NO141517B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO141517B
NO141517B NO4629/73A NO462973A NO141517B NO 141517 B NO141517 B NO 141517B NO 4629/73 A NO4629/73 A NO 4629/73A NO 462973 A NO462973 A NO 462973A NO 141517 B NO141517 B NO 141517B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
chain
dioxo
Prior art date
Application number
NO4629/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141517C (no
Inventor
Joachim Augstein
Hugh Cairns
Norman Harold Rogers
Roger Charles Brown
Original Assignee
Fisons Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Ltd filed Critical Fisons Ltd
Publication of NO141517B publication Critical patent/NO141517B/no
Publication of NO141517C publication Critical patent/NO141517C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser med formelen: hvor en eller flere tilstøtende par av P, Q, R og T representerer en kjede med formelen:
hvor hvert par av R^ og R^g kan være like eller forskjellige,
og Rg og R-^q er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl C 1-6, alkenyL; C 2-6, fenyl eller fenyl-(alkjrl C 1-6), og
hvor de av P, Q, R og T som ikke danner en kjede med formel XX,
kan inneholde Jiøyst 10 karbonatomer og kan være like eller forskjellige og Hver er hydrogen; alkyl; alkoksy; alkenyl; alkenyl-
oksy; alkyl eller alkoksy, substituert med en hydroksy-, alkoksy-, fenyl- eller halogengruppe; nitro; hydroksyj. halogen; acyl eller fenyloksy; samt farmasøytisk akseptable salter derav.
En spesielt foretrukket forbindelse som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid. Denne forbindelse har en fordelaktig virkning når det gjelder inhibering av den anafylaktiske reaksjon (ID^q), hvilket fremgår fra senere heri angitte data.
I norsk patent 110.888, britisk patent 1.049.289 og DE-OS 2.14 2.527 beskrives kromonforbindelser med substituenter
i kromonkjernens 2-stilling. Alle forbindelsene i disse skrifter har imidlertid en benzenring til hvilken en enkel pyran-4-on-ring med delformelen:
er sammensmeltet. Noen av de kjente forbindelser omfatter også andre ringer som er sammensmeltet med benzenringen i tillegg til pyranringen. Ingen av de ovennevnte referanser beskriver imidlertid en forbindelse som har to pyran-4-on-ringer sammensmeltet med benzenringen. Som det vil forstås er pyran-4-on-ringen som har en syregruppe i 2-stillingen meget polar. De tidligere kjente motholdte forbindelser kan dermed representeres som "ikke-polar forbundet med polar", mens derimot forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan representeres som "polar forbundet med ikke-polar forbundet med polar". Det er klart at det er en betraktelig forskjell mellom disse for-•bindelser. En ytterligere vesentlig forskjell er at de tidligere kjente forbindelser enten har en -COOH-gruppe eller en i 2-stillingen. I motsetning til dette har forbindelsene i foreliggende søknad en i 2-stillingen. Det fremgår dessuten fra foreliggende beskrivelse og beskrivelsene i de motholdte referanser at metodene for fremstilling av de aktuelle forbindelser er helt forskjellig. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel lx ved at man (a) danner en forbindelse med formel lx hvor begge R10-grupper er hydrogen, ved fjerning av begge R^-grupper fra en forbindelse med formelen:
hvor Pa, Qa, Ra og Ta har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pa, Qa,
Ra og Ta representerer en kjede med formelen:
hvoro R<g> har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (b) danner en forbindelse med formel lx hvor hver Rg-gruppe er hydrogen, ved (i) fjerning av begge R^2~cjruPPer fra en forbindelse med formelen: hvor Pb, Qb, Rb og Tb har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pb, Qb, Rb og Tb representerer en kjede med formelen: hvor R^q har den ovenfor angitte betydning og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (ii) ringslutning av en forbindelse med formelen: hvor Pg, Qg, Rg og Tg har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pg, Qg, Rg og Tg representerer en kjede med formelen:
hvor R^q har den ovenfor angitte betydning,
(c) danner en forbindelse med formel lx hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse av at R„ må være
hydrogen når er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel:
hvor Pc, Qc, Rc og Tc har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pc, Qc, Rc og Tc representerer en kjede -COCH=C(COOH)-0-, eller et syrehalogenid, en ester eller en blandet anhydrid av en forbindelse med formel III, med en forbindelse med formelen: . hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, (d) ringslutter en forbindelse med formelen:
hvor Pd, Qd, Rd og Td har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pd, Qd,
Rd og Td kan representere et par av grupper A^ og A2, idet
A, og A_ representerer gruppene -0H og
hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, og Y er en -OH-gruppe eller gruppen -NL^I^ hvor og I^, som er like eller forskjellige, hver er hydrogen, fenyl, lavere alkyl,
eller sammen danner en mettet eller umettet 4- eller 5-leddet alkylenkjede, (e) selektivt dehydrogenerer en forbindelse med formelen: hvor Pe, Qe, Re og Te har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pe, Qe, Re og Te kan representere en kjede med formelen: hvor Rg og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller (f) danner en forbindelse med formel lx hvor alle gruppene Rg og R^Q er hydrogen, ved fjerning av alle grupper fra en forbindelse med formelen: hvor Pf, Qf, Rf og Tf har samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pf, Qf, Rf og Tf representerer en kjede med formelen:
hvor R^^ har den ovenfor angitte betydning,
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner forbindelsen med formel lx til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
I fremgangsmåte (a) kan gruppene R^ f.eks. være aralkyl som benzyl, p-metoksybenzyl, trifenylmetyl eller difenylmetyl; aroylalkyl som fenazyl; acyl som acetyl; amino; eller en gruppe -(CI^^G hvor G er en elektrontiltrekkende gruppe som f.eks. nitril, karboksylsyreester av f.eks. en lavere alkanol, eller en acylgruppe som acetyl.
Når R^ betegner en aralkylgruppe, kan denne fjernes
enten ved hjelp av et hydrogenhalogenid som HBr, i eddiksyre, eller ved katalyttisk hydrogenering med f.eks. palladiumkata-lysator i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsfor-holdende, f.eks. eddiksyre, eller ved hjelp av natrium i flytende ammoniakk.
Når R^ betegner en acylgruppe, kan denne fjernes
under basiske forhold med f.eks. natriumhydroksyd.
