieht. Ausserdem können sehr feine Wirkstoffpulver mit einem gröberen Verdünnungsmaterial, wie s.B. Lactose, vermischt werden; dieses Verdünnungsmaterial kann in kleinerer, gleicher oder gröeserer Menge verwendet werden

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als der Wirkstoff und z.B. in einer Menge von 50 bis I50 Gew.-$, bezogen auf das Gewicht der Verbindung nach Formel I und der gegebenenfalls anweisenden anderen Wirkstoffe» beigemiocht werden.

Die Inhalation des Medikamentes wurde oben ira Hinblick auf eine orale Verabreichung beschrieben} das Medikament kann jedoch auch nasal verabfolgt werden. Unter der Bezeichnung "Inhalation" ist daher immer eine tracheale Verabreichung durch Mund oder Nase zu verstehen«

Die erfindungsgemässen Präparate können auch als Tabletten» als Syrup oder dgl. sowie durch intradermal© oder intravenöse Injektion in bekannter Weise verabreicht werden»

Die Verbindungen der Formel I können auch in Präparaten zur äusseren Anwendung verarbeitet werden« s.B₀ in Cremes, Lotionen oder Fasten für dermatologische Behandlungen.

Die erfindungsgemäßsen Präparate können ausser der Verbindung nach Formel I und den, für' die gewählte Verabreichungsmethode erforderlichen Materialien noch andere Wirkstoffe enthalten. So kann für Inhalationszwecke die Hitvervendung ©ines Bronchodilators vorgesehen werden. Geeignete Bronchödilatören sind z.B« Isoprenalin_e Adrenalin, Orciprenalin, Ieoetharin und deren Derivate«, Die Verwendung von Isoprenalinsulfat wird bevorzugt« Die ieng© des Bronchodilators kann stark variieren und hängt- uater anderem von der Art nni der Wirksamkeit des gewählten Bronchodilatore and·.der Vgfisimtang nach Formel I

009848/196S

ab. Der Bronchodilator wird in kleineren Mengen, d.h. weniger als 50 Gew.-^, angewendet, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht der Verbindung nach Formel I.

Wie bereits ausgeführt, inhibieren die Verbindungen der Formel I die Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen. Zur Behandlung wird die Verbindung bezw. das erfindungsgemässe Präparat mittels der gewählten Verabreichungsmethode in therapeutisch wirksamen Dosen zum Ort der λ Antikörper-Antigen-Reaktion gebracht. Sie Behandlung kann die wiederholte Verabreichung des Medikamentes in regeImässägen Abständen erforderlich machen. Die Dosierung des Medikamentes und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von verschiedenen Faktoren ab, und es können keine allgemeinen Dosierungsregeln gegeben werden. Wird die Verbindung durch einen Patienten inhaliert, der an akutem allergischem Asthma leidet, so lassen sich meist bei einer Dosierung von 0,1 bis 50 mg gute Ergebnisse erzielen* Wird die Verbindung auf < oralem Wege (oesophagal) verabreicht, so können höhere Dosierungen angewendet werden.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, bei denen L für eine Methylengruppe, eine Carbonyloxygruppe oder insbesondere eine Gruppe

2
-NH- steht. Die Gruppe L steht vorzugsweise für Sauerstoff oder insbesondere für eine Gruppe -NH-. Ausserdem werden Verbindungen

12 bevorzugt, bei denen die Gruppen L und L gleich'sind.

- 22 -

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Di© Gruppe L kann für einen carbocyclischen oder hoterocycliuchon Hing oder eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte, aubstituiarte oder nicht-Bubstituiert© Kohlenwasaerotoffkette atehen, die

1 2
durch eine Gruppe L oder L unterbrochen ist«, Beispiele für uolche Gruppen L sind carbocyclische Hinge, wi© Benzol- oder Cyclohexanringef heterocyclische Ringe _t viie Pyridin-₉ Piperidin- oder Piperassinringe« Auaaerdea kann L für ein© der folgenden Ketten Stehens

-CH2	-GH,-
-(CH	2)4-
-(CH	2)5-
-(CH	2^10°
-GH2	-CH=CH-CH2
-CH2	CH0-CH(CHx £. y
-CH2	CH2OCH2CH2
PM 2	-CO-CH2=

-GH

0098i8/1S@S

CH₀OH ι <-

-CH₂- C -

CH₂Cl

-CH₂-CHOH-CH₂- -CH₂-CHOH-CH₂-CHOH-Ch₂-

Γ~\

-CH₅CH-N ICH₉CH₉-

^{2 2} \ / Λ ²

-CH₂-CH₂-SO-CH₂-CH₂- -CH₂-CH₂-SO₂-CH₂-CH₂- -CH₂-GH₂-NH-CH₂-CH₂-

CH₂CH₂-N(IIe ) -CHg-CH CH₂-CHOH-CH₂-S-CH₂-CH₂-CHCl-CH₂-S-CH₂-

-CH₂-CO-CH₂-CH₂-S-CH₂- oder -CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-.

