NO141517B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO141517B NO141517B NO4629/73A NO462973A NO141517B NO 141517 B NO141517 B NO 141517B NO 4629/73 A NO4629/73 A NO 4629/73A NO 462973 A NO462973 A NO 462973A NO 141517 B NO141517 B NO 141517B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- chain
- dioxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- DHYULDNRBNONNB-UHFFFAOYSA-N N-[5-(2H-chromene-2-carbonylamino)tetrazol-5-yl]-2H-chromene-2-carboxamide Chemical class O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)NC1(N=NN=N1)NC(=O)C1OC2=C(C=C1)C=CC=C2 DHYULDNRBNONNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 5
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000336691 Notolopas brasiliensis Species 0.000 description 3
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical group O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 2
- IXCKOXLJNNFOCM-UHFFFAOYSA-N n,n,2-triethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1CC IXCKOXLJNNFOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- FCKXGFANXSHGAW-DTXPUJKBSA-N (2s)-n,n'-bis[(2s)-1-(2-chloro-4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-2-hydroxybutanediamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[C@H](O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)Cl)C(=O)NC=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)Cl)C1=CC=CC=C1 FCKXGFANXSHGAW-DTXPUJKBSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUEVCWKKQXXVTO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-methyltetrazol-5-amine Chemical compound CNC1=NN=NN1CC1=CC=CC=C1 TUEVCWKKQXXVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGGBUAWMFFPBOD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyltetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1CC1=CC=CC=C1 CGGBUAWMFFPBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKOKCQMHAGFSM-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazol-5-amine Chemical compound CN1N=NN=C1N GTKOKCQMHAGFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEQNUNAIQXHGHB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-10-propylpyrano[3,2-g]chromene-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 WEQNUNAIQXHGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006196 aroyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N diazidoamine Chemical compound [N-]=[N+]=NNN=[N+]=[N-] MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMPKKFNRFFSNK-UHFFFAOYSA-N n-(2h-tetrazol-5-yl)formamide Chemical compound O=CNC1=NN=NN1 QDMPKKFNRFFSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQICKCWPFRQEFI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2h-tetrazol-5-amine Chemical compound CNC=1N=NNN=1 LQICKCWPFRQEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser med formelen: hvor en eller flere tilstøtende par av P, Q, R og T representerer en kjede med formelen:
hvor hvert par av R^ og R^g kan være like eller forskjellige,
og Rg og R-^q er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl C 1-6, alkenyL; C 2-6, fenyl eller fenyl-(alkjrl C 1-6), og
hvor de av P, Q, R og T som ikke danner en kjede med formel XX,
kan inneholde Jiøyst 10 karbonatomer og kan være like eller forskjellige og Hver er hydrogen; alkyl; alkoksy; alkenyl; alkenyl-
oksy; alkyl eller alkoksy, substituert med en hydroksy-, alkoksy-, fenyl- eller halogengruppe; nitro; hydroksyj. halogen; acyl eller fenyloksy; samt farmasøytisk akseptable salter derav.
En spesielt foretrukket forbindelse som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid. Denne forbindelse har en fordelaktig virkning når det gjelder inhibering av den anafylaktiske reaksjon (ID^q), hvilket fremgår fra senere heri angitte data.
I norsk patent 110.888, britisk patent 1.049.289 og DE-OS 2.14 2.527 beskrives kromonforbindelser med substituenter
i kromonkjernens 2-stilling. Alle forbindelsene i disse skrifter har imidlertid en benzenring til hvilken en enkel pyran-4-on-ring med delformelen:
er sammensmeltet. Noen av de kjente forbindelser omfatter også andre ringer som er sammensmeltet med benzenringen i tillegg til pyranringen. Ingen av de ovennevnte referanser beskriver imidlertid en forbindelse som har to pyran-4-on-ringer sammensmeltet med benzenringen. Som det vil forstås er pyran-4-on-ringen som har en syregruppe i 2-stillingen meget polar. De tidligere kjente motholdte forbindelser kan dermed representeres som "ikke-polar forbundet med polar", mens derimot forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan representeres som "polar forbundet med ikke-polar forbundet med polar". Det er klart at det er en betraktelig forskjell mellom disse for-•bindelser. En ytterligere vesentlig forskjell er at de tidligere kjente forbindelser enten har en -COOH-gruppe eller en i 2-stillingen. I motsetning til dette har forbindelsene i foreliggende søknad en i 2-stillingen. Det fremgår dessuten fra foreliggende beskrivelse og beskrivelsene i de motholdte referanser at metodene for fremstilling av de aktuelle forbindelser er helt forskjellig. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel lx ved at man (a) danner en forbindelse med formel lx hvor begge R10-grupper er hydrogen, ved fjerning av begge R^-grupper fra en forbindelse med formelen:
hvor Pa, Qa, Ra og Ta har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pa, Qa,
Ra og Ta representerer en kjede med formelen:
hvoro R<g> har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (b) danner en forbindelse med formel lx hvor hver Rg-gruppe er hydrogen, ved (i) fjerning av begge R^2~cjruPPer fra en forbindelse med formelen:
hvor Pb, Qb, Rb og Tb har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pb, Qb, Rb og Tb representerer en kjede med formelen:
hvor R^q har den ovenfor angitte betydning og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (ii) ringslutning av en forbindelse med formelen:
hvor Pg, Qg, Rg og Tg har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pg, Qg, Rg og Tg representerer en kjede med formelen:
hvor R^q har den ovenfor angitte betydning,
(c) danner en forbindelse med formel lx hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse av at R„ må være
hydrogen når er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel:
hvor Pc, Qc, Rc og Tc har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pc, Qc, Rc og Tc representerer en kjede -COCH=C(COOH)-0-, eller et syrehalogenid, en ester eller en blandet anhydrid av en forbindelse med formel III, med en forbindelse med formelen: . hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, (d) ringslutter en forbindelse med formelen:
hvor Pd, Qd, Rd og Td har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pd, Qd,
Rd og Td kan representere et par av grupper A^ og A2, idet
A, og A_ representerer gruppene -0H og
hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, og Y er en -OH-gruppe eller gruppen -NL^I^ hvor og I^, som er like eller forskjellige, hver er hydrogen, fenyl, lavere alkyl,
eller sammen danner en mettet eller umettet 4- eller 5-leddet alkylenkjede, (e) selektivt dehydrogenerer en forbindelse med formelen:
hvor Pe, Qe, Re og Te har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pe, Qe, Re og Te kan representere en kjede med formelen:
hvor Rg og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller (f) danner en forbindelse med formel lx hvor alle gruppene Rg og R^Q er hydrogen, ved fjerning av alle grupper fra en forbindelse med formelen:
hvor Pf, Qf, Rf og Tf har samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pf, Qf, Rf og Tf representerer en kjede med formelen:
hvor R^^ har den ovenfor angitte betydning,
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner forbindelsen med formel lx til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
I fremgangsmåte (a) kan gruppene R^ f.eks. være aralkyl som benzyl, p-metoksybenzyl, trifenylmetyl eller difenylmetyl; aroylalkyl som fenazyl; acyl som acetyl; amino; eller en gruppe -(CI^^G hvor G er en elektrontiltrekkende gruppe som f.eks. nitril, karboksylsyreester av f.eks. en lavere alkanol, eller en acylgruppe som acetyl.