Når betegner en gruppe -CH2CH2G, kan denne fjernes
i alkalisk miljø med f.eks. natriumhydroksyd.
Når R.^ betegner en aminogruppe, kan denne fjernes ved reduktiv deaminering med f.eks. hypofosforsyre, tinn(II)-klorid eller natrium i flytende ammoniakk.
Fremgangsmåte (b) (i) kan gjennomføres under samme forhold som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (a), idet R^ ^an være en gruppe R^ som beskrevet ovenfor, men kan naturligvis ikke være den samme som R^q.
Fremgangsmåte (b) (ii) kan utføres i basisk miljø, f.eks. ved å behandle forbindelsen VIII med en svak base som natriumbikarbonat. Eventuelt kan ringslutningen gjennomføres ved for-høyet temperatur, f.eks. 50-150°C, fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel som dimetylformamid.
Under fremgangsmåte (c) er anhydridet fortrinnsvis et blandet anhydrid av en slik type som vil spaltes på en bestemt måte og danne den ønskede benzodipyran-karboksamido-tetrazol. Eksempler på egnede syrer hvorfra det blandede anhydridet kan avledes,er sulfonsyrer som benzensulfonsyre, sterisk hindrede karboksylsyrer som pivalinsyre, isovaleriansyre, dietyleddiksyre eller trifenyleddiksyre, eller alkoksymaursyrer, f.eks. lavere alkoksymaursyrer som etoksy- eller isobutoksymaursyre. Når man benytter et syrehalogenid, kan dette fortrinnsvis være et syreklorid. Omsetningen foretas med fordel i vannfritt miljø
i et oppløsningsmiddel som ikke reagerer hverken med forbindelsen med formel IV eller det blandede anhydrid eller syrehalogenid, f.eks. et pyridin eller dimetylformamid. Når omsetningen gjennom-føres i ikke-basisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, bør man tilsette en tilstrekkelig mengde syreakseptor som trietylamin. Reaksjonen gjennomføres med fordel ved en temperatur mellom -15 og +20°C. Når man benytter en ester, foretrekkes det å bruke en lavere alkoksyester og et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. iseddik, ved 100-200°C. Når selve forbindelsen III brukes, kan reaksjonen utføres ved å oppvarme forbindelsen III og forbindelsen med formel IV i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsforholdene, f.eks. dimetylacetamid, ved en temperatur i området 100-200°C. Eventuelt kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. N,N<1->karbonyldiimidazol eller dicykloheksylkarbodiimid i et aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 10 og 4 0°C.
Under fremgangsmåte (d) kan ringslutningen skje ved oppvarming i basisk eller nøytralt miljø. Det er imidlertid gunstig å gjennomføre ringslutningen i nærvær av en syre som saltsyre og i et oppløsningsmiddel som er inert under disse forhold, f.eks. etanol eller dimetylacetamid. Omsetningen kan skje ved 20-150°C.
Under fremgangsmåte (e) kan dehydrogeneringen skje med
et mildt oksydasjonsmiddel som selendioksyd eller kloranil. Eventuelt kan dehydrogeneringen foretas indirekte ved halogen-er ing fulgt av dehydrohalogenering, f.eks. ved behandling med N-brom-succinimid eller pyridinbromid-perbromid for fremstilling av 3-brom-derivatet som deretter dehydrobromeres. Reaksjonen kan foretas i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert
hydrokarbon av typen kloroform, xylen eller iseddik. Reaksjonen kan skje ved en temperatur i området 20-150°C.
Forbindelsene I kan opparbeides fra reaksjonsblandingen ved hjelp av kjente metoder.
Forbindelsene II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse III eller et syrehalogenid, ester eller blandet anhydrid derav, med en forbindelse med formel V:
hvor R_ og R,n har de tidligere angitte betydninger. Reaksjonen kan skje under de betingelser som er nevnt for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Syrehalogenider, estere og blandede anhydrider av forbindelsene III, forbindelsene III selv og forbindelser med formel IV og V er enten kjent eller kan fremstilles i analogi med fremstillingsmetoder for kjente lignende forbindelser.
Forbindelser VI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (med betegnelsen forbindelse VII) hvor to kjeder med formel XXg
hvor R^2 har den tidligere angitte betydning,
er bundet til to par orto-stillinger på en benzenkjerne,
med en forbindelse R^gHal hvor Hal betegner et halogenatom og R^q har den ovenfor angitte betydning. Reaksjonen kan skje ved
å omsette forbindelsen VII med natriumhydrid i heksametylfosfor-amid som oppløsningsmiddel og derpå tilsette forbindelsen R^gHal, f.eks. metyljodid, under omrøring ved romtemperatur. Når R^q betegner metyl, kan forbindelsen VII alternativt omsettes med diazometan i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid. Forbindelsene XVII kan fremstilles i analogi med den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor til fremstilling av forbindelse VI.
Forbindelsene VII kan fremstilles" fra forbindelser III i henhold til fremgangsmåter som er analoge med metodene under (c) beskrevet tidligere.
Forbindelsene VIII kan fremstilles ved å omsette et syrehalogenid av en forbindelse III med en forbindelse med formel
IX:
hvor R^q har den tidligere angitte betydning. Omsetningen kan skje i egnet inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor som trietylamin i dimetylacetamid. Eventuelt kan omsetningen foretas i basisk oppløsningsmiddel som pyridin.
Forbindelse XII hvor Y er lik -0H kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse (forbindelse XIV) hvor to par grupper
-0H og -COCH-j er bundet til to par orto-stillinger på en benzen-eller naftalen-kjerne, med en forbindelse med formel XV:
hvor Rg og R^q har den tidligere angitte betydning og Rx betegner en C^-Cg-alkylgruppe. Omsetningen kan foretas som kjent for Claisen-kondensasjon.
Forbindelser XII hvor Y er en -OH-gruppe, kan også fremstilles ved innvirkning på mild alkali på forbindelsen lx. Forbindelser XII hvor Yj er en gruppe -NL^I^ kan fremstilles ved innvirkning åv et aman HNL^L^ på en forbindelse lx.
Forbindelser XIII kan fremstilles ved selektiv hydrogenering av en forbindelse lx eller ved metoder analoge med fremgangsmåte (c) ovenfor ved hjelp av en forbindelse (forbindelse XVI) hvor to kjeder -COCH2CH(COOH)-0- er bundet til to par orto-stillinger på en benzenkjerne, eller et syrehalogenid, ester eller blandet anhydrid av denne.
Forbindelser XIV og XVI og forbindelser med formel XV er enten kjent eller kan fremstilles av kjente stoffer ved hjelp av kjente metoder.
Enkelte av gruppene P, Q, R, T, Ra eller Rb kan for-andres under ovennevnte reaksjoner. Om nødvendig eller ønske-lig kan omsetningene derfor foretas med beskyttede derivater av de aktuelle reagenser.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser lx som kan nevnes, er salter med uorganiske alkalier, som alkalimetall-og jordalkalimetall-salter, av typen kalium-, litium- og kalsium-salter og særlig natriumsalter. Andre salter er salter med organiske baser, f.eks. baser som inneholder både nitrogen-og oksygen-atomer. Spesielt skal det nevnes salter med alkanol-aminer, f.eks. tri- og di-etanolamin, hydroksyalkylalkylaminer som tri-(hydroksymetyl)metylamin; 5- eller 6-leddede nitrogen-holdige heterocykliske ringer som morfolin; og N-alkylamino-substituerte sukkere som N-metylglukamin.
Forbindelsene lx og deres farmasøytiske salter er nyttige fordi de har farmakologisk virkning på pattedyr, og særlig er forbindelsene nyttige fordi de hindrer eller inhiberer frigjør-ing og/eller innvirkning av farmakologiske mellomprodukter som stammer fra in vivo-kombinering av visse typer antistoffer og spesifikt antigen, f.eks. kombinasjonen reaginisk antistoff med spesifikt antigen. (Se eks. 1 senere).
Hos mennesker vil både subjektive og objektive forandring-er som forårsakes av innhalering av spesifikt antigen hos sensi-tiverte pasienter, inhiberes ved forutgående administrasjon av de nye forbindelser. De nye forbindelser har således indikasjon for bruk ved behandling av astma, f.eks. allergisk astma. De nye forbindelser kan også brukes ved behandling av såkalt "iboende" astma (hvor man ikke kan finne noen følsomhet for utvendig antigen). De nye forbindelsene har også indikasjon for bruk ved behandling av andre sykdommer hvor antigen-antistoff-reaksjoner er ansvarlige for sykdommer, f.eks. høyfeber, visse øyelidelser som trakom, urticaria og gastrointestinal allergi, særlig hos barn, f.eks. melkeallergi.
For ovennevnte formål vil de gitte doser naturligvis variere med den anvendte forbindelse, administrasjonsveien og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstill-ende resultater med doser som ligger i.området 0,1-50 mg/kg kroppsvekt ved forsøket under eks. A. For mennesker vil den totale daglige dose ligge på fra 1 mg til 3500 mg, som kan gis i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger daglig eller som preparater med forlenget utløsningstid. Egnede doseringsformer (ved innhalering eller øsofagisk) kan således omfatte fra 0,17 til 600 mg forbindelse blandet med faste eller flytende farmasøytiske bære-stoffer eller fortynningsmidler.
Oppfinnelsen skal illustreres av de følgende eksempler. Eksempel 1
^inietoksY-^^lO-diokso-^H^lOH^b iN^mety.l-N-^tetrazol-5^
(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-
Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4 ,10-diokso-4H j.lOH-benzo [ 1, 2-b: 3, 4-b' ]dipyran-2, 8-dikarbonylklorid (1,0 g) i tørr pyridin (20 ml) settes 5-metylamino-l-benzyltetrazol (1,2 g) i små porsjoner. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, inndampet til tørrhet i vakuum og det faste residu vasket grundig med vann. Det faste stoff ble krystallisert fra etanol til 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-metyl-N-(l-benzyltetrazol-5-yl]karboksamid som lysegule nåler (0,5 g), smeltepunkt 150°C.
Spektraldata
Nmr-spekteret i deuterokloroform svarte til den antatte struktur.
(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3 , 4-b' ]-^iEYr5Cl?i§I^iI^lS§tYil^zl£§t^§52iz5lYlii3S§£hoksamid
(i) Til en oppløsning av dibenzylproduktet fra trinn (a)
(0,2 g) i iseddik (30 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (5 dråper), satte man 5% Pd/C-katalysator (0,1 g). Blandingen ble hydrogenert ved:60°C under et utgangstrykk på 3,15 atmos-færer i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsnings-midlet inndampet i vakuum. Residuet ble vasket grundig med eter og tørket til det ønskede de-benzylerte amidotetrazol (0,1 g) .
(ii) En oppløsning av dibenzylproduktet fra trinn (a)
(0,2 g) i 2N hydrogenbromid/eddiksyre (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (30 ml)
og det faste stoff filtrert og tørket til det de-benzylerte amidotetrazol (0,1 g).
Eksempel 2
5lSStoksY-4i10-diokso=4Hi10H-b ISzIiziffitYiti|razol-5-YllTkar^k^
(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-^iElT^SZ^S^di-[^N-^l-metYltetra 5-metoksy-4,10-dlokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-dikarbonylklorid (111,4 g) og 5-amino-l-metyltetrazol (7,2 g) ble oppløst i tørx pyridin og blandingen rørt over natten ved 21°C. Det dannede faste stoff ble filtrert fra, vasket med pyridin og suget tørt. Stoffet ble gnidd ut med surgjort vann, filtrert og vasket med vann, aceton og eter. Forbindelsen ble tørket i vakuum (13,0 g), smeltepunkt 253-258°C. Krystallisa-sjon fra dimetylsulfoksyd-vann ga rent 5-metoksy-4,10-diokso-4H,1OH-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-lN-(1-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid som ble kokt under tilbakeløp i aceton (150 ml) i 3 timer, filtrert og endelig tørket ved 100°C og 0,01 mm's trykk i 24 timer (8,6 g), smeltepunkt 267-268,5°C (dekomp.).
Spektralanalyse
Nmr-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste en 6-proton singlet-resonans ved 5,98 x forde to N-metyl-gruppene, en tre-proton singlet ved 5,91t for 5-metoksy-gruppen og tre 1-proton singlet-resonanser ved 3,05, 2,97 og 2,80 t for 3,9 og 6-protonet.