Ausser den obigen Beispielen für Kohlenwasserstoffketten, die durch eine Gruppe L oder Sauerstoff unterbrochen sind, können auch beliebige oder beide endständigen Gruppen der Ketten durch eine Carbonylgrup-

12 pe ersetzt werden, wenn L und L für Gruppen -NH- stehen. Gemüse

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einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann daher die Kette -L¹LL²- die Formel -NH CO(CH₂)_BCONII- aufweisen, in der m für einen V/ert von O bis 10 steht.

Steht die Kette -L¹LL²- für eine Gruppe -NHCO-, -S-S- oder -OCH^-,

ho ist die Gruppe L einfach eine Bindung zwischen den beiden Gruppen

1 - 2
L und L oder eine Doppelbindung, v/enn die Kette ~N«N-

iiit. Die Gruppe L kann auch eine, aus einem einzigen Atom bestehende Bindung aoiii, z.B· eine Gruppe -CH_- oder -CO-.

IJs wird jedoch besondere bevorzugt, dass die Gruppe -L- oine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte Polymethylenkette ist, die einen oder mehrere Halogen- oder Hydroxylsubatituenten enthalt und in der jede« beliebige Kohlenetoffatom durch eine oder mehrere Carboxylgruppen oder Sauerstoffatome ersetzt sein kann. Beispiele für solche Polymethylenketten sind die Gruppen -CH₂CHOHCH₂- und -(CH₂) -ι in der ρ für einen Wert von 1 bis 10, vorzugsweise von 2 bis 8, steht.

12
Die Kette -L LL - kann ein jede freie Position in jedem der Chromonkerne gebunden sein. Aueserdem braucht die Position der Bindung in jedem der Kerne nicht die gleiche zu sein· Vorzugsweise findet die Bindung jedoch an ähnlichen Positionen der Kerne statt» insbesondere an den Positionen 6 und 6 oder 7 und 7 ·

009840/1968

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, bei denen P bis T für Wasserstoff, Chlor-, Brom-, Jod-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, · Nitro-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkynyloxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Ac-ylgruppen oder solche Gruppen stehen, die als Substituenten Halogen-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen tragen. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, bei denen die Gruppen P bis T für Wasserstoff, Chlor-, Brom-, Nitro-, Amino- oder niedrige Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen mit g 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, die einen oder mehrere Hydroxy-, niedrige Alkoxy- und/oder Arylsubstituenten aufweisen.

Im allgemeinen wird bevorzugt, dass nicht mehr als eine der Gruppen P, Q und T und nicht mehr als eine der Gruppen P , Q und T für eine andere Gruppe als Wasserstoff ateh.t.

Einige der oben für P bis T aufgeführten Gruppen können durch die, zur Einführung anderer Gruppen in das Molekül benötigten Heakbionsteilnehmer und/oder Reaktionsbedingungen beeinträchtigt werden. In solchen Fällen wird die betreffende Gruppe oder Stelle während der Reaktion blockiert oder abgeschirmt.

Eine spezifische Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, bei denen die Gruppen P bis T alle für Wasserstoff stehen oder eine

1 2 für eine niedrige Alkoxygruppa, L und L beide für Gruppen -NH-, L für eine Gruppe -CO(CH₂) CO-, in der η für 0 bia 10 steht, und bei dar die Chromonkerne durch die Positionen 6,6 oder 7»7 verbunden sind·

0098487 1985 - 26 -

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Wenn nicht anders angegebene stehen alle genannten Toile und Prozentsätze für Gew.-Teils bezw» Gew.-$«,

Beispiel 18 N_tH'-Bi3-(2-carbqxychromon~Jj^lJ[^adipamid
a) N,N'-

Eine Mischung aus 1 _f37 Teilen 4-Amino-2~hydroxyacetophenon und O₉44 Teilen Pyridin in JiO Teilen Chloroform wurde mit einer Löaung von
0,53 Teilen Adipylchlorid in 10 Teilen Chloroform behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt} abgekühlt und filtriert.

Der Feststoff wurde mit 60 Teilen Dioxan zum Sieden orhitzt und dua unlösliche Material abfiltriert; und getrocknet» Es-wurden 0,8 Teile N,N^l-Bis-(4-iäcefcyl-3-hydroxyphenyl)-adipainid in Form eines rosa Feat-3toffe3 erhalten; F « 273 (Zersetzung).
Analyse ^C ™^H24^W£°C^; Ber_a Gef.

C 64,06^ 64,1 f>
H 5,87 io 5»52 <?o
N 6,79 % 6,63 1o

b) N. N' -Bisj^g^carboxychromqn-?-·/! ^-adipamidtrihydrat
In eine Lösung auf Natriumäthoxyd in trockenem Äthanol, die aus 0,7 Teilen Natrium und 20 Teilen trockeneis Äthanol bestand, wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus J,55 Teilen M,M^t-Bis«»(4-acetyl-3-hydroxyphenyl)-adipamid' und 2,75 Teilen Diäthyloxelat in 30 Teilen

009848/1985 - ²I "

BAD ORIGINAL

- 27 -

trockenem Äthanol gegeben. Die Mischung¹ wurde gerührt und /} Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Die Mischung wurde abgekühlt und dann in einen Trenntrichter gegossen, der vordünnte i3alzuaure und Äthylacetat enthielt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt* über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft; ea blieb ein braunes Öl zurück.

