NO137198B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO137198B NO137198B NO2494/72A NO249472A NO137198B NO 137198 B NO137198 B NO 137198B NO 2494/72 A NO2494/72 A NO 2494/72A NO 249472 A NO249472 A NO 249472A NO 137198 B NO137198 B NO 137198B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- compounds
- approx
- xanthone
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WNKRYYFWYMHTGV-UHFFFAOYSA-N 9-oxoxanthene-1-carboxylic acid Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)O WNKRYYFWYMHTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JNPRWSKMJDGYAN-UHFFFAOYSA-N 9-oxoxanthene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3OC2=C1 JNPRWSKMJDGYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- DJROLQYTEXUILQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenoxy)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O DJROLQYTEXUILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 4
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVKIXIBNFBWGU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenoxy)-2,4-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1C DNVKIXIBNFBWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPMPCXRDSGNMH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenoxy)-2,4-dimethylbenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1C QJPMPCXRDSGNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGQHZZZXJQJBQY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenoxy)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2)C(=O)O)C=CC=C1 MGQHZZZXJQJBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWCMOZNJHKEBK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1-phenoxybenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FTWCMOZNJHKEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- FOLQWALGQZAMGL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(I)C(C)=C1.CC1=CC=C(I)C(C)=C1 Chemical compound CC1=CC=C(I)C(C)=C1.CC1=CC=C(I)C(C)=C1 FOLQWALGQZAMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000359 Triticum dicoccon Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRHBZEJMZABRAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(4-methoxyphenoxy)benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound C(=O)(OC)C1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=C(C=C1)OC)C(=O)OC WRHBZEJMZABRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXCABFZLVXCNW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-bromobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(=O)OC)=C1 ADXCABFZLVXCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XDRMYCKQCFLSEG-UHFFFAOYSA-M sodium;7-methylsulfinyl-9-oxoxanthene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=C(C([O-])=O)C=C2C(=O)C3=CC(S(=O)C)=CC=C3OC2=C1 XDRMYCKQCFLSEG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser som kan anvendes ved behandling av allergiske lidelser, f.eks. astmatiske tilstan-
der.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er
nye, C-5- og C-7-substituerte xanton-2-karboksylsyreforbindelser med den generelle formel: n
og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav, hvor en X-gruppe er hydrogen og den andre X-gruppe er en gruppe med formelen:
hvor n er 1 eller 2 og R er lavere alkyl.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med
formel (A) ovenfor ved at en 5- eller 7-(lavere-alkyltio)-xanton-2-karboksylsyre eller en ester derav oksyderes med en persyre eller med hydrogenperoksyd, eventuelt fulgt av hydrolyse for tilveiebringelse av den tilsvarende 5- eller 7- lavere-alkylsul-finylxanton-2-karboksylsyre eller 5- eller 7- lavere-alkylsul-fonylxanton-2-karboksylsyre, respektivt, eller alkylesterne derav. De således erholdte forbindelser omdannes om ønsket til
farmasøytisk akseptable ikke-toksiske estere, amider eller salter derav. Eller et erholdt salt omdannes til den tilsvarende syre.
Inkludert blant de fremstilte forbindelser er således (1) C-5 og C-7 lavere alkylsulfinyl-substituerte xanton-2-karboksylsyreforbindelser med følgende formler:
og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter av disse forbindelser, hvor hver R<1> er lavere alkyl, og 2) C-5 og C-7 lavere alkylsulfonylsubstituerte xanton-2-karboksylsyreforbindelser med følgende formler:
og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter av disse forbindelser, hvor hver R 2 er lavere alkyl.
Forbindelsene kan anvendes for å lette symptomer for-bundet med allergiske tilstander, f.eks. slike som frembringes ved antigen-antilegeme (allergiske) reaksjoner. Således hemmes effektene av den allergiske reaksjon ved at de aktive bestanddeler tilføres i en effektiv mengde. Uten å være bundet av teorier eller hypoteser antar man at forbindelsene virker ved at man hemmer frigjøringen og/eller virkningen av toksiske produkter, f.eks. histamin, 5-hydroksytryptamin, langsomt frigjør-ende forbindelser (SRS-A), samt andre forbindelser, som fremstilles som et resultat av en kombinasjon av et spesifikt antistoff og antigen (allergisk reaksjon). Disse egenskaper gjør forbindelsene spesielt brukbare ved behandling av forskjellige allergiske tilstander.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes som muskelavspennende midler, f.eks. som bronkiedilatorer, og kan derfor brukes ved behandling av lidelser hvor slike midler kan anvendes, f.eks. ved behandling av bronkie-konstriksjon. Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også vasodilatorer, og kan følgelig brukes ved behandling av tilstander hvor slike midler kan anvendes, f.eks.
ved nyre- og hjertelidelser.
De nye forbindelser kan anvendes i farmasøytiske preparater som kan brukes for å hemme effektene av en allergisk reaksjon, og hvor nevnte preparat omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med ovenstående generelle formler, i bland-
ing med et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk bæremiddel.
Fra norsk ålment tilgjengelig søknad 4538/70 er det kjent beslektede xanton-2-karboksylsyreforbindelser. De forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har imidlertid biologiske aktiviteter som er overlegne i forhold til de til forbindelsene i nevnte søknad, hvilket også fremgår fra de senere angitte sammenligningsdata. Videre beskrives det i norsk ålment tilgjengelige søknad 2493/72 visse substituerte xanton-2-karboksylsyreforbindelser som er beslektet med forbindelser med formel (A). De sistnevnte, nye forbindelser har en felles, men uventet overlegen og fordelaktig effekt av samme type, men ikke samme grad som forbindelsene i søknad 2493/72.
I praksis vil en effektiv mengde av en forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk preparat inneholdende en slik forbindelse tilføres på enhver kjent akseptabel måte, enten enkeltvis eller sammen med en annen eller flere forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse eller andre farmasøytisk aktive bestanddeler slik som anti-biotika, hormonforbindelser etc. Disse forbindelser eller preparater kan således tilføres oralt, topisk, parenteralt eller ved inhalering i form av enten et fast stoff, en væske eller en gassformet dose, såsom tabletter, suspensjoner eller aerosoler. Tilføringen kan skje ved enkle enhetsdoser enten ved kontinuer-lig terapi eller i enkle doser ad libitum. De nye forbindelser anvendes fortrinnsvis når man ønsker å lette visse spesielle symptomer, vanligvis_umiddelbart, men kan også anvendes ved kon-tinuerlig eller profylaktisk behandling.