(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-^iEZ£55z2i8-di-[N-^l-metYltetraz^
5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(l-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid (7,0 g) og natriumbikarbonat (2,381 g) ble oppvarmet i vann (350 ml) ved 100°C til stoffene var fullstendig oppløst. Den varme oppløsning ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet.i vakuum. Den faste resten ble gnidd ut med etanol, filtrert og vasket med etanol og eter. Produktet 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(l-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid-dinatriumsalt ble fremstilt som et lysegult fast stoff etter tørking i vakuum ved 95°C i 24 timer (6,0 g).
Analyse: funnet: C 39,7 H 3,1 N 24,5%
C19H12N10°7 Na2 mec* 6,6% vanninnhold krever teoretisk:
C 39,6 H 2,8 N 24,3%
Spektralanalyse
Nmr-spektrum i deuteriumoksyd viste tre singlet-resonanser ved 6,38, 6,25 og 6,18 x for de to N-metylgrupper og 5-metoksy-gruppen og videre tre enkeltproton-singlets ved 3,21, 3,15 og 3,02 x for 3,9 og 6-protonene.
Eksempel 3
^ZSStoksy^^^lO-diokso-^H^lOH-ben . lNllizm§£Zitetrazol-5-y_l)_2ka£boksa^
(a) Til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dikarbonylklorid (1,0 g) i tørr dimetylacetamid (20 ml) satte man 5-metylaminotetrazol (0,6 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, mens trietylamin (0,8 ml) ble tilsatt dråpevis hvoretter man fortsatte å røre i 18 timer. Blandingen ble helt opp i vann (200 ml) og det utfelte faste stoff (0,7 g) filtrert, vasket med varm etanol og tørket. IR-spekteret for dette faste stoff viste et kraftig bånd ved 2160 cm som viser at den ringåpne form (imino-azide) for det ønskede amidotetrazol er dannet. (b) Det faste stoffet fra avsnitt (a) (0,6 g) ble opp-løst i mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) og oppløsningen oppvarmet ved 100°C i 1 time. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket grundig med vann og tørket til 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(1-metyltetrazol-5-yl]karboksamid (0,5 g) som et gulhvitt fast stoff, smeltepunkt 266-268°C.
Spektralanalyse
IR-spekteret dekket spekteret for en autentisk prøve av denne forbindelsen (se eks. 1). NMR-spekterene for de to prøver i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd var også identiske.
Eksempel 4
§imetgk<sy>.<->4i10-diokso-4Hi10H-^ I^}~iiz^^55Yi£§t£55°iz5zYill3SåE^°3S§§mi^
5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-di-pyran-2 , 8-dikarbonylklorid (10 g) og 5-amino-l-benzyltetrazol (11,7 g) ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (200 ml). Trietylamin (12,2 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 21°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og trietylammonium-klorid filtrert fra. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum til en rød olje. Denne ble gnidd ut med fortynnet salt-
syre til et hvitt fast stoff. Dette ble filtrert og vasket med fortynnet saltsyre, vann og derpå tørket i vakuum. Det faste stoffet ble oppvarmet med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning, filtrert, vasket med vann, aceton, eter og tørket i vakuum og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzot1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(l-benzyltetrazol-5-yl)]karboksamid (10 g) som et fløte-farget pulver, smeltepunkt 250°C (dekomponerer uten å smelte).
Spektralanalyse
NMR-spekteret i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd viste en tre-proton singlet ved 5,95 t for 5-metoksygruppen, to to-proton singlets ved 4,36 og 4,27 x for benzylmetylengruppene, tre enkeltproton singlets ved 3,05, 3,00 og 2,80 x for 3, 9 og 6-protoner og en ti-proton singlet ved 2,63 x for de aromatiske protoner på benzylgruppen. IR-spekteret viser kraftige bånd ved 3250 (NH) cm , 1655 (4-okso) cm-1 og 1590 (aromatisk C-C) cm<-1>.
Eksempel 5
5Zm?toksY=4i10-diokso;4Hi10H-be I^ll£§trazol-5-Yl)_2karboksamid
(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]-^iPY£5DZ2i8-dikarbonylklorid
5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo ti,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-dikarboksylsyre (28,0 g) og tionylklorid (22,4 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i dikloretan (800 ml) inneholdende dimetylformamid (16 dråper) i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert til hvite nåler av di-syreklorid, 25,0 g, smeltepunkt 242-243°C (dekomp.).
Spektralanalyse
Molvekten ble bestemt til 368 ved massespektrometri. IR-spekteret viste karbonylbånd ved 1760 cm og 1650 cm fra syrekloridet og 4-okso-gruppene respektivt. NMR-spekteret i deuterokloroform viste tre singlets ved 2,8 x (H^ og Hg), 3,1 x (Hg) og 5,93 x (0CH3). Ytterligere bekreftelse på strukturen for syrekloridet fikk man ved fremstilling og karakterisering av bisanilidet.
(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-§iEY£5Sz2i§Z^izI^zltetrazol-5-Ylllkarboksam
Til en omrørt blanding av 5-metoksy-4^10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dikarbonylklorid (24,0 g) og vann-fri 5-aminotetrazol (30,0 g) i dimetylacetamid (200 ml) satte man trietylamin (40 ml). Stoffene oppløste seg umiddelbart og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 1/2 time hvoretter fellingen var fullstendig. Blandingen ble filtrert og residuet vasket med varm dimetylacetamid og tørket i vakuum ved 80°C og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et lærfarget faststoff (11,0 g), smeltepunkt 300°C.
Analyse: funnet: C 42,0 H 2,8 N 29,0%
<C>17<H>10<N>10°7 med 4,1% vann teoretisk: C 42,0 H 2,6 N 28,8% Spektralanalyse
IR-spekteret viste -NH-bånd fra 3500-3260 cm<-1>, amid-karbonyl-bånd ved 1720 og 1705 cm<->"<*>" og et kraftig bånd ved 1660 cm ^ fra 4-okso-gruppene. NMR-spektrum i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd viste fire singlettopper ved 2,95, 3,12, 3,22 og 6,05 x, hvor toppen med det høyeste feltet skyldes metoksylgruppen. NH-protoner ga brede signaler med lav feltstyrke.
(c) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-§iEZE55l2i§Z^illN~itetrazol-5-yl)_2kar
Vann (400 ml) ble satt til en grundig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (10,25 g) og natriumbikarbonat (3,70 g) . Den fremstilte oppløsning ble avkjølt på is og over-skudd av etanol tilsatt, hvilket fikk dinatriumsaltet til å felles ut. Dette ble filtrert fra og krystallisert fra en blanding av vann og etanol og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid-dinatriumsalt-trihydrat som et gult fast stoff, 10,0 g.