Dan Öl wurde in heissem Äthanol gelöst, das 0,'j Teile konzentrierte Sulzajiure enthielt. Die Lösung wurde 20 Minuten untor hüokf Jinis erhitzt und dann abgekühlt* wobei ein gelblicher Feststoff aunkriutal- liaierte. Diese Feststoff wurde unter Erhitzen in einer wässrigen Natriumbicarbonatlöüung gelöst· Die Ansauerung der Dicarbonatlüsung lieferte 0,75 Teile N,N^l-Bie-(2-carboxyohromon-7-yl)-adipamidtrihydrat in Form eines gelblichen Festetoffee j F - 280° (Zersetzung). ASaI^BeJD₂₆H₂₀N₂O₁₀OH₂Oi Ber. Gef.

C 54,36 $ 54.5 $

H 4,53 1° 4,38 i»- . \

K 4,89 %_ 5,17 1*

c) W.N^<~Bia-(2-carboxychroBon-7-yl)-adipaaid-Dinatrium8alz Eine Lösung aus 0,63 Teilen ll,N'-Bia-(2-carboxychromon-7-yl)-adipamid- trihydrat und 0,18 Teilen Hatriuabicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert und gefriergetrocknet und lieferte 0,63 Teile N_lN^l-Bi8-(2-carboxychroaon-7-yl)-adipamid-Dinatriumsal2 in Fora eines gelblichen Feststoffes.

0 0 9 8 48 /19 6 5 . _;:6 „

BADORlGiNAL

Beispiel 21

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1a) wurden 3,01 TeiJe /\-hmir\o~2-hydroxyacetophenon mit 1*27 Teilen Oxalylchlorid bohandolt und lieferten 1,7 Teile N,N^l-BiB-(4-ßcetyl-3-hydr-oxyphönyl.)-oxarnid in Form eines rosa Feetatoffssj F * 335 (Zersetzung)«

£.■> pMi jC^pQf^i. Be r ο Gef.

C 60_f67 "/<> 59»Θ7 i» H 4_?53 $> 4,11 "/» Il 7,86 fa 7,62 ^σ/α

b) Nj_iN/-BiB-(_i2_i°cartox_Jychrjpmon-J_i-jl^

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1b) wurden 1,5 Teile H,N'-Bis-(4~ ucetyl-3-hydroxyphenyl)-oxamid mit 3,1 Teilen Diäthyloxalat behandelt und lieferten 0,22 Teile N,N-Bis-(2-carboxychromon-7-yl')-oxamidtrihydrat in Form eines gelben Peststoffesi F a 200-202° (Zersetzung). Analyse C₀₀H^-N₀O_4nOH₀Oi Bar« Gef.

C	50	,96 io	50	,27 '
H	3	,48 io	3	14 #
K		.41 i»	5	,5 io

g) K« H¹ -Bia'-(2"Carboxychromon-»7-_ly„l.,).»py-ain3d-Dinatriuniaalz Kine Lösung aus 0,16 Teilen M_fN^l-Bis-(2-carboxychromon-7-yl)oxamidtrihydrat und 0,052 Teilen Natriumbicarbonat in 30 Teilen Wasser wur de gefriergetrocknet und lieferte O_{16 Teile N,H^f-Bis-(2-carboxychromon-7-yl)-oxcraid-Dinatrium8ßl2 in Form eines gelben Festotoffea.

- 29 -

0 09848/1966

Beispiel 3» H₁ N-Bi3-(2-carboxychromon-6-yl)-HUCcinainid

a) N_tN'-BiB-(3-acetyl-4-h.ydroxyphenyl)-succinamid

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1a) wurden 1,51 Teile 5-Amino-2-hydroxyacetophenon rait O,B Teilen Succinoylchlorid behandelt und lieferten 0,42 Teile N_tN'-Bi3-(3-aoetyl-4-hydroxyphenyl)-3uccinamid in Form gelblicher Nadeln aus Äthanol-Dioxan; F - 267-268 .

Analyse Q ₂Q¹¹ZO^Z⁰C'' ^Έβτ' ^Oef* I

C 62,49 1» 61,97 "/'■

H 5,24 i» _J 5,28 i»

N 7,29 1o 7,19 i°

b) K, H'-Bia-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yl)~3Uocinamid

Zu einer Lösung von Natriumäthoxyd in trockenem Äthanol, die aus 1,67 Teilen Natrium in 50 Teilen trockenem Äthanol hergestellt worden war, wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 3,5 Teilen N,N<BiB-O-acetyl-^-hydroxyphenylJ-BUccinamid und 6 Teilen Diäthyloxaiat in 50 Teilen trockenem Äthanol gegeben. Die Mischung wurde gerührt und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und in einen Trenntrichter gegossen, der eine Mischung aus verdünnter Salzsäure und Äthylacetat enthielt· Die Äthylaoetafcschioht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft} es wurde ein braunes Öl erhalten. Dieses öl wurde in heissera Äthanol, das 0,5 Teile konzentrierte Salzsäure

- 30 -

009848/1965

-3ο -

enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 20 Minuten zum Hieduη erhitzt und dann abgekühlt, wobei 1,45 Teile N,N'-Bis-(2-athoxycarbonylchrornon-6-yl)-succinamid in Form eines gelben Feststoffes au3krintallioiertenj F - > 330°.

