NO141517B

NO141517B - ANALOGICAL PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF THERAPODIC APPEARANCE BENZODIPYRANE-CARBOXAMIDO-TETRAZOLE COMPOUNDS

Info

Publication number: NO141517B
Application number: NO4629/73A
Authority: NO
Inventors: Joachim Augstein; Hugh Cairns; Norman Harold Rogers; Roger Charles Brown
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1972-12-05
Filing date: 1973-12-04
Publication date: 1979-12-17
Also published as: CH593277A5; JPS4993366A; NO141517C; PL102530B1; SU553934A3; ES421132A1; IE38544L; IL43709A; MW6873A1; AU6305073A; IL43709A0; AR210310A1; IE38544B1; DE2360331A1; GB1449810A; FR2208670A1; DD109387A5; LU68934A1; SE409205B; NL7316658A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzodipyran-karboksamido-tetrazolforbindelser med formelen: hvor en eller flere tilstøtende par av P, Q, R og T representerer en kjede med formelen: The present invention relates to the production of new, therapeutically effective benzodipyran-carboxamido-tetrazole compounds with the formula: where one or more adjacent pairs of P, Q, R and T represent a chain with the formula:

hvor hvert par av R^ og R^g kan være like eller forskjellige, where each pair of R^ and R^g may be the same or different,

og Rg og R-^q er like eller forskjellige og er hydrogen, alkyl C 1-6, alkenyL; C 2-6, fenyl eller fenyl-(alkjrl C 1-6), og and Rg and R-q are the same or different and are hydrogen, C 1-6 alkyl, alkenyl; C 2-6, phenyl or phenyl-(alkjrl C 1-6), and

hvor de av P, Q, R og T som ikke danner en kjede med formel XX, where those of P, Q, R and T which do not form a chain of formula XX,

kan inneholde Jiøyst 10 karbonatomer og kan være like eller forskjellige og Hver er hydrogen; alkyl; alkoksy; alkenyl; alkenyl- may contain at most 10 carbon atoms and may be the same or different and Each is hydrogen; alkyl; alkoxy; alkenyl; alkenyl-

oksy; alkyl eller alkoksy, substituert med en hydroksy-, alkoksy-, fenyl- eller halogengruppe; nitro; hydroksyj. halogen; acyl eller fenyloksy; samt farmasøytisk akseptable salter derav. oxy; alkyl or alkoxy, substituted with a hydroxy, alkoxy, phenyl or halogen group; nitro; hydroxy halogen; acyl or phenyloxy; as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

En spesielt foretrukket forbindelse som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid. Denne forbindelse har en fordelaktig virkning når det gjelder inhibering av den anafylaktiske reaksjon (ID^q), hvilket fremgår fra senere heri angitte data. A particularly preferred compound which is produced according to the present invention is 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-( tetrazol-5-yl)]carboxamide. This compound has a beneficial effect in terms of inhibition of the anaphylactic reaction (ID^q), which is evident from the data given later herein.

I norsk patent 110.888, britisk patent 1.049.289 og DE-OS 2.14 2.527 beskrives kromonforbindelser med substituenter In Norwegian patent 110,888, British patent 1,049,289 and DE-OS 2.14 2,527, chromone compounds with substituents are described

i kromonkjernens 2-stilling. Alle forbindelsene i disse skrifter har imidlertid en benzenring til hvilken en enkel pyran-4-on-ring med delformelen: in the 2-position of the chromone core. However, all the compounds in these publications have a benzene ring to which a simple pyran-4-one ring with the partial formula:

er sammensmeltet. Noen av de kjente forbindelser omfatter også andre ringer som er sammensmeltet med benzenringen i tillegg til pyranringen. Ingen av de ovennevnte referanser beskriver imidlertid en forbindelse som har to pyran-4-on-ringer sammensmeltet med benzenringen. Som det vil forstås er pyran-4-on-ringen som har en syregruppe i 2-stillingen meget polar. De tidligere kjente motholdte forbindelser kan dermed representeres som "ikke-polar forbundet med polar", mens derimot forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan representeres som "polar forbundet med ikke-polar forbundet med polar". Det er klart at det er en betraktelig forskjell mellom disse for-•bindelser. En ytterligere vesentlig forskjell er at de tidligere kjente forbindelser enten har en -COOH-gruppe eller en i 2-stillingen. I motsetning til dette har forbindelsene i foreliggende søknad en i 2-stillingen. Det fremgår dessuten fra foreliggende beskrivelse og beskrivelsene i de motholdte referanser at metodene for fremstilling av de aktuelle forbindelser er helt forskjellig. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel lx ved at man (a) danner en forbindelse med formel lx hvor begge R10-grupper er hydrogen, ved fjerning av begge R^-grupper fra en forbindelse med formelen: is merged. Some of the known compounds also include other rings which are fused to the benzene ring in addition to the pyran ring. However, none of the above references describe a compound having two pyran-4-one rings fused to the benzene ring. As will be understood, the pyran-4-one ring having an acid group in the 2-position is very polar. The previously known resisted compounds can thus be represented as "non-polar connected with polar", while, on the other hand, the compounds produced according to the present invention can be represented as "polar connected with non-polar connected with polar". It is clear that there is a considerable difference between these connections. A further significant difference is that the previously known compounds either have a -COOH group or one in the 2-position. In contrast, the compounds in the present application have one in the 2-position. It also appears from the present description and the descriptions in the opposed references that the methods for producing the compounds in question are completely different. According to the present invention, the compounds of formula lx are prepared by (a) forming a compound of formula lx where both R10 groups are hydrogen, by removing both R^ groups from a compound of the formula:

hvor Pa, Qa, Ra og Ta har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pa, Qa, where Pa, Qa, Ra and Ta have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pa, Qa,

Ra og Ta representerer en kjede med formelen: Ra and Ta represent a chain with the formula:

hvoro R<g> har den ovenfor angitte betydning, og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (b) danner en forbindelse med formel lx hvor hver Rg-gruppe er hydrogen, ved (i) fjerning av begge R^2~cjruPPer fra en forbindelse med formelen: hvor Pb, Qb, Rb og Tb har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pb, Qb, Rb og Tb representerer en kjede med formelen: hvor R^q har den ovenfor angitte betydning og R^ er en gruppe som kan erstattes med hydrogen, (ii) ringslutning av en forbindelse med formelen: hvor Pg, Qg, Rg og Tg har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pg, Qg, Rg og Tg representerer en kjede med formelen: wherein R<g> is as defined above, and R^ is a group which may be replaced by hydrogen, (b) forming a compound of formula lx wherein each Rg group is hydrogen, by (i) removing both R^2 ~cjruPPers from a compound with the formula: where Pb, Qb, Rb and Tb have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pb, Qb, Rb and Tb represents a chain of the formula: where R^q has the meaning given above and R^ is a group that can be replaced by hydrogen, (ii) cyclization of a compound with the formula: where Pg, Qg, Rg and Tg have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pg, Qg, Rg and Tg represents a chain of the formula:

hvor R^q har den ovenfor angitte betydning, where R^q has the above meaning,

(c) danner en forbindelse med formel lx hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse av at R„ må være (c) forms a compound of formula lx where Rg and R^g have the meanings given above, with the exception that R„ must be

hydrogen når er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel: hydrogen when is hydrogen, by reacting a compound with formula:

hvor Pc, Qc, Rc og Tc har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pc, Qc, Rc og Tc representerer en kjede -COCH=C(COOH)-0-, eller et syrehalogenid, en ester eller en blandet anhydrid av en forbindelse med formel III, med en forbindelse med formelen: . hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, (d) ringslutter en forbindelse med formelen: where Pc, Qc, Rc and Tc have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pc, Qc, Rc and Tc represents a chain -COCH=C(COOH)-0- , or an acid halide, an ester or a mixed anhydride of a compound of formula III, with a compound of the formula: . where Rg and R^g have the meaning given above, (d) ring-closing a compound of the formula:

hvor Pd, Qd, Rd og Td har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pd, Qd, where Pd, Qd, Rd and Td have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pd, Qd,

Rd og Td kan representere et par av grupper A^ og A2, idet Rd and Td can represent a pair of groups A^ and A2, in that

A, og A_ representerer gruppene -0H og A, and A_ represent the groups -OH and

hvor Rg og R^g har den ovenfor angitte betydning, og Y er en -OH-gruppe eller gruppen -NL^I^ hvor og I^, som er like eller forskjellige, hver er hydrogen, fenyl, lavere alkyl, wherein Rg and Rg are as defined above, and Y is an -OH group or the group -NL^I^ where and I^, which are the same or different, are each hydrogen, phenyl, lower alkyl,

eller sammen danner en mettet eller umettet 4- eller 5-leddet alkylenkjede, (e) selektivt dehydrogenerer en forbindelse med formelen: hvor Pe, Qe, Re og Te har de samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pe, Qe, Re og Te kan representere en kjede med formelen: hvor Rg og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller (f) danner en forbindelse med formel lx hvor alle gruppene Rg og R^Q er hydrogen, ved fjerning av alle grupper fra en forbindelse med formelen: hvor Pf, Qf, Rf og Tf har samme betydninger som P, Q, R og T ovenfor, med unntagelse av at et tilstøtende par av Pf, Qf, Rf og Tf representerer en kjede med formelen: or together form a saturated or unsaturated 4- or 5-membered alkylene chain, (e) selectively dehydrogenates a compound of the formula: where Pe, Qe, Re and Te have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pe, Qe, Re and Te may represent a chain of the formula: where Rg and R^ have the above meaning, or (f) form a compound of formula lx where all the groups Rg and R^Q are hydrogen, by removing all groups from a compound of the formula: where Pf, Qf, Rf and Tf have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pf, Qf, Rf and Tf represents a chain of the formula:

hvor R^^ har den ovenfor angitte betydning, where R^^ has the above meaning,

og, om ønsket eller nødvendig, omdanner forbindelsen med formel lx til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller vice versa. and, if desired or necessary, converting the compound of formula lx into a pharmaceutically acceptable salt thereof, or vice versa.

I fremgangsmåte (a) kan gruppene R^ f.eks. være aralkyl som benzyl, p-metoksybenzyl, trifenylmetyl eller difenylmetyl; aroylalkyl som fenazyl; acyl som acetyl; amino; eller en gruppe -(CI^^G hvor G er en elektrontiltrekkende gruppe som f.eks. nitril, karboksylsyreester av f.eks. en lavere alkanol, eller en acylgruppe som acetyl. In method (a), the groups R^ can e.g. be aralkyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, triphenylmethyl or diphenylmethyl; aroylalkyl such as phenazyl; acyl such as acetyl; amino; or a group -(CI^^G where G is an electron-withdrawing group such as nitrile, carboxylic acid ester of e.g. a lower alkanol, or an acyl group such as acetyl.

Når R^ betegner en aralkylgruppe, kan denne fjernes When R 1 denotes an aralkyl group, this can be removed

enten ved hjelp av et hydrogenhalogenid som HBr, i eddiksyre, eller ved katalyttisk hydrogenering med f.eks. palladiumkata-lysator i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsfor-holdende, f.eks. eddiksyre, eller ved hjelp av natrium i flytende ammoniakk. either by means of a hydrogen halide such as HBr, in acetic acid, or by catalytic hydrogenation with e.g. palladium catalyst in a solvent which is inert under reaction conditions, e.g. acetic acid, or by means of sodium in liquid ammonia.

Når R^ betegner en acylgruppe, kan denne fjernes When R 1 denotes an acyl group, this can be removed

under basiske forhold med f.eks. natriumhydroksyd. under basic conditions with e.g. sodium hydroxide.

Når betegner en gruppe -CH2CH2G, kan denne fjernes When denotes a group -CH2CH2G, this can be removed

i alkalisk miljø med f.eks. natriumhydroksyd. in an alkaline environment with e.g. sodium hydroxide.

Når R.^ betegner en aminogruppe, kan denne fjernes ved reduktiv deaminering med f.eks. hypofosforsyre, tinn(II)-klorid eller natrium i flytende ammoniakk. When R.^ denotes an amino group, this can be removed by reductive deamination with e.g. hypophosphoric acid, stannous chloride or sodium in liquid ammonia.

Fremgangsmåte (b) (i) kan gjennomføres under samme forhold som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (a), idet R^ ^an være en gruppe R^ som beskrevet ovenfor, men kan naturligvis ikke være den samme som R^q. Method (b) (i) can be carried out under the same conditions as described above for method (a), R^ ^an be a group R^ as described above, but of course cannot be the same as R^q.

Fremgangsmåte (b) (ii) kan utføres i basisk miljø, f.eks. ved å behandle forbindelsen VIII med en svak base som natriumbikarbonat. Eventuelt kan ringslutningen gjennomføres ved for-høyet temperatur, f.eks. 50-150°C, fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel som dimetylformamid. Method (b) (ii) can be carried out in basic environment, e.g. by treating compound VIII with a weak base such as sodium bicarbonate. Optionally, the ring closure can be carried out at too high a temperature, e.g. 50-150°C, preferably in an inert solvent such as dimethylformamide.

Under fremgangsmåte (c) er anhydridet fortrinnsvis et blandet anhydrid av en slik type som vil spaltes på en bestemt måte og danne den ønskede benzodipyran-karboksamido-tetrazol. Eksempler på egnede syrer hvorfra det blandede anhydridet kan avledes,er sulfonsyrer som benzensulfonsyre, sterisk hindrede karboksylsyrer som pivalinsyre, isovaleriansyre, dietyleddiksyre eller trifenyleddiksyre, eller alkoksymaursyrer, f.eks. lavere alkoksymaursyrer som etoksy- eller isobutoksymaursyre. Når man benytter et syrehalogenid, kan dette fortrinnsvis være et syreklorid. Omsetningen foretas med fordel i vannfritt miljø In process (c), the anhydride is preferably a mixed anhydride of such a type that will split in a specific manner and form the desired benzodipyran-carboxamido-tetrazole. Examples of suitable acids from which the mixed anhydride can be derived are sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, sterically hindered carboxylic acids such as pivalic acid, isovaleric acid, diethylacetic acid or triphenylacetic acid, or alkoxyformic acids, e.g. lower alkoxyformic acids such as ethoxy- or isobutoxyformic acid. When an acid halide is used, this can preferably be an acid chloride. The turnover is advantageously carried out in a water-free environment

i et oppløsningsmiddel som ikke reagerer hverken med forbindelsen med formel IV eller det blandede anhydrid eller syrehalogenid, f.eks. et pyridin eller dimetylformamid. Når omsetningen gjennom-føres i ikke-basisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, bør man tilsette en tilstrekkelig mengde syreakseptor som trietylamin. Reaksjonen gjennomføres med fordel ved en temperatur mellom -15 og +20°C. Når man benytter en ester, foretrekkes det å bruke en lavere alkoksyester og et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. iseddik, ved 100-200°C. Når selve forbindelsen III brukes, kan reaksjonen utføres ved å oppvarme forbindelsen III og forbindelsen med formel IV i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsforholdene, f.eks. dimetylacetamid, ved en temperatur i området 100-200°C. Eventuelt kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. N,N<1->karbonyldiimidazol eller dicykloheksylkarbodiimid i et aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 10 og 4 0°C. in a solvent which does not react with either the compound of formula IV or the mixed anhydride or acid halide, e.g. a pyridine or dimethylformamide. When the reaction is carried out in a non-basic solvent, e.g. dimethylformamide, a sufficient amount of acid acceptor such as triethylamine should be added. The reaction is advantageously carried out at a temperature between -15 and +20°C. When using an ester, it is preferred to use a lower alkoxy ester and a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. glacial acetic acid, at 100-200°C. When the compound III itself is used, the reaction can be carried out by heating the compound III and the compound of formula IV in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. dimethylacetamide, at a temperature in the range 100-200°C. Optionally, the reaction can be carried out in the presence of a condensing agent, e.g. N,N<1->carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide in an aprotic solvent such as dimethylformamide, at a temperature between 10 and 40°C.

Under fremgangsmåte (d) kan ringslutningen skje ved oppvarming i basisk eller nøytralt miljø. Det er imidlertid gunstig å gjennomføre ringslutningen i nærvær av en syre som saltsyre og i et oppløsningsmiddel som er inert under disse forhold, f.eks. etanol eller dimetylacetamid. Omsetningen kan skje ved 20-150°C. In method (d), the cyclization can take place by heating in a basic or neutral environment. However, it is advantageous to carry out the cyclization in the presence of an acid such as hydrochloric acid and in a solvent which is inert under these conditions, e.g. ethanol or dimethylacetamide. The turnover can take place at 20-150°C.

Under fremgangsmåte (e) kan dehydrogeneringen skje med During method (e), the dehydrogenation can take place with

et mildt oksydasjonsmiddel som selendioksyd eller kloranil. Eventuelt kan dehydrogeneringen foretas indirekte ved halogen-er ing fulgt av dehydrohalogenering, f.eks. ved behandling med N-brom-succinimid eller pyridinbromid-perbromid for fremstilling av 3-brom-derivatet som deretter dehydrobromeres. Reaksjonen kan foretas i et inert oppløsningsmiddel som et halogenert a mild oxidizing agent such as selenium dioxide or chloranil. Optionally, the dehydrogenation can be carried out indirectly by halogenation followed by dehydrohalogenation, e.g. by treatment with N-bromo-succinimide or pyridine bromide-perbromide to produce the 3-bromo derivative which is then dehydrobrominated. The reaction can be carried out in an inert solvent such as a halogenated one

hydrokarbon av typen kloroform, xylen eller iseddik. Reaksjonen kan skje ved en temperatur i området 20-150°C. hydrocarbon of the type chloroform, xylene or glacial acetic acid. The reaction can take place at a temperature in the range 20-150°C.

Forbindelsene I kan opparbeides fra reaksjonsblandingen ved hjelp av kjente metoder. The compounds I can be prepared from the reaction mixture using known methods.

Forbindelsene II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse III eller et syrehalogenid, ester eller blandet anhydrid derav, med en forbindelse med formel V: The compounds II can be prepared by reacting a compound III or an acid halide, ester or mixed anhydride thereof, with a compound of formula V:

hvor R_ og R,n har de tidligere angitte betydninger. Reaksjonen kan skje under de betingelser som er nevnt for fremgangsmåte (c) ovenfor. where R_ and R,n have the previously stated meanings. The reaction can take place under the conditions mentioned for method (c) above.

Syrehalogenider, estere og blandede anhydrider av forbindelsene III, forbindelsene III selv og forbindelser med formel IV og V er enten kjent eller kan fremstilles i analogi med fremstillingsmetoder for kjente lignende forbindelser. Acid halides, esters and mixed anhydrides of compounds III, compounds III themselves and compounds of formulas IV and V are either known or can be prepared by analogy with preparation methods for known similar compounds.

Forbindelser VI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse (med betegnelsen forbindelse VII) hvor to kjeder med formel XXg Compounds VI can be prepared by reacting a compound (with the designation compound VII) in which two chains of formula XXg

hvor R^2 har den tidligere angitte betydning, where R^2 has the previously stated meaning,

er bundet til to par orto-stillinger på en benzenkjerne, is bound to two pairs of ortho positions on a benzene nucleus,

med en forbindelse R^gHal hvor Hal betegner et halogenatom og R^q har den ovenfor angitte betydning. Reaksjonen kan skje ved with a compound R^gHal where Hal denotes a halogen atom and R^q has the meaning indicated above. The reaction can take place at

å omsette forbindelsen VII med natriumhydrid i heksametylfosfor-amid som oppløsningsmiddel og derpå tilsette forbindelsen R^gHal, f.eks. metyljodid, under omrøring ved romtemperatur. Når R^q betegner metyl, kan forbindelsen VII alternativt omsettes med diazometan i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid. Forbindelsene XVII kan fremstilles i analogi med den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor til fremstilling av forbindelse VI. reacting the compound VII with sodium hydride in hexamethylphosphoramide as solvent and then adding the compound R^gHal, e.g. methyl iodide, with stirring at room temperature. When R 1 q denotes methyl, the compound VII can alternatively be reacted with diazomethane in a solvent such as dimethylformamide. The compounds XVII can be prepared in analogy to the method described above for the preparation of compound VI.

Forbindelsene VII kan fremstilles" fra forbindelser III i henhold til fremgangsmåter som er analoge med metodene under (c) beskrevet tidligere. The compounds VII can be prepared from compounds III according to methods analogous to the methods under (c) described earlier.

Forbindelsene VIII kan fremstilles ved å omsette et syrehalogenid av en forbindelse III med en forbindelse med formel The compounds VIII can be prepared by reacting an acid halide of a compound III with a compound of formula

IX: IX:

hvor R^q har den tidligere angitte betydning. Omsetningen kan skje i egnet inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor som trietylamin i dimetylacetamid. Eventuelt kan omsetningen foretas i basisk oppløsningsmiddel som pyridin. where R^q has the previously stated meaning. The reaction can take place in a suitable inert solvent and in the presence of an acid acceptor such as triethylamine in dimethylacetamide. Optionally, the reaction can be carried out in a basic solvent such as pyridine.

Forbindelse XII hvor Y er lik -0H kan fremstilles ved Compound XII where Y is equal to -0H can be prepared by

å omsette en forbindelse (forbindelse XIV) hvor to par grupper to react a compound (compound XIV) where two pairs of groups

-0H og -COCH-j er bundet til to par orto-stillinger på en benzen-eller naftalen-kjerne, med en forbindelse med formel XV: -OH and -COCH-j are bonded to two pairs of ortho positions on a benzene or naphthalene nucleus, with a compound of formula XV:

hvor Rg og R^q har den tidligere angitte betydning og Rx betegner en C^-Cg-alkylgruppe. Omsetningen kan foretas som kjent for Claisen-kondensasjon. where Rg and R^q have the previously indicated meaning and Rx denotes a C^-Cg alkyl group. The turnover can be carried out as is known for Claisen condensation.

Forbindelser XII hvor Y er en -OH-gruppe, kan også fremstilles ved innvirkning på mild alkali på forbindelsen lx. Forbindelser XII hvor Yj er en gruppe -NL^I^ kan fremstilles ved innvirkning åv et aman HNL^L^ på en forbindelse lx. Compounds XII where Y is an -OH group can also be prepared by the action of mild alkali on compound lx. Compounds XII where Yj is a group -NL^I^ can be prepared by the action of an aman HNL^L^ on a compound lx.

Forbindelser XIII kan fremstilles ved selektiv hydrogenering av en forbindelse lx eller ved metoder analoge med fremgangsmåte (c) ovenfor ved hjelp av en forbindelse (forbindelse XVI) hvor to kjeder -COCH2CH(COOH)-0- er bundet til to par orto-stillinger på en benzenkjerne, eller et syrehalogenid, ester eller blandet anhydrid av denne. Compounds XIII can be prepared by selective hydrogenation of a compound lx or by methods analogous to method (c) above using a compound (compound XVI) where two chains -COCH2CH(COOH)-0- are bonded to two pairs of ortho positions on a benzene nucleus, or an acid halide, ester or mixed anhydride thereof.

Forbindelser XIV og XVI og forbindelser med formel XV er enten kjent eller kan fremstilles av kjente stoffer ved hjelp av kjente metoder. Compounds XIV and XVI and compounds of formula XV are either known or can be prepared from known substances using known methods.

Enkelte av gruppene P, Q, R, T, Ra eller Rb kan for-andres under ovennevnte reaksjoner. Om nødvendig eller ønske-lig kan omsetningene derfor foretas med beskyttede derivater av de aktuelle reagenser. Some of the groups P, Q, R, T, Ra or Rb can be changed during the above-mentioned reactions. If necessary or desirable, the reactions can therefore be carried out with protected derivatives of the relevant reagents.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser lx som kan nevnes, er salter med uorganiske alkalier, som alkalimetall-og jordalkalimetall-salter, av typen kalium-, litium- og kalsium-salter og særlig natriumsalter. Andre salter er salter med organiske baser, f.eks. baser som inneholder både nitrogen-og oksygen-atomer. Spesielt skal det nevnes salter med alkanol-aminer, f.eks. tri- og di-etanolamin, hydroksyalkylalkylaminer som tri-(hydroksymetyl)metylamin; 5- eller 6-leddede nitrogen-holdige heterocykliske ringer som morfolin; og N-alkylamino-substituerte sukkere som N-metylglukamin. Pharmaceutically acceptable salts of compounds lx which can be mentioned are salts with inorganic alkalis, such as alkali metal and alkaline earth metal salts, of the type potassium, lithium and calcium salts and especially sodium salts. Other salts are salts with organic bases, e.g. bases that contain both nitrogen and oxygen atoms. Particular mention should be made of salts with alkanol amines, e.g. tri- and di-ethanolamine, hydroxyalkylalkylamines such as tri-(hydroxymethyl)methylamine; 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic rings such as morpholine; and N-alkylamino-substituted sugars such as N-methylglucamine.

Forbindelsene lx og deres farmasøytiske salter er nyttige fordi de har farmakologisk virkning på pattedyr, og særlig er forbindelsene nyttige fordi de hindrer eller inhiberer frigjør-ing og/eller innvirkning av farmakologiske mellomprodukter som stammer fra in vivo-kombinering av visse typer antistoffer og spesifikt antigen, f.eks. kombinasjonen reaginisk antistoff med spesifikt antigen. (Se eks. 1 senere). The compounds lx and their pharmaceutical salts are useful because they have pharmacological action in mammals, and in particular the compounds are useful because they prevent or inhibit the release and/or action of pharmacological intermediates resulting from the in vivo combination of certain types of antibodies and specific antigen , e.g. the combination of reaginic antibody with specific antigen. (See ex. 1 later).

Hos mennesker vil både subjektive og objektive forandring-er som forårsakes av innhalering av spesifikt antigen hos sensi-tiverte pasienter, inhiberes ved forutgående administrasjon av de nye forbindelser. De nye forbindelser har således indikasjon for bruk ved behandling av astma, f.eks. allergisk astma. De nye forbindelser kan også brukes ved behandling av såkalt "iboende" astma (hvor man ikke kan finne noen følsomhet for utvendig antigen). De nye forbindelsene har også indikasjon for bruk ved behandling av andre sykdommer hvor antigen-antistoff-reaksjoner er ansvarlige for sykdommer, f.eks. høyfeber, visse øyelidelser som trakom, urticaria og gastrointestinal allergi, særlig hos barn, f.eks. melkeallergi. In humans, both subjective and objective changes caused by inhalation of specific antigen in sensitized patients will be inhibited by prior administration of the new compounds. The new compounds are thus indicated for use in the treatment of asthma, e.g. allergic asthma. The new compounds can also be used in the treatment of so-called "intrinsic" asthma (where no sensitivity to external antigen can be found). The new compounds are also indicated for use in the treatment of other diseases where antigen-antibody reactions are responsible for diseases, e.g. high fever, certain eye disorders such as trachoma, urticaria and gastrointestinal allergy, especially in children, e.g. milk allergy.

For ovennevnte formål vil de gitte doser naturligvis variere med den anvendte forbindelse, administrasjonsveien og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstill-ende resultater med doser som ligger i.området 0,1-50 mg/kg kroppsvekt ved forsøket under eks. A. For mennesker vil den totale daglige dose ligge på fra 1 mg til 3500 mg, som kan gis i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger daglig eller som preparater med forlenget utløsningstid. Egnede doseringsformer (ved innhalering eller øsofagisk) kan således omfatte fra 0,17 til 600 mg forbindelse blandet med faste eller flytende farmasøytiske bære-stoffer eller fortynningsmidler. For the above purpose, the doses given will of course vary with the compound used, the route of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are obtained with doses in the range of 0.1-50 mg/kg body weight in the experiment under e.g. A. For humans, the total daily dose will be from 1 mg to 3500 mg, which can be given in divided doses from 1 to 6 times a day or as preparations with an extended release time. Suitable dosage forms (by inhalation or oesophageal) can thus comprise from 0.17 to 600 mg of compound mixed with solid or liquid pharmaceutical carriers or diluents.

Oppfinnelsen skal illustreres av de følgende eksempler. Eksempel 1 The invention shall be illustrated by the following examples. Example 1

^inietoksY-^^lO-diokso-^H^lOH^b iN^mety.l-N-^tetrazol-5^ ^inietoxyY-^^lO-dioxo-^H^lOH^b iN^methyl.l-N-^tetrazole-5^

(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']- (a) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-

Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4 ,10-diokso-4H j.lOH-benzo [ 1, 2-b: 3, 4-b' ]dipyran-2, 8-dikarbonylklorid (1,0 g) i tørr pyridin (20 ml) settes 5-metylamino-l-benzyltetrazol (1,2 g) i små porsjoner. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, inndampet til tørrhet i vakuum og det faste residu vasket grundig med vann. Det faste stoff ble krystallisert fra etanol til 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-metyl-N-(l-benzyltetrazol-5-yl]karboksamid som lysegule nåler (0,5 g), smeltepunkt 150°C. To a stirred suspension of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H j.lOH-benzo [1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dicarbonyl chloride (1.0 g) in dry pyridine (20 ml) is added 5-methylamino-1-benzyltetrazole (1.2 g) in small portions. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature, evaporated to dryness in vacuo and the solid residue washed thoroughly with water. The solid was crystallized from ethanol to give 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N- methyl N-(1-benzyltetrazol-5-yl]carboxamide as pale yellow needles (0.5 g), m.p. 150°C.

Spektraldata Spectral data

Nmr-spekteret i deuterokloroform svarte til den antatte struktur. The NMR spectrum in deuterochloroform corresponded to the assumed structure.

(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3 , 4-b' ]-^iEYr5Cl?i§I^iI^lS§tYil^zl£§t^§52iz5lYlii3S§£hoksamid (b) 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3 , 4-b' ]-^iEYr5Cl?i§I^iI^lS§tYil^zl£§t ^§52iz5lYlii3S§£hoxamide

(i) Til en oppløsning av dibenzylproduktet fra trinn (a) (i) To a solution of the dibenzyl product from step (a)

(0,2 g) i iseddik (30 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (5 dråper), satte man 5% Pd/C-katalysator (0,1 g). Blandingen ble hydrogenert ved:60°C under et utgangstrykk på 3,15 atmos-færer i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsnings-midlet inndampet i vakuum. Residuet ble vasket grundig med eter og tørket til det ønskede de-benzylerte amidotetrazol (0,1 g) . (0.2 g) in glacial acetic acid (30 ml) containing concentrated hydrochloric acid (5 drops), 5% Pd/C catalyst (0.1 g) was added. The mixture was hydrogenated at: 60°C under an outlet pressure of 3.15 atmospheres for 24 hours. The catalyst was filtered off and the solvent evaporated in vacuo. The residue was washed thoroughly with ether and dried to give the desired debenzylated amidotetrazole (0.1 g).

(ii) En oppløsning av dibenzylproduktet fra trinn (a) (ii) A solution of the dibenzyl product from step (a)

(0,2 g) i 2N hydrogenbromid/eddiksyre (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (30 ml) (0.2 g) in 2N hydrogen bromide/acetic acid (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. The reaction was quenched with water (30 mL)

og det faste stoff filtrert og tørket til det de-benzylerte amidotetrazol (0,1 g). and the solid filtered and dried to give the debenzylated amidotetrazole (0.1 g).

Eksempel 2 Example 2

5lSStoksY-4i10-diokso=4Hi10H-b ISzIiziffitYiti|razol-5-YllTkar^k^ 5lSStoksY-4i10-dioxo=4Hi10H-b ISzIiziffitYiti|razol-5-YllTkar^k^

(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-^iElT^SZ^S^di-[^N-^l-metYltetra 5-metoksy-4,10-dlokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-dikarbonylklorid (111,4 g) og 5-amino-l-metyltetrazol (7,2 g) ble oppløst i tørx pyridin og blandingen rørt over natten ved 21°C. Det dannede faste stoff ble filtrert fra, vasket med pyridin og suget tørt. Stoffet ble gnidd ut med surgjort vann, filtrert og vasket med vann, aceton og eter. Forbindelsen ble tørket i vakuum (13,0 g), smeltepunkt 253-258°C. Krystallisa-sjon fra dimetylsulfoksyd-vann ga rent 5-metoksy-4,10-diokso-4H,1OH-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-lN-(1-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid som ble kokt under tilbakeløp i aceton (150 ml) i 3 timer, filtrert og endelig tørket ved 100°C og 0,01 mm's trykk i 24 timer (8,6 g), smeltepunkt 267-268,5°C (dekomp.). (a) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-^iElT^SZ^S^di-[^N-^l-metYltetra 5-Methoxy-4,10-dloxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-dicarbonyl chloride (111.4 g) and 5-amino-1- methyltetrazole (7.2 g) was dissolved in dry pyridine and the mixture stirred overnight at 21°C. The solid formed was filtered off, washed with pyridine and suctioned dry. The substance was rubbed out with acidified water, filtered and washed with water, acetone and ether. The compound was dried in vacuo (13.0 g), mp 253-258°C. Crystallization from dimethyl sulfoxide water gave pure 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,1OH-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-1N-(1 -methyltetrazol-5-yl)]carboxamide which was refluxed in acetone (150 mL) for 3 hours, filtered and finally dried at 100°C and 0.01 mm pressure for 24 hours (8.6 g), mp 267 -268.5°C (decomp.).

Spektralanalyse Spectral analysis

Nmr-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste en 6-proton singlet-resonans ved 5,98 x forde to N-metyl-gruppene, en tre-proton singlet ved 5,91t for 5-metoksy-gruppen og tre 1-proton singlet-resonanser ved 3,05, 2,97 og 2,80 t for 3,9 og 6-protonet. The NMR spectrum in hexadeuterodimethylsulfoxide showed a 6-proton singlet resonance at 5.98x for the two N-methyl groups, a three-proton singlet at 5.91t for the 5-methoxy group and three 1-proton singlet resonances at 3.05, 2.97 and 2.80 t for the 3.9 and 6 protons.

(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-^iEZ£55z2i8-di-[N-^l-metYltetraz^(b) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-^iEZ£55z2i8-di-[N-^l-metYltetraz^

5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(l-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid (7,0 g) og natriumbikarbonat (2,381 g) ble oppvarmet i vann (350 ml) ved 100°C til stoffene var fullstendig oppløst. Den varme oppløsning ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet.i vakuum. Den faste resten ble gnidd ut med etanol, filtrert og vasket med etanol og eter. Produktet 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(l-metyltetrazol-5-yl)]karboksamid-dinatriumsalt ble fremstilt som et lysegult fast stoff etter tørking i vakuum ved 95°C i 24 timer (6,0 g). 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(1-methyltetrazol-5-yl) ]carboxamide (7.0 g) and sodium bicarbonate (2.381 g) were heated in water (350 ml) at 100°C until the substances were completely dissolved. The hot solution was filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The solid residue was triturated with ethanol, filtered and washed with ethanol and ether. The product 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(1-methyltetrazol-5- yl)]carboxamide disodium salt was prepared as a pale yellow solid after drying in vacuo at 95°C for 24 hours (6.0 g).

Analyse: funnet: C 39,7 H 3,1 N 24,5% Analysis: found: C 39.7 H 3.1 N 24.5%

C19H12N10°7 Na2 mec* 6,6% vanninnhold krever teoretisk: C19H12N10°7 Na2 mec* 6.6% water content theoretically requires:

C 39,6 H 2,8 N 24,3% C 39.6 H 2.8 N 24.3%

Spektralanalyse Spectral analysis

Nmr-spektrum i deuteriumoksyd viste tre singlet-resonanser ved 6,38, 6,25 og 6,18 x for de to N-metylgrupper og 5-metoksy-gruppen og videre tre enkeltproton-singlets ved 3,21, 3,15 og 3,02 x for 3,9 og 6-protonene. NMR spectrum in deuterium oxide showed three singlet resonances at 6.38, 6.25 and 6.18 x for the two N-methyl groups and the 5-methoxy group and further three single proton singlets at 3.21, 3.15 and 3.02 x for the 3,9 and 6 protons.

Eksempel 3 Example 3

^ZSStoksy^^^lO-diokso-^H^lOH-ben . lNllizm§£Zitetrazol-5-y_l)_2ka£boksa^^ZSStoxy^^^lO-dioxo-^H^lOH-ben . lNllizm§£Zitetrazol-5-y_l)_2ka£boksa^

(a) Til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dikarbonylklorid (1,0 g) i tørr dimetylacetamid (20 ml) satte man 5-metylaminotetrazol (0,6 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, mens trietylamin (0,8 ml) ble tilsatt dråpevis hvoretter man fortsatte å røre i 18 timer. Blandingen ble helt opp i vann (200 ml) og det utfelte faste stoff (0,7 g) filtrert, vasket med varm etanol og tørket. IR-spekteret for dette faste stoff viste et kraftig bånd ved 2160 cm som viser at den ringåpne form (imino-azide) for det ønskede amidotetrazol er dannet. (b) Det faste stoffet fra avsnitt (a) (0,6 g) ble opp-løst i mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) og oppløsningen oppvarmet ved 100°C i 1 time. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket grundig med vann og tørket til 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(1-metyltetrazol-5-yl]karboksamid (0,5 g) som et gulhvitt fast stoff, smeltepunkt 266-268°C. (a) To a suspension of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dicarbonyl chloride (1.0 g) in dry dimethylacetamide (20 ml) was added 5-methylaminotetrazole (0.6 g). The mixture was stirred at room temperature while triethylamine (0.8 ml) was added dropwise after which stirring was continued for 18 hours. The mixture was poured into water (200 ml) and the precipitated solid (0.7 g) was filtered, washed with hot ethanol and dried. The IR spectrum for this solid showed a strong band at 2160 cm indicating that the ring-opened form (imino-azide) of the desired amidotetrazole has been formed. (b) The solid from section (a) (0.6 g) was dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL) and the solution heated at 100°C for 1 hour. The precipitated solid was filtered off, washed thoroughly with water and dried to 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2, 8-di-[N-(1-methyltetrazol-5-yl)carboxamide (0.5 g) as a yellow-white solid, mp 266-268°C.

Spektralanalyse Spectral analysis

IR-spekteret dekket spekteret for en autentisk prøve av denne forbindelsen (se eks. 1). NMR-spekterene for de to prøver i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd var også identiske. The IR spectrum covered the spectrum of an authentic sample of this compound (see Ex. 1). The NMR spectra for the two samples in hexadeuterium dimethylsulfoxide were also identical.

Eksempel 4 Example 4

§imetgk<sy>.<->4i10-diokso-4Hi10H-^ I^}~iiz^^55Yi£§t£55°iz5zYill3SåE^°3S§§mi^ §imetgk<sy>.<->4i10-dioxo-4Hi10H-^ I^}~iiz^^55Yi£§t£55°iz5zYill3SåE^°3S§§mi^

5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-di-pyran-2 , 8-dikarbonylklorid (10 g) og 5-amino-l-benzyltetrazol (11,7 g) ble oppløst i N,N-dimetylacetamid (200 ml). Trietylamin (12,2 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 21°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og trietylammonium-klorid filtrert fra. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum til en rød olje. Denne ble gnidd ut med fortynnet salt- 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-di-pyran-2,8-dicarbonyl chloride (10 g) and 5-amino-1- benzyltetrazole (11.7 g) was dissolved in N,N-dimethylacetamide (200 ml). Triethylamine (12.2 mL) was added and the mixture stirred at 21°C for 18 hours. The mixture was cooled to 0°C and triethylammonium chloride filtered off. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo to a red oil. This was rubbed out with diluted salt-

syre til et hvitt fast stoff. Dette ble filtrert og vasket med fortynnet saltsyre, vann og derpå tørket i vakuum. Det faste stoffet ble oppvarmet med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning, filtrert, vasket med vann, aceton, eter og tørket i vakuum og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzot1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(l-benzyltetrazol-5-yl)]karboksamid (10 g) som et fløte-farget pulver, smeltepunkt 250°C (dekomponerer uten å smelte). acid to a white solid. This was filtered and washed with dilute hydrochloric acid, water and then dried in vacuum. The solid was heated with 10% aqueous sodium bicarbonate solution, filtered, washed with water, acetone, ether and dried in vacuo to give 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzot1,2-b:3,4- b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(1-benzyltetrazol-5-yl)]carboxamide (10 g) as a cream-colored powder, melting point 250°C (decomposes without melting).

Spektralanalyse Spectral analysis

NMR-spekteret i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd viste en tre-proton singlet ved 5,95 t for 5-metoksygruppen, to to-proton singlets ved 4,36 og 4,27 x for benzylmetylengruppene, tre enkeltproton singlets ved 3,05, 3,00 og 2,80 x for 3, 9 og 6-protoner og en ti-proton singlet ved 2,63 x for de aromatiske protoner på benzylgruppen. IR-spekteret viser kraftige bånd ved 3250 (NH) cm , 1655 (4-okso) cm-1 og 1590 (aromatisk C-C) cm<-1>. The NMR spectrum in hexadeuterium dimethylsulfoxide showed a three-proton singlet at 5.95x for the 5-methoxy group, two two-proton singlets at 4.36 and 4.27x for the benzylmethylene groups, three single-proton singlets at 3.05, 3.00 and 2.80 x for 3, 9 and 6 protons and a ten-proton singlet at 2.63 x for the aromatic protons on the benzyl group. The IR spectrum shows strong bands at 3250 (NH) cm , 1655 (4-oxo) cm-1 and 1590 (aromatic C-C) cm<-1>.

Eksempel 5 Example 5

5Zm?toksY=4i10-diokso;4Hi10H-be I^ll£§trazol-5-Yl)_2karboksamid 5Zm?toxY=4i10-dioxo;4Hi10H-be I^ll£§trazol-5-Yl)_2carboxamide

(a) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]-^iPY£5DZ2i8-dikarbonylklorid (a) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]-^iPY£5DZ2i8-dicarbonyl chloride

5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo ti,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-dikarboksylsyre (28,0 g) og tionylklorid (22,4 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i dikloretan (800 ml) inneholdende dimetylformamid (16 dråper) i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert til hvite nåler av di-syreklorid, 25,0 g, smeltepunkt 242-243°C (dekomp.). 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo thi,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-dicarboxylic acid (28.0 g) and thionyl chloride (22.4 g) was heated at reflux in dichloroethane (800 mL) containing dimethylformamide (16 drops) for 16 h. The mixture was cooled and filtered to white needles of diacid chloride, 25.0 g, mp 242-243°C (decomp.).

Spektralanalyse Spectral analysis

Molvekten ble bestemt til 368 ved massespektrometri. IR-spekteret viste karbonylbånd ved 1760 cm og 1650 cm fra syrekloridet og 4-okso-gruppene respektivt. NMR-spekteret i deuterokloroform viste tre singlets ved 2,8 x (H^ og Hg), 3,1 x (Hg) og 5,93 x (0CH3). Ytterligere bekreftelse på strukturen for syrekloridet fikk man ved fremstilling og karakterisering av bisanilidet. The molecular weight was determined to be 368 by mass spectrometry. The IR spectrum showed carbonyl bands at 1760 cm and 1650 cm from the acid chloride and the 4-oxo groups respectively. The NMR spectrum in deuterochloroform showed three singlets at 2.8 x (H₂ and Hg), 3.1 x (Hg) and 5.93 x (OHCH 3 ). Further confirmation of the structure of the acid chloride was obtained by the preparation and characterization of the bisanilide.

(b) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-§iEY£5Sz2i§Z^izI^zltetrazol-5-Ylllkarboksam (b) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-§iEY£5Sz2i§Z^izI^zltetrazole-5-Ylllcarboxam

Til en omrørt blanding av 5-metoksy-4^10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dikarbonylklorid (24,0 g) og vann-fri 5-aminotetrazol (30,0 g) i dimetylacetamid (200 ml) satte man trietylamin (40 ml). Stoffene oppløste seg umiddelbart og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 1/2 time hvoretter fellingen var fullstendig. Blandingen ble filtrert og residuet vasket med varm dimetylacetamid og tørket i vakuum ved 80°C og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et lærfarget faststoff (11,0 g), smeltepunkt 300°C. To a stirred mixture of 5-methoxy-4^10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-dicarbonyl chloride (24.0 g) and water- free 5-aminotetrazole (30.0 g) in dimethylacetamide (200 ml) was added triethylamine (40 ml). The substances dissolved immediately and the mixture was heated at 100°C for 1 1/2 hours after which the precipitation was complete. The mixture was filtered and the residue washed with hot dimethylacetamide and dried in vacuo at 80°C to give 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>] dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide as a leather-colored solid (11.0 g), mp 300°C.

Analyse: funnet: C 42,0 H 2,8 N 29,0% Analysis: found: C 42.0 H 2.8 N 29.0%

<C>17<H>10<N>10°7 med 4,1% vann teoretisk: C 42,0 H 2,6 N 28,8% Spektralanalyse <C>17<H>10<N>10°7 with 4.1% water theoretical: C 42.0 H 2.6 N 28.8% Spectral analysis

IR-spekteret viste -NH-bånd fra 3500-3260 cm<-1>, amid-karbonyl-bånd ved 1720 og 1705 cm<->"<*>" og et kraftig bånd ved 1660 cm ^ fra 4-okso-gruppene. NMR-spektrum i heksadeuteriumdimetylsulfoksyd viste fire singlettopper ved 2,95, 3,12, 3,22 og 6,05 x, hvor toppen med det høyeste feltet skyldes metoksylgruppen. NH-protoner ga brede signaler med lav feltstyrke. The IR spectrum showed -NH bands from 3500-3260 cm<-1>, amide-carbonyl bands at 1720 and 1705 cm<->"<*>" and a strong band at 1660 cm ^ from the 4-oxo groups . NMR spectrum in hexadeuterium dimethylsulfoxide showed four singlet peaks at 2.95, 3.12, 3.22 and 6.05x, the peak with the highest field being due to the methoxyl group. NH protons gave broad signals with low field strength.

(c) 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-§iEZE55l2i§Z^illN~itetrazol-5-yl)_2kar (c) 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']-§iEZE55l2i§Z^illN~itetrazol-5-yl)_2kar

Vann (400 ml) ble satt til en grundig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (10,25 g) og natriumbikarbonat (3,70 g) . Den fremstilte oppløsning ble avkjølt på is og over-skudd av etanol tilsatt, hvilket fikk dinatriumsaltet til å felles ut. Dette ble filtrert fra og krystallisert fra en blanding av vann og etanol og ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid-dinatriumsalt-trihydrat som et gult fast stoff, 10,0 g. Water (400 mL) was added to a thorough mixture of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di -[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide (10.25 g) and sodium bicarbonate (3.70 g). The prepared solution was cooled on ice and excess ethanol added, causing the disodium salt to precipitate. This was filtered off and crystallized from a mixture of water and ethanol to give 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2, 8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide disodium salt trihydrate as a yellow solid, 10.0 g.

Spektralanalyse Spectral analysis

IR-spekteret viste et bredt bånd ved 1700 cm fra amid-karbonylgruppene og et lignende bånd ved 1660 cm ^ fra 4-okso-karbonylene. NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,65, 3,1, 3,22 og 6,05 x. Resonanstoppen ved den høyeste feltstyrken skyldes metoksylgruppen. The IR spectrum showed a broad band at 1700 cm from the amide carbonyl groups and a similar band at 1660 cm 2 from the 4-oxo carbonyls. The NMR spectrum in hexadeuterodimethylsulfoxide showed four singlets at 2.65, 3.1, 3.22 and 6.05x. The resonance peak at the highest field strength is due to the methoxyl group.

Eksempel 6 Example 6

^zmetoksYil^lO^diokso^^H^lOH-benz I^zlt§tE522il5zYilIlSSEhoksamid-di-triet ^zmetoxYil^lO^dioxo^^H^lOH-benz I^zlt§tE522il5zYilIlSSEhoxamide-di-triet

En suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (2,5 g) i vann (30 ml) ble omrørt mens en oppløsning av trietanol-amin (1,60 g) i vann (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet for å bevirke fullstendig reaksjon, filtrert og filtratet frysetørket, hvilket ga det ønskede saltet som et gult pulver (3,2 g, 78%), smeltepunkt 150-152°C (dekomp.). A suspension of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl )]carboxamide (2.5 g) in water (30 ml) was stirred while a solution of triethanolamine (1.60 g) in water (20 ml) was added. The mixture was heated to effect complete reaction, filtered and the filtrate freeze-dried to give the desired salt as a yellow powder (3.2 g, 78%), mp 150-152°C (decomp.).

Analyse: funnet: C 44,58 H 5,63 N 21,68% Analysis: found: C 44.58 H 5.63 N 21.68%

C29H40N12°13 teoretisk med 2,11% vanninnhold: C 44,58 N 21,5% Spektralanalyse C29H40N12°13 theoretical with 2.11% water content: C 44.58 N 21.5% Spectral analysis

IR-spekteret viste bånd fra amidkarbonylgruppen ved 1700 cm og pyronkarbonylgruppen ved 1650 cm ^. NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste singlets ved 2,76, 3,07, 3,2 6,0 i forholdet 1:1:1:3, og to triplets ved 6,3 og 6,85 fra metylengruppene på trietanolaminresten. The IR spectrum showed bands from the amide carbonyl group at 1700 cm and the pyrone carbonyl group at 1650 cm^. The NMR spectrum in hexadeuterodimethylsulfoxide showed singlets at 2.76, 3.07, 3.2 6.0 in the ratio 1:1:1:3, and two triplets at 6.3 and 6.85 from the methylene groups of the triethanolamine residue.

Eksempel 7 Example 7

5Z^stoksY-4^10-diokso-4Hi10H-ben I^zitetrazol-5-Yl)_2karboksamid 5Z^stoxY-4^10-dioxo-4H10H-bene I^zitetrazol-5-yl)_2carboxamide

Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (2,5 g) i vann (300 ml) satte man en oppløsning av N-metylglukamin (2,095 g) i vann (20 ml). Blandingen ble oppvarmet for å påskynde reaksjonen og filtrert. Filtratet ble frysetørket og man fikk saltet som et gult pulver (4,0 g, 85%), smeltepunkt 14 0-14 2°C (dekomp.). To a stirred suspension of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5- yl)]carboxamide (2.5 g) in water (300 ml) was added a solution of N-methylglucamine (2.095 g) in water (20 ml). The mixture was heated to accelerate the reaction and filtered. The filtrate was freeze-dried and the salt was obtained as a yellow powder (4.0 g, 85%), melting point 14 0-14 2°C (decomp.).

Analyse: funnet: C 43,0 H 5,3 N 19,03% Analysis: found: C 43.0 H 5.3 N 19.03%

<C>31<H>44<N>12°17 teoretisk med 1% vanninnhold C 43,0 H 5,2 N 19,4% Spektralanalyse <C>31<H>44<N>12°17 theoretical with 1% water content C 43.0 H 5.2 N 19.4% Spectral analysis

IR-spekteret var meget bredt i området 3500-2000 cm (NH- og OH-binding). Amid-karbonyl-gruppene kom til syne ved 1700 cm ^ og pyran-karbonylene ved 1650 cm . NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste singlets ved 2,6, 3,06, 3,2 The IR spectrum was very broad in the range 3500-2000 cm (NH and OH bond). The amide carbonyl groups appeared at 1700 cm^ and the pyran carbonyls at 1650 cm . The NMR spectrum in hexadeuterodimethylsulfoxide showed singlets at 2.6, 3.06, 3.2

og 6,0 x i forholdet 1:1:1:3. Multipletten ved 6,3-7,4 t skyldes protoner fra sukkerresten. and 6.0 x in the ratio 1:1:1:3. The multiplet at 6.3-7.4 t is due to protons from the sugar residue.

Eksempel 8 Example 8

5Zm§toksY-4i10-diokso-4Hi10HIbe 5Zm§toksY-4i10-dioxo-4Hi10HIbe

Til en omhyggelig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]-karboksamid (10,0 g) og natriumhydrogenkarbonat (3,60 g) satte man vann (200 ml). Blandingen ble oppvarmet og omrørt til reaksjonen To a careful mixture of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]dipyran-2,8-di-[N-(tetrazole- 5-yl)]-carboxamide (10.0 g) and sodium bicarbonate (3.60 g) was added water (200 ml). The mixture was heated and stirred until the reaction

var fullstendig. Blandingen ble filtrert. was complete. The mixture was filtered.

En oppløsning av kalsiumnitrat (3,52 g) i vann (10 ml) A solution of calcium nitrate (3.52 g) in water (10 ml)

ble satt til filtratet under omrøring ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble blandingen avkjølt i is og filtrert. Det faste stoffet ble vasket grundig med etanol og tørket i vakuum ved 90°C, hvilket ga kalsiumsaltet som et gult pulver (10,4 g), smeltepunkt > 250°C. was added to the filtrate with stirring at room temperature. After the addition, the mixture was cooled in ice and filtered. The solid was washed thoroughly with ethanol and dried in vacuo at 90°C to give the calcium salt as a yellow powder (10.4 g), mp > 250°C.

Analyse: funnet: C 32,2 H 3,2 N 22,5% Analysis: found: C 32.2 H 3.2 N 22.5%

C17H8CaN10°7 teoretisk med 20,4% vann C 32,2 H 3,5 N 22,5% Spektralanalyse C17H8CaN10°7 theoretical with 20.4% water C 32.2 H 3.5 N 22.5% Spectral analysis

IR-spekteret beskreftet den ønskede struktur med amid-karbonyl-bånd ved 1690 cm . NMR-spekteret i heksadeuterodimetyl-sulf oksyd viste fire singlets ved 2,7, 3,09, 3,11 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3. The IR spectrum confirmed the desired structure with an amide-carbonyl band at 1690 cm. The NMR spectrum in hexadeuterodimethylsulfoxide showed four singlets at 2.7, 3.09, 3.11 and 6.0 h in the ratio 1:1:1:3.

Eksempel 9 Example 9

Sl^^toksY-^lO^diokso-^H^lOH-ben I^lItetrazol-5-YlFlkarboksamid Sl^^toxY-^lO^dioxo-^H^lOH-ben I^lItetrazole-5-YlFlcarboxamide

Til en omrørt suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboks- To a stirred suspension of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5- yl)]carbox-

amid (1,00 g) i vann (40 ml) satte man en oppløsning av litium-hydroksyd-monohydrat (0,18 g) i vann (10 ml). Oppløsningen ble filtrert og frysetørket og ga dilitiumsaltet som et gult pulver (0,95 g), semltepunkt > 250°C. amide (1.00 g) in water (40 ml) was added a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.18 g) in water (10 ml). The solution was filtered and freeze-dried to give the dilithium salt as a yellow powder (0.95 g), mp > 250°C.

Analyse: funnet: C 37,4 H 2,8 N 25,5% Analysis: found: C 37.4 H 2.8 N 25.5%

C, -.H-Li-N^ r, 0- teoretisk med 12,2% vanninnhold: C 37,5 H 2,85 N 25,7% C, -.H-Li-N^ r, 0- theoretical with 12.2% water content: C 37.5 H 2.85 N 25.7%

1/ o z LO I1/ o z LO I

Spektralanalyse Spectral analysis

NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,65, 3,05, 3,18 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3. IR-spekteret for saltet bekreftet strukturen med amidkarbonyl- The NMR spectrum in hexadeuterodimethylsulfoxide showed four singlets at 2.65, 3.05, 3.18 and 6.0 h in the ratio 1:1:1:3. The IR spectrum of the salt confirmed the structure with the amide carbonyl

båndet ved 1690 cm og andre bånd som skyldes 4-okso-gruppen og de aromatiske ringer. the band at 1690 cm and other bands due to the 4-oxo group and the aromatic rings.

Eksempel 10 Example 10

5ZmetoksYZ4i10-diokso-4Hi10Hzb I^zit§tr^zol-5-YllTk^r^ok^ami^ 5ZmethoxYZ4i10-dioxo-4Hi10Hzb I^zit§tr^zol-5-YllTk^r^ok^ami^

Til en omhyggelig blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo 11,2-b:3,4-b1]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (7,00 g) og kaliumhydrogenkarbonat (3,00 g) satte man vann (350 ml) og blandingen ble oppvarmet for oppløsning. Opp-løsningen ble filtrert og avkjølt. Tilsetning av aceton ga det ønskede dikaliumsaltet som et gult stoff (4,5 g), smeltepunkt To a careful mixture of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo 11,2-b:3,4-b1]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)] carboxamide (7.00 g) and potassium bicarbonate (3.00 g) was added water (350 ml) and the mixture was heated to dissolve. The solution was filtered and cooled. Addition of acetone gave the desired dipotassium salt as a yellow solid (4.5 g), m.p

> 250°C. > 250°C.

Analyse: funnet: C 33,3 H2,6 N 22,8* Analysis: found: C 33.3 H2.6 N 22.8*

C17H8K2N10°7 teoretisk med 11»5% vann C 33,3 H 2,6 N 22,85% Spektralanalyse C17H8K2N10°7 theoretical with 11»5% water C 33.3 H 2.6 N 22.85% Spectral analysis

NMR-spekteret i heksadeuterodimetylsulfoksyd viste fire singlets ved 2,62, 3,08, 3,2 og 6,0 t i forholdet 1:1:1:3. IR-spekteret var meget utbredt med amidkarbonyl-båndet ved 1690 The NMR spectrum in hexadeuterodimethylsulfoxide showed four singlets at 2.62, 3.08, 3.2 and 6.0 h in the ratio 1:1:1:3. The IR spectrum was very broad with the amide carbonyl band at 1690

cm cm

Eksempel 11 Example 11

^ZSetoksy-^lO-diokso-^H^lOH-ben^ liEli^traz<ol>^<S->Yinkarboksam ^ZSethoxy-^lO-dioxo-^H^lOH-ben^ liEli^traz<ol>^<S->Yincarboxam

Tris-(hydroksymetyl)metylaminet (2,6 g, 0,02146 mol) Tris-(hydroxymethyl)methylamine (2.6 g, 0.02146 mol)

og 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (5 g, 0,01073 mol) ble oppvarmet i vann (100 ml) til det hele var fullstendig oppløst. Opp-løsningen ble filtrert og filtratet frysetørket, hvilket ga det ønskede saltet som etter vakummtørking ga 7,0 g med smeltepunkt 160-175°C (dekomp.). and 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide (5 g, 0.01073 mol) was heated in water (100 mL) until completely dissolved. The solution was filtered and the filtrate freeze-dried, which gave the desired salt which, after vacuum drying, gave 7.0 g with a melting point of 160-175°C (decomp.).

Analyse: funnet C 39,9 H 4,9 N 22,05% Analysis: found C 39.9 H 4.9 N 22.05%

<C>25<H>32<N>12°13 teoretisk med 5'8% vann: C 39,9 H 4,9 N 22,3% Spektralanalyse <C>25<H>32<N>12°13 theoretical with 5'8% water: C 39.9 H 4.9 N 22.3% Spectral analysis

IR-spekteret viste topper ved 1700 (amid I) cm \ The IR spectrum showed peaks at 1700 (amide I) cm \

1650 (4-okso) cm ^ og 1600 cm ^. 1650 (4-oxo) cm ^ and 1600 cm ^.

Eksempel 12 Example 12

5Zm2toksY-4i10-diokso-4Hi10H-be lMzI^etE5l2izIzYlll3SSli2k§§2idZdIzm2EÉ2iiS§Sit 5Zm2toksY-4i10-dioxo-4Hi10H-be lMzI^etE5l2izIzYlll3SSli2k§§2idZdIzm2EÉ2iiS§Sit

Morfolin (1,87 g) , (0,02146 mol) ble tilsatt til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-dibkso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b']-di-pyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid (5,0 g, 0,01073 mol) Morpholine (1.87 g), (0.02146 mol) was added to a suspension of 5-methoxy-4,10-dibxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']- di-pyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)Icarboxamide (5.0 g, 0.01073 mol)

i vann (50 ml). Blandingen ble oppvarmet til alt stoff var opp-løst. Oppløsningen ble filtrert og filtratet frysetørket. Det in water (50 ml). The mixture was heated until all the substance was dissolved. The solution was filtered and the filtrate freeze-dried. The

ønskede saltet ble tørket i vakuum ved 70°C (5,9 g), smeltepunkt 231°C (dekomp.). the desired salt was dried in vacuo at 70°C (5.9 g), melting point 231°C (decomp.).

Analyse: funnet: C 44,0 H 5,1 N 24,4% Analysis: found: C 44.0 H 5.1 N 24.4%

C25H28N12°9"4H2° teoretisk: c 44»° H 5»° N 24,6% Spektralanalyse C25H28N12°9"4H2° theoretical: c 44"° H 5"° N 24.6% Spectral analysis

IR-spekteret viste topper ved 1700 cm ^ (amid I), 1650 cm ^ (4-okso) og 1600 cm (aromatisk) . The IR spectrum showed peaks at 1700 cm^ (amide I), 1650 cm^ (4-oxo) and 1600 cm (aromatic).

Eksempel 13 Example 13

5l^toksy-4i10=diokso-4Hi10H=be Iilt§trazol-5-Yl)_2karboksamid-d^ 5l^toxy-4i10=dioxo-4Hi10H=be Iilt§trazol-5-yl)_2carboxamide-d^

Etanolamin (1,2 ml, 0,0286 mol) ble satt til en suspensjon av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-b<1>]-dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (5 g, 0,01073 mol) i vann (75 ml). Blandingen ble oppvarmet til alt stoff var oppløst. Oppløsningen ble frysetørket. Saltet ble tørket, vasket med eter og tørket igjen i vakuum (5,2 g), smeltepunkt 182°C (dekomp .) . Ethanolamine (1.2 mL, 0.0286 mol) was added to a suspension of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b<1>]- dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide (5 g, 0.01073 mol) in water (75 mL). The mixture was heated until all the substance had dissolved. The solution was freeze-dried. The salt was dried, washed with ether and dried again in vacuum (5.2 g), melting point 182°C (decomp.).

Analyse: funnet: C 41,4 H 4,7 N 27,9% Analysis: found: C 41.4 H 4.7 N 27.9%

C21H24N12°9 teoretisk med 3,5% vanninnhold: C 41,3 H 4,5 N 27,5% Spektralanalyse C21H24N12°9 theoretical with 3.5% water content: C 41.3 H 4.5 N 27.5% Spectral analysis

IR-spekteret viste topper ved 1700 (amid I) cm , 1650 cm (4-okso) og 1600 cm The IR spectrum showed peaks at 1700 (amide I) cm , 1650 cm (4-oxo) and 1600 cm

Eksempel 14 Example 14

Simetoksy-^^lO^diokso-^H^lOH-ben i^li£§trazol-5-yl)_ j_karboksamid Simethoxy-^^lO^dioxo-^H^lOH-ben i^li£§trazol-5-yl)_ j_carboxamide

En suspensjon av 3,5-dihydroksy-2,4-di(3-[N-(tetrazol-5-yl)karboksamido]-l,3-dioksopropyl)anisol (1,0 g) i en oppløs-ning av dimetylacetamid (10 ml) og konsentrert saltsyre (1 ml) ble oppvarmet under svakt tilbakeløp i 1 time.- Blandingen ble filtrert og residuet vasket med varm dimetylacetamid og tørket i vakuum ved 80°C, hvilket ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et gulaktig fast stoff, smeltepunkt >300°C. A suspension of 3,5-dihydroxy-2,4-di(3-[N-(tetrazol-5-yl)carboxamido]-1,3-dioxopropyl)anisole (1.0 g) in a solution of dimethylacetamide (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) were heated under gentle reflux for 1 hour.- The mixture was filtered and the residue washed with hot dimethylacetamide and dried in vacuo at 80°C to give 5-methoxy-4,10-dioxo -4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide as a yellowish solid, m.p. >300° C.

Eksempel 15 Example 15

ålSStoksy-^^lO-diokso-^H^lOH^b lNzItetra^ol-5-y_121k^r^ok^amid ålSStoxy-^^lO-dioxo-^H^lOH^b lNzItetra^ol-5-y_121k^r^ok^amide

En blanding av 5-metoksy-4,10-diokso-2,3,8,9- tetrahydro-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]-karboksamid (0,1 g) pyridinbromid-perbromid (0,2 g), og iseddik (115 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet vasket med vann og tørket, hvilket ga 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']-di-pyran-2 , 8-di [N- (tetrazol-5-yl)] karboksamid som et blekgult fast stoff, smeltepunkt > 300°C. A mixture of 5-methoxy-4,10-dioxo-2,3,8,9-tetrahydro-4H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di[ N-(tetrazol-5-yl)]-carboxamide (0.1 g), pyridine bromide-perbromide (0.2 g), and glacial acetic acid (115 mL) were stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was evaporated in vacuo and the residue washed with water and dried to give 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']-di-pyran- 2, 8-di [N-(tetrazol-5-yl)] carboxamide as a pale yellow solid, melting point > 300°C.

Eksempel 16 Example 16

^zmetoksy-^^lO-diokso-^H^lOH-b iNiltetr^zol-I^YlIIEarbok^amid ^zmethoxy-^^lO-dioxo-^H^lOH-b iNiltetr^zol-I^YlIIEarbok^amide

Til en oppløsning av 5-metoksy-4,10-diokso-4H-10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di(5-karbonylimino-l,4-dibenzyltetra-zolin) (0,2 g) i iseddik (30 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (5 dråper) satte man 5% palladium/kull-katalysator (0,1 g). Blandingen ble hydrogenert ved 60°C med et utgangstrykk på 3 atm. i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsnings-midlet inndampet i vakuum. Residuet ble vasket grundig med eter og tørket og ga titelforbindelsen som et lærfarget stoff, smeltepunkt > 300°C. To a solution of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H-10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di(5-carbonylimino-1,4- dibenzyltetrazoline) (0.2 g) in glacial acetic acid (30 ml) containing concentrated hydrochloric acid (5 drops) was added 5% palladium/charcoal catalyst (0.1 g). The mixture was hydrogenated at 60°C with an outlet pressure of 3 atm. for 24 hours. The catalyst was filtered off and the solvent evaporated in vacuo. The residue was washed thoroughly with ether and dried to give the title compound as a leather colored substance, mp > 300°C.

Eksempel 17 Example 17

^Z^toksy-^ilO-diokso-^H^lOH [N-_(tetrazol-5-y_l)"Tkarboksamid ^Z^toxy-^ylO-dioxo-^H^lOH [N-_(tetrazol-5-yl_l)"Tcarboxamide

En oppløsning av 5-metoksy-4,10-diokso-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-(N-guanylazido)karboksamid (0,6 g) A solution of 5-methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[1,2-b:3,4-b']dipyran-2,8-di-(N-guanylazido)carboxamide (0, 6g)

i mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble oppløsningen surgjort med fortynnet saltsyre. Fellingen ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og ga titelforbindelsen som et lærfarget stoff med smeltepunkt > 300°C. in saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL) was heated at 100°C for 1 hour. After cooling, the solution was acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate was filtered off, washed with water and dried to give the title compound as a leather colored substance with melting point > 300°C.

Eksempel 18 Example 18

(a) 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']di-<g>YEan-g^S-di^N-^tetrazol-S^Yl^^ka<rb>oksamid (a) 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']di-<g>YEan-g^S-di^N-^tetrazol- S^Yl^^ka<rb>oxamide

4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-dikarboksylsyre (2,0 g), 1,2-dikloretan (30 ml), tionylklorid (3,4 g) og dimetylformamid (5 dråper), ble oppvarmet sammen ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer hvoretter oppløsning-en var fullstendig. Oppløsningen ble inndampet og det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter, filtrert og tørket, hvilket ga det urene syreklorid (2,0 g). 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-dicarboxylic acid (2.0 g), 1,2-dichloroethane (30 ml), thionyl chloride (3.4 g) and dimethylformamide (5 drops), were heated together at reflux temperature for 3 hours after which the solution was complete. The solution was evaporated and the resulting solid was triturated with diethyl ether, filtered and dried to give the crude acid chloride (2.0 g).

Til en oppløsning av nevnte syreklorid (2,0 g) og 5-aminotetrazol i tørr dimetylacetamid (50 ml), ble trietylanilin (1,3 g) tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet til nesten tørrhet og aceton tilsatt. Det resulterende gule faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid og dette ga 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo-[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et kremfarget fast stoff inneholdende dimetylformamid som ikke kunne fjernes ved tørking. Det faste stoff ble oppløst i mettet natriumbikarbonatoppløsning og surgjort med fortynnet saltsyre. Den resulterende gel ble sentrifugert, vasket med vann, resentrifugert og tørket og dette ga det rene 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-y1)]-karboksamid (0,62 g). To a solution of said acid chloride (2.0 g) and 5-aminotetrazole in dry dimethylacetamide (50 ml), triethylaniline (1.3 g) was added and the solution stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered, the filtrate evaporated to near dryness and acetone added. The resulting yellow solid was filtered off and recrystallized from dimethylformamide to give 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8- di[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide as a cream-colored solid containing dimethylformamide which could not be removed by drying. The solid was dissolved in saturated sodium bicarbonate solution and acidified with dilute hydrochloric acid. The resulting gel was centrifuged, washed with water, restrifuged and dried to give pure 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran -2,8-di[N-(tetrazol-5-y1)]-carboxamide (0.62 g).

Utbytte = 22%, smp. 300°C, NMR (6) - DMSO d6 1,0 (triplet, 3H) ; 1,8 (multiplet, 2H); 3,4 (triplet, 2H); 7,3 (singlet, 2H); Yield = 22%, m.p. 300°C, NMR (6) - DMSO d6 1.0 (triplet, 3H); 1.8 (multiplet, 2H); 3.4 (triplet, 2H); 7.3 (singlet, 2H);

8,5 (singlet, 1H). 8.5 (singlet, 1H).

(b) Dinatrium 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5, A-4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid (0,62 g) og natriumbikarbonat (0,22 g) ble oppløst i destillert vann (30 ml) og oppløsningen ble frysetørket natten over og dette ga dinatrium 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid i form av et gult fast stoff (0,64 g), utbytte = 95%. (b) Disodium 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5, A-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2- b:5,4-b']dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide (0.62 g) and sodium bicarbonate (0.22 g) were dissolved in distilled water (30 ml) and the solution was freeze-dried overnight to give disodium 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N -(tetrazol-5-yl)]carboxamide as a yellow solid (0.64 g), yield = 95%.

Analyse: Analysis:

Beregnet for ci9<H>X2N10Na2°6Calculated for ci9<H>X2N10Na2°6

Eksempel 19 Example 19

(a) 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2i§IdilN-ltetrazol-5-Yl).ikarbo (a) 4,6-dioxo-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2i§IdylN-1tetrazol-5-yl)icarbo

4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-dikarboksylsyre (2,1 g), 1,2-dikloretan (30 ml), tionylklorid (3,4 g) og dimetylformamid (5 dråper), ble oppvarmet sammen ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer hvoretter en fullstendig oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen ble inndampet, og det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter, frafiltrert og tørket, og dette ga det urene syreklorid (2,0 g). 4,6-dioxo-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-dicarboxylic acid (2.1 g), 1,2-dichloroethane (30 ml), thionyl chloride (3.4 g) and dimethylformamide (5 drops), were heated together at reflux temperature for 3 hours after which a complete solution was obtained. The solution was evaporated and the resulting solid was triturated with diethyl ether, filtered and dried to give the crude acid chloride (2.0 g).

Til en oppløsning av det urene syreklorid (2,9 g) og 5-aminotetrazol i tørr dimetylacetamid (50 ml), ble det tilsatt trietylanilin (1,3 g), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet til omtrent tørrhet og aceton tilsatt. Det resulterende gule faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid og dette ga 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)]karboksamid som et kremfarget fast stoff inneholdende dimetylformamid som ikke kunne fjernes ved tørking. Dimetylformamidet ble fjernet ved vasking med 2N saltsyre. Den resulterende gel ble sentrifugert, vasket med vann, resentrifugert og tørket, og man oppnådde således det rene 4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']-dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid, smp. > 300°C. To a solution of the crude acid chloride (2.9 g) and 5-aminotetrazole in dry dimethylacetamide (50 ml) was added triethylaniline (1.3 g) and the solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered, the filtrate evaporated to near dryness and acetone added. The resulting yellow solid was filtered off and recrystallized from dimethylformamide to give 4,6-dioxo-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b<1>]dipyran-2,8 -di[N-(tetrazol-5-yl)]carboxamide as a cream-colored solid containing dimethylformamide which could not be removed by drying. The dimethylformamide was removed by washing with 2N hydrochloric acid. The resulting gel was centrifuged, washed with water, recentrifuged and dried, thus obtaining the pure 4,6-dioxo-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']- dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Icarboxamide, m.p. > 300°C.

(b) Dinatrium-4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']-digyran-g^S-di^N^tetrazol-S-^ (b) Disodium 4,6-dioxo-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']-digyran-g^S-di^N^tetrazole-S-^

4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Ikarboksamid (0,62 g) og natriumbikarbonat (0,22 g) ble oppløst i destillert vann (30 ml), og oppløsningen ble frysetørket natten over, og dette ga dinatrium-4,6-diokso-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-y1)]-karboksamid som et gult fast stoff. 4,6-dioxo-10-butyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-yl)Icarboxamide (0, 62 g) and sodium bicarbonate (0.22 g) were dissolved in distilled water (30 mL) and the solution was freeze-dried overnight to give disodium 4,6-dioxo-10-butyl-4H,6H-benzo[1 ,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[N-(tetrazol-5-y1)]-carboxamide as a yellow solid.

Analyse: Analysis:

Beregnet for c2oHl4NioNa2°6Calculated for c2oHl4NioNa2°6

Biologiske forsøk Biological experiments

Fremgangsmåten nedenfor kan brukes for å bedømme virkningen av en forbindelse når det gjelder inhibering av fri-gjørelsen av farmakologiske mellomprodukter under allergiprosessen (anafylaksis). The procedure below can be used to assess the effectiveness of a compound in inhibiting the release of pharmacological intermediates during the allergy process (anaphylaxis).

Ved dette forsøk bedømmes virkningen av forbindelsene ved inhibering av passiv kutan anafylaktisk reaksjon hos rotter. In this experiment, the effect of the compounds on inhibition of passive cutaneous anaphylactic reaction in rats is assessed.

Det har vært vist at denne forsøksform gir pålitelige kvali-tative indikasjoner på evnen hos de undersøkte forbindelser til å inhibere antistoff-antigen-reaksjoner hos mennesker. It has been shown that this type of test gives reliable qualitative indications of the ability of the investigated compounds to inhibit antibody-antigen reactions in humans.

Ved denne prøve blir Charles River France/Fisons - At this test, Charles River France/Fisons -

avlede rotter (hann- eller hunnrotter) med kroppsvekt fra 100 breed rats (male or female) with body weight from 100

til 150 g,. infisert subkutant hver uke med N.brasiliensis-larver i doser som er økende fra ca. 2000 larver pr. dyr til 12000 larver pr. dyr for å opprette en infeksjon. Etter 8 uker blod-tappes rottene ved hjertepunktur og 15-20 ml blod samles opp fra to 150 g,. infected subcutaneously every week with N. brasiliensis larvae in doses that increase from approx. 2000 larvae per animal to 12,000 larvae per animals to create an infection. After 8 weeks, the rats are bled by cardiac puncture and 15-20 ml of blood is collected from

hvert dyr. Blodprøvene sentrifugeres ved 3500 omdr./min. i 30 minutter for å fjerne blodcellene fra blodplasmaet. Serumet oppsamles og brukes som forråd av serum inneholdende N.brasili-ensis-antistoffer. En sammenlignende følsomhetsprøve (sensiti-vitetsprøve) gjennomføres for å bestemme den minste mengde serum som kreves for å gi en hudflekk på kontrolldyr ved forsøket beskrevet nedenfor på 2 cm's diameter. Man har funnet at optimal sensitivitet hos rotter med kroppsvekt 100 til 130 g oppnås ved et serum som er fortynnet med 8 deler fysiologisk saltvann. Denne fortynnede oppløsning kalles antistoffserum A. each animal. The blood samples are centrifuged at 3500 rpm. for 30 minutes to remove the blood cells from the blood plasma. The serum is collected and used as a store of serum containing N. brasili-ensis antibodies. A comparative sensitivity test (sensitivity test) is carried out to determine the minimum amount of serum required to produce a skin spot on control animals in the experiment described below of 2 cm's diameter. It has been found that optimal sensitivity in rats with a body weight of 100 to 130 g is achieved with a serum diluted with 8 parts of physiological saline. This diluted solution is called antibody serum A.

Antigenet som skal reagere med antistoffet i serum A, fremstilles ved å fjerne N.brasiliensis-ormer fra de infiserte rottenes tarmer, sentrifugere homogenatet og oppsamle væsken over bunnfallet. Væsken fortynnes med saltvann til et proteininn-hold lik 1 mg/ml og kalles oppløsning B. The antigen that will react with the antibody in serum A is prepared by removing N.brasiliensis worms from the intestines of the infected rats, centrifuging the homogenate and collecting the liquid above the precipitate. The liquid is diluted with salt water to a protein content equal to 1 mg/ml and is called solution B.

Charles River France/Fisons-oppalede rotter med kroppsvekt 100-130 g sensitiveres ved intradermal injeksjon av 0,1 ml serum A i høyre side. Man lar sensitiviteten utvikles i 24 timer og rottene injiseres derpå intravenøst med 1 ml/100 g kroppsvekt av en blanding av oppløsning B (0,25 ml), Evans Blått-fargeoppløsning (0,25 ml) og en oppløsning av den aktuelle forsøksforbindelse (0,5 ml inneholdende forskjellige prosentvise mengder aktivt stoff). Uoppløselige stoffer gis som separat intraperitoneal injeksjon 5 minutter før intravenøs innsprøyting av oppløsning B og Evans blått. For hvert prosentvis nivå aktivt stoff i den undersøkte oppløsning, injiseres fem rotter i en gruppe. Det benyttes også fem rotter som kontrolldyr ved hver prøve. Dosene av de gitte forbindelser velges slik at man oppnår et bredt område av inhiberingsverdifer. Charles River France/Fisons-raised rats with a body weight of 100-130 g are sensitized by intradermal injection of 0.1 ml serum A into the right side. Sensitivity is allowed to develop for 24 hours and the rats are then injected intravenously with 1 ml/100 g body weight of a mixture of solution B (0.25 ml), Evans Blue dye solution (0.25 ml) and a solution of the test compound in question ( 0.5 ml containing different percentage amounts of active substance). Insoluble substances are given as a separate intraperitoneal injection 5 minutes before the intravenous injection of solution B and Evans blue. For each percentage level of active substance in the examined solution, five rats in a group are injected. Five rats are also used as control animals for each test. The doses of the given compounds are chosen so that a wide range of inhibition values is obtained.

30 minutter etter injeksjon av oppløsning B, drepes rottene og huden tas av og snues. Intensiteten av den anafylaktiske reaksjon bedømmes ved å sammenligne størrelsen på den karakteristiske blå flekken som er dannet ved utbredning av Evans blått-fargestoffet fra sensitiveringspunktet, med størrel-sen av denne flekken hos kontrolldyrene. Flekkens størrelse bedømmes lik 0 (ingen flekk, dvs. 100% inhibering) til 4 (ingen forskjell i flekkens størrelse, dvs. ingen inhibering) og den prosentvise inhibering for hvert doseringsnivå beregnet slik: 30 minutes after injection of solution B, the rats are killed and the skin is removed and inverted. The intensity of the anaphylactic reaction is judged by comparing the size of the characteristic blue spot formed by the spread of the Evans blue dye from the sensitization point with the size of this spot in the control animals. The size of the spot is judged equal to 0 (no spot, i.e. 100% inhibition) to 4 (no difference in the size of the spot, i.e. no inhibition) and the percentage inhibition for each dosage level calculated as follows:

Prosentvis inhibering for de forskjellige doserings-nivåer oppsettes grafisk for hver forbindelse. Fra disse kurver kan man finne den dosen som er nødvendig for å oppnå 50% inhibering av den anafylaktiske reaksjon (ID^q). Percentage inhibition for the different dosage levels is plotted graphically for each compound. From these curves, one can find the dose necessary to achieve 50% inhibition of the anaphylactic reaction (ID^q).

Forbindelsene bedømmes også på lignende måte ved å gi forbindelsene intestinalt og gastrisk. The compounds are also evaluated in a similar way by giving the compounds intestinally and gastrically.

Ved utførelse av ovenfor beskrevne forsøk ble følgende resultater oppnådd for forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og for forbindelser som er beskrevet i ovennevnte norske patent 110.888, britisk patent 1.049.289 og DE-OS 2.142.527. Fra de nedenstående data fremgår det at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har fordelaktige aktivitetsverdier sammenlignet med verdiene for de kjente forbindelser . When carrying out the experiments described above, the following results were obtained for compounds produced according to the present invention and for compounds described in the above-mentioned Norwegian patent 110,888, British patent 1,049,289 and DE-OS 2,142,527. From the data below it appears that the compounds produced according to the present invention have advantageous activity values compared to the values for the known compounds.

Claims

1. Analogous method for the preparation of therapeutically effective phaenzodipyran-carboxamido-tetrazole compounds with the formula: where one or more adjacent pairs of P, Q, R and T represent a chain with the formula: where each pair of Rn and R... can be the same or different, y x u and Rg and R^q are the same or different and are hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, phenyl or phenyl-(C 1-6 alkyl), and wherein those of P, Q, R and T which does not form a chain of formula XX, may contain no more than 10 carbon atoms and may be the same or different and each is hydrogen; alkyl; alkoxy; alkenyl; alkenyloxy; alkyl or alkoxy, substituted with a hydroxy, alkoxy, phenyl or halogen group; nitro; hydroxy; halogen; acyl or phenyloxy; as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by (a) forming a compound of formula lx where both R±q~ groups are hydrogen, by removing both R^ groups from a compound of the formula: where Pa, Qa, Ra and Ta have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pa, Qa, Ra and Ta represent a chain with the formula: where Rg has the meaning given above, and R^ is a group which can be replaced by hydrogen, (b) forms a compound of formula lx where each Rg group is hydrogen, by (i) removing both R^ 2~' 3IUPPs from a compound with the formula: where Pb, Qb, Rb and Tb have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pb, Qb, Rb and Tb represents a chain of the formula: where R^g has the meaning given above and R^ is a group that can be replaced by hydrogen, (ii) cyclization of a compound with the formula: where Pg, Qg, Rg and Tg have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pg, Qg, Rg and Tg represents a chain of the formula: where R^q has the meaning given above, (c) forms a compound of formula lx where Rg and R^g have the meaning given above, with the exception that Rg must be hydrogen when R^g is hydrogen, by reacting a connection with formula: where Pc, Qc, Rc and Tc have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pc, Qc, Rc and Tc represents a chain -COCH=C(COOH)-0- , or an acid halide, an ester or a mixed anhydride of a compound of formula III, with a compound of the formula: where Rg and R^g have the meaning given above, (d) ring-closing a compound of the formula: where Pd, Qd, Rd and Td have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pd, Qd, Rd and Td can represent a pair of groups A, and A^, with A^ and A2 representing the groups -OH and wherein Rg and R^ have the meaning given above, and Y is an -OH group or the group -NL^I^ wherein L-^ and L2, which are the same or different, are each hydrogen, phenyl, lower alkyl, or together forms a saturated or unsaturated 4- or 5-membered alkylene chain, (e) selectively dehydrogenates a compound of the formula: where Pe, Qe, Re and Te have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pe, Qe, Re and Te can represent a chain with the formula: where Rg and R^q have the above meaning, or (f) forms a compound of formula lx where all the groups Rg and R-j^q are hydrogen, by removing all groups R^ from a compound of the formula: where Pf, Qf, Rf and Tf have the same meanings as P, Q, R and T above, except that an adjacent pair of Pf, Qf, Rf and Tf represents a chain of the formula: where R^^ has the above meaning, and, if desired or necessary, converting the compound of formula lx into a pharmaceutically acceptable salt thereof, or vice versa.

2. Analogous method according to claim 1, characterized in that the compound 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b']dipyran-2,8-di[ N-(tetrazol-5-yl)Icarboxamide.