Spektralanalyse
IR-spekteret viste et bredt bånd ved 1700 cm fra amid-karbonylgruppene og et lignende bånd ved 1660 cm ^ fra 4-okso-karbonylene. NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,65, 3,1, 3,22 og 6,05 x. Resonanstoppen ved den høyeste feltstyrken skyldes metoksylgruppen.
Eksempel 6
^zmetoksYil^lO^diokso^^H^lOH-benz I^zlt§tE522il5zYilIlSSEhoksamid-di-triet
En suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (2,5 g) i vann (30 ml) ble omrørt mens en oppløsning av trietanol-amin (1,60 g) i vann (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet for å bevirke fullstendig reaksjon, filtrert og filtratet frysetørket, hvilket ga det ønskede saltet som et gult pulver (3,2 g, 78%), smeltepunkt 150-152°C (dekomp.).
Analyse: funnet: C 44,58 H 5,63 N 21,68%
C29H40N12°13 teoretisk med 2,11% vanninnhold: C 44,58 N 21,5% Spektralanalyse
IR-spekteret viste bånd fra amidkarbonylgruppen ved 1700 cm og pyronkarbonylgruppen ved 1650 cm ^. NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste singlets ved 2,76, 3,07, 3,2 6,0 i forholdet 1:1:1:3, og to triplets ved 6,3 og 6,85 fra metylengruppene på trietanolaminresten.
Eksempel 7
5Z^stoksY-4^10-diokso-4Hi10H-ben I^zitetrazol-5-Yl)_2karboksamid
Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (2,5 g) i vann (300 ml) satte man en oppløsning av N-metylglukamin (2,095 g) i vann (20 ml). Blandingen ble oppvarmet for å påskynde reaksjonen og filtrert. Filtratet ble frysetørket og man fikk saltet som et gult pulver (4,0 g, 85%), smeltepunkt 14 0-14 2°C (dekomp.).
Analyse: funnet: C 43,0 H 5,3 N 19,03%
<C>31<H>44<N>12°17 teoretisk med 1% vanninnhold C 43,0 H 5,2 N 19,4% Spektralanalyse
IR-spekteret var meget bredt i området 3500-2000 cm (NH- og OH-binding). Amid-karbonyl-gruppene kom til syne ved 1700 cm ^ og pyran-karbonylene ved 1650 cm . NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste singlets ved 2,6, 3,06, 3,2
og 6,0 x i forholdet 1:1:1:3. Multipletten ved 6,3-7,4 t skyldes protoner fra sukkerresten.
Eksempel 8
5Zm§toksY-4i10-diokso-4Hi10HIbe
Til en omhyggelig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]-karboksamid (10,0 g) og natriumhydrogenkarbonat (3,60 g) satte man vann (200 ml). Blandingen ble oppvarmet og omrørt til reaksjonen
var fullstendig. Blandingen ble filtrert.
En oppløsning av kalsiumnitrat (3,52 g) i vann (10 ml)
ble satt til filtratet under omrøring ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble blandingen avkjølt i is og filtrert. Det faste stoffet ble vasket grundig med etanol og tørket i vakuum ved 90°C, hvilket ga kalsiumsaltet som et gult pulver (10,4 g), smeltepunkt > 250°C.
Analyse: funnet: C 32,2 H 3,2 N 22,5%
C17H8CaN10°7 teoretisk med 20,4% vann C 32,2 H 3,5 N 22,5% Spektralanalyse
IR-spekteret beskreftet den ønskede struktur med amid-karbonyl-bånd ved 1690 cm . NMR-spekteret i heksadeuterodimetyl-sulf oksyd viste fire singlets ved 2,7, 3,09, 3,11 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3.
Eksempel 9
Sl^^toksY-^lO^diokso-^H^lOH-ben I^lItetrazol-5-YlFlkarboksamid
Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboks-
amid (1,00 g) i vann (40 ml) satte man en oppløsning av litium-hydroksyd-monohydrat (0,18 g) i vann (10 ml). Oppløsningen ble filtrert og frysetørket og ga dilitiumsaltet som et gult pulver (0,95 g), semltepunkt > 250°C.
Analyse: funnet: C 37,4 H 2,8 N 25,5%
C, -.H-Li-N^ r, 0- teoretisk med 12,2% vanninnhold: C 37,5 H 2,85 N 25,7%
1/ o z LO I
Spektralanalyse
NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,65, 3,05, 3,18 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3. IR-spekteret for saltet bekreftet strukturen med amidkarbonyl-
båndet ved 1690 cm og andre bånd som skyldes 4-okso-gruppen og de aromatiske ringer.
Eksempel 10
5ZmetoksYZ4i10-diokso-4Hi10Hzb I^zit§tr^zol-5-YllTk^r^ok^ami^
Til en omhyggelig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo 11,2-b:3,4-b1]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (7,00 g) og kaliumhydrogenkarbonat (3,00 g) satte man vann (350 ml) og blandingen ble oppvarmet for oppløsning. Opp-løsningen ble filtrert og avkjølt. Tilsetning av aceton ga det ønskede dikaliumsaltet som et gult stoff (4,5 g), smeltepunkt
> 250°C.
Analyse: funnet: C 33,3 H2,6 N 22,8*
C17H8K2N10°7 teoretisk med 11»5% vann C 33,3 H 2,6 N 22,85% Spektralanalyse
NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,62, 3,08, 3,2 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3. IR-spekteret var meget utbredt med amidkarbonyl-båndet ved 1690
cm
Eksempel 11
^ZSetoksy-^lO-diokso-^H^lOH-ben^ liEli^traz<ol>^<S->Yinkarboksam
Tris-(hydroksymetyl)metylaminet (2,6 g, 0,02146 mol)
og 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (5 g, 0,01073 mol) ble oppvarmet i vann (100 ml) til det hele var fullstendig oppløst. Opp-løsningen ble filtrert og filtratet frysetørket, hvilket ga det ønskede saltet som etter vakummtørking ga 7,0 g med smeltepunkt 160-175°C (dekomp.).
Analyse: funnet C 39,9 H 4,9 N 22,05%
<C>25<H>32<N>12°13 teoretisk med 5'8% vann: C 39,9 H 4,9 N 22,3% Spektralanalyse
IR-spekteret viste topper ved 1700 (amid I) cm \
1650 (4-okso) cm ^ og 1600 cm ^.
Eksempel 12
5Zm2toksY-4i10-diokso-4Hi10H-be lMzI^etE5l2izIzYlll3SSli2k§§2idZdIzm2EÉ2iiS§Sit
Morfolin (1,87 g) , (0,02146 mol) ble tilsatt til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-dibkso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-di-pyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid (5,0 g, 0,01073 mol)
i vann (50 ml). Blandingen ble oppvarmet til alt stoff var opp-løst. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket. Det
ønskede saltet ble tørket i vakuum ved 70°C (5,9 g), smeltepunkt 231°C (dekomp.).
Analyse: funnet: C 44,0 H 5,1 N 24,4%
C25H28N12°9"4H2° teoretisk: c 44»° H 5»° N 24,6% Spektralanalyse
IR-spekteret viste topper ved 1700 cm ^ (amid I), 1650 cm ^ (4-okso) og 1600 cm (aromatisk) .
Eksempel 13
5l^toksy-4i10=diokso-4Hi10H=be Iilt§trazol-5-Yl)_2karboksamid-d^
Etanolamin (1,2 ml, 0,0286 mol) ble satt til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b<1>]-dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (5 g, 0,01073 mol) i vann (75 ml). Blandingen ble oppvarmet til alt stoff var oppløst. Oppløsningen ble frysetørket. Saltet ble tørket, vasket med eter og tørket igjen i vakuum (5,2 g), smeltepunkt 182°C (dekomp .) .
Analyse: funnet: C 41,4 H 4,7 N 27,9%
C21H24N12°9 teoretisk med 3,5% vanninnhold: C 41,3 H 4,5 N 27,5% Spektralanalyse
IR-spekteret viste topper ved 1700 (amid I) cm , 1650 cm (4-okso) og 1600 cm
Eksempel 14
Simetoksy-^^lO^diokso-^H^lOH-ben i^li£§trazol-5-yl)_ j_karboksamid
En suspensjon av 3,5-dihydroksy-2,4-di(3-[N-(tetrazol-5-yl)karboksamido]-l,3-dioksopropyl)anisol (1,0 g) i en oppløs-ning av dimetylacetamid (10 ml) og konsentrert saltsyre (1 ml) ble oppvarmet under svakt tilbakeløp i 1 time.- Blandingen ble filtrert og residuet vasket med varm dimetylacetamid og tørket i vakuum ved 80°C, hvilket ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et gulaktig fast stoff, smeltepunkt >300°C.
Eksempel 15
ålSStoksy-^^lO-diokso-^H^lOH^b lNzItetra^ol-5-y_121k^r^ok^amid
En blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-2,3,8,9- tetrahydro-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]-karboksamid (0,1 g) pyridinbromid-perbromid (0,2 g), og iseddik (115 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet vasket med vann og tørket, hvilket ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']-di-pyran-2 , 8-di [N- (tetrazol-5-yl)] karboksamid som et blekgult fast stoff, smeltepunkt > 300°C.
Eksempel 16
^zmetoksy-^^lO-diokso-^H^lOH-b iNiltetr^zol-I^YlIIEarbok^amid
Til en oppløsning av 5-metoksy-4,10-diokso-4H-10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di(5-karbonylimino-l,4-dibenzyltetra-zolin) (0,2 g) i iseddik (30 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (5 dråper) satte man 5% palladium/kull-katalysator (0,1 g). Blandingen ble hydrogenert ved 60°C med et utgangstrykk på 3 atm. i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsnings-midlet inndampet i vakuum. Residuet ble vasket grundig med eter og tørket og ga titelforbindelsen som et lærfarget stoff, smeltepunkt > 300°C.
Eksempel 17
^Z^toksy-^ilO-diokso-^H^lOH [N-_(tetrazol-5-y_l)"Tkarboksamid
En oppløsning av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-(N-guanylazido)karboksamid (0,6 g)
i mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble oppløsningen surgjort med fortynnet saltsyre. Fellingen ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og ga titelforbindelsen som et lærfarget stoff med smeltepunkt > 300°C.
Eksempel 18
(a) 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']di-<g>YEan-g^S-di^N-^tetrazol-S^Yl^^ka<rb>oksamid
4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-dikarboksylsyre (2,0 g), 1,2-dikloretan (30 ml), tionylklorid (3,4 g) og dimetylformamid (5 dråper), ble oppvarmet sammen ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer hvoretter oppløsning-en var fullstendig. Oppløsningen ble inndampet og det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter, filtrert og tørket, hvilket ga det urene syreklorid (2,0 g).
Til en oppløsning av nevnte syreklorid (2,0 g) og 5-aminotetrazol i tørr dimetylacetamid (50 ml), ble trietylanilin (1,3 g) tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet til nesten tørrhet og aceton tilsatt. Det resulterende gule faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid og dette ga 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo-[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et kremfarget fast stoff inneholdende dimetylformamid som ikke kunne fjernes ved tørking. Det faste stoff ble oppløst i mettet natriumbikarbonatoppløsning og surgjort med fortynnet saltsyre. Den resulterende gel ble sentrifugert, vasket med vann, resentrifugert og tørket og dette ga det rene 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-y1)]-karboksamid (0,62 g).
Utbytte = 22%, smp. 300°C, NMR (6) - DMSO d6 1,0 (triplet, 3H) ; 1,8 (multiplet, 2H); 3,4 (triplet, 2H); 7,3 (singlet, 2H);
8,5 (singlet, 1H).
(b) Dinatrium 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5, A-4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (0,62 g) og natriumbikarbonat (0,22 g) ble oppløst i destillert vann (30 ml) og oppløsningen ble frysetørket natten over og dette ga dinatrium 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid i form av et gult fast stoff (0,64 g), utbytte = 95%.
Analyse:
Beregnet for ci9<H>X2N10Na2°6
Eksempel 19
(a) 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2i§IdilN-ltetrazol-5-Yl).ikarbo
4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-dikarboksylsyre (2,1 g), 1,2-dikloretan (30 ml), tionylklorid (3,4 g) og dimetylformamid (5 dråper), ble oppvarmet sammen ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer hvoretter en fullstendig oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen ble inndampet, og det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter, frafiltrert og tørket, og dette ga det urene syreklorid (2,0 g).