Analyse C_{2 0}H^ ,N^O-mt Ber. Gef.

C 61,3 in 60,6 ^a/o H 4,41 io 4,39 io H 5,11 io 5,05 ⁰Io

c) N,W^t-Bia-(2-carboxychromon-6-yl)-succinamiddihydrab Eine Mischung aus 1,1 Teilen N,N^l-Bis-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yl)· succinamid und 0,3 Teilen Natriumbicarbonat in V/asser und Dioxan wurde gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine vollständige Lösung erzielt worden war. Darauf wurde die Lösung abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; es wurde eine gelatineartige Ausfällung erhalten.

Der so erhaltene Feststoff wurde zentrifugiert, die Flüssigkeit abdekantiert, das Gel mit Äthanol vermischt und erneut zentrifugiert, worauf das Äthanol abdekantiert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt und filtriert wurde.

Der Feststoff wurde getrocknet und lieferte 0,55 Teil® N,H-Bis-(2-carboxychromon-6-yl)-sucoinamiddihydrat in-Form einas blassgrünen Festatoffeai F - 270° (Zersetzung),,

' - 31 -

009848/196 5

- 51 -

AnalyaeC-.HwN₀O_4n-ZH₀Oi Bor.

(hit

C 54,55 % -54,0 # H 3,62 $ 3,53 ?£ H 5,5 1 5,2 # ■

d) N, N '»Hl u-(;>'CarboxyGhrQroon~6-yl)-auccinamid-l)i rmtriumiial ζ Eine Losung von O,/J67 Teilen N,N-^f-Bi3-(2-carboxychromon-6-yl )-auccinamid'dihydrat und 0,146 Teilen Hatriucbicarbonat in 50 Teilen Waus-er wurde mil Uolzkohlö behandelt, filtriert und gefriergetrocknet und liefertö 0,46 Teile 1ί,Κ~Β1.·ϊ-(2-οαΓ^οζ^ο1ΐϊ*οΐηοη-6-7ΐ)--Βαοοίη8Κία-Ι)ίηα-triumsalz in Form eines gelblichen Feststoffes.

Beiariel 4 t H_f H ^t-Bi3-(2-carboxyührQinon-6».yl )-adipamia
a) Hj M' -Bl a -{} -aeo ty I ~4 -hydroxyphenyl) -ad i raisi i d

Gemäae des Verfahren des Beispiele 1a) wurden ii,ü Teile 5~A;:.ir»o~2-hj'droxyacetophonon mit T_t0 Teilen AdipylChlorid behandelt und lieferten 2.»ö Teile KjH-Bla-Cj-'a-cetyl^-hydrcxyphenyl )-rsdipamid in Form gelblicher-Nadeln aus EasigaäuxQt F ■ 2^4 · \

Analyse C₀₀H₀-H₀O^t _m Έητ. -■ _Oef.

c 64,06 i* 64,6 £■

H 5i87.^ 5»97 ^

• K 6_t79 ?' 6,00 ?ί

- 52 -

009848/1965

BADORIÖINAL

b) gj_ljPj^

Gemäes dem !erfahren des Beispiels 3b) wurden 2,7 Teile N,N'-Bis-(3-aoetyl-4-hydroxyphenyl)»sdipsimid mit 5,0 Teilen Dläthyloxalat behandelt und lieferten 2,2 Teile N_>I»-Bis-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yl)-adipamid in Form eines blassgelben Feststoffes; F - 297-296°.

Analyse ⁰Jq^Q¹⁸C⁰IO⁸ -^Ls- Gef.

C 62,49 1o S^_t9<fo

H 4,9 i> 5,06 $

H 4,86 % 4,7 i°

o) H _t N' -Bis - ( 2-carboxyohf omgn^6_^yl_M) -adi^amidd ihydrat. Gemäss dem Verfahren 3c) wurden 1,1 Teile Ms,N»-Bis-(2~äthoxycarbonylchromon-6»yl)-adipamid mit 1₈0 fmilea Nateiumbiearbonat behandelt und lieferten 1,0 Teile N,N⁹-Bia<=(2~oarTboxychr0inon-6-yl)-adipamiddihydrat In Form eines gelben Feststoffes mit vnnbeetimmtera Schmelzpunkt.

Analyse C^^gH^O^^H^Ot _^βτ^_. , Get\._m

C 56,12 io 56,5 1»

H 4,52 io 4,56 io

H 5*04 i> 5,03 io

d) WtM^l-BiB-(2"Cajrb03g£hggaig_n-6^[lJ_i^^ Eine Lösung aus 0,9.2 Teilen I,I^s-»Bis»(2-carboxychroraon-6-yl)-adipamid» dihydrat und 0,28 Teilen lateiumabiearbonat in 70 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und lieferte 0,9 Teile ijI'-Bis-Cs-carboxychromon-6-yl)-adipamid»Dinatrittasslz in Form eines farblosen Feststoffes.

. - 33 -

009848/196S

Beispiel 5» N_tN'-Bia-(2-carboxychromon-6-.yl)-sebacamid

a) Kt N '-Bis-(3-acetyl-4 -hydroxyphenyl )-sebacamid

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1a) wurden 5,02 Teile 5-Amino-2-hydroxyacetophenon mit 2,39 Teilen Sebaooylchlorid behandelt und lieferten 1,90 Teile N,N^l-Bis-(3-aoetyl-4-hydroxyphenyl)-aobacamid in Form eines gelben Feststoffes) F - 210-213°. Analyse ^Ο2£^ητγ^Κ2^Ο£* Ber. Gef.

C . 66,65 i> 66,5 f> i

H 6,88 io 6,8J $> M 5,98 $ . 5,92 $>

b) N,N-Bis-(2-äthoxyoarbony1ehromon-6-y1)-aebaoamid

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 3b) wurden 2,34 Teile N,N-Bis-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)-sebaoamid mit 3/7 Teilen Diäthyloxalat behandelt und lieferten 2,28 Teile M,N'-Bis-(2-äthoxycarbonylehromon-6-y l)-sebaoamid in Form gelber Nadeln aus Äthanol} F - 243-247°· Analyse C..H.^N-O._ι ' Ber« Gef.

TTT ¥~T« ,TJ^ JÖ Z !IT .——— ——-— ,

C 64,5 i 64,2 *

H 5,78 $> 5,93 $>

V 4,43> 4,69 1»

o) N_tN^t-BiB-(2-oarboxychromon-6-yl)-sebacamidmonohydrat Zu einer Lösung aus 3,0 Teilen Natriumbioarbonat in 400 Teilen Wasser wurden 1,74 Teile N,N^l-Bis-(2-äthoxyoarbonylchromon-6-yl)-sebacamid gegeben. Sie Mischung wurde gerührt und 2 Stunden auf einem Dampfbad

- 34 -

0 0 9 8 4 8/1965

erhitzt. Die heiaae Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde filtriert, mit Wasser gewasohen und getrooknet und lieferte 0,95 Teile N,N°-Bis-(2-carboxychromon-6-yl)-sebaoamidmonohydrat in Form eines gelben Feststoffes; F - 261-264° (Zersetzung). Analyse C^U^H^^^E^t Ber. Gef.

C 60,6 $> 60,0 ⁰Jo H 5,09 Jt 5,31 ?6 N 4,7t i> 4,76 %

d) H«M'-Bis-(2-carboxychroaoft-6-yl)-sebaoamid-Dinatriumsal» Eine Lösung τοη 0,1B4 Teilen Natriumbicarbonat und 0,652 Teilen N₁N' Bis-(2-carboxychromon-6-yl)sebaoamldmonohydrat in 200 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und liefert« 0,6 Teile H_tH'-Bis-(2-carboxychromon-6-yl)-sebacamid-Dinatriuasalz in Form eines cremefarbenen Feetetoffee.

Beispiel 6t If^H*-Bia-(2-oarboxy-»7**Methoxychromon-6-.vl)-sebacamid a) N_f H'-Bls-(^-acetyl-4-hydroxy-2-me thoxyphenyl)-sebacamid Gemäas dem Verfahren des Beispiele 1a) wurden 6,0 Teile 5-Amino-2-hydroxy-4-methoxyacötophenon mit 3,95 Teilen Sebacoylehlorid behandelt und lieferten 5,3 Teile H,K«»Bi8-(5-aeetyl-4-hydroxy-2-methoxy·» phenyl)-sebacamid in Form eines gelben Feststoffes5 F <» 164-185°. Analyse °2ρ%(;^Μ2^ΟΟ* _Ber_.,_ _:-Gef.

O ' 63έ62 fü .63,5 % ; ' -H 6,8? % 6,β6 io » 5₉3O ^ 5j3O io

0098 4 8/1965 - 55-

b) N_tN^l-Bie-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yl)-sebacamidtrlhydrat Gemäss dem Verfahren des Beispiels 1b) wurden 5,10 Teile N,N'-Bia-(5-acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-Bebaoamid mit 4,4 Teilen Diäthyloxalat behandelt und lieferten 0,4 Teile N,N'-Bis-(2-carboxy-7-methoxyohromon-6-yl)-aebacaaidtrihydrat in Form eines gelblichen Feststoff·βι F - 190° (Zersetzung). Analyse C-^H.„N^^.3H^Ot Ber. Gef.

C 55,6 io 55,8 i» I

H 5,52 io 5,15 # X 4,06 ic * 4,12 #.

o) N»N^t«Bi8-(2-carboxy-7-methoxyohromon-6-yl)sebacamld~Dinatriumsalz Eine Lösung von 0,55 Teilen K,M^l-Bie-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yl)-aabacamidtrihydrat und 0,093 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und lieferte 0,50 Teile N,N'-Bie-(2-oarboxy-7-BethoxychroBon-6-jrl)-8ebacaaid-Dinatriumsalz in Form eines cremefarbenen Feststoff···

Beispiel A

Die in der folgenden Tabelle I beschriebenen Verbindungen wurden zur Feststellung ihrer Wirksamkeit beim Inhibieren von Antikörper-Antigen-Reaktionen getestet*

Bei diesen Versuchen wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemassen Verbindungen beim Inhibieren der passiven cutanen Anaphylaxe bei Ratten bestimmt. Wie erwiesen, gestattet diese Testform zuverlässige

009848/1965

qualitative Rückschlüsse auf die Fähigkeit der Verbindungen, Antikörper-Antigen-Reaktlonen bei Menschen au inhibieren.

Bei diesen Versuchen wurden Sprague-Dawley-Ratten (männlich oder weiblich) mit einem Korpergewicht von 100 bis 150 g subcutan in Abständen von jeweils einer Woche mit N.brasiliensis-Larven infiziert, v/obei, die Dosis pro Tier von etwa SOQO Larven auf 12 000 Larven erhöht wurde* Nach θ Wochen wurden von jedem Tier durch Herzpunktur 12 bis 20 ecm Blut gesammelt. Die Blutproben wurden dann 50 Minuten bei 5500 U/Min, zentrifugiert, um ein Serum zu gewinnen» das den Antikörper gegen N.braziliensis enthält»

Es wurde ein Grundsen@ibllitäte-$eet durchgeführt» um die Mindestmenge an Serum su ermitteln, öle benötigt wurde, um bsi den Kontrolltieren in dem unten beschriebenen Teat ein© Rautreizung beew, -Schwellung mit einem Durchmesser von 2 &m hervorsurufen..Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 150 g zeigten zufriedenstellende Reaktionen, wenn das Serum im Verk&ltnis I16 mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt wurde. Dies® verdünnte JLöeuimg wurde als Antikörper-Serum. A bezeichnet. ■

Das zur Reaktion mit dem Antikörper in Serum A bestimmte Antigen wurde hergestellt, indem man die Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Hatten entfernt«, homogenifiierteg dlss Homogenat zentrifugierte und die ub"] ν (f'hfixiu nUaifißUeii sammelte. Biene Flüssigkeit wurde niit jJiysic-1<.·1ΐ-·ι: <ι ] (Η-?;,!«'. 1 zl( outig aui einen Tvoieiu^uhnlt von KJinfj/ocin vt-i--i :-.■ '■".:.: ^;. !■ I ■ '· ''JB P l)«'i'< 1 chllO t .

Ulf ^!i [M. fi / 1 fj:. ' . .. , . """—"■

Spragua-Dawley-Ratten ait einem Körpergewicht von 100 bis 130 g wurden sensibilisiert, Indea nan ihnen 0,1 com des Serums A intradermal in die rechte Flanke injizierte. Nachdem sich die Sensibilität 24 Stunden entwickelt hatte« injizierte man den Batten pro 100 g Körpergewicht 1 oom einer Mischung aus Serum B (0,25 oom), einer Evana-Blue-Farbstofflöaung (0,25 com) und einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung (0,5 com mit unterschiedlicher Konzentration an Wirkstoff). Unlösliche Verbindungen wurden ale getrennte intraperitoneale Injektion 5 Ifinu- M ten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans-Blue-Farbstoff gegeben. Jede Konzentration der zu untersuchenden Verbindung · wurde an 5 Ratten verabfolgt. Bei jedem Test wurden 5 Ratten als Kontrolltiere verwendet· Die Dosierungen der Testverbindungen wurden so gewählt, dass sich ein Bereioh von Inhibierungswerten ergab.

Die Ratten wurden 50 Minuten nach Injizierung des Serums B getötet, und die Felle wurden abgezogen und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt, indem man die Grosse der charakteristischen blauen Schwellung, die durch Ausbreitung des Evans-Blue-Farbstoffes von der Sensibilisierungsstelle aus gebildet wurde, mit der Gross· dieser Schwellung bei den Kontrolltieren (Durchmesser 20 mm) verglich. Si· Grö··· dar Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare Sohw·llung, d.h. 100 $ig· Inhibierung) bis 4 (keine Unterschied· la der Schwellung·gröss·, d.h. kein· Inhibierung) bewertet und dif prozentual« Inblbi«rung für J*d· Dosierung wie folgt berechnet 1 ■ ; ; ■ . - .·· " . , ■;.'. .· - - .·'■..-

• ■ ^T- ' . ■ ' -^V- ' ■'■'■' ■■ ■ ■ - 36 -

909848/1965

τ VJtJ (Kontrollgruppenwert - Wert d.behändeIton Gruppe)x Inhibierung . Kontrollgruppenwert

Die prozentuale Inhibierung für die rerschiedenen Dosierungen der einzelnen Verbindungen wurde graphisch dargestellt. Aus diesen graphisoneη Darstellungen kann die Dosierung ermittelt werden, die zur Erzielung einer 50 %igen Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion (IDc₀) benötigt wird· Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle I Untersuchte Verbindung ID₅₀ in mg/kg des

(in Fora des Dinatriumsalzes) Dinatriumaalzea

N,H^l-Bie-(2-carboxychromon-7-yl)-adipamid 8,8 H,K^l-Bis-(2-oarboxychroBion-7-yl)-oiaBid 1,25 H»lP-Bie-(2-carboxychromon-6-yl)-8uccinamid 0,52 I_f M * «Bis-(2-oarboxychroeon-6-y1)-adipamid 510 ■

ff_tl'-Bis-»(2-oarboxychroaon-6-yl)-sebaoamid 1,0

■ti¹-Bis-(2-oarboxy-7-"·thoxychromon-6-yl)-

sebaoaaid 5«8

- Patentansprüche

009348/1965

Claims (1)

1. Patentansprüche t

   /1« /verfahrtη eur Herstellung einer Verbindung der Formel It L/ I

   HOOC ^ JL/ W W \X J— COOH

   in der Pt Q» T» P₁ Q und T gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen besitzen können und für Wasserstoff oder Halogen, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe mit einem Kalogen-, Hydroxy-, Alkoxy-» Acetoxy-, Carboxy-» Alkoxycarbonyl-, Aaino-, Alkylamino- oder Dialkylaeino-Subetituenten, eine ungesättigte Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Carboxyl-, Alkoxyoarbonyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Halogenalkoxy-, Aeinoalkoxy-, Alkylaninoalkoxy-, Dialkylaainoalkoxy-, ungesättigte Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylamino-, Alkoxyoarbonylamino- oder Carboxyamidgruppe, eine Acylgruppe nit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder eine durch ein Saueret offnVoB unterbrochene Alkoxygruppe, die auch eine Hydroxylgruppe enthalten kimn, stpheri, wobei keine der {r»nannton üruppen nu'ln' alu 10 i.'ohlfnu \ r-t ί «t < vv enthäli*, l· !tiilit i'ür oiuu Mo. tliy 1< u , TiirVunj)-'-uiisi" ^(>| · Umj ] ·. s. ,· rupj ' , (■.··> ''t.f.j jt --0-,

   BAD ORIGINAL

   -SO«- oder -NH- oder ein Schwefel»» oder Stickstoffatom, L für

   2 eine verbindende Gruppe oder Bindung und L für Sauerstoff,

   Schwefel oder Stickstoff oder eine Gruppe -SO-, -SO-- oder -NH sowie zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Derivate dieser Verbindung*, dadurch gekennzeichnet, dass mans a) eine Verbindung der Formel II eyeliaierti II

   ,1

   in der P» Q» T, P » Q # T -#.ϊ»ι I» «ad I» die obengenannten

   12 Bedeutungen besitzen und das Grisppeapear A ®A ein Gruppen« paar

   i) -COCI₉COGOR⁶ und -OM oder . ■

   ii) -H und

   COOM'

   -O-C-CH-COOI¹
   .1

   bildet„ wobei Ϊ/ tür feeaerstoff
   U für U oder eine Alkylgrepf»© und R für eine Gruppe -OH oder eine in -OM ttawaaielbere Gruppe steht| and A unä A ein Gruppenpaer 4 ,A oder ein© Kette -CO-Ci-C(GOOH)_<=Ö-ßersteilen? wobei gegeibettöiifalls tu ferfahren i) die Gruppe R in der erhaltenen Verbi&dting in eine Grwpp© -OH angewandelt wird ₉

   09848/1985

   b) eint Verbindung der Forsei V dehydriertt V

   HOOC

   COOH

   111· 1

   in der P₁ Q_t T, P , Q , T » L, L und L die obengenannten Bedeutungen beeitzen₍

   o) eine Verbindung der Formel IHt III

   HOOC

   mit einer Verbindung der Formel IV rerbindeti IV

   HOOC

   wobei P₁ Q, T, P , Q und T die obengenannten Bedeutungen besitzen und L und I» Gruppen sind, die unter Bildung einer

   009848/196

   - 42 -

   1 2
   Bindung -L LL- miteinander reagieren können» oder

   d) «ine Verbindung der Formel VIt
   VI

   111 1 2 in der P, Q, T« P _f Q ® T , L, L und L die obengenannten

   Bedeutungen besitzen und B für ©in® Estergruppe oder ©ine IU -COOH oxydierbare Gruppe steht und V für eine Gruppe B oder eine Gruppe -COOK» unter solchen Bedingungen hydrolysiert oder oxydiert^ die nicht zu einer Spaltung der Bindung -L¹LL²- führen.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 (a) i), dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung unter sauren Bedingungen durchgeführt wird.

   5'. Verfahren nach· Anspruch 1 (a) ii), dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

   4· Verfahren nach Anspruch 1 (b)_f dadurch gekennzeichnet, daas die Dehydrierung durch Oxydation, Amendung eines Dehydrierung= katalysators oder Halogenierung und anschli@ssend@ Dehydrohalogenierung durchgeführt wird»

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   43 -

   Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, dase eine Verbindung der Forael Illai IHa

   in der Ρ» Q und T die in Anapruoh 1 genannten Bedeutungen besitzen, L^x fttr L und Y fur eine reaktionsfähige Gruppe steht oder Y und L^x «usaaeen einen reaktionsfähigen Vorläufer für eine Gruppe L bilden} Mit einer Verbindung der Forael XX ustgeaetzt wird« XI

   P¹ 0

   ■ 1 t 1 2 in der P ,1J , T und L die in Anspruch t genannten Bedeutungen

   • * steht besitsen* Ir für eine Gruppe -L-/oder, zueameeη ait den Resten

   von E und -L^x-Y, eine Gruppe -L L- bildet und E eine Gruppe iat, die «it der Gruppe ~L^X~Y die gewünschte Gruppe -L - bilden kann.

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   6. Verfahren nach Anspruch 1 (c)_s dadurch gekennzeichnet; dass eine Verbindung der Formel HIbt
   IHb

   ,1 Q

   COOH

   in der P , Q und T die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, L^U für L steht und Y^u für ©ine reaktionsfähige Gruppe oder Y^U und L^U zusammen einen reaktionsfähigen Vorläufer für eine Gruppe L bilden} mit einer Verbindung der Formel XII umgesetzt wird»
   XII

   0 P

   HOOC

   L¹-L^V-E^V

   in der P₉ Q, T und L die in Anspruch 1 genannten Bedeutunge-n

   besitzen» L^v für eine Greppe -L- steht

   zusammen mit den

   Resten von E^¥ und -L¹¹»!¹¹,, eine Gruppe ~L -L- bildet und E^v

   eine Gruppe ist, die mit der Gruppe -l^u-Y^u~ die .gewünschte

   2
   Gruppe -L - bilden kann.

   Π ο η I³ <- ■' / 1 f.·^;

   7« Verfahren nach Anspruch 1 (d), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung verwendet wird, bei der D für eine Estergruppe oder eine Methyl- oder Styrylgruppe steht.

   Θ. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes der Verbindung der Formel I nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes Derivat dieser Verbindung mit einer geeigneten Base umsetzt. ä

   9* Verbindungen der Formel I von Anspruch i·

   10. Verbindungen nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet» daß die Gruppen

   12
   L und L gleich sind.

   11. Verbindungen nach Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß L für

   einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder eine Kohlenwasser-

   1 2

   ' stoffkette steht, die durch eine Gruppe L oder eine Gruppe L unterbrochen sein kann· *

   12. Verbindungen nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die

   Kette -L¹LL² eine Kette -NHCO(CH₀) CONH- ist, in der m für einen Wert

   ί πι

   von 0 bis 10 steht.

   13» Verbindungen nach Anspruch 9 bis 12,.dadurch gekennzeichnet, daß die

   12 1 1

   Kette -L LL* an die Positionen 6,6 oder 7*7 der Chromonkerne gebunden ist.

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   Ik₉ Verbindungen nach Anspruch 9 bis 13» dadurch gekennzeichnet f, daß dio Gruppen P₉ Q, T₉ P , Q und T ,die gleiche oder unterschiedliche Bodenfcwngen haben können,, flir Maaserstoff» Chlor-,, Brora-o Jod-,, Hydroxy-,, Carboy-, Alkoxye&rbonyl-s Nitro-, Amino-_B Alkyl-, Alkenyl-,, Alkinyl-, Phenyl», Alkoxy-, Alkenyloxy-_e Alkinyl©^» β Arylojy-,, Aralkoasy- oder Aoylgruppen oder solche Gruppen stehen_s di® als Substituenten Halogen=.₀ Hydroxy»,, oder Alkracygnippen enthalten©

   15· Verbindungen nach Ansprach 9 bis IA, dadereh gekennseichnet, daü die Gruppen P bis',Tt die gleieto oder unterschiedlieha Bedeutimgeift haben können, für Wasserstoff, Chlor-, Brom-, Nitro»₀ Amino- oder niedrige Alkyl-₉ Alkenyl-, Alkoxy- oder Ilkenyloxygruppon mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, di© g<ag0b8nsnfall8 nosts sine oder mehrere Hydroxy-, niedrige Alko3«y- und/oder Arylsubstituenten tragen können,.

   I6o Verbindungen nach Anspruch 9 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß nicht mehr als ein© der Gruppen P, Q und T und nicht roshr als eine der Gruppen P , Q und T für andere Gruppen als Wasserstoff stehen»

   17· Verbindungen nach Anspruch 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet,,' daß die Gruppen P bis T alle für Wasserstoff stehen oder eine der Gruppen für

   1 2

   eine niedrige Alkojqrgruppe steht,, L und L -NH- bedeuten, L für eine Gruppe -CO(CH₀) CO-, in der m einen Wert von 0 bis 10 hat, steht und dia

   C ΠΙ

   beiden Chromonkerne durch die Positionen 6,5 oder ?₈? mit-einander verbunden sind.

   18. Ν,Ν¹ -Bis-(2-carboxyühromon-?-yL)-adipainid, N,N¹ -Bis-iS-cirboxychromon-?- yl)-oxamid, N,N¹ -Bis-(2-carboBtychromon-6-yl)-suecinafflid₀ M₀M^s».Bis-(2-. carbojychromon-6-yl) -adipamid_e M ,M' ~Bie-( 2-carboj^yehromon-6-yl) -sebaoamid,

   QQ9848/1985

   19. Verbindungen nach Anspruch 9 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daJ3 sie in Fons eines pharmazeutisch brauchbaren Derivates vorliegen*

   20· Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ihres Natriumsalzes vorliegen·

   21· Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 9 bis 20 als Wirkatoff und einem pharmazeutisch brauchbaren Träger ' oder Verdünnungsmittel.

   22· Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß es noch einen Bronchodilator enthält*

   23. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dme es in einer sur Verabreichung geeigneten Form 0,1 bis 50 mg des Wirkstoff·· enthält.

   Der Patentanwalt:

   •Λ t. i, ι- ' (ι