Når R^ betegner en aralkylgruppe, kan denne fjernes
enten ved hjelp av et hydrogenhalogenid som HBr, i eddiksyre, eller ved katalyttisk hydrogenering med f.eks. palladiumkata-lysator i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsfor-holdende, f.eks. eddiksyre, eller ved hjelp av natrium i flytende ammoniakk.
Når R^ betegner en acylgruppe, kan denne fjernes
under basiske forhold med f.eks. natriumhydroksyd.
Når betegner en gruppe -CH2CH2G, kan denne fjernes
i alkalisk miljø med f.eks. natriumhydroksyd.
Når R.^ betegner en aminogruppe, kan denne fjernes ved reduktiv deaminering med f.eks. hypofosforsyre, tinn(II)-klorid eller natrium i flytende ammoniakk.
Fremgangsmåte (b) (i) kan gjennomføres under samme forhold som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (a), idet R^ ^an være en gruppe R^ som beskrevet ovenfor, men kan naturligvis ikke være den samme som R^q.
Fremgangsmåte (b) (ii) kan utføres i basisk miljø, f.eks. ved å behandle forbindelsen VIII med en svak base som natriumbikarbonat. Eventuelt kan ringslutningen gjennomføres ved for-høyet temperatur, f.eks. 50-150°C, fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel som dimetylformamid.
Under fremgangsmåte (c) er anhydridet fortrinnsvis et blandet anhydrid av en slik type som vil spaltes på en bestemt måte og danne den ønskede benzodipyran-karboksamido-tetrazol. Eksempler på egnede syrer hvorfra det blandede anhydridet kan avledes,er sulfonsyrer som benzensulfonsyre, sterisk hindrede karboksylsyrer som pivalinsyre, isovaleriansyre, dietyleddiksyre eller trifenyleddiksyre, eller alkoksymaursyrer, f.eks. lavere alkoksymaursyrer som etoksy- eller isobutoksymaursyre. Når man benytter et syrehalogenid, kan dette fortrinnsvis være et syreklorid. Omsetningen foretas med fordel i vannfritt miljø
i et oppløsningsmiddel som ikke reagerer hverken med forbindelsen med formel IV eller det blandede anhydrid eller syrehalogenid, f.eks. et pyridin eller dimetylformamid. Når omsetningen gjennom-føres i ikke-basisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, bør man tilsette en tilstrekkelig mengde syreakseptor som trietylamin. Reaksjonen gjennomføres med fordel ved en temperatur mellom -15 og +20°C. Når man benytter en ester, foretrekkes det å bruke en lavere alkoksyester og et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. iseddik, ved 100-200°C. Når selve forbindelsen III brukes, kan reaksjonen utføres ved å oppvarme forbindelsen III og forbindelsen med formel IV i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsforholdene, f.eks. dimetylacetamid, ved en temperatur i området 100-200°C. Eventuelt kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. N,N<1->karbonyldiimidazol eller dicykloheksylkarbodiimid i et aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 10 og 4 0°C.
Under fremgangsmåte (d) kan ringslutningen skje ved oppvarming i basisk eller nøytralt miljø. Det er imidlertid gunstig å gjennomføre ringslutningen i nærvær av en syre som saltsyre og i et oppløsningsmiddel som er inert under disse forhold, f.eks. etanol eller dimetylacetamid. Omsetningen kan skje ved 20-150°C.
Under fremgangsmåte (e) kan dehydrogeneringen skje med
et mildt oksydasjonsmiddel som selendioksyd eller kloranil. Eventuelt kan dehydrogeneringen foretas indirekte ved halogen-er ing fulgt av dehydrohalogenering, f.eks. ved behandling med N-brom-succinimid eller pyridinbromid-perbromid for fremstilling av 3-brom-derivatet som deretter dehydrobromeres. Reaksjonen kan foretas i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert
hydrokarbon av typen kloroform, xylen eller iseddik. Reaksjonen kan skje ved en temperatur i området 20-150°C.
Forbindelsene I kan opparbeides fra reaksjonsblandingen ved hjelp av kjente metoder.
Forbindelsene II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse III eller et syrehalogenid, ester eller blandet anhydrid derav, med en forbindelse med formel V:
hvor R_ og R,n har de tidligere angitte betydninger. Reaksjonen kan skje under de betingelser som er nevnt for fremgangsmåte (c) ovenfor.
Syrehalogenider, estere og blandede anhydrider av forbindelsene III, forbindelsene III selv og forbindelser med formel IV og V er enten kjent eller kan fremstilles i analogi med fremstillingsmetoder for kjente lignende forbindelser.
Forbindelser VI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (med betegnelsen forbindelse VII) hvor to kjeder med formel XXg
hvor R^2 har den tidligere angitte betydning,
er bundet til to par orto-stillinger på en benzenkjerne,
med en forbindelse R^gHal hvor Hal betegner et halogenatom og R^q har den ovenfor angitte betydning. Reaksjonen kan skje ved
å omsette forbindelsen VII med natriumhydrid i heksametylfosfor-amid som oppløsningsmiddel og derpå tilsette forbindelsen R^gHal, f.eks. metyljodid, under omrøring ved romtemperatur. Når R^q betegner metyl, kan forbindelsen VII alternativt omsettes med diazometan i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid. Forbindelsene XVII kan fremstilles i analogi med den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor til fremstilling av forbindelse VI.
Forbindelsene VII kan fremstilles" fra forbindelser III i henhold til fremgangsmåter som er analoge med metodene under (c) beskrevet tidligere.
Forbindelsene VIII kan fremstilles ved å omsette et syrehalogenid av en forbindelse III med en forbindelse med formel
IX:
hvor R^q har den tidligere angitte betydning. Omsetningen kan skje i egnet inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor som trietylamin i dimetylacetamid. Eventuelt kan omsetningen foretas i basisk oppløsningsmiddel som pyridin.
Forbindelse XII hvor Y er lik -0H kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse (forbindelse XIV) hvor to par grupper
-0H og -COCH-j er bundet til to par orto-stillinger på en benzen-eller naftalen-kjerne, med en forbindelse med formel XV:
hvor Rg og R^q har den tidligere angitte betydning og Rx betegner en C^-Cg-alkylgruppe. Omsetningen kan foretas som kjent for Claisen-kondensasjon.