Det som er nevnt ovenfor, graden av den tilstand som skal behandles, pasientens alder etc, er alle faktorer som må tas i betraktning når man ønsker å bestemme den effektive dose, som følgelig kan variere innen meget vide grenser. Vanligvis vil den effektive dose variere fra 0,005 til 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis fra 0,01 - 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn. Sagt på en annen måte kan den effektive dose variere fra 0,5-til 7000 mg pr. pasient pr. døgn.
Brukbare farmasøytiske bærestoffer for fremstilling av preparatene, kan være faste stoffer, væsker eller gasser. Preparatene kan således være i form av tablett, piller, kapsler, pulvere, sammensetninger for forlenget frigjøring, oppløsninger, suspensjoner, eleksirer, aerosoler etc. Bærestoffene kan velges fra forskjellige oljer slik som petroleum, animalske oljer, vegetabilske eller syntetiske oljer, f.eks. jordnøttolje, soya-olje, mineralolje og sesamolje. Vann, saltoppløsninger, vandig dekstrose og.glykoler er foretrukne flytende bærestoffer, spesielt for injiserbare oppløsninger. Egnede farmasøytiske fortynn-ingsstoffer er stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris hvetemel, kalk, silisiumdioksydgel, magnesiumstearat, natriumstearat, glycerylmonostearat, natrium-klorid, tørket skummet melk, glycerol, propylenglykol, vann og etanol. Egnede farmasøytiske bærestoffer og fortynningsmidler sammen med deres sammensetninger er beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin. Slike preparater vil i alle tilfeller inneholde en effektiv mengde av den aktive- forbindelse sammen med en egnet mengde av bærestoffet, slik at man kan fremstille passende doser for ethvert egnet formål.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser aktivitet som nemmere av effekter av allergiske reaksjoner slik dette kan måles ved hjelp av prøver som indikerer slik aktivitet, f.eks. passiv kutan anafylakse, slik dette i alt vesentlig er beskrevet, f.eks. av J. Goose et al., Immunology, 16, 749 (1969). Spesielt foretrukne er 7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre og natrium-7-metylsulfinyl-xanton-2-karboksylat.
De nye forbindelsene fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjema:
1 2
hvor hver av gruppene R og R er som definert ovenfor, og hver
5 7 8 5 7
av gruppene R , R og R er lavere alkyl, R og R fortrinnsvis. metyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, og halogen er brom, klor, fluor eller jod, fortrinnsvis brom.
Som vist ovenfor, blir en orto- eller parasubstituert (OR ) fenol (2) kondensert med en 1,3-dikarbo(lavere)alkoksy-4-halogenbenzenforbindelse (1) i nærvær av kobberoksyd, eventuelt i et organisk, flytende reaksjonsmedium, fortrinnsvis et organisk amid såsom dimetylacetamid, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, tetrametylurea etc, hvorved man får fremstilt den tilsvarende 1,3-dikarbo(lavere)alkoksy-4-(o- eller p-substituerte fenyl-oksy)-benzenforbindelse (3).
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et inert organisk reaksjonsmedium av den type som er angitt ovenfor, eller i en egnet blanding av ett eller flere slike media. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved temperaturer fra ca. 80 til ca. 220°C, fortrinnsvis fra 120 til 200°C, i et tidsrom som er tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, d.v.s. fra ca. 2 til ca.
24 timer.
Reaksjonen forbruker reaktantene på basis av 1 mol av den substituerte fenol pr. 1 mol av dikarbo-(lavere)karbooksy-halogenbenzen pr. 0,5 mol kobberoksyd. De reaktantmengder som anvendes er imidlertid ikke kritiske, og den forønskede forbindelse (3) kan oppnås ved varierende mengdeforhold. I de foretrukne utførelser blir reaksjonen gjennomført ved å omsette fra ca. 1 til ca. 3 mol av den substituerte fenolforbindelse med fra ca. 1 til ca. 1,2 mol av nevnte dikarbo(lavere)karboksylhalo-genbenzenforbindelse i nærvær av fra ca. 0,5 til ca. 0,6 mol kobberoksyd. Det inerte organiske reaksjonsmedium, hvis et sådant anvendes, kan brukes i oppløsende mengder.
Den således fremstilte forbindelse (3) blir deretter basehydrolysert til det tilsvarende 1,3-dikarboksy-4-(o- eller p-substituerte fenyloksy)-benzen (4). De anvendte hydrolysebe-tingelser kan være av enhver kjent typ;e. Vanligvis vil hydro-lysereaksjonen bli utført ved å anvende et alkalimetallhydrok-syd ved temperaturer fra ca. 60 til ca. 90°C, i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, d.v.s. fra ca. 15 til ca. 60 minutter, fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk reaksjonsmedium, f.eks. av den type som normalt anvendes ved organisk-kjemiske reaksjoner av denne type, f.eks. en vandig alkanolopp-løsning. Skjønt 2 mol av basen er nødvendig pr. mol av forbindelsen (3), er de anvendte mengder ikke kritiske for å frembringe den forønskede hydrolyse. Man anvender fortrinnsvis fra ca. 3
til ca. 5 mol base pr. mol av forbindelsen (3), og det anvendte reaksjonsmedium, hvis et sådant brukes, brukes i oppløsende mengder.
Den således fremstilte disyreforbindelse (4) blir så cyklisert med fosforylklorid, tionylklorid, svovelsyre, hydro-genfluorid, eller fortrinnsvis polyfosforsyre (PPA), hvorved man får den tilsvarende 5- eller 7-substituerte xanton-2-kar-boksylsyreforbindelse (5). Reaksjonen kan fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, utføres i et inert organisk reaksjonsmedium av den type som vanligvis anvendes ved slike reaksjoner, f.eks. dimetylsulfoksyd, sulfolan, benzen, toluen etc. Reaksjonen blir utført ved temperaturer fra ca. 60 til ca. 180°C i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, d.v.s. fra ca. 15 til ca. 90 minutter.
Skjønt reaksjonen forbruker reaktantene på basis av
1 mol av forbindelsen (4) pr. mol cykliseringsreagens, kan reaksjonen utføres ved å anvende ethvert mengdeforhold av disse reak-tanter. I den foretrukne utførelse blir imidlertid reaksjonen utført ved å anvende fra ca. 20 til ca. 50 mol av cykliserings-midlet pr. mol av utgangsforbindelsen (4).
De således fremstilte 5- og 7-lavere alkoksy-xanton-2-karboksylsyreforbindelser (5, R 6 = lavere alkyl) omdannes til de respektive 5- og 7-hydroksyforbindelser (5, R = hydrogen)
ved behandling med hydrobromsyre eller hydrojodsyre og eddiksyre. Denne reaksjon utføres ved en temperatur fra ca. 100 til ca. 160°C. De således fremstilte 5- og 7-hydroksysyreforbind-elser blir så forestret (R^) til forbindelser med formel (6). Denne reaksjon utføres med en eteroppløsning av en diazoalkan såsom diazometan og diazoetan eller med det forønskede lavere alkyljodid i nærvær av litiumkarbonat ved romtemperatur eller med den forønskede lavere alkanol i nærvær av et spor av svovelsyre under tilbakeløp.
De fremstilte hydroksysyreestere (6) blir så behandlet med et dialkyltiokarbamoylklorid, f.eks. dimetyltiokarbamoylklorid i nærvær av en base såsom et alkalimetallhydrid, og i et organisk flytende reaksjonsmedium, fortrinnsvis et organisk amid av den type som ble angitt ovenfor i forbindelse med reaksjonen (1+2=3), hvorved man får de forønskede produkter (7). Denne reaksjon utføres ved temperaturer fra ca. 20 til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 60 til ca. 80°C, og i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, d.v.s. fra ca. 1 til ca. 6 timer.
I den foretrukne utførelse blir reaksjonen utført ved å omsette fra ca. 1,1 til ca. 1,5 mol dialkyltiokarbamoylklorid pr. mol av forbindelse med formel (6).
Produktforbindelsene (7) blir så omleiret ved en reaksjon ved en temperatur fra ca. 200 til ca. 250°C, fortrinnsvis fra ca. 220 til ca. 230°C og i et tidsrom fra ca. 1 til ca. 8 timer og i nærvær av et organisk medium såsom sulfolan, nitro-benzen, trietylenglykol etc, som fortrinnsvis anvendes i opp-løsende mengder, hvorved man får forbindelse (8).
Disse forbindelser (8) blir så omdannet til de tilsvarende 5- og 7-merkaptosyreforbindelser (9) med en basehydro-lyse av den type som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser (4) fra (3). De forønskede 5- og 7-lavere alkyltio-eteresterforbindelser (10) kan så fremstilles som beskrevet ovenfor, (f.eks. 5-46) eller ved å omsette forbindelsene (9) med et lavere alkylhalogenid i nærvær av en base såsom kaliumkarbonat og i et organisk flytende reaksjonsmedium av den type som er nevnt ovenfor. Reaksjonen utføres ved temperaturer varierende fra ca. 20 til ca. 80°c, fortrinnsvis fra ca. 50 til ca. 60°C og i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, d.v.s. fra ca. 2 til ca. 16 timer.
Hydrolyse av nevnte ester (10) slik det er beskrevet ovenfor (f.eks. 3-> 4) gir de forønskede 5- og 7-(lavere alkyltio)-syreforbindelser (11).
Forbindelse (10) kan oksyderes med en persyre, f.eks. pereddiksyre, m-klorperbenzosyre, p-nitroperbenzosyre, pereftal-syre, etc, for derved å gi forbindelser (12) som så kan hydrolyseres som beskrevet ovenfor til de tilsvarende 5- og 7-lavere alkyl-sulfinylsyreforbindelser (14). Oksyderingen utføres fortrinnsvis i et flytende reaksjonsmedium såsom et klorinert hydro-karbon, f.eks. kloroform, metylenklorid eller karbontetraklorid. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra ca. 0 til ca. 60°C, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 30°C og i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, d.v.s. fra ca. 1 til ca. 6 timer. I den foretrukne utførelse blir reaksjonen utført ved å anvende fra ca. 1 til ca. 1,1 mol av parsyren.
Alternativt kan forbindelsene (10) oksyderes med et overskudd av hydrogenperoksyd, hvorved man får- forbindelser (13) som så kan hydrolyseres som beskrevet ovenfor til de forønskede 5- og 7-lavere alkylsulfonylsyreforbindelser (15). Peroksyd-oksyderingen utføres fortrinnsvis i et flytende reaksjonsmedium såsom en lavere karboksylsyre, f.eks. eddiksyre eller propionsyre. Reaksjonen blir videre utført ved temperaturer fra ca. 20 til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 80 til ca. 90°C, og i et tidsrom tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, d.v.s. fra ca. 30 minutter til ca. 3 timer. I den foretrukne utførelse blir reaksjonen utført ved å omsette fra ca. 5 til ca. 10 mol hydrogenperoksyd pr. mol av forbindelsen (10).
Under nevnte oksydering, og spesielt når man anvender
en persyre, kan man få fremstilt en blanding av produktene (12) og (13); Hvis dette er tilfelle, kan blandingen hensiktsmessig skilles, f.eks. via kromatografi for å isolere de oksyderte produkter .
De ovennevnte oksydasjonstrinn kan også anvendes på utgangsforbindelsene (11) hvorved man får de respektive produkter (14) eller (15) uten å anvende et annet hydrolysetrinn.
Videre kan visse forbindelser fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjema:
9
hvor R er lavere alkyl.
Som angitt ovenfor under reaksjonsskjerna B kan alkyltio-fenolene (2'), som ellers tilsvarer forbindelsene '(2)>. kon-denseres med forbindelse (1), slik det er beskrevet ovenfor, hvorved man får alkyltioaduktet (3'). Denne forbindelse kan så behandles som beskrevet ovenfor under henvisning til reaksjonsskjema A, hvorved man får den angitte disyreforbindelse (4') og (alkyltio) -xanton-2-karboksylsyren (11') som så kan omdannes til sulfinyl- og sulfonylforbindelser (12, 13, 14 og 15) .
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av ovennevnte mellomprodukter 5- og 7-hydroksy- og lavere alkoksyfor-bindelser (5) kan angis på følgende måte:
hvor R og halogen er som definert ovenfor.
I denne fremgangsmåte kan en passende fenol (2) behandles med 1,3-dimetyl-4-halogen- (fortrinnsvis jod) benzen (19) som beskrevet ovenfor, for fremstilling av det tilsvarende 1,3-dimetyl-4-fenyloksybenzen (20). Denne forbindelse blir så oksydert, f.eks. med kaliumpermanganat i vandig t-butanol (21). Den fremstilte forbindelse blir så ringsluttet som beskrevet ovenfor, hvorved man får den tilsvarende xanton-2-karboksylsyre (5), som deretter kan behandles som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (A).
Syreesterne av xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles som beskrevet ovenfor (f.eks. 5—>6) .
Amidene av xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles
ved å behandle syrene med tionylklorid fulgt av en behandling med vannfri ammoniakk eller et lavere alkyl- eller di-lavere alkylamin. I de lavere alkylsulfinylserier blir karboksylsyre-amidene fortrinnsvis fremstilt på det tilsvarende (lavere alkyltio)-trinn fulgt av en oksydasjon slik det er beskrevet ovenfor.
Saltene av xanton-2-karboksylsyrene kan fremstilles
ved å behandle de tilsvarende syrer med en farmasøytisk akseptabel base. Representative salter fremstilt fra slike farmasøytisk akseptable baser er natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, 2- og 3-verdig jern, sink, mangano, mangani, aluminium, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, 6 -(dimetylamino)etanol, trietanolamin, 6-(dietyl-amino)etanol, arginin, lysin, histidin, N-etylpiperidin, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glukoseamin, metylglucamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, kaffein, prokainsalter. Reaksjonen utføres i en vandig oppløsning enten alene eller sammen med et inert, vannblandbart oppløsningsmid-del ved temperaturer fra 0 til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, vannblandbare organiske oppløs-ningsmidler er metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioksan og tetrahydrofuran.. Når man ønsker å fremstille toverdige metallsalter såsom kalsiumsalter eller magnesiumsalter, så kan den frie syre behandles med ca. 1 molekvivalent av den farma-søytiske akseptable base. Når man ønsker å fremstille aluminium-salter av syrene, anvender man ca. 1 molekvivalent av den farmasøytisk akseptable base.
Kalsium- og magnesiumsaltene av syrene fremstilles ved å behandle de tilsvarende natrium- og kaiiumsalter av syrene med minst 1 molekvivalent av henholdsvis kalsiumklorid eller magnesiumklorid i en vandig oppløsning, enten alene eller sammen med et inert vannblandbart organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 20 til 100°C..
Aluminiumsaltene av syrene fremstilles ved å behandle syrene med minst 1 molekvivalent av et aluminiumalkoksyd, slik som aluminiumtrietoksyd, aluminiumtripropoksyd i et hydrokarbonoppløsningsmiddel slik som benzen, xylen og cykloheksan ved temperaturer fra 20 til 115°C.
Med betegnelsen "lavere alkyl" forstås en lavere alkyl-gruppe som inneholder fra 1-5 karbonatomer, heri innbefattet rette og grenede grupper og cykliske alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl, ri-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl> isopentyl, sek.-pentyl, t-pentyl, cyklopropyl, cyklo-butyl og cyklopentyl. Med betegnelsen "lavere alkoksy" forstås gruppen "0-lavere alkyl", hvor "lavere alkyl" er som definert ovenfor.
Med betegnelsen "farmasøytisk akseptable, ikke toksiske estere, amider og salter" forstås henholdsvis en "lavere alkyl"-ester, idet "lavere alkyl" er som definert ovenfor, en usub-stituert mono (lavere) alkyj. eller di (lavere) alkyl . substituert amin, idet "lavere alkyl" er som definert ovenfor, samt et salt som definert ovenfor.
I de lavere alkylsulfinylserier har de fremstilte forbindelser et asymmetrisk karbonatom. Foreliggende fremgangsmåte gir både d- og 1- samt dl-former, og alle disse er således omfattet av foreliggende oppfinnelse. Hvis det er ønskelig kan de angitte isomere skilles på vanlig måte, f.eks. ved dannelse av alkaloidsalter av produktene eller ved å anvende fraksjonert utkrystallisering.
Den nomenklatur som er anvendt her, er i overensstem-melse med Chemical Abstracts 56 Subject Index (1962 , januar-juni) .
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1.
En blanding av 4,188 g 1,3-dikarbometoksy-4-brom-benzen, 2,85 g p-metoksyfenol, 1,32 g kobberoksyd i 20 ml dimetylacetamid ble oppvarmet til 160°C og holdt på denne temperatur under omrøring og under en nitrogenatmosfære. Etter at en tynnsjiktprøve viste at reaksjonen i alt vesentlig var fullsten-dig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter : metylenklorid (3 : 1). Ekstraktene ble kromatografert på 150 g aluminiumoksyd, og de ensartede fraksjoner kombinert, hvorved man fikk 1,3-dikarbometoksy-4-(p-metoksy-fenyloksy)-benzen, olje. 1., 3-dikarbometoksy-4-(p-metoksyfenyloksy) -benzen (3 g) ble kombinert med 150 ml 5% kaliumhydroksyd i metanol. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 1 time, deretter surgjort, avkjølt og filtrert, hvorved man fikk 1,3-di-karboksy-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen, smeltepunkt 223-225°C. 2 g 1,3-dikarboksy-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen i 20 ml konsentrert svovelsyre ble omrørt ved 80°C i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann, og den resulterende blanding oppvarmet på et dawpbad i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt og filtrert, hvoretter bunnfallet ble vasket med vann og så omkrystallisert fra eddiksyre, hvorved man fikk 7-metoksy-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 280-281°C.
På lignende måte fremstilles 5-metoksyxanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 329-331°c.
Fremstilling 2.
Metoden i fremstilling 1 anvendes på de tilsvarende 4-(lavere alkyltio)-fenol-utgangsforbindelser for derved å få fremstilt de tilsvarende C-5 og C-7-(lavere alkyltio)-substituerte forbindelser, d.v.s. 7-(metyltio)xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 298-300°C, 5-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 305-307°C, 7-(isopropyltio)-xanton-2-karboksylsyre, 278-280°C og 7-cyklo-pentyltio)-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 281-282°C.
Fremstilling 3.
Fremgangsmåten fra eksempelfremstilling 1 ble gjentatt, idet man anvendte o-hydroksyfenol og p-hydroksyfenol som utgangsforbindelser, hvorved man henholdsvis fikk fremstilt 5-hydroksyxanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt > 300°C og 7-hydroksy-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt> 300°C.
Fremstilling 4.
En blanding av 51,5 g 1,3-dimetyl-4-jodbenzen (4-jod-m-xylen), 40 g p-metoksyfenol, 16 g kobberoksyd i 300 ml dimetylacetamid ble oppvarmet til kokepunktet og holdt under til-bakeløp (190°c) i 144 timer under røring og under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så helt over i isvann og ekstrahert med eter, hvoretter ekstraktene ble filtrert gjennom 500 g aluminiumoksyd i heksan, noe som ga 1,3-dimetyl-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen, olje.
En blanding av 41 g 1,3-dimetyl-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen, 300 g kaliumpermanganat, 500 ml t-butanol og 7 50 ml vann ble oppvarmet til kokepunktet og holdt på dette i 3 timer. Deretter avdestillerte man t-butanolen, reaksjonsblandingen ble filtrert, det klare filtrat surgjort, hvoretter bunnfallet av 1, 3-dikarboksy-4-(p-metoksyfenyloksy)-benzen ble isolert ved sugefiltrering og deretter vasket med vann, smeltepunkt 223 - 225°C.
Det således fremstilte 1,3-dikarboksy-4-(p-metoksy-fenyloksy)-benzen ble så ringsluttet som beskrevet i fremstilling 1 eller 5 til 7-metoksyxanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 280-281°C som så kan omdannes til 7-hydroksyxanton-2-karboksylsyre.
Fremstilling 5.
En blanding av 15,5 g 1,3-dimetyl-4-brombenzen, 10,5
g o-metoksyfenol, 4,65 g kobberoksyd, 40 ml tetrametylurea og 75 ml N-metylpyrrolidon ble rørt ved 165°C i 96 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble kromatografert på 300 g aluminiumoksyd med en gradvis eluering, idet man anvendte hexan : eter, hvorved man fikk 1,3-dimetyl-4-(o-metoksyfenyl-oksy ) -benzen, olje.
En blanding av 12 g 1,3-dimetyl-4-(o-metoksyfenyloksy)-benzen, 72 g kaliumpermanganat, 200 ml t-butanol og 3 50 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 4,5 timer. Deretter ble t-butanolen avdestillert, og reaksjonsblandingen frafiltrert. Filtratet ble surgjort, noe som ga 1,3-dikarboksy-4-(o-metoksyfenoksy)-benzen som kan omkrystalliseres fra benzen : heptan, smeltepunkt 229 -230°C.
En blanding av 3 g 1,3-dikarboksy-4-(o-metoksyfenyl-oksy) -benzen, 75 ml polyfosforsyre og 75 ml sulfolan ble rørt ved 125°C i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i vann, filtrert og bunnfallet vasket. Dette bunnfall ble så omkrystallisert fra eddiksyre (trekull), noe som ga 5-metoksy-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 329-331°C, som så kan omdannes til 5-hydroksyxanton-2-karboksylsyre.
Fremstilling 6.
En blanding av 11 g 7-metoksyxanton-2-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i fremstilling 1 og 4)i 100 ml konsentrert vandig hydrogenjodid og 100 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Deretter ble blandingen avkjølt, fortynnet med vann og filtrert. Bunnfallet ble vasket og tørket, hvorved man fikk 7-hydroksyxanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt
> 300°C.
En blanding av 4 g 7-hydroksyxanton-2-karboksylsyre, 10 g metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 50 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre-is, og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble filtrert gjennom aluminiumoksyd, hvorved man fikk metyl-7-hydroksy-xanton-2-karboksylat som kan omkrystalliseres fra metanol, smeltepunkt 279-281°C.
En oppløsning av 6,2 g metyl-7-hydroksyxanton-2-kar-boksylat i 100 ml dimetylformamid ble tilsatt 1 g natrium-hydrid. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur under nitrogen. 3 g dimetyltiokarbamoylklorid ble så tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved 7 0°C i 6 timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble så helt over i 200 mi vann inneholdende 1 ml eddiksyre, og den resulterende blanding filtrert, det faste stoff tørket, hvorved, man fikk metyl-7-di-metyl-tiokarbamoyloksyxanton-2-karboksylat, smeltepunkt 230-231°C.
8 g metyl-7-dimetyltiokarbamoyloksyxanton-2-karboksylat i 150 ml sulfolan ble rørt ved 230°C under nitrogen. Etter totalt 6 timer ved disse betingelser, indikerte en tynnsjikt-kromatografiprøve at utgangsmaterialet var forsvunnet. Blandingen ble avkjølt til 80°C, hvoretter 150 ml varmt vann langsomt ble tilsatt. Blandingen ble så avkjølt, og det filtrerte faste stoff vasket med vann og tørket til metyl-7-(dimetylkarbamoyl-tio)-xanton-2-karboksylat, smeltepunkt 228-229°c.
7,5 g metyl-7-(dimetylkarbamoyltio)-xanton-2-karboksylat, 10 g kaliumhydroksyd og 250 ml 80% vandig etanol ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble 250 ml vann tilsatt, og blandingen behandlet med trekull, filtrert og deretter surgjort. Pro-duktet ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 7-merkapto-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt> 300°C.
På lignende måte ble 5-merkaptoxanton-2-karboksylsyre fremstilt fra metyl-5-hydroksyxanton-2-karboksylat, smeltepunkt } 300°C, . kfr. fremstilling 3 og 5.
Fremstilling 7.
En blanding av 3 g 7-merkaptoxanton-2-karboksylsyre i 150 ml dimetylformamid, 5 ml metyljodid og 5 ml kaliumkarbonat (se fremstilling 6) ble omrørt i 16 timer ved 60°C. Blandingen ble så helt over i fortynnet saltsyre, og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kromatografert på aluminiumoksyd (metyienklorid), hvorved man fikk metyl-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat (d.v.s. metyl-7-tiometoksy-xanton-2-karboksylat) som kan omkrystalliseres fra metylenklorid/metanol, smeltepunkt 164-166°C.
En blanding av 580 mg metyl-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat, 30 ml etanol, 5 ml mettet natriumkarbonatoppløsning og 5 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble så avkjølt, surgjort, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert, hvorved man fikk 7-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre (d.v.s. 7-tio-metoksy-xanton-2-karboksylsyre), smeltepunkt 298-300°C, som også ble fremstilt på den fremgangsmåte som er angitt i fremstilling 2 .
En blanding av 0,8 g 7-merkaptoxanton-2-karboksylsyre,
2 ml 2-brompropan og overskudd av kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid ble omrørt i 24 timer ved 7 5°C. Fortynnet saltsyre og etanol ble tilsatt det faste stoff frafiltrert og vasket. Det faste stoff ble så forsåpet med natriumkarbonat i vandig metanol (30 minutters koking under tilbakeløp). Den alkal-iske oppløsning ble fortynnet med vann, behandlet med trekull, filtrert og så surgjort, hvorved man fikk 7-(isopropyltio)-xanton-2-karboksylsyre som kan omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/etylacetat, smeltepunkt 278-280°C.
På lignende måte (som et alternativ til fremgangsmåten fra fremstilling 2), ble følgende forbindelser fremstilt fra de respektive utgangsforbindelser: 5-(metyltio)-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 305-307°C, og
7-(cyklopentyltio)-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 281-282°C.
Eksempel 1.
764 mg metyl-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat, 2 ml hydrogenperoksyd (30%) og 40 ml eddiksyre ble oppvarmet på et dampbad (80°C) i 90 minutter. En tynnsjiktskromatografiprøve viste da et fravær av utgangsforbindelsen. Blandingen ble fortynnet med 60 ml varmt vann og blandingen så avkjølt, det faste stoff frafiltrert og tørket, hvorved man fikk metyl-7-metyl-sulfonylxanton-2-karboksylat som kan omkrystalliseres fra eddiksyre/vann, smeltepunkt 268-269°C.
660 mg metyl-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylat, 1 g kaliumhydroksyd og 60 ml 80% vandig etanol ble kokt under til-bakeløp i 30 minutter. Blandingen ble filtrert, surgjort, hvoretter det faste stoff ble frafiltrert til 7-metyl-sulfonyl-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt> 320°C.
Eksempel 2.
927 mg metyl-7-(metyltio)-xanton-2-karboksylat i 60
ml metylenklorid ble avkjølt til 0°c (is). 555 mg m-klorperbenzosyre ble så tilsatt, og blandingen omrørt ved 0°C i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom aluminiumoksyd og vasket med metylenklorid, hvorved man fikk metyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat som kan omkrystalliseres fra benzen/heptan, smeltepunkt 186-188°C.
720 mg metyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, 75 ml etanol og 10 ml 5% natriumhydroksyd ble kokt under tilbake-løp i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, delvis fordampet og så surgjort. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket og tørket, hvorved man fikk 7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre som kan omkrystalliseres fra eddiksyre, smeltepunkt ) > 300°C .
På lignende måte fikk man fremstilt 5-metylsulfinyl-xanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt 292-294°C.
Fra de respektive utgangsstoffer kan man på lignende måte fa fremstilt de følgende forbindelser: 7-isopropylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt
> 30 0°C, og
7-cyklopentylsulfinylxanton-2-karboksylsyre, smeltepunkt
> 400°C.
Fremgangsmåten fra eksempel 1 kan også anvendes på de tilsvarende syreutgangsforbindelser, hvorved man får de samme produkter uten å anvende hydrolysetrinnet.
Eksempel 3.
En blanding av 4,5 g 7-metyl-sulfinylxanton-2-karboksylsyre, 10 g metyljodid og 10 g litiumkarbonat i 75 ml dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i fortynnet saltsyre-is, og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket til metyl-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, smeltepunkt, 186-188°C.
Ved anvendelse av n-pentyljodid fikk man på samme måte: iso-penty1-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, smeltepunkt 122-123°C.
Som beskrevet ovenfor kan man på tilsvarende måte få fremstilt andre xanton-2-karboksylsyrer inneholdende substi-tuenter i C-5 eller C-7-stillinger, og disse kan omdannes til de tilsvarende syreestere, f.eks.: metyl-7-metylsulfonylxanton-2-karboksylat, smeltepunkt 268-269°C.
Eksempel 4.
En oppløsning av 10 g 7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre i 200 ml etanol ble tilsatt den teoretiske mengde natriumhydroksyd oppløst i 200 ml 90% etanol. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum, hvorved man fikk natrium-7-metylsul-finyl-xanton-2-karboksylat, smeltepunkt> 300°C.
På lignende måte kunne man fremstille kalium- {smeltepunkt 350°C (dekomp.)] og litiumsaltene. Tilsvarende, ved å er-statte natriumsaltet ved et annet passende metallsalt, f.eks. kalsiumklorid, manganklorid etc, kan man fremstille andre xanton-2-karboksylsyresalter såsom: magnesium-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, smeltepunkt 372-374°c, kalsium-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat, smeltepunkt>400°c.
På tilsvarende måte kan xanton-2-karboksylsyresaltene av andre C-5- eller C-7-substituerte xanton-2-karboksylsyrer fremstilles, f.eks.: natrium-5-metylsulfonylxanton-2-karboksylat,
smeltepunkt 3 00°C.
Eksempel 5.
En blanding av 50 ml konsentrert vandig ammoniakk i 500 ml metanol ble tilsatt 20 g 7-sulfamoylxanton-2-karboksylsyre. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer og så fordampet til tørrhet, hvorved man fikk ammoniumsaltet av 7-sulfa-moylxanton-2-karboksylsyre.
En oppløsning av 10 g 7-sulfamoylxanton-2-karboksylsyre i 50 ml tionylklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble oppløsningen fordampet til tørrhet, hvorved man fikk det tilsvarende syreklorid som ble tilsatt en konsentrert ammoniakalsk eteroppløsning, Den resulterende opp-løsning ble fordampet, hvorved man fikk 7-metylsulfinyl-xanton-2-karboksamid, smeltepunkt 231-293°C.
Følgende fremgangsmåter viser en testmetode for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Normale hunnrotter (Spraque-Dawley) med kroppsvekt på 150 - 200 g ble passivt sensitivert intradermalt ved injeksjon av et rotte-antieggalbumin reaginisk serum. Etter 24 timer ble hver rotte injisert med 1 ml 0,5% Evans blue, 1 mg eggalbumin + 0,20 mg 7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre. Kontroll-rottene fikk ingen 7-metylsulfinylxanton-2-karboksylsyre. Blå-farging av huden ble så registrert 15 - 25 minutter senere. De rottene som mottok 7-metyl-sulfinylxanton-2-karboksylsyre viste en 100% hemming av den allergiske reaksjon, mens kontroll-rottene viste ingen hemming.
Den ovennevnte fremgangsmåte ble gjentatt ved å anvende 7-metylsulfonylxanton-2-karboksylsyre med tilsvarende resultater. Fremgangsmåten ble også gjentatt ved å anvende oral tilførsel med tilsvarende resultater.
C-5 og C-7-substituerte xanton-2-karboksylsyreforbind-elssr ble tilført i en dose på 5 mg pr. dyr ca. 15 minutter før forsøket. 20 - 30 minutter etter dette ble graden av hudfarging avlest med tilsvarende resultater.
En hemming av reaginisk antigen-antilegeme-reaksjoner
i rotter anses som representativ for en hemming også av reagin-iske antigen-antilegemereaksjoner hos mennesker som opptrer under allergiske lidelser.
Pasienter som reagerer på antigeninhalering ble ob-servert for graden av en frembragt astmatilstand ved forandring-er av luftveismotstanden ved utpusting. De undersøkte forbindelser ble tilført som en aerosol ved inhalering før antigen-reaksjonen. En hindring av den astmatiske tilstand ved tilførsel av forbindelsene kunne påvises ved en senkning av luftveismotstanden og andre forbedringer, f.eks. sterkt redusert hoste.
Sammenligningseksempel.
De nedenfor angitte forbindelser ble prøvet under anvendelse av rottepassiv kutan anafylaksis-prøven (PCA-prøven) med homocytotropisk reaginisk antistoff, som i alt vesentlig beskrevet av I. Mota, Immunology 7, 681, (1964). Ved denne prøve måles virkningen av stoffer med hensyn til å hemme frigivelsen av spasmogener (toksiske produkter) fra antigen-antistoffreak-sjonen (allergisk) reaksjon.
Normale hunnrotter (Sprague-Dawley) på hver 140-160 g, blir passivt sensibilisert på begge sider ved hjelp av intra-dermal injeksjon av rotte-antieggalbumin reaginisk sera (antistoff) . Etter 24 timers forløp behandles rottene ved intravenøs injeksjon av 1 ml normalt salt-vann inneholdende 0,5% av farge-stoffet Evans blue, 1 mg eggalbumin (antigen) og materialet som skal testes. Den på grunn av antigen-antistoff-reaksjonen oppståtte inflammasjon, sees som et blåfarget areal som bestem-mes 15-25 minutter etter behandlingen, idet middeldiameteren (mm +S.E.) derav måles og således anvendes for bestemmelse av hemming av resulterende inflammasjon, hvilket ; uttrykkes som prosent i forhold til kontrollen.
x (Dette testmateriale og dinatriumkromoglykat-standard ble inn-gitt 30 minutter før behandling med antigen. I dette tilfelle var dinatriumkromoglykatet inaktivt ved fem aanger den dose hvorved statistisk signifikant aktivitet ble utvist av testforbindelsen).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning, f.eks. for bruk ved allergiske og broncho-pulmonariske tilstander, og med den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske estere, amider og salter derav, hvor en X-gruppe er hydrogen og den andre X-gruppe er en gruppe med formelen:
hvor n er 1 eller 2, og R er lavere alkyl, karakterisert ved at en 5- eller 7-(lavere alkyltio)-xanton-2-karboksylsyre eller en ester derav oksyderes med en persyre eller med hydrogenperoksyd, eventuelt fulgt av hydrolyse for tilveiebringelse av den tilsvarende 5- eller 7- lavere alkyl-sulf inylxanton-2-karboksylsyre eller 5- eller 7- lavere alkyl-sulf onylxanton-2-karboksylsyre , respektivt, eller alkylestrene derav,
og, om ønsket, en syre med ovenstående formel omdannes til farma-søytisk akseptable ikke-toksiske estere, amider eller salter derav, eller et salt av en forbindelse med ovenstående formel omdannes til den tilsvarende syre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen 7-metyl-sulf inylxanton-2-karboksylsyre.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen natrium-7-metylsulfinylxanton-2-karboksylat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO76763176A NO137597C (no) | 1971-08-23 | 1976-09-16 | Xantonderivater for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00174261A US3801598A (en) | 1971-08-23 | 1971-08-23 | Substituted xanthone carboxylic acid compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137198B true NO137198B (no) | 1977-10-10 |
| NO137198C NO137198C (no) | 1978-01-18 |
Family
ID=22635489
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO72494A NO137198C (no) | 1971-08-23 | 1972-07-12 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser |
| NO1090/73A NO137202C (no) | 1971-08-23 | 1973-03-19 | Utgangsmaterialer for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme xanton-karboksylsyreforbindelser. |
| NO1089/73A NO137201C (no) | 1971-08-23 | 1973-03-19 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning |
| NO76763176A NO137597C (no) | 1971-08-23 | 1976-09-16 | Xantonderivater for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1090/73A NO137202C (no) | 1971-08-23 | 1973-03-19 | Utgangsmaterialer for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme xanton-karboksylsyreforbindelser. |
| NO1089/73A NO137201C (no) | 1971-08-23 | 1973-03-19 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning |
| NO76763176A NO137597C (no) | 1971-08-23 | 1976-09-16 | Xantonderivater for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3801598A (no) |
| JP (2) | JPS5344472B2 (no) |
| AR (3) | AR206284A1 (no) |
| AT (3) | AT325043B (no) |
| AU (1) | AU470740B2 (no) |
| BE (1) | BE787843A (no) |
| CA (2) | CA1023752A (no) |
| CH (1) | CH585218A5 (no) |
| DE (3) | DE2265113C3 (no) |
| DK (2) | DK52675A (no) |
| ES (6) | ES404788A1 (no) |
| FI (2) | FI780958A (no) |
| FR (1) | FR2150308B1 (no) |
| GB (4) | GB1398099A (no) |
| HK (1) | HK26576A (no) |
| IL (1) | IL39885A (no) |
| MY (1) | MY7600087A (no) |
| NL (1) | NL7209618A (no) |
| NO (4) | NO137198C (no) |
| SE (2) | SE387944B (no) |
| ZA (1) | ZA724754B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919211A (en) * | 1973-02-12 | 1975-11-11 | American Home Prod | 9-Oxoxanthene-N,N{40 -bis(substituted)-2,7-disulfonamides |
| IL47519A (en) * | 1974-07-09 | 1979-03-12 | Roussel Uclaf | 7-sulphinimidoyl(sulphimidoyl)-xanthone-2-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4232040A (en) * | 1978-03-08 | 1980-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Compositions for and a method of preventing diabetic complications |
| US4250097A (en) * | 1978-03-08 | 1981-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Compositions for and a method of preventing diabetic complications |
| JPS5996856U (ja) * | 1982-12-20 | 1984-06-30 | 日本電気株式会社 | 固体撮像装置 |
| AU2014233555B2 (en) * | 2007-05-10 | 2016-11-03 | Dogwood Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759292A (fr) * | 1969-11-27 | 1971-05-24 | Allen & Hanburys Ltd | Derives de xanthone, leur preparation et leur emploi |
-
0
- BE BE787843D patent/BE787843A/xx unknown
-
1971
- 1971-08-23 US US00174261A patent/US3801598A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-01-01 AR AR243025A patent/AR206284A1/es active
- 1972-07-12 NO NO72494A patent/NO137198C/no unknown
- 1972-07-12 GB GB3851574A patent/GB1398099A/en not_active Expired
- 1972-07-12 CH CH1045472A patent/CH585218A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 AT AT95174A patent/AT325043B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 AT AT95274A patent/AT325612B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 DE DE2265113A patent/DE2265113C3/de not_active Expired
- 1972-07-12 GB GB4069974A patent/GB1398100A/en not_active Expired
- 1972-07-12 NL NL7209618A patent/NL7209618A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-07-12 JP JP6984372A patent/JPS5344472B2/ja not_active Expired
- 1972-07-12 ES ES404788A patent/ES404788A1/es not_active Expired
- 1972-07-12 GB GB3831474A patent/GB1398098A/en not_active Expired
- 1972-07-12 ZA ZA724754A patent/ZA724754B/xx unknown
- 1972-07-12 FR FR7225354A patent/FR2150308B1/fr not_active Expired
- 1972-07-12 AT AT599472A patent/AT320644B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 DE DE19722265052 patent/DE2265052A1/de active Pending
- 1972-07-12 AU AU44457/72A patent/AU470740B2/en not_active Expired
- 1972-07-12 DE DE2234255A patent/DE2234255C3/de not_active Expired
- 1972-07-12 CA CA146,891A patent/CA1023752A/en not_active Expired
- 1972-07-12 IL IL39885A patent/IL39885A/en unknown
- 1972-07-12 GB GB3253172A patent/GB1398096A/en not_active Expired
- 1972-07-14 SE SE7209194A patent/SE387944B/xx unknown
-
1973
- 1973-03-19 NO NO1090/73A patent/NO137202C/no unknown
- 1973-03-19 NO NO1089/73A patent/NO137201C/no unknown
- 1973-07-30 AR AR249336A patent/AR218596A1/es active
- 1973-07-30 AR AR249337A patent/AR201284A1/es active
- 1973-11-08 US US413979A patent/US3891766A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-11-14 CA CA213,670A patent/CA1011747A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-02-13 DK DK52675*BA patent/DK52675A/da unknown
- 1975-03-12 ES ES435555A patent/ES435555A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435557A patent/ES435557A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435559A patent/ES435559A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435558A patent/ES435558A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435556A patent/ES435556A1/es not_active Expired
- 1975-09-29 SE SE7510877A patent/SE7510877L/xx unknown
-
1976
- 1976-05-06 HK HK265/76*UA patent/HK26576A/xx unknown
- 1976-06-04 DK DK247676A patent/DK247676A/da unknown
- 1976-09-16 NO NO76763176A patent/NO137597C/no unknown
- 1976-12-30 MY MY87/76A patent/MY7600087A/xx unknown
-
1977
- 1977-04-21 JP JP4631477A patent/JPS537674A/ja active Pending
-
1978
- 1978-03-29 FI FI780958A patent/FI780958A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-12-20 FI FI783924A patent/FI783924A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| BG63391B1 (bg) | (метилсулфонил)фенил-2-(5н)-фуранони като инхибитори на циклооксигеназа-2 | |
| NO154522B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. | |
| JPH11500748A (ja) | Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン | |
| US3885038A (en) | Method of using substituted xanthone carboxylic acid | |
| CA2016326C (en) | Pyrido-pyridazinone acetic acids for treating chronic diabetic complications | |
| NO137198B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser | |
| US3849565A (en) | Disubstituted xanthone carboxylic acid compounds for inhibiting asthma | |
| HU196075B (en) | Process for producing thieno-benzo-pyranes and thiopyranes and pharmaceutical preparations containing same | |
| CA1140928A (en) | Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions | |
| Kupchan et al. | Novel nonphenol oxidative coupling of phenethylisoquinolines | |
| Dolfini et al. | Synthesis of dihydrothiazines related to deacetylcephalosporin lactones. Alternate total synthesis of deacetylcephalosporin lactones | |
| NO144110B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5:6-benzo-4-pyron-derivater | |
| US3803174A (en) | Substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
| NO137200B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, disubstituerte xanton-karboksylsyreforbindelser | |
| US3949084A (en) | Novel substituted xanthone carboxylic acid compounds | |
| US4103023A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US4032651A (en) | 3,3A,6,6A-Tetrahydrofuro[3,4-b]furan derivatives and anti-ulcer composition containing them | |
| US3821252A (en) | 6-acyl-xanthone-2-carboxylic acids | |
| NO137199B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, disubstituerte xanton-karboksylsyre-forbindelser | |
| EP0003084B1 (en) | Spirobenzofuranone compounds, processes for their preparation and their use as medicines | |
| NO135826B (no) | ||
| NO154497B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater. | |
| JPS58148861A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US5124459A (en) | Process for the preparation of 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carbonitrile |