Til en oppløsning av det urene syreklorid (2,9 g) og 5-aminotetrazol i tørr dimetylacetamid (50 ml), ble det tilsatt trietylanilin (1,3 g), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet til omtrent tørrhet og aceton tilsatt. Det resulterende gule faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid og dette ga 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et kremfarget fast stoff inneholdende dimetylformamid som ikke kunne fjernes ved tørking. Dimetylformamidet ble fjernet ved vasking med 2N saltsyre. Den resulterende gel ble sentrifugert, vasket med vann, resentrifugert og tørket, og man oppnådde således det rene 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']-dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid, smp. > 300°C.
(b) Dinatrium-4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']-digyran-g^S-di^N^tetrazol-S-^
4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid (0,62 g) og natriumbikarbonat (0,22 g) ble oppløst i destillert vann (30 ml), og oppløsningen ble frysetørket natten over, og dette ga dinatrium-4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-y1)]-karboksamid som et gult fast stoff.
Analyse:
Beregnet for c2oHl4NioNa2°6
Biologiske forsøk
Fremgangsmåten nedenfor kan brukes for å bedømme virkningen av en forbindelse når det gjelder inhibering av fri-gjørelsen av farmakologiske mellomprodukter under allergiprosessen (anafylaksis).
Ved dette forsøk bedømmes virkningen av forbindelsene ved inhibering av passiv kutan anafylaktisk reaksjon hos rotter.
Det har vært vist at denne forsøksform gir pålitelige kvali-tative indikasjoner på evnen hos de undersøkte forbindelser til å inhibere antistoff-antigen-reaksjoner hos mennesker.
Ved denne prøve blir Charles River France/Fisons -
avlede rotter (hann- eller hunnrotter) med kroppsvekt fra 100
til 150 g,. infisert subkutant hver uke med N.brasiliensis-larver i doser som er økende fra ca. 2000 larver pr. dyr til 12000 larver pr. dyr for å opprette en infeksjon. Etter 8 uker blod-tappes rottene ved hjertepunktur og 15-20 ml blod samles opp fra
hvert dyr. Blodprøvene sentrifugeres ved 3500 omdr./min. i 30 minutter for å fjerne blodcellene fra blodplasmaet. Serumet oppsamles og brukes som forråd av serum inneholdende N.brasili-ensis-antistoffer. En sammenlignende følsomhetsprøve (sensiti-vitetsprøve) gjennomføres for å bestemme den minste mengde serum som kreves for å gi en hudflekk på kontrolldyr ved forsøket beskrevet nedenfor på 2 cm's diameter. Man har funnet at optimal sensitivitet hos rotter med kroppsvekt 100 til 130 g oppnås ved et serum som er fortynnet med 8 deler fysiologisk saltvann. Denne fortynnede oppløsning kalles antistoffserum A.
Antigenet som skal reagere med antistoffet i serum A, fremstilles ved å fjerne N.brasiliensis-ormer fra de infiserte rottenes tarmer, sentrifugere homogenatet og oppsamle væsken over bunnfallet. Væsken fortynnes med saltvann til et proteininn-hold lik 1 mg/ml og kalles oppløsning B.
Charles River France/Fisons-oppalede rotter med kroppsvekt 100-130 g sensitiveres ved intradermal injeksjon av 0,1 ml serum A i høyre side. Man lar sensitiviteten utvikles i 24 timer og rottene injiseres derpå intravenøst med 1 ml/100 g kroppsvekt av en blanding av oppløsning B (0,25 ml), Evans Blått-fargeoppløsning (0,25 ml) og en oppløsning av den aktuelle forsøksforbindelse (0,5 ml inneholdende forskjellige prosentvise mengder aktivt stoff). Uoppløselige stoffer gis som separat intraperitoneal injeksjon 5 minutter før intravenøs innsprøyting av oppløsning B og Evans blått. For hvert prosentvis nivå aktivt stoff i den undersøkte oppløsning, injiseres fem rotter i en gruppe. Det benyttes også fem rotter som kontrolldyr ved hver prøve. Dosene av de gitte forbindelser velges slik at man oppnår et bredt område av inhiberingsverdifer.
30 minutter etter injeksjon av oppløsning B, drepes rottene og huden tas av og snues. Intensiteten av den anafylaktiske reaksjon bedømmes ved å sammenligne størrelsen på den karakteristiske blå flekken som er dannet ved utbredning av Evans blått-fargestoffet fra sensitiveringspunktet, med størrel-sen av denne flekken hos kontrolldyrene. Flekkens størrelse bedømmes lik 0 (ingen flekk, dvs. 100% inhibering) til 4 (ingen forskjell i flekkens størrelse, dvs. ingen inhibering) og den prosentvise inhibering for hvert doseringsnivå beregnet slik:
Prosentvis inhibering for de forskjellige doserings-nivåer oppsettes grafisk for hver forbindelse. Fra disse kurver kan man finne den dosen som er nødvendig for å oppnå 50% inhibering av den anafylaktiske reaksjon (ID^q).
Forbindelsene bedømmes også på lignende måte ved å gi forbindelsene intestinalt og gastrisk.
Ved utførelse av ovenfor beskrevne forsøk ble følgende resultater oppnådd for forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og for forbindelser som er beskrevet i ovennevnte norske patent 110.888, britisk patent 1.049.289 og DE-OS 2.142.527. Fra de nedenstående data fremgår det at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har fordelaktige aktivitetsverdier sammenlignet med verdiene for de kjente forbindelser .

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme faenzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser med formelen: hvor en eller flere tilstøtende par av P, Q, R og T representerer en kjede med formelen: hvor hvert par av Rn og R... kan være like eller forskjellige, y x u og Rg og R^q er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl C 1-6, alkenyl C 2-6, fenyl eller fenyl-(alkyl C 1-6), og hvor de av P, Q, R og T som ikke danner en kjede med formel XX, kan inneholde høyst 10 karbonatomer og kan være like eller forskjellige og hver er hydrogen; alkyl; alkoksy; alkenyl; alkenyl-oksy; alkyl eller alkoksy, substituert med en hydroksy-, alkoksy-, fenyl- eller halogengruppe; nitro; hydroksy; halogen; acyl eller fenyloksy; samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man (a) danner en forbindelse med formel lx hvor begge R±q~ grupper er hydrogen, ved fjerning av begge R^-grupper fra en forbindelse med formelen: hvor Pa, Qa, Ra og Ta har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pa, Qa, Ra og Ta representerer en kjede med formelen: hvor Rg har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (b) danner en forbindelse med formel lx hvor hver Rg-gruppe er hydrogen, ved (i) fjerning av begge R^ 2~' 3IUPPer fra en forbindelse med formelen: hvor Pb, Qb, Rb og Tb har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pb, Qb, Rb og Tb representerer en kjede med formelen: hvor R^g har den ovenfor angitte betydning og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (ii) ringslutning av en forbindelse med formelen: hvor Pg, Qg, Rg og Tg har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pg, Qg, Rg og Tg representerer en kjede med formelen: hvor R^q har den ovenfor angitte betydning, (c) danner en forbindelse med formel lx hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse av at Rg må være hydrogen når R^g er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel: hvor Pc, Qc, Rc og Tc har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pc, Qc, Rc og Tc representerer en kjede -COCH=C(COOH)-0-, eller et syrehalogenid, en ester eller en blandet anhydrid av en forbindelse med formel III, med en forbindelse med formelen: hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, (d) ringslutter en forbindelse med formelen: hvor Pd, Qd, Rd og Td har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pd, Qd, Rd og Td kan representere et par av grupper A, og A^, idet A^ og A2 representerer gruppene -0H og hvor Rg og R^ har den ovenfor angitte betydning, og Y er en -OH-gruppe eller gruppen -NL^I^ hvor L-^ og L2, som er like eller forskjellige, hver er hydrogen, fenyl, lavere alkyl, eller sammen danner en mettet eller umettet 4- eller 5-leddet alkylenkjede, (e) selektivt dehydrogenerer en forbindelse med formelen: hvor Pe, Qe, Re og Te har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pe, Qe, Re og Te kan representere en kjede med formelen: hvor Rg og R^q har den ovenfor angitte betydning, eller (f) danner en forbindelse med formel lx hvor alle gruppene Rg og R-j^q er hydrogen, ved fjerning av alle grupper R^ fra en forbindelse med formelen: hvor Pf, Qf, Rf og Tf har samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pf, Qf, Rf og Tf representerer en kjede med formelen: hvor R^^ har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket eller nødvendig, omdanner forbindelsen med formel lx til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid.
NO4629/73A 1972-12-05 1973-12-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser NO141517C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5599772 1972-12-05
GB3904773 1973-08-17
GB3904673*[A GB1449810A (en) 1972-12-05 1973-08-17 Benzo-or naphtho-dipyran-di-n-tetrazolyl- -carboxamide derivative methods for their production and compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO141517B true NO141517B (no) 1979-12-17
NO141517C NO141517C (no) 1980-03-26

Family

ID=27259543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4629/73A NO141517C (no) 1972-12-05 1973-12-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS4993366A (no)
AR (1) AR210310A1 (no)
CH (1) CH593277A5 (no)
DD (1) DD109387A5 (no)
DE (1) DE2360331A1 (no)
ES (1) ES421132A1 (no)
FR (1) FR2208670B1 (no)
GB (1) GB1449810A (no)
IE (1) IE38544B1 (no)
IL (1) IL43709A (no)
LU (1) LU68934A1 (no)
MW (1) MW6873A1 (no)
NL (1) NL7316658A (no)
NO (1) NO141517C (no)
PL (1) PL102530B1 (no)
SE (1) SE409205B (no)
SU (1) SU553934A3 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792547A (en) * 1985-12-26 1988-12-20 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2-carboxamide derivatives useful in treating allergic disease
EP1358868A3 (fr) * 2002-04-23 2003-11-19 L'oreal Composition cosmétique pour favoriser la pousse et/ou empecher ou retarder la chute des cheveux

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1354477A (en) * 1970-04-02 1974-06-05 Fisons Ltd Benzo di and tri-pyrones
GB1321879A (en) * 1970-12-30 1973-07-04 Fisons Ltd Di-carboxybenzopyrano-benzopyrans
BE789822A (fr) * 1971-10-08 1973-04-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux composes heterocycliques

Also Published As

Publication number Publication date
GB1449810A (en) 1976-09-15
FR2208670B1 (no) 1978-01-13
NL7316658A (no) 1974-06-07
AR210310A1 (es) 1977-07-29
PL102530B1 (pl) 1979-04-30
FR2208670A1 (no) 1974-06-28
DD109387A5 (no) 1974-11-05
LU68934A1 (no) 1974-07-05
ES421132A1 (es) 1976-04-16
IL43709A0 (en) 1974-03-14
SE409205B (sv) 1979-08-06
IL43709A (en) 1977-04-29
JPS4993366A (no) 1974-09-05
CH593277A5 (no) 1977-11-30
IE38544L (en) 1974-06-05
AU6305073A (en) 1975-05-29
NO141517C (no) 1980-03-26
MW6873A1 (en) 1974-07-10
IE38544B1 (en) 1978-04-12
DE2360331A1 (de) 1974-06-06
SU553934A3 (ru) 1977-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67702B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat
SU1584750A3 (ru) Способ получени производных 3(2Н)-пиридазинона
EP0503349B1 (en) Hydrazone derivatives, their preparation and use
PL165653B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
CN113149942B (zh) 一种洛克米兰醇酚羟基衍生物、其制备方法和应用
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
NO780050L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner
NO141517B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser
NO142346B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler
NZ209395A (en) Flavene and thioflavene derivatives and pharmaceutical compositions
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
CA1140928A (en) Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions
KR900003649B1 (ko) (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법
US3857856A (en) 4-oxo-4h-1-benzopyran and 4-oxo-4h-1-thiabenzopyran compounds
JPS597168A (ja) カルボスチリル誘導体
US4085115A (en) Carboxamido tetrazoles
US3804857A (en) Benzo-dithiapyrone dicarboxylic acids
NO137198B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser
JPH0122276B2 (no)
GB1589396A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof
SU1203864A1 (ru) Производные 6Н-2,3,7,8,9,10-гексагидро-7-оксо (1,4)-диоксино (2,3-В)карбазола
US5242912A (en) Cyclic anthranilic acid derivatives and process of preparing the same
NO152652B (no) Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkenchromonderivater
US5112836A (en) Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof