DE2300050A1 - 6,7-substituierte-chinazolinone - Google Patents

6,7-substituierte-chinazolinone

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DE2300050A1
DE2300050A1 DE2300050A DE2300050A DE2300050A1 DE 2300050 A1 DE2300050 A1 DE 2300050A1 DE 2300050 A DE2300050 A DE 2300050A DE 2300050 A DE2300050 A DE 2300050A DE 2300050 A1 DE2300050 A1 DE 2300050A1
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dihydro
mmol
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oxo
melting point
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DE2300050A
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James Francis Muren
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Pfizer Inc
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Pfizer Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

29. Dezember 1972 Pr/br
Unsere Nr. 18 403
Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.
6,7-substituierte-Chinaiolinone
Zusatz zur Patentanmeldung P 21 16 079.2 (unsere Nr. 17 028)
Die Patentanmeldung P 21 16 o79.2 betrifft bestimmte * 6,7-Dimethoxychinazolinone mit analgetischer und Tranquilizer-Wirkung.
Es wurden nun weitere 6,7-substituierte Chinazolinone gefunden, die in 6,7~Stellung auch andere Substituenten als nur die Dimethoxygruppe aufweisen und die ebenfalls analgetische und Tranquilizer-Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel
COOR/
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in der X und Y jeweils ein Wasserstoff oder Halogenatom, einen Nitro-, Amino-, R-, oder -OR-Rest oder zusammen den Rest -CH=CH-CH=CH-,-O-CH2-O- oder-O-CHg-CH -0-, Rj R1J Rp und Rr Jeweils ei-n Wasser stoff atom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R,-einen niederen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn X und Y beide -OR bedeuten, worin R den Methylrest darstellt, dann bedeuten Rp und R einen niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen.
Besonders wirksame Verbindungen, die sowohl analgetische als auch Tranquilizer-Wirkung besitzen, sind 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,2,3-trimethyl-iJ-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylesterJ 3 *4-Dihydro-2,3-dimethyl-6-äthoxy-7-methoxy-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester/ 3s^~Dihydro-7~ äthoxy-3~äthyl-6-methoxy-2-methyl-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester und 3,^-Dihydro-2,3-Öimethyl-7-isopropoxy-6-methoxy-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester.
Wenn atom
/R ein Wasserstoff/und X und Y beide keine Methoxygruppen bedeuten, lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch herstellen, daß man zuerst eine substituierte Chinazo-1in-4-on-Verbindung (Y) der Formel
(V)
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mit einem Metallhydrid bei einer Temperatur von etwa O0C selektiv reduziert, wobei man die Verbindung (Va) der Formel
' X/
erhält.
Wahlweise läßt sich die Chinazolin-4-on-Verbindung in Form ihres Säureadditionssalzes, vorzugsweise des Chlorwasserstoff· säureadditionssalzes reduzieren. Bevorzugte Metallhydride sind LiBH2J und NaBH^.
Danach wird die Chinazolin-4-on-Verbindung (Va) oder deren Säureaddxtionssalz bei einer Temperatur von etwa 10 bis 25°C mit einer Verbindung der Formel
R6OOC-HaI
umgesetzt, worin Hai Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Rg die obenstehende Bedeutung besitzt,oder sie wird bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500C mit einer Verbindung der Formel
0OCW
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worin R,- vorstehende Bedeutung, hat und W = -OR, wie vorstehend erläutert.bedeutet und einer Base umgesetzt, wobei sich die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel ■
COOR6
bildet. Die mit RgOOCOR verwendete Base kann typischerweise ein Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -oxid sein.
Auf ähnliche Weise lassen sich die Verbindungen (Vb) der Formel
(Vb)
mit R^OOCW oder Rx-OOCW* wie vorstehend beschrieben, umsetzen, wobei sich die erfindungsgemäße Verbindung der Formel
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bildet.
Wenn Rj- ein Wasserstoff atom bedeutet, lassen sich die substituierten Chinazolin-JJ-on-Ausgangsverbindungen leicht dadurch herstellen, daß man zuerst einen disubstituierten Anthranilsäureester (I) mit einem Ν,Ν-disubstituierten Amid (II) in
Gegenwart von entweder POCl,, S0C1p oder COC12
Temperatur zwischen -10 und 300C umsetzt.
(D
NH2 ' y 0 R3
\ 		POGl3 oder
^		 X (III) "co2x»
»
CO2X1 (H) SOGIp
COCl2 		oder
.R3
HGl
Das dabei entstehende Produkt (III) wird anschließend mit einem substituierten Amin (IV)- in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Äthanol oder Wasser bei Temperatur von etwa 0 bis 1000C umge'setzt, wobei sich als Reaktionsteilnehmer das
substituierte Chinazolin-4-on als Ausgan_gsverbindung (V)
bildet.
.HCl
(III)
(IV)
(V)
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In den vorstehenden Reaktionsfolgen haben R1 und R„ vorstehende Bedeutung, X',.R, und R2, können typischerweise einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei X' und R1^ jedoch niemals ein Wasserstoffatom bedeuten können, während R, ein Wasserstoffatom sein kann.
Außerdem, läßt sich V dadurch herstellen, daß nan eine disubstituierte Anthran.&lBäure (VI) und ein Säureanhydrid
(VII) unter Bildung eines dxsubstituierten Benzoxazinons
(VIII) umsetzt.
COOH
(VI)
(R2CO)2O
(VII)
Dieses wird mit einem Amin (IX) in einem alkoholischen Lösungsmittel (z.B. Äthanol) bei etwa 0·bis 1000C unter Bildung des Zwischenproduktes (X) umgesetzt. Das Zwischenprodukt (X) kann isoliert oder durch Erhitzen oder Behandeln mit einem basischen'Katalysator (z.B. KOH oder NaOH) bei etwa 20 bis 1000C unter Bildung von (V) direkt cyclisiert werden.
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O nr
(VIII)
(IX)
(X)
R-
(V)
Zur Herstellung von Verbindungen (Vb), in denen weder R2 noch Rr- ein Wasserstoffatom bedeuten, wird ein disubstxtuiertes AnthranHamid (XI) mit einem Keton (XII) in Gegenwart eines Säurekatalysators (z.B. HCl oder H2SOk) umgesetzt.
COHHR-,
(XI)
(Vb)
Die für die obigen Reaktionen erforderlichen Ausgangsstoffe sind entweder alles bekannte Verbindungen oder lassen sich leicht durch bekannte organische Standardverfahren herstellen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise in den üblichen therapeutischen Dosierungsformen verabreicht. Diese Dosierungsformen enthalten einen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der pharmazeutischen Praxis ausgewählten Träger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Streckmittel wie Stärke, Milchzucker oder verschiedene Tonarten enthalten. Kapseln können die gleichen oder äquivalente Streckmittel enthalten. Orale Suspensionen können Geschmacksund Farbstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär oder subkutan. Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tabletten oder Kapseln, die etwa bis 500 mg dieser Verbindungen enthalten, für die meisten Anwendungszwecke geeignet.
Der Arzt bestimmt die für den einzelnen Patienten geeignetste Dosis, die je nach der Verabreichungsart,dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten verschieden ist. Im allgemeinen beträgt die Anfangsdosis bei Erwachsenen jedoch 25 bis 1000 mg pro Tag, die in zwei oder vier gleiche Dosen unterteilt verabreicht werden kann. In vielen Fällen ist es nicht notwendig, pro Tag mehr als 500 mg zu verabreichen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der v/eiteren Erläuterung der Erfindung. .
Beispiel 1
Teil A
Herstellung von 2,3-Dimethyl~7-niethoxy-iU3H)chinazolinon (10)
Eine Lösung von 16 g (88 mMol) Methyl-^-methoxyanthranilat in 75 ml Dimethylacetamid wurde bei 0 bis 10°C gerührt, während 27 g (176 mMol) Äthylchlorformiat trop fenweise binnen etwa
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einer Stunde zugesetzt wurden. Die dabei entstehende Aufschlämmung wurde 2 Stunden lang bei O bis 1O°C gerührt und dann mit 210 ml einer 4O#igen Methylaminlösung behandelt, wobei die Temperatur auf 6O°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, danach kühlte man es in einem Eisbad und filtrierte es, wobei man 15,3 g (85#ige Ausbeute) von (10) erhielt; Schmelzpunkt l4l-l45°C Nach Umkristallisation erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 145-146,5°C Analyse: Berechnet für ^i-JH OWp
C 64,69; H 5,92; N 13,72 Gefunden C 64,90; H 5,84; N 13,78.
Teil B
Herstellung von 2,3-Dihydro-2,3-dimethyl-7-methoxy-4(lH)-chinaz olinon (11)
Bei der Umsetzung von 8,3 g (41 mMol) von (10), 3,78 g (IO mMol) Natriumborhydrid und 3,6 g (60 mMol) Essigsäure in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran erhielt man 7,1 g (86%ige Ausbeute) von (11) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172OC. Nach Umkristallisatinn aus Benzol erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 171-173OC.
Analyse: Berechnet für ciiH-th0pN2
C 64,06; H 6,84; N 13,58 Gefunden C 64,08; H 6,93; N 13,74
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Teil C
Herstellung von 3,4-Dihydro-2,3-dimethyl-7-methoxy-4-oxol(2H)chinazolincarbonsäureäthylester (12)
Ein Gemisch aus 4,12 g (20 mMol) von (11), 0,72 g (30 mMol ; I3HH g einer 5O#igen mit Hexan gewaschenen Mineralöldispersion) Natriumhydrid und 75 nil trockenem Diäthylcarbonat wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die hellbraune Suspension wurde in Wasser gegossen und mit- Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei sich ein gelbes öl bildete, das an einer Silicagelsäule mit Äthylacetat zu Hexan (1:1) chromatographiert wurde, wobei sich ein klares öl bildete, was beim Stehen auskristallisierte. Durch Umkristallisation aus Hexan erhielt man 3,9 g (50#ige Ausbeute) (12) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 76°C.
Analyse: Berechnet für C-iüH-i 8°iiN<i
C 60,42; H 6,52; N 10,07 Gefunden C 60,45; H 6,69; N 10,03.
Beispiel 2
Teil A
Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,2,3-trimethyl-4(lH)chinazolinon (13)
Ein Gemisch, aus 7,35 g (0,035 Mol) 2-AmXnO-21,5-dimethoxy-N-methylbenzamid, 350 mg p-Toluolsulfonsäure und 90 ml Aceton wurde unter Rückfluß 16 Stunden lang gekocht, gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 9*0 g eines öligen Feststoffes bildeten. Nach Umkristallisation dieses Stoffes aus Benzol/Cyclohexan erhielt man 5,85 g
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(67%ige Ausbeute) von (13) in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von I36 bis 137°C.
Analyse: Berechnet für Ci3Hj_8N2°3
C 62,38; H 7,25; N 11,19 Gefunden C 62,13; H 7,30; N 11,24.
Teil B
Herstellung von 3,4-Dihydro-6,7~dimethoxy-2,2,3-trimethyl-4~oxo-l(2H)ehinazolincarbonsäureäthylester (Ik)
Eine Lösung von 3,0 g (0,012 Mol) (13) in 155 ml Pyridin wurde mit 35 ml Äthylchlorformiat binnen 1,25 Stunden bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und es wurde weiteres Äthylchlorformiat nach05 Stunden (25 ml) und nach 24 Stunden (10 ml) zugesetzt. Eine Stunde, nachdem die letzte Portion zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und das dabei entstehende Gummi wurde zwischen 250 ml Wasser und 25O ml Methylenchlorid aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer zweiten Portion Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bildung eines viskosen Öles eingeengt. Der erhaltene Stoff wurde mit Acetonitril an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei man nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan 350 mg der Verbindung (14) in Form weißer Kristall« mit einem Schmelzpunkt von 111 - 113°C erhielt. Analyse: Berechnet für C-igHpoOf-Np
C 59,61; H 6,88; N 8,69 Gefunden C 59,72; H 6,89; N 8,56.
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Beispiel 3
Teil A
Herstellung von 2,6,7-Trimethyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on (15)
Ein Gemisch aus 10,0 g (6l mMol) 11,5-Dimethy!anthranilsäure, 40 ml Essigsäureanhydrid und 40 ml Benzol wurde. 40 Minuten lang unter Rückfluß behandelt. Nach Entfernen des Benzols unter vermindertem Druck erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Hexan/Äthanol (10:1) gewaschen wurde, wobei sich 9,0 g (79#ige Ausbeute) eines bernsteinfarbenen Peststoffs (15) mit einem Schmelzpunkt von 151 - 152°C bildete. Eine kleine Portion wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man bernsteinfarbene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 150 - 151°C erhielt.
Analyse: Berechnet für C.. .H1 -.NOp
C 69,82; H 5,86; N 7,40 Gefunden C 69,70; H 5,92; N 7,39-
Teil B
Herstellung von 3-Propyl-2,6,7-trimethyl-4(3H)chinazolinon (l6)
Ein Gemisch au-s 10 g (53 mMol) (15) und 40 ml einer 40#igen n-Propylaminlösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Bildung einer dunklen Lösung gerührt. Es wurden 300 mg Kaliumhydroxid (5,3 mMol) und 20 ml Äthanol zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde lang unter Rückfluß behandelt, gekühlt und die dabei entstehende Suspension filtriert, wobei man 11,2 g (92#ige Ausbeute) von(l6) mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 980C erhielt. Eine kleine Portion wurde aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 96 - 97°C erhielt. Analyse: Berechnet für C1JIjH1QN2O
C 73,01; H 7,88; N 12,17 Gefunden C 73,l8; H 7,88; N 12,16. '
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Teil C
Herstellung von 2,3-Dihydro-3-propyl-2,6,7-trimethyl-4(lH) chinazolinön (17)
Ein Gemisch aus 8,0 g (35 mMol) (16), 6,1 g (160 mMol) Natriumborhydrid und 90 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde, unter Rückfluß erhitzt, während 3 ml (3,07 g, 52 mMol) Essigsäure vorsichtig tropfenweise binnen 2 Stunden zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit A'thylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 7,87 g (98%ige Ausbeute) von (17) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 124 - 126,5°C erhielt. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 125,5 - 126,5°G.
Analyse; Berechnet für C1KH2
G 72,38; H 8,68; N 12,06 Gefunden C 72,41; H 8,6O; N 12,49.
Teil D
Herstellung von 3,4-Dihydro-3-propyl-2,6,7-trimethyl-4-oxol(2H)chinazolincarbonsäureäthy!ester (18)
Ein Gemisch aus 5,0 g (21 mMol) (17), 1,5 g (27 mMol) pulverförmigem Kaliumhydroxid, 10,0 g (92 mMol) Äthylchlorformiat und 15O ml Aceton wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Weite??,5 g-Portionen Kaliumhydroxid wurden nach einer und 1,5 Stunden,und 5 g-Portionen Äthylchlorformiat wurden nach 2 und 23 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft und mit Isopropyläther trituriert, wobei man 2,53 g (39#ige Ausbeute) von (18) mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 980C erhielt. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhielt man einen weißen Peststoff mit einem Schmelz-
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punkt von 96 - 980C.
Analyse: Berechnet für C17H .NpO,
C 67,08; H 7,95; N 9,20 Gefunden C 67,00; H 7,91; N 9,13.
Beispiel 4 .
Teil- A
Herstellung von 6-Brom-7-chlor-2,3~dimethyl-1l(3H)chinazolinon (19)
Eine Lösung von 5,0 g (19 mMol) Methyl~5-brom-4-chloranthranilathydrochlorid in 24 ml trockenem Dimethy!acetamid wurde auf O bis 1O°C gekühlt, während 5,6 ml (9,35 g, 6l mMol) Phosphoroxychlorid ,tropfenweise binnen 15 Minuten zugesetzt wurden. Die erhaltene Aufschlämmung wurde eine Stunde lang bei 0 bis 5 C gerührt, dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 40 ml einer 40#igen Methylaminlösung abgeschreckt, wobei sich eine Lösung bildete, die vier Stunden lang unter Rückfluß behandelt, gekühlt und in 100 ml Wasser gegossen wurde. Die dabei entstehende Suspension wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 5,90 g von (19) als bernsteinfarbenen Peststoff erhielt. Nach Umkristallisation dieses Stoffes aus Acetonitril erhielt man 2,85 g von (19) in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 256°C.
Analyse: Berechnet für C10H1
C 42,00; H 2,80; N 9,74 Gefunden C 41,94;- H 2,87; N 9,56.
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Teil B
Herstellung von 6-Brom-7-chlor-2,3-dihydro-2,3-dimethyl-4(lH)chinazolinon (20)
Ein Gemisch aus 2,57 g (8,93 mMol) . . (19), 1,90 g (50 mMol) Natriumborhydrid und 90 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter schwachem Rückfluß tropfenweis^iit etwa 3 ml Essigsäure binnen 2 Stunden versetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Eiswasser gegossen, aufgeschlämmt und filtriert, wobei sich ein bernsteinfarbener Feststoff bildete, der in Aceton aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Die filtrierte Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt, wobei man 1,9 g eines bernsteinfarbenen Peststoffs mit einem Schmelzpunkt von 212,5 - 213,5°C erhielt. Eine Portion dieses Stoffes wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 216 - 217°C erhielt.
Analyse: Berechnet für C10H10BrClN2O
C 41,50; H 3,46; N 9,71 Gefunden C 4l,66; H 3,37; N 9,66.
Teil C
Herstellung von 6-Brom-7-chlor-3,4-dihydro-2,3-dimethyl-4-oxo-1(2H)chinazolincarbonsäureäthylester (21)
Eine Suspensinn aus 1,9 g (6,5 mMol) (20), 4O4 mg (7,2 mMo pulverförmigem Kaliumhydroxid, 1,05 g (9,7 mMol) Äthylchlorformiat und 30 ml trockenem Aceton wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Weitere 300 mg Kaliumhydroxid und 250 mg Äthylchlorformiat wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Peststoff erhielt, der mit Äther/Hexan unter Bildung von (21) mit einem Schmelzpunkt von 116 - 117°C trituriert wurde. Nach Umkristallisatxon aus Äther
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erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 116 - 1170C.
Analyse: Berechnet für C^H^BrClO N2
C 43,17; H 3,90; N 7,75 Gefunden C 43,40; H 3,93; N 7,65 ·
Beispiel 5
Teil A
Herstellung von 2,3-Dimethyl-6-hydroyy-7~rnetho^y--ii (3H)
chinazolinon (22) \
Methode A
Ein Gemisch aus 29,5 g (125 mMol) 637-Dimethoxy-2,3-dimethyl~ 4(3H)chinazolinon (Beispiel 2) und 500 ml 48#iger Bromwasserstoff säure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Die dabei entstehende weiße Suspension wurde gekühlt, filtriert und unter \ermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 29,0 g (80#ige Ausbeute) des Hydrobromids von (22) mit einem Schmelzpunkt von 285 - 286°C.
Analyse: Berechnet für ciiHi2N2°3 ' HBr
C 43,89; H 4,02; N 9,31 Gefunden C 43,11; H 4,29 ; N 9,40.
Die freie Base (22) wird durch Auflösen in Wasser und Behandeln mit einer Ammoniumhydroxidlösung freigesetzt.
Methode B
Eine Lösung von 8,8 g (44,5 mMol) Methyl-5-hydroxy-4-methoxyanthranilat in 40 ml trockenem Dimethylacetamid wurde unter. Stickstoff auf 0 bis 5°C gekühlt, während 8,9 g (58 mMol) Phosphoroxychlorid binnen 30 Minuten tropfenweise zugesetzt wurden. Die entstehende weiße Aufschlämmung wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und dann durch vorsichtige Zugabe von 100 ml einer 4O#igen Methylaminlösung abgeschreckt,
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während die Temperatur unter 6O°C gehalten wurde. Die dabei entstehende blasrote Lösung wurde 2 Stunden lang auf 50 bis 6O°C erhitzt, gekühlt und durch Zugabe von 6n Salzsäure schwach sauer gestellt. Der entstandene weiße Peststoff wurde filtriert und getrocknet. Man erhielt 5,61 g (5Wige Ausbeute) von (22) mit einem Schmelzpunkt von 259 - 262°C. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 263 - 264°C. Analyse: Berechnet für C 11 H 12 N2°3
C 59,99; H 5,'»9; N 12,72 Gefunden C 59,92; H 5,52; N 12,80.
Teil B
Herstellung von 2,3-Dimethyl-6-äthoxy-7-methoxy-4(3H)chinazolinon (23)
Eine Lösung von 9,9 g (45 mMol) (22) in 450 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 10 g (64 mMol) Äthyljodid und 6,2 g (45 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in 1 800 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert (5 χ 300 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 3#igem wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt einen blassgelben Peststoff, der aus Benzol/Hexan umkristallisiert wurde, wobei man 8,1 g (73#ige Ausbeute) (23) in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 171 - 172,5 C erhielt.
Analyse: Berechnet für C.^H^gO^Np
. C 62,89; H 6,50; N 11,28 Gefunden: C 62,65; H 6,53; N 11,10.
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Teil C
Herstellung von 2 ^H
4(lH)chinazolinon (24)
Man verfuhr nach der in Beispiel 5, Teil A beschriebenen Methode.Durch Umsetzung von 6,5 g (26 mMol) (23), 3,0 g (79 mMol) Natriumborhydrid, 3 ml .(52 mMol) Essigsäure und 10 ml Tetrahydrofuran erhielt man 6,3*) g (97#ige Ausbeute) eines weißen Peststoffes (24) mit einem Schmelzpunkt von l40 bis l42°C. Durch Umkristallisation aus Benzol/Hexan erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von l4l - 142 C, Analyse: Berechnet für ci3H^8°3N2
C 62,38; H 7,25; N 11,19 Gefunden C 62,52; H 7,22; N 11,04.
Teil D
Herstellung von 3,4-Dihydro-2,3-dimethyl~6-äthoxy-7-methoxy-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester (25)
Man verfuhr nach der in Beispiel 5, Teil B, beschriebenen Methode. Um die Reaktion einzuleiten, war es erforderlich, dieselbe kurz auf Rückflußtemperatur zu erhitzen. Durch Umsetzung von 2,48 g (10 mMol) (24), 0,53 g (22 mMol) Natriumhydrid und 25 ml Diäthylcarbonat erhielt man nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan 1,09 g (34#ige Ausbeute) (25) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102 - I05 C Analyse: Berechnet für ci6H?2°5N2
C 59,61; H 6,88; N 8,69 Gefunden C 59,48; H 6,86; N 8,464 - ·.„, .-_.>
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Beispiel 6
Teil A
Herstellung von 7-Äthoxy-3-äthyl-6-methoxy-2-methyl-4(3H) chinazolinon (26)
Eine mechanisch gerührte Aufschlämmung von 25*0 g (0,11 Mol) Methyl-4-äthoxy-5-methoxyanthranilat in 92 ml trockenem Dimethylacetamid vmrde bei O bis 5°C mit 34 g (0,22 Mol) Phosphoroxychlorid binnen 30 Minuten versetzt. Die entstehende Aufschlämmung vmrde zwei Stunden lang bei 0 bis 100C gerührt und dann vorsichtig tropfenweise mit 280 ml einer 40$igen Äthylaminlösung behandelt, während die Temperatur auf 90 bis 100 C gehalten wurde. Beim Abkühlen bildete sich ein weißer Niederschlag, der filtriert und getrocknet wurde. Man erhielt 24,6 g (85#ige Ausbeute) (26) mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 1850C.
Teil B
Herstellung von 2,3-Dihydro-7-äthoxy-3-äthyl-6-methoxy-2-methyl-4(lH)chinazolinon (27)
Man verfuhr nach dem in Beispiel 5» Teil A, beschriebenen Verfahren. Durch Umsetzung von 13,3 g (50 mMol) (26), 4,4 g (126 mMol) Natriumborhydrid und 4,3 g (73 mMol) Essigsäure in 210 ml Tetrahydrofuran erhielt man 13,4 g (lOO^ige Ausbeute) eines weißen Feststoffs (27) mit einem Schmelzpunkt von 111 - 113°G.
Teil C
Herstellung von 3,4~Dihydro-7-äthoxy-3-äthyl-6*inethoxy-2-methyl-4-oxo-l(2H)chinazdlinearbonsäureäthylester (28)
Eine Lösung von 14,0 g (53 mMol) (27) und 6,3 g trockenem Pyridin (80 mMol) in 250 ml Dichlormethan wurde bei Räumtempe-
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ratur gerührt, während 8,6 g (80 mMol) Äthylchlorformiat tropfenweise binnen 30 Minuten zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 2#iger Salzsäurelösung und gesättigter Natri.'.umchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt l8,5 g eines gelben Öls, das an einer Silicagelsäule (Chloroform) chromatographiert wurde. Dabei erhielt man 12,2 g (68#ige Ausbeute) von (28) mit einem Schmelzpunkt von 84 - 86°C.
Analyse; Berechnet für C17Hp1JiOj-Np
C 60,77; H 7,20; N 8,31I Gefunden: C 60,84; H 7,16; N 8,27.
Beispiel 7
Teil A ·
Herstellung von 2,3-Dimethyl-7-isopropoxy-6-methoxy-4(3H) chinazolinon (29)
Man verfuhr nach Beispiel V, Teil A. Durch Umsetzung von l6,0 g (70 mMol) Methyl-4~isopropoxy-5-methoxyanthranilat, 21,5 g (l4O mMol) Phosphoroxychlorid und 65 ml Dimethylacetamid und anschließende Behandlung mit 134 ml 4o£iger Methylaminlösung erhielt man 13,1 g (29) in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 1480C. Analyse !Berechnet für c-tijI1i8O3N2
C 64,18; H 6,91; N 10,69 Gefunden C 63,63; H 6,94; N 10,56
Teil B
Herstellung von 2,3-Dihydro-2,3-dimethyl-*7-isopropoxy-6-methoxy-4(lH)chinazolinon (30)
Man verfuhr nach der in Beispiel V, Teil B, beschriebenen ■ Methode. Durch Umsetzung von 10,7 g (41 mMol) (29),
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3,8 g (102 mMol) Natriumborhydrid und 3,O6 g (51 mMol) Essigsäure in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran erhielt man 10,8 g (100/Sige Ausbeute) (30) als gelbliches öl.
Teil C
Herstellung von 3,4-Dihydro-2,3-dimethyl-7-isopropoxy-6-methoxy-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester (31)
Man verfuhr nach der in Beispiel V, Teil C, beschriebenen Methode. Durch Umsetzung von 7,8 g (30 mMol) (30), 3,99 g (44 mMol) trockenem Pyridin und 4,73 g (44 mMol) Äthylchlorformiat in 250 ml Methylenchlorid erhielt man 14,3 g eines Öles, das an einer Silicagelsäule mit Chloroform chromatographiert wurde, wobei man 6,8 g eines weißen Peststoffes (31) mit einem Schmelzpunkt von 80 - 820C erhielt. Analyse: Berechnet für ci7H24°5N2
C 60,77; H 7,20; N 8,34 Gefunden C 60,62; H 7,14; N 8,23
Beispiel 8
Teil A
Herstellung von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4-oxo-1(2H)chinazolincarbonsäuremethylester (32)
Man verfuhr nach dem in Beispiel V, Teil B, beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied, daß man anstelle von Diäthylcarbonat Dimethylcarbonat verwendete. Durch Umsetzung von 5,0 g der Verbindung (3) (Beispiel 4), 1,44 g einer 49%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 60 ml Dimethylcarbonat erhielt man ein braunes öl, das an einer Silicagelsäule mit Äthylacetat chromatographiert wurde, wobei man 3,25 g eines viskosen gelben Öles, das beim Stehen kristallisierte, erhielt. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther
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erhielt man Verbindung (32) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95 ~ 97°C
Analyse; Berechnet für c-i2iHi8ORN2
C 57,13; H 6,17; N 9,52 Gefunden: C 57,08; H 6,19; N 9,^9.
Beisp del 9
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden nachstehende 6,7~disubstituierte Chinazolinonverbindungen nach den in den Beispielen 1-8 beschriebenen Verfahren hergestellt,
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. - ■ χ'
Verbin
dung-, χ		 H (O)
• γ		 H 0
It
Y
Z		 ■MW« • »5 \
Rl 		R2 • H Z •
Schmelzpunkt
(0C.)
1 H < KO2" .· OH, CH3 Il C(O)OC 2H£ 56-59°
2 . H Cl Il It 11 "■ 122-214.0
3 CH3 H It Il Il It 113-15°
k CH3O It It It It 11 öliges
Produkt
*' Cl . tt • It It H It •öliges
Produkt
6 HO2 ·Γ CH3O tt It It It 76r8O°
7 I7C3H7O Il It U U It 127-128°
8 C1^H9O H It U Il H 87-89°
9 C2H^O C2H^O It Il ti Ii 99-100°
10 Pl . H It It Il U 91^-95°
11 I7C3H7O - 1-O3H- ~°l*H9 It -It- It 71-73°
12 It It CH3 Il - 1! It öliges
Produkt
13 It Il öliges
Produkt
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- 2k ~
Verbin- ■ 33 CH3 χ <· - Y Rl R2 Il Rci Z *S*«M«3{)Vnkfc
"dung - 3k -C3H O i-C H7O n-C^H7 3 U H C (O)OC2 A°C.)
111· i.- 35 Cl - • H1^ öliges
-CH=Ci [-CH=CH- CH3 It Il It ^ Produkt
15 •C H 0 n-C H 0 .11 It It 123-26°
16 n_- k .9 - 4 9 It öliges
Il It n-C H It "11 tr ■ .Produkt
17- - 3 7 It öliges.
■ *. Cl Cl CH- tr It - ti Produkt
18 CH3O C2H5O It U Il M .. 118-19.5°
19 ft It VC2H5 Il it · It öliges
Produkt
20 : Il ' Il 1^-C3H7 It Il It 8I1.-86
21 "It I--C3H7O CH3 . η It "Il öliges
. Produkt.
22. Il Il It • Il Il 80-82
23 Il II ^C3H7 Il It ■119-121
2k ' . Il E-Cj4H9O CH3 Il ti It 79-80
25 - U It CH ti It It Öliges
Produkt
26 Il öliges
It It Vi-C3H7 Il • tt · It Produkt=
2? -0-(CH2 )2o- CH3 H Il - Il öliges
Produkt
28 -0-(CH2 )2o- It CH It It I3O-I3I
29 Br CH3O ir It •ti . 151-155
30 CK3O Cl It Il Il H 112-113
31 •HC1 CH^O It It It tt 145.8-11*6.3
32 KH2 " It llj.0
CH- . It It ti (ZersY)
Il C2H5 It It . II9.5-2O.5
CH3O • CH3 It It 13l|--3*6o
II3-II4.5
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Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Tranquilizer wurde in den folgenden Tests untersucht:
a) Ausweichverhalten und b) sympt^pmatologische Wirkungen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als analgetische Mittel wurde in den Tests c) Unterdrückung von Schmerzverkrüiranungen, d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans-Zurückspringtest und e) veränderte Fluchtschwelle im Rattenentflieh-Test untersucht.
Versuchsbeispiel IQ
Tranquilizer-Wirkung der Verbindung (12) in Beispiel 1
a) Ausweichverhalten
Verbindung (12) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis von 56 mg/kg i.p. und mehr.
b) Sympt bmatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (12) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen, die dem Sterben vorangehen, gehört Ataxie. Bei nicht letalen Dosen (100 mg/kg bis 316 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität bemerkbar. Bei 100 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
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Analgetisehe Wirkung von Verbindung (12) in Beispiel 1
d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans Zurückspring-Test
Bei Ratten erhöht Verbindung (12) bei 32 mg/kg und mehr die Mindestschockintensität, die erforderlich ist, unreine Springreaktion hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens. oder eines hö. rbaren QuJebschens erforderliehen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
Versuchsbeispiel 11
Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (14) in Beispiel 2
B) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (14) ist bei einer Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen, die dem Sterben vorangehen, gehören Tremor und Verlust des Aufrichtevermögens. Bei nicht letalen Dosen (100 mg/kg bis 320 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität bemerkbar. Bei 32 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
Analgetisehe Aktivität von Verbindung (I1O in Beispiel 2 c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (14) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen),die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon (PBC) hervorgerufen wurde.
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d) Unterdrückung der"Spring"-Komponente im Evans-Zurückspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung (1*}) bei 32 mg/kg und mehr die Mindestschockintensität, die erforderlich ist, um eine Springrsktion hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hö. rbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert, sogar nach 32 mg/kg.
Versuchsbeispiel 12
Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (18) in Beispiel 3
a) Ausweichverhalten
Verbindung(18)unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis von 56 mg/kg i.p. nicht.
b) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (18) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen, die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufriehtevermögens, krampfartige Konvulsionen und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen (100 mg/kg bis 316 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität, Tremor und Konvulsionen bemerkbar. Bei 3,2 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch
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Analgetische Wirkung von Verbindung (18) in Beispiel 3
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (18) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde.
d) Unterdrückung der "Spring-"Komponente im Evans-Zurückspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung Cl8)bei 32 mg/kg die Mindestschockintensität, die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen, nur schwach. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hö^rbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
Versuchsbeispiel 13
Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (21) in Beispiel 3
a) Ausweichverhalten
Verbindung (21) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis von 56 mg/kg i.p. nicht.
b) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung(21) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen,die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufrichtevermögens, verringerte Körpertemperatur, Tremor, Konvulsionen und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen
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(100 mg/kg bis 316 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität bemerkbar. Bei IO mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
Anaigetische Wirkung von Verbindung(21)in Beispiel 3
6) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (21) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde, nur teilweise.
d) Unterdrückung der "Springs-Komponente im Evans-Zurückspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung (21) bei 32 mg/kg die Mindestschoekintensität, die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen, nur schwach. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hörbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten b leiben im wesentlichen unverändert.
Versuchsbeispiel 14 Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (25) in Beispiel 4
a) Ausweichverhalten
Verbindung (25) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis von 32 mg/kg i.p.
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b) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (25) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 316 bis 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen, die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufrichtevermögens, Speichelfluß, Tremor, krampfartige Konvulsionen und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen (52 mg/kg bis 100 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität bemerkbar. Bei 10 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
Anaigetische Wirkung von Verbindung (25) in Beispiel 4
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (25) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde, nur teilweise.
d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans-Zurückspringtest .
Bei Ratten erhöht Verbindung (.25) bei 32 mg/kg und mehr die Mindestschockintensität, die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hö rbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
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Versuchsbeispiel 15 Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (28) in Beispiel 5
a) Ausweichverhalten
Verbindung (28) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis von 32 mg/kg i.p.
b) Symptomatologxsche und toxische Wirkungen
Verbindung (28) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 316 bis 1000 mg/kg p.o, akut letal. Zu den Symptomen j die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufrichte-vermögens, krampfartige Konvulsionen und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen (32 mg/kg bis 100 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschliesslich einer verringerten motorischen Aktivität, Erregung und Miosis bemerkbar. Bei 3,2 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
Anaigetische Wirkung von Verbindung (28) in Beispiel 5
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (28) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde.
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d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans-Zur^JIckspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung (28) bei 32 mg/kg die Mindestschockintensität, die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen.· Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hörbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
e) Veränderte Fluchtschwelle im Ratten-Entfliehtest
Bei etwa 32 mg/kg p.o. verursacht Verbindung (28) ein geringes Ansteigen in den Schockschwellen, die erforderlich sind, um das Tier zu veranlassen, eine erlernte Pluchtreaktion durch Hebeldruck auszuführen.
Versuchsbeispiel 16
Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (31) in Beispiel 6
b) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (31) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 316 bis 1000 mg/kg i.p. akut letal* . Zu den Symptomen, die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufrichtevermögens, Tremor, krampfartige Konvulsionen und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen (32 mg/kg bis 100 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität, erhöhter Speichelfluß und Tränenfluß bemerkbar. Bei 3,2 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
30 9 829/1132
Anaigetische Wirkung von Verbindung (31) in Beispiel 6
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (31) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde, nur teilweise.
d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans-Zurückspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung (31) bei 32 mg/kg die Mindestschockintensität, die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hörbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
e) Veränderte Fluchtschwelle im Ratten-Entfliehtest
Bei etwa 32 mg/kg p.o. verursacht Verbindung (31) kein schnelles Ansteigen in den Schockschwellen, die erforderlich sind, um das Tier zu veranlassen, eine erlernte Pluchtreaktion durch Hebeldruck auszuführen.
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Claims (8)

23Q0050 Patentansprüche:
1. 6,7-substituierte Chinazolinone der allgemeinen Formel
in der X und Y jeweils ein Wasserstoff-oder Halogenatom, einen Nitro-, Amino-, R-, oder -OR Rest oder zusammen den Rest -CH=CH-CH=CH-JHD-Ch2-O- oder-O-CHg-CHg-O-J R, R1, R2 und R1. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg einen riederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be-
beide
deuten, wobei, wenn X und Y / -OR bedeuten, worin R den Methylrest darstellt, R2 und R,- einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y jeweils -OR, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten.
3. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4-oxo-l-(2H)china™ zolincarbonsäureäthylester.
4. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methy1-4-oxo-l(2H)-chinazolincarbonsäureäthylester.
5. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-äthyl-2-methyl-4-oxo-l(2H) chinazolincarbonsäureäthy!ester.
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6. 3,^-Dihydro-ö ,7-dimethoxy-2,2,3-trimethyl-IJ-oxo-l(2H) chinazolincarbonsäureäthylester.
7. 3,4-Dihydro-2i3-dimethyl-6-äthoxy-7-methoxy-il-oxo-l(2H) ehinazolincarbonsäureäthylester.
8. 3,ii-Dihydro-7-äthoxy-3-äthyl-6-methoxy-2-methyl-4-oxol(2H)chinazolincarbonsäureäthylester.
§. 3J4-Dihydro-2,3-dimethyl-7-isopropoxy-6-methoxy-ii-oxo-1(2H)chinazolincarbonsäureäthylester.
Für: Pfizer Ine/
New York, N.Y., V.St.A.
(Dr.H*J.Wolff) Rechtsanwalt
309829/ 1 132
DE2300050A 1972-01-03 1973-01-02 6,7-substituierte-chinazolinone Pending DE2300050A1 (de)

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