Forbindelser XII hvor Y er en -OH-gruppe, kan også fremstilles ved innvirkning på mild alkali på forbindelsen lx. Forbindelser XII hvor Yj er en gruppe -NL^I^ kan fremstilles ved innvirkning åv et aman HNL^L^ på en forbindelse lx.
Forbindelser XIII kan fremstilles ved selektiv hydrogenering av en forbindelse lx eller ved metoder analoge med fremgangsmåte (c) ovenfor ved hjelp av en forbindelse (forbindelse XVI) hvor to kjeder -COCH2CH(COOH)-0- er bundet til to par orto-stillinger på en benzenkjerne, eller et syrehalogenid, ester eller blandet anhydrid av denne.
Forbindelser XIV og XVI og forbindelser med formel XV er enten kjent eller kan fremstilles av kjente stoffer ved hjelp av kjente metoder.
Enkelte av gruppene P, Q, R, T, Ra eller Rb kan for-andres under ovennevnte reaksjoner. Om nødvendig eller ønske-lig kan omsetningene derfor foretas med beskyttede derivater av de aktuelle reagenser.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser lx som kan nevnes, er salter med uorganiske alkalier, som alkalimetall-og jordalkalimetall-salter, av typen kalium-, litium- og kalsium-salter og særlig natriumsalter. Andre salter er salter med organiske baser, f.eks. baser som inneholder både nitrogen-og oksygen-atomer. Spesielt skal det nevnes salter med alkanol-aminer, f.eks. tri- og di-etanolamin, hydroksyalkylalkylaminer som tri-(hydroksymetyl)metylamin; 5- eller 6-leddede nitrogen-holdige heterocykliske ringer som morfolin; og N-alkylamino-substituerte sukkere som N-metylglukamin.
Forbindelsene lx og deres farmasøytiske salter er nyttige fordi de har farmakologisk virkning på pattedyr, og særlig er forbindelsene nyttige fordi de hindrer eller inhiberer frigjør-ing og/eller innvirkning av farmakologiske mellomprodukter som stammer fra in vivo-kombinering av visse typer antistoffer og spesifikt antigen, f.eks. kombinasjonen reaginisk antistoff med spesifikt antigen. (Se eks. 1 senere).
Hos mennesker vil både subjektive og objektive forandring-er som forårsakes av innhalering av spesifikt antigen hos sensi-tiverte pasienter, inhiberes ved forutgående administrasjon av de nye forbindelser. De nye forbindelser har således indikasjon for bruk ved behandling av astma, f.eks. allergisk astma. De nye forbindelser kan også brukes ved behandling av såkalt "iboende" astma (hvor man ikke kan finne noen følsomhet for utvendig antigen). De nye forbindelsene har også indikasjon for bruk ved behandling av andre sykdommer hvor antigen-antistoff-reaksjoner er ansvarlige for sykdommer, f.eks. høyfeber, visse øyelidelser som trakom, urticaria og gastrointestinal allergi, særlig hos barn, f.eks. melkeallergi.
For ovennevnte formål vil de gitte doser naturligvis variere med den anvendte forbindelse, administrasjonsveien og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstill-ende resultater med doser som ligger i.området 0,1-50 mg/kg kroppsvekt ved forsøket under eks. A. For mennesker vil den totale daglige dose ligge på fra 1 mg til 3500 mg, som kan gis i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger daglig eller som preparater med forlenget utløsningstid. Egnede doseringsformer (ved innhalering eller øsofagisk) kan således omfatte fra 0,17 til 600 mg forbindelse blandet med faste eller flytende farmasøytiske bære-stoffer eller fortynningsmidler.
Oppfinnelsen skal illustreres av de følgende eksempler. Eksempel 1
^inietoksY-^^lO-diokso-^H^lOH^b iN^mety.l-N-^tetrazol-5^
(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-
Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4 ,10-diokso-4H j.lOH-benzo [ 1, 2-b: 3, 4-b' ]dipyran-2, 8-dikarbonylklorid (1,0 g) i tørr pyridin (20 ml) settes 5-metylamino-l-benzyltetrazol (1,2 g) i små porsjoner. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, inndampet til tørrhet i vakuum og det faste residu vasket grundig med vann. Det faste stoff ble krystallisert fra etanol til 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-metyl-N-(l-benzyltetrazol-5-yl]karboksamid som lysegule nåler (0,5 g), smeltepunkt 150°C.
Spektraldata
Nmr-spekteret i deuterokloroform svarte til den antatte struktur.
(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3 , 4-b' ]-^iEYr5Cl?i§I^iI^lS§tYil^zl£§t^§52iz5lYlii3S§£hoksamid
(i) Til en oppløsning av dibenzylproduktet fra trinn (a)
(0,2 g) i iseddik (30 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (5 dråper), satte man 5% Pd/C-katalysator (0,1 g). Blandingen ble hydrogenert ved:60°C under et utgangstrykk på 3,15 atmos-færer i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsnings-midlet inndampet i vakuum. Residuet ble vasket grundig med eter og tørket til det ønskede de-benzylerte amidotetrazol (0,1 g) .
(ii) En oppløsning av dibenzylproduktet fra trinn (a)
(0,2 g) i 2N hydrogenbromid/eddiksyre (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (30 ml)
og det faste stoff filtrert og tørket til det de-benzylerte amidotetrazol (0,1 g).
Eksempel 2
5lSStoksY-4i10-diokso=4Hi10H-b ISzIiziffitYiti|razol-5-YllTkar^k^
(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-^iElT^SZ^S^di-[^N-^l-metYltetra 5-metoksy-4,10-dlokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-dikarbonylklorid (111,4 g) og 5-amino-l-metyltetrazol (7,2 g) ble oppløst i tørx pyridin og blandingen rørt over natten ved 21°C. Det dannede faste stoff ble filtrert fra, vasket med pyridin og suget tørt. Stoffet ble gnidd ut med surgjort vann, filtrert og vasket med vann, aceton og eter. Forbindelsen ble tørket i vakuum (13,0 g), smeltepunkt 253-258°C. Krystallisa-sjon fra dimetylsulfoksyd-vann ga rent 5-metoksy-4,10-diokso-4H,1OH-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-lN-(1-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid som ble kokt under tilbakeløp i aceton (150 ml) i 3 timer, filtrert og endelig tørket ved 100°C og 0,01 mm's trykk i 24 timer (8,6 g), smeltepunkt 267-268,5°C (dekomp.).
Spektralanalyse
Nmr-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste en 6-proton singlet-resonans ved 5,98 x forde to N-metyl-gruppene, en tre-proton singlet ved 5,91t for 5-metoksy-gruppen og tre 1-proton singlet-resonanser ved 3,05, 2,97 og 2,80 t for 3,9 og 6-protonet.
(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-^iEZ£55z2i8-di-[N-^l-metYltetraz^
5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(l-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid (7,0 g) og natriumbikarbonat (2,381 g) ble oppvarmet i vann (350 ml) ved 100°C til stoffene var fullstendig oppløst. Den varme oppløsning ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet.i vakuum. Den faste resten ble gnidd ut med etanol, filtrert og vasket med etanol og eter. Produktet 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(l-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid-dinatriumsalt ble fremstilt som et lysegult fast stoff etter tørking i vakuum ved 95°C i 24 timer (6,0 g).
Analyse: funnet: C 39,7 H 3,1 N 24,5%
C19H12N10°7 Na2 mec* 6,6% vanninnhold krever teoretisk:
C 39,6 H 2,8 N 24,3%
Spektralanalyse
Nmr-spektrum i deuteriumoksyd viste tre singlet-resonanser ved 6,38, 6,25 og 6,18 x for de to N-metylgrupper og 5-metoksy-gruppen og videre tre enkeltproton-singlets ved 3,21, 3,15 og 3,02 x for 3,9 og 6-protonene.
Eksempel 3
^ZSStoksy^^^lO-diokso-^H^lOH-ben . lNllizm§£Zitetrazol-5-y_l)_2ka£boksa^
(a) Til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dikarbonylklorid (1,0 g) i tørr dimetylacetamid (20 ml) satte man 5-metylaminotetrazol (0,6 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, mens trietylamin (0,8 ml) ble tilsatt dråpevis hvoretter man fortsatte å røre i 18 timer. Blandingen ble helt opp i vann (200 ml) og det utfelte faste stoff (0,7 g) filtrert, vasket med varm etanol og tørket. IR-spekteret for dette faste stoff viste et kraftig bånd ved 2160 cm som viser at den ringåpne form (imino-azide) for det ønskede amidotetrazol er dannet. (b) Det faste stoffet fra avsnitt (a) (0,6 g) ble opp-løst i mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) og oppløsningen oppvarmet ved 100°C i 1 time. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket grundig med vann og tørket til 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(1-metyltetrazol-5-yl]karboksamid (0,5 g) som et gulhvitt fast stoff, smeltepunkt 266-268°C.
Spektralanalyse
IR-spekteret dekket spekteret for en autentisk prøve av denne forbindelsen (se eks. 1). NMR-spekterene for de to prøver i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd var også identiske.
Eksempel 4
§imetgk<sy>.<->4i10-diokso-4Hi10H-^ I^}~iiz^^55Yi£§t£55°iz5zYill3SåE^°3S§§mi^
5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-di-pyran-2 , 8-dikarbonylklorid (10 g) og 5-amino-l-benzyltetrazol (11,7 g) ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (200 ml). Trietylamin (12,2 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 21°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og trietylammonium-klorid filtrert fra. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum til en rød olje. Denne ble gnidd ut med fortynnet salt-
syre til et hvitt fast stoff. Dette ble filtrert og vasket med fortynnet saltsyre, vann og derpå tørket i vakuum. Det faste stoffet ble oppvarmet med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning, filtrert, vasket med vann, aceton, eter og tørket i vakuum og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzot1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(l-benzyltetrazol-5-yl)]karboksamid (10 g) som et fløte-farget pulver, smeltepunkt 250°C (dekomponerer uten å smelte).
Spektralanalyse
NMR-spekteret i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd viste en tre-proton singlet ved 5,95 t for 5-metoksygruppen, to to-proton singlets ved 4,36 og 4,27 x for benzylmetylengruppene, tre enkeltproton singlets ved 3,05, 3,00 og 2,80 x for 3, 9 og 6-protoner og en ti-proton singlet ved 2,63 x for de aromatiske protoner på benzylgruppen. IR-spekteret viser kraftige bånd ved 3250 (NH) cm , 1655 (4-okso) cm-1 og 1590 (aromatisk C-C) cm<-1>.
Eksempel 5
5Zm?toksY=4i10-diokso;4Hi10H-be I^ll£§trazol-5-Yl)_2karboksamid
(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]-^iPY£5DZ2i8-dikarbonylklorid
5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo ti,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-dikarboksylsyre (28,0 g) og tionylklorid (22,4 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i dikloretan (800 ml) inneholdende dimetylformamid (16 dråper) i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert til hvite nåler av di-syreklorid, 25,0 g, smeltepunkt 242-243°C (dekomp.).
Spektralanalyse
Molvekten ble bestemt til 368 ved massespektrometri. IR-spekteret viste karbonylbånd ved 1760 cm og 1650 cm fra syrekloridet og 4-okso-gruppene respektivt. NMR-spekteret i deuterokloroform viste tre singlets ved 2,8 x (H^ og Hg), 3,1 x (Hg) og 5,93 x (0CH3). Ytterligere bekreftelse på strukturen for syrekloridet fikk man ved fremstilling og karakterisering av bisanilidet.
(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-§iEY£5Sz2i§Z^izI^zltetrazol-5-Ylllkarboksam
Til en omrørt blanding av 5-metoksy-4^10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dikarbonylklorid (24,0 g) og vann-fri 5-aminotetrazol (30,0 g) i dimetylacetamid (200 ml) satte man trietylamin (40 ml). Stoffene oppløste seg umiddelbart og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 1/2 time hvoretter fellingen var fullstendig. Blandingen ble filtrert og residuet vasket med varm dimetylacetamid og tørket i vakuum ved 80°C og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et lærfarget faststoff (11,0 g), smeltepunkt 300°C.
Analyse: funnet: C 42,0 H 2,8 N 29,0%
<C>17<H>10<N>10°7 med 4,1% vann teoretisk: C 42,0 H 2,6 N 28,8% Spektralanalyse
IR-spekteret viste -NH-bånd fra 3500-3260 cm<-1>, amid-karbonyl-bånd ved 1720 og 1705 cm<->"<*>" og et kraftig bånd ved 1660 cm ^ fra 4-okso-gruppene. NMR-spektrum i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd viste fire singlettopper ved 2,95, 3,12, 3,22 og 6,05 x, hvor toppen med det høyeste feltet skyldes metoksylgruppen. NH-protoner ga brede signaler med lav feltstyrke.
(c) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-§iEZE55l2i§Z^illN~itetrazol-5-yl)_2kar
Vann (400 ml) ble satt til en grundig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (10,25 g) og natriumbikarbonat (3,70 g) . Den fremstilte oppløsning ble avkjølt på is og over-skudd av etanol tilsatt, hvilket fikk dinatriumsaltet til å felles ut. Dette ble filtrert fra og krystallisert fra en blanding av vann og etanol og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid-dinatriumsalt-trihydrat som et gult fast stoff, 10,0 g.
Spektralanalyse
IR-spekteret viste et bredt bånd ved 1700 cm fra amid-karbonylgruppene og et lignende bånd ved 1660 cm ^ fra 4-okso-karbonylene. NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,65, 3,1, 3,22 og 6,05 x. Resonanstoppen ved den høyeste feltstyrken skyldes metoksylgruppen.
Eksempel 6
^zmetoksYil^lO^diokso^^H^lOH-benz I^zlt§tE522il5zYilIlSSEhoksamid-di-triet
En suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (2,5 g) i vann (30 ml) ble omrørt mens en oppløsning av trietanol-amin (1,60 g) i vann (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet for å bevirke fullstendig reaksjon, filtrert og filtratet frysetørket, hvilket ga det ønskede saltet som et gult pulver (3,2 g, 78%), smeltepunkt 150-152°C (dekomp.).
Analyse: funnet: C 44,58 H 5,63 N 21,68%
C29H40N12°13 teoretisk med 2,11% vanninnhold: C 44,58 N 21,5% Spektralanalyse
IR-spekteret viste bånd fra amidkarbonylgruppen ved 1700 cm og pyronkarbonylgruppen ved 1650 cm ^. NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste singlets ved 2,76, 3,07, 3,2 6,0 i forholdet 1:1:1:3, og to triplets ved 6,3 og 6,85 fra metylengruppene på trietanolaminresten.
Eksempel 7
5Z^stoksY-4^10-diokso-4Hi10H-ben I^zitetrazol-5-Yl)_2karboksamid
Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (2,5 g) i vann (300 ml) satte man en oppløsning av N-metylglukamin (2,095 g) i vann (20 ml). Blandingen ble oppvarmet for å påskynde reaksjonen og filtrert. Filtratet ble frysetørket og man fikk saltet som et gult pulver (4,0 g, 85%), smeltepunkt 14 0-14 2°C (dekomp.).
Analyse: funnet: C 43,0 H 5,3 N 19,03%
<C>31<H>44<N>12°17 teoretisk med 1% vanninnhold C 43,0 H 5,2 N 19,4% Spektralanalyse
IR-spekteret var meget bredt i området 3500-2000 cm (NH- og OH-binding). Amid-karbonyl-gruppene kom til syne ved 1700 cm ^ og pyran-karbonylene ved 1650 cm . NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste singlets ved 2,6, 3,06, 3,2
og 6,0 x i forholdet 1:1:1:3. Multipletten ved 6,3-7,4 t skyldes protoner fra sukkerresten.
Eksempel 8
5Zm§toksY-4i10-diokso-4Hi10HIbe
Til en omhyggelig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]-karboksamid (10,0 g) og natriumhydrogenkarbonat (3,60 g) satte man vann (200 ml). Blandingen ble oppvarmet og omrørt til reaksjonen
var fullstendig. Blandingen ble filtrert.
En oppløsning av kalsiumnitrat (3,52 g) i vann (10 ml)
ble satt til filtratet under omrøring ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble blandingen avkjølt i is og filtrert. Det faste stoffet ble vasket grundig med etanol og tørket i vakuum ved 90°C, hvilket ga kalsiumsaltet som et gult pulver (10,4 g), smeltepunkt > 250°C.
Analyse: funnet: C 32,2 H 3,2 N 22,5%
C17H8CaN10°7 teoretisk med 20,4% vann C 32,2 H 3,5 N 22,5% Spektralanalyse
IR-spekteret beskreftet den ønskede struktur med amid-karbonyl-bånd ved 1690 cm . NMR-spekteret i heksadeuterodimetyl-sulf oksyd viste fire singlets ved 2,7, 3,09, 3,11 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3.
Eksempel 9
Sl^^toksY-^lO^diokso-^H^lOH-ben I^lItetrazol-5-YlFlkarboksamid
Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboks-
amid (1,00 g) i vann (40 ml) satte man en oppløsning av litium-hydroksyd-monohydrat (0,18 g) i vann (10 ml). Oppløsningen ble filtrert og frysetørket og ga dilitiumsaltet som et gult pulver (0,95 g), semltepunkt > 250°C.
Analyse: funnet: C 37,4 H 2,8 N 25,5%
C, -.H-Li-N^ r, 0- teoretisk med 12,2% vanninnhold: C 37,5 H 2,85 N 25,7%
1/ o z LO I
Spektralanalyse
NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,65, 3,05, 3,18 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3. IR-spekteret for saltet bekreftet strukturen med amidkarbonyl-
båndet ved 1690 cm og andre bånd som skyldes 4-okso-gruppen og de aromatiske ringer.
Eksempel 10
5ZmetoksYZ4i10-diokso-4Hi10Hzb I^zit§tr^zol-5-YllTk^r^ok^ami^
Til en omhyggelig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo 11,2-b:3,4-b1]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (7,00 g) og kaliumhydrogenkarbonat (3,00 g) satte man vann (350 ml) og blandingen ble oppvarmet for oppløsning. Opp-løsningen ble filtrert og avkjølt. Tilsetning av aceton ga det ønskede dikaliumsaltet som et gult stoff (4,5 g), smeltepunkt
> 250°C.
Analyse: funnet: C 33,3 H2,6 N 22,8*
C17H8K2N10°7 teoretisk med 11»5% vann C 33,3 H 2,6 N 22,85% Spektralanalyse
NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,62, 3,08, 3,2 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3. IR-spekteret var meget utbredt med amidkarbonyl-båndet ved 1690
cm
Eksempel 11
^ZSetoksy-^lO-diokso-^H^lOH-ben^ liEli^traz<ol>^<S->Yinkarboksam
Tris-(hydroksymetyl)metylaminet (2,6 g, 0,02146 mol)
og 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (5 g, 0,01073 mol) ble oppvarmet i vann (100 ml) til det hele var fullstendig oppløst. Opp-løsningen ble filtrert og filtratet frysetørket, hvilket ga det ønskede saltet som etter vakummtørking ga 7,0 g med smeltepunkt 160-175°C (dekomp.).
Analyse: funnet C 39,9 H 4,9 N 22,05%
<C>25<H>32<N>12°13 teoretisk med 5'8% vann: C 39,9 H 4,9 N 22,3% Spektralanalyse
IR-spekteret viste topper ved 1700 (amid I) cm \
1650 (4-okso) cm ^ og 1600 cm ^.
Eksempel 12
5Zm2toksY-4i10-diokso-4Hi10H-be lMzI^etE5l2izIzYlll3SSli2k§§2idZdIzm2EÉ2iiS§Sit
Morfolin (1,87 g) , (0,02146 mol) ble tilsatt til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-dibkso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-di-pyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid (5,0 g, 0,01073 mol)
i vann (50 ml). Blandingen ble oppvarmet til alt stoff var opp-løst. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket. Det
ønskede saltet ble tørket i vakuum ved 70°C (5,9 g), smeltepunkt 231°C (dekomp.).
Analyse: funnet: C 44,0 H 5,1 N 24,4%
C25H28N12°9"4H2° teoretisk: c 44»° H 5»° N 24,6% Spektralanalyse
IR-spekteret viste topper ved 1700 cm ^ (amid I), 1650 cm ^ (4-okso) og 1600 cm (aromatisk) .
Eksempel 13
5l^toksy-4i10=diokso-4Hi10H=be Iilt§trazol-5-Yl)_2karboksamid-d^
Etanolamin (1,2 ml, 0,0286 mol) ble satt til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b<1>]-dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (5 g, 0,01073 mol) i vann (75 ml). Blandingen ble oppvarmet til alt stoff var oppløst. Oppløsningen ble frysetørket. Saltet ble tørket, vasket med eter og tørket igjen i vakuum (5,2 g), smeltepunkt 182°C (dekomp .) .
Analyse: funnet: C 41,4 H 4,7 N 27,9%
C21H24N12°9 teoretisk med 3,5% vanninnhold: C 41,3 H 4,5 N 27,5% Spektralanalyse
IR-spekteret viste topper ved 1700 (amid I) cm , 1650 cm (4-okso) og 1600 cm
Eksempel 14
Simetoksy-^^lO^diokso-^H^lOH-ben i^li£§trazol-5-yl)_ j_karboksamid
En suspensjon av 3,5-dihydroksy-2,4-di(3-[N-(tetrazol-5-yl)karboksamido]-l,3-dioksopropyl)anisol (1,0 g) i en oppløs-ning av dimetylacetamid (10 ml) og konsentrert saltsyre (1 ml) ble oppvarmet under svakt tilbakeløp i 1 time.- Blandingen ble filtrert og residuet vasket med varm dimetylacetamid og tørket i vakuum ved 80°C, hvilket ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et gulaktig fast stoff, smeltepunkt >300°C.
Eksempel 15
ålSStoksy-^^lO-diokso-^H^lOH^b lNzItetra^ol-5-y_121k^r^ok^amid
En blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-2,3,8,9- tetrahydro-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]-karboksamid (0,1 g) pyridinbromid-perbromid (0,2 g), og iseddik (115 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet vasket med vann og tørket, hvilket ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']-di-pyran-2 , 8-di [N- (tetrazol-5-yl)] karboksamid som et blekgult fast stoff, smeltepunkt > 300°C.
Eksempel 16
^zmetoksy-^^lO-diokso-^H^lOH-b iNiltetr^zol-I^YlIIEarbok^amid
Til en oppløsning av 5-metoksy-4,10-diokso-4H-10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di(5-karbonylimino-l,4-dibenzyltetra-zolin) (0,2 g) i iseddik (30 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (5 dråper) satte man 5% palladium/kull-katalysator (0,1 g). Blandingen ble hydrogenert ved 60°C med et utgangstrykk på 3 atm. i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsnings-midlet inndampet i vakuum. Residuet ble vasket grundig med eter og tørket og ga titelforbindelsen som et lærfarget stoff, smeltepunkt > 300°C.
Eksempel 17
^Z^toksy-^ilO-diokso-^H^lOH [N-_(tetrazol-5-y_l)"Tkarboksamid
En oppløsning av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-(N-guanylazido)karboksamid (0,6 g)
i mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble oppløsningen surgjort med fortynnet saltsyre. Fellingen ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og ga titelforbindelsen som et lærfarget stoff med smeltepunkt > 300°C.
Eksempel 18
(a) 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']di-<g>YEan-g^S-di^N-^tetrazol-S^Yl^^ka<rb>oksamid
4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-dikarboksylsyre (2,0 g), 1,2-dikloretan (30 ml), tionylklorid (3,4 g) og dimetylformamid (5 dråper), ble oppvarmet sammen ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer hvoretter oppløsning-en var fullstendig. Oppløsningen ble inndampet og det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter, filtrert og tørket, hvilket ga det urene syreklorid (2,0 g).
Til en oppløsning av nevnte syreklorid (2,0 g) og 5-aminotetrazol i tørr dimetylacetamid (50 ml), ble trietylanilin (1,3 g) tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet til nesten tørrhet og aceton tilsatt. Det resulterende gule faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid og dette ga 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo-[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et kremfarget fast stoff inneholdende dimetylformamid som ikke kunne fjernes ved tørking. Det faste stoff ble oppløst i mettet natriumbikarbonatoppløsning og surgjort med fortynnet saltsyre. Den resulterende gel ble sentrifugert, vasket med vann, resentrifugert og tørket og dette ga det rene 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-y1)]-karboksamid (0,62 g).
Utbytte = 22%, smp. 300°C, NMR (6) - DMSO d6 1,0 (triplet, 3H) ; 1,8 (multiplet, 2H); 3,4 (triplet, 2H); 7,3 (singlet, 2H);
8,5 (singlet, 1H).
(b) Dinatrium 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5, A-4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (0,62 g) og natriumbikarbonat (0,22 g) ble oppløst i destillert vann (30 ml) og oppløsningen ble frysetørket natten over og dette ga dinatrium 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid i form av et gult fast stoff (0,64 g), utbytte = 95%.
Analyse:
Beregnet for ci9<H>X2N10Na2°6
Eksempel 19
(a) 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2i§IdilN-ltetrazol-5-Yl).ikarbo
4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-dikarboksylsyre (2,1 g), 1,2-dikloretan (30 ml), tionylklorid (3,4 g) og dimetylformamid (5 dråper), ble oppvarmet sammen ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer hvoretter en fullstendig oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen ble inndampet, og det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter, frafiltrert og tørket, og dette ga det urene syreklorid (2,0 g).
Til en oppløsning av det urene syreklorid (2,9 g) og 5-aminotetrazol i tørr dimetylacetamid (50 ml), ble det tilsatt trietylanilin (1,3 g), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet til omtrent tørrhet og aceton tilsatt. Det resulterende gule faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid og dette ga 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et kremfarget fast stoff inneholdende dimetylformamid som ikke kunne fjernes ved tørking. Dimetylformamidet ble fjernet ved vasking med 2N saltsyre. Den resulterende gel ble sentrifugert, vasket med vann, resentrifugert og tørket, og man oppnådde således det rene 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']-dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid, smp. > 300°C.
(b) Dinatrium-4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']-digyran-g^S-di^N^tetrazol-S-^
4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid (0,62 g) og natriumbikarbonat (0,22 g) ble oppløst i destillert vann (30 ml), og oppløsningen ble frysetørket natten over, og dette ga dinatrium-4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-y1)]-karboksamid som et gult fast stoff.
Analyse:
Beregnet for c2oHl4NioNa2°6
Biologiske forsøk
Fremgangsmåten nedenfor kan brukes for å bedømme virkningen av en forbindelse når det gjelder inhibering av fri-gjørelsen av farmakologiske mellomprodukter under allergiprosessen (anafylaksis).
Ved dette forsøk bedømmes virkningen av forbindelsene ved inhibering av passiv kutan anafylaktisk reaksjon hos rotter.
Det har vært vist at denne forsøksform gir pålitelige kvali-tative indikasjoner på evnen hos de undersøkte forbindelser til å inhibere antistoff-antigen-reaksjoner hos mennesker.
Ved denne prøve blir Charles River France/Fisons -
avlede rotter (hann- eller hunnrotter) med kroppsvekt fra 100
til 150 g,. infisert subkutant hver uke med N.brasiliensis-larver i doser som er økende fra ca. 2000 larver pr. dyr til 12000 larver pr. dyr for å opprette en infeksjon. Etter 8 uker blod-tappes rottene ved hjertepunktur og 15-20 ml blod samles opp fra
hvert dyr. Blodprøvene sentrifugeres ved 3500 omdr./min. i 30 minutter for å fjerne blodcellene fra blodplasmaet. Serumet oppsamles og brukes som forråd av serum inneholdende N.brasili-ensis-antistoffer. En sammenlignende følsomhetsprøve (sensiti-vitetsprøve) gjennomføres for å bestemme den minste mengde serum som kreves for å gi en hudflekk på kontrolldyr ved forsøket beskrevet nedenfor på 2 cm's diameter. Man har funnet at optimal sensitivitet hos rotter med kroppsvekt 100 til 130 g oppnås ved et serum som er fortynnet med 8 deler fysiologisk saltvann. Denne fortynnede oppløsning kalles antistoffserum A.
Antigenet som skal reagere med antistoffet i serum A, fremstilles ved å fjerne N.brasiliensis-ormer fra de infiserte rottenes tarmer, sentrifugere homogenatet og oppsamle væsken over bunnfallet. Væsken fortynnes med saltvann til et proteininn-hold lik 1 mg/ml og kalles oppløsning B.
Charles River France/Fisons-oppalede rotter med kroppsvekt 100-130 g sensitiveres ved intradermal injeksjon av 0,1 ml serum A i høyre side. Man lar sensitiviteten utvikles i 24 timer og rottene injiseres derpå intravenøst med 1 ml/100 g kroppsvekt av en blanding av oppløsning B (0,25 ml), Evans Blått-fargeoppløsning (0,25 ml) og en oppløsning av den aktuelle forsøksforbindelse (0,5 ml inneholdende forskjellige prosentvise mengder aktivt stoff). Uoppløselige stoffer gis som separat intraperitoneal injeksjon 5 minutter før intravenøs innsprøyting av oppløsning B og Evans blått. For hvert prosentvis nivå aktivt stoff i den undersøkte oppløsning, injiseres fem rotter i en gruppe. Det benyttes også fem rotter som kontrolldyr ved hver prøve. Dosene av de gitte forbindelser velges slik at man oppnår et bredt område av inhiberingsverdifer.
30 minutter etter injeksjon av oppløsning B, drepes rottene og huden tas av og snues. Intensiteten av den anafylaktiske reaksjon bedømmes ved å sammenligne størrelsen på den karakteristiske blå flekken som er dannet ved utbredning av Evans blått-fargestoffet fra sensitiveringspunktet, med størrel-sen av denne flekken hos kontrolldyrene. Flekkens størrelse bedømmes lik 0 (ingen flekk, dvs. 100% inhibering) til 4 (ingen forskjell i flekkens størrelse, dvs. ingen inhibering) og den prosentvise inhibering for hvert doseringsnivå beregnet slik:
Prosentvis inhibering for de forskjellige doserings-nivåer oppsettes grafisk for hver forbindelse. Fra disse kurver kan man finne den dosen som er nødvendig for å oppnå 50% inhibering av den anafylaktiske reaksjon (ID^q).
Forbindelsene bedømmes også på lignende måte ved å gi forbindelsene intestinalt og gastrisk.
Ved utførelse av ovenfor beskrevne forsøk ble følgende resultater oppnådd for forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og for forbindelser som er beskrevet i ovennevnte norske patent 110.888, britisk patent 1.049.289 og DE-OS 2.142.527. Fra de nedenstående data fremgår det at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har fordelaktige aktivitetsverdier sammenlignet med verdiene for de kjente forbindelser .
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme faenzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser med formelen:
hvor en eller flere tilstøtende par av P, Q, R og T representerer en kjede med formelen:
hvor hvert par av Rn og R... kan være like eller forskjellige,
y x u
og Rg og R^q er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl C 1-6, alkenyl C 2-6, fenyl eller fenyl-(alkyl C 1-6), og hvor de av P, Q, R og T som ikke danner en kjede med formel XX,
kan inneholde høyst 10 karbonatomer og kan være like eller forskjellige og hver er hydrogen; alkyl; alkoksy; alkenyl; alkenyl-oksy; alkyl eller alkoksy, substituert med en hydroksy-, alkoksy-, fenyl- eller halogengruppe; nitro; hydroksy; halogen; acyl eller fenyloksy; samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man (a) danner en forbindelse med formel lx hvor begge R±q~ grupper er hydrogen, ved fjerning av begge R^-grupper fra en forbindelse med formelen:
hvor Pa, Qa, Ra og Ta har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pa, Qa,
Ra og Ta representerer en kjede med formelen:
hvor Rg har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (b) danner en forbindelse med formel lx hvor hver Rg-gruppe er hydrogen, ved (i) fjerning av begge R^ 2~' 3IUPPer fra en forbindelse med formelen:
hvor Pb, Qb, Rb og Tb har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pb, Qb, Rb og Tb representerer en kjede med formelen:
hvor R^g har den ovenfor angitte betydning og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (ii) ringslutning av en forbindelse med formelen:
hvor Pg, Qg, Rg og Tg har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pg, Qg, Rg og Tg representerer en kjede med formelen:
hvor R^q har den ovenfor angitte betydning, (c) danner en forbindelse med formel lx hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse av at Rg må være hydrogen når R^g er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel:
hvor Pc, Qc, Rc og Tc har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pc, Qc, Rc og Tc representerer en kjede -COCH=C(COOH)-0-, eller et syrehalogenid, en ester eller en blandet anhydrid av en forbindelse med formel III, med en forbindelse med formelen:
hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, (d) ringslutter en forbindelse med formelen:
hvor Pd, Qd, Rd og Td har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pd, Qd,
Rd og Td kan representere et par av grupper A, og A^, idet A^ og A2 representerer gruppene -0H og
hvor Rg og R^ har den ovenfor angitte betydning, og Y er en -OH-gruppe eller gruppen -NL^I^ hvor L-^ og L2, som er like eller forskjellige, hver er hydrogen, fenyl, lavere alkyl, eller sammen danner en mettet eller umettet 4- eller 5-leddet alkylenkjede, (e) selektivt dehydrogenerer en forbindelse med formelen:
hvor Pe, Qe, Re og Te har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pe, Qe,
Re og Te kan representere en kjede med formelen:
hvor Rg og R^q har den ovenfor angitte betydning, eller (f) danner en forbindelse med formel lx hvor alle gruppene Rg og R-j^q er hydrogen, ved fjerning av alle grupper R^ fra en forbindelse med formelen:
hvor Pf, Qf, Rf og Tf har samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pf, Qf, Rf og Tf representerer en kjede med formelen:
hvor R^^ har den ovenfor angitte betydning,
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner forbindelsen med formel lx til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5599772 | 1972-12-05 | ||
GB3904673*[A GB1449810A (en) | 1972-12-05 | 1973-08-17 | Benzo-or naphtho-dipyran-di-n-tetrazolyl- -carboxamide derivative methods for their production and compositions containing them |
GB3904773 | 1973-08-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO141517B true NO141517B (no) | 1979-12-17 |
NO141517C NO141517C (no) | 1980-03-26 |
Family
ID=27259543
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4629/73A NO141517C (no) | 1972-12-05 | 1973-12-04 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS4993366A (no) |
AR (1) | AR210310A1 (no) |
CH (1) | CH593277A5 (no) |
DD (1) | DD109387A5 (no) |
DE (1) | DE2360331A1 (no) |
ES (1) | ES421132A1 (no) |
FR (1) | FR2208670B1 (no) |
GB (1) | GB1449810A (no) |
IE (1) | IE38544B1 (no) |
IL (1) | IL43709A (no) |
LU (1) | LU68934A1 (no) |
MW (1) | MW6873A1 (no) |
NL (1) | NL7316658A (no) |
NO (1) | NO141517C (no) |
PL (1) | PL102530B1 (no) |
SE (1) | SE409205B (no) |
SU (1) | SU553934A3 (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4792547A (en) * | 1985-12-26 | 1988-12-20 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine-2-carboxamide derivatives useful in treating allergic disease |
WO2003090699A1 (fr) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | L'oreal | Composition cosmetique pour favoriser la pousse et/ou empecher ou retarder la chute des cheveux |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1354477A (en) * | 1970-04-02 | 1974-06-05 | Fisons Ltd | Benzo di and tri-pyrones |
GB1321879A (en) * | 1970-12-30 | 1973-07-04 | Fisons Ltd | Di-carboxybenzopyrano-benzopyrans |
BE789822A (fr) * | 1971-10-08 | 1973-04-06 | Allen & Hanburys Ltd | Nouveaux composes heterocycliques |
-
1973
- 1973-08-17 GB GB3904673*[A patent/GB1449810A/en not_active Expired
- 1973-11-23 IE IE2129/73A patent/IE38544B1/xx unknown
- 1973-11-27 IL IL43709A patent/IL43709A/en unknown
- 1973-11-27 MW MW68/73*UA patent/MW6873A1/xx unknown
- 1973-12-03 FR FR7342955A patent/FR2208670B1/fr not_active Expired
- 1973-12-04 ES ES421132A patent/ES421132A1/es not_active Expired
- 1973-12-04 DE DE2360331A patent/DE2360331A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-04 NO NO4629/73A patent/NO141517C/no unknown
- 1973-12-04 SE SE7316373A patent/SE409205B/xx unknown
- 1973-12-04 PL PL1973167040A patent/PL102530B1/pl unknown
- 1973-12-04 SU SU1977568A patent/SU553934A3/ru active
- 1973-12-04 CH CH1694773A patent/CH593277A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-04 LU LU68934A patent/LU68934A1/xx unknown
- 1973-12-05 NL NL7316658A patent/NL7316658A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-12-05 DD DD175118A patent/DD109387A5/xx unknown
- 1973-12-05 JP JP48135465A patent/JPS4993366A/ja active Pending
-
1976
- 1976-12-04 AR AR251356A patent/AR210310A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2208670B1 (no) | 1978-01-13 |
IE38544L (en) | 1974-06-05 |
AR210310A1 (es) | 1977-07-29 |
IL43709A0 (en) | 1974-03-14 |
PL102530B1 (pl) | 1979-04-30 |
JPS4993366A (no) | 1974-09-05 |
CH593277A5 (no) | 1977-11-30 |
AU6305073A (en) | 1975-05-29 |
IL43709A (en) | 1977-04-29 |
SE409205B (sv) | 1979-08-06 |
DD109387A5 (no) | 1974-11-05 |
FR2208670A1 (no) | 1974-06-28 |
LU68934A1 (no) | 1974-07-05 |
ES421132A1 (es) | 1976-04-16 |
NL7316658A (no) | 1974-06-07 |
IE38544B1 (en) | 1978-04-12 |
MW6873A1 (en) | 1974-07-10 |
DE2360331A1 (de) | 1974-06-06 |
GB1449810A (en) | 1976-09-15 |
NO141517C (no) | 1980-03-26 |
SU553934A3 (ru) | 1977-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI67702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat | |
SU1584750A3 (ru) | Способ получени производных 3(2Н)-пиридазинона | |
EP0503349B1 (en) | Hydrazone derivatives, their preparation and use | |
RU2127268C1 (ru) | Производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
PL165653B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL | |
NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
CN113149942B (zh) | 一种洛克米兰醇酚羟基衍生物、其制备方法和应用 | |
NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
NO141517B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virskomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser | |
NO142346B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler | |
NZ209395A (en) | Flavene and thioflavene derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
CA1140928A (en) | Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions | |
KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
US3857856A (en) | 4-oxo-4h-1-benzopyran and 4-oxo-4h-1-thiabenzopyran compounds | |
JPS597168A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
US4085115A (en) | Carboxamido tetrazoles | |
US3804857A (en) | Benzo-dithiapyrone dicarboxylic acids | |
NO137198B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser | |
JPH0122276B2 (no) | ||
GB1589396A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof | |
SU1203864A1 (ru) | Производные 6Н-2,3,7,8,9,10-гексагидро-7-оксо (1,4)-диоксино (2,3-В)карбазола | |
US5242912A (en) | Cyclic anthranilic acid derivatives and process of preparing the same | |
NO152652B (no) | Analogifremgamgsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycloalkenchromonderivater |