DE2234255A1

DE2234255A1 - Neue substituierte xanthoncarbonsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE2234255A1
Application number: DE2234255A
Authority: DE
Inventors: John H Fried; Ian T Harrison; Jurg R Pfister
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1971-08-23
Filing date: 1972-07-12
Publication date: 1973-03-08
Also published as: GB1398100A; DK52675A; NO137202B; ES435558A1; ES435559A1; ZA724754B; IL39885A0; AU4445772A; CA1011747A; NO137201C; FI780958A; AT325043B; JPS537674A; FI783924A; AR218596A1; ES404788A1; NO137597B; AR201284A1; DE2265052A1; BE787843A

Description

PATENTANWÄLTE Z ZJ A ^DD

dr. W. Schalk· dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR-V-SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEi N HOLD · DR. D. G UDEL

6 FRANKFURTAM MAIN OR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK

Case PA-51Q

Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama

Neue substituierte Xanthoncarbonsäureverbindungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Xanthoncarbonsäureverbindungen und auf die sie enthaltenden Präparate sowie auf Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als wesentlichen Bestandteil bei der Behandlung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Erkrankungen, wie z.B. Asthma.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich einmal auf neue C-5 und C-? substituierte Xanthon-2-carbonsäureverbindungen der folgenden Formeln: O · RO

^00H

¹OOH

S(O)

und auf die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben, in welchen η für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht, R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η einen Wert von 1 hat, und R für niedrig Alkyl

309810/1 1.5 5

Hydroxy, Amino, Mono-niedrig-alkylamina oder Di-niedrig-alkylamino steht, wenn η einen Wert von 2 hat.

Von der vorliegenden Erfindung werden somit umfaßt 1) die C-5 und C-7 niedrig alkylsulfinylsubstituierten Xanthan-2-carbonsäureverbindungen der folgenden Formeln:

COOII

COOH

(D)

und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze

1
derselben, in welchen R jeweils für niedrig Alkyl steht;

2) die C-5 und C-7 niedrig alkylsulfonylsubstituierten Xanthon-2-carbonsäure-

verbindungen der folgenden Formeln:

2 H H COOH ^R ~^S ""^ ^^ ^<^ ,COOH

O=S=O

und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze

2
derselben, in welchen R jeweils niedrig Alkyl bedeutet;

3) die C-5 und C-7 sulfosubstituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindungen der folgenden Formeln:

309810/1*155

O=S=O

COOH

(G)

COOH

(H)

und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Ester, Amide und Salze derselben, in welchen R jeweils für Wasserstoff steht; und 4) die C-5 und C-7 sulfamoyl-, N-mono-niedrigalkylsulfamoyl- und Ν,Ν-diniedrig-alkylsulfamoylsubstituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindungen der folgenden Formeln:

,COOH

COOH

O=S=O

(R⁴) ₂

(D

(J)

und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Ester, Amide und Salze

4
derselben, in welchen R jeweils Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet.

Die vorliegende Erfindung richtet sich weiter auf ein Verfahren zur Behebung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Erkrankungen, wie sie sich durch

Antigen-Antikörper (Allergie) Reaktionen ergeben. Bei der Behebung bzw. Erleichterung dieser Symptone dient das erfindungsgemäße Verfahren dazu, bei

0^810/1155

Verabreichung in wirksamer Menge die Wirkungen der allergischen Reaktion zu inhibieren. Ohne an irgendeinen theoretischen Wirkungsmechanismus gebunden werden zu wollen wird angenommen, daß das erfindungsgemäße Verfahren durch Inhibierung der Freigabe und/oder der Wirkung toxischer Produkte, wie Histamin, 5-Hydroxytryptamin, "slow releasing substance" (SRS-A) usw., wirkt, die als Ergebnis einer Kombination aus spezifischen Antikörper und Antigen (allergische Reaktion) gebildet werden. Diese Eigenschaften machen die erfindungs— gemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung verschiedener allergische Zustände.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen allergischer Reaktionen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formeln:

COOH

COOH ■

und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Ester, Amide und Salze derselben verabreicht, wobei η für eine ganze Zahl von 0 oder 1 steht; R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η 1 ist, oder R steht für niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Μοηα-niedrig-alkylamino-oder Di—niedrig-alkylamino, wenn η 2 ist; man kann auch ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Präparat verwenden, das diese Säuren, Ester, Amide oder Salze als wesentlichen Bestandteil enthält. -

3 0 9 8 10/1155

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Entspannungsmittel der glatten Muskulatur ("smooth muscle relaxants"), z.B. Bronchialdilatoren, und eignen sich daher bei der Behandlung von Zuständen, in welchen solche Mittel indiziert sind, wie z.B. bei der Behandlung von Bronchiokanstriktion. Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind auch Vasodilatoren und eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, bei welchen diese Mittel indiziert sind, wie bei renalen und kardialen Störungen.

Die vorliegende Erfindung richtet sich drittens auf pharmazeutische Präparate zur Inhibierung der Wirkungen allergischer Reaktionen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der folgenden Formeln

COOH

S(O)

und die pharmazeutisch annehmbaren Ester, Amide und Salze derselben umfassen, in-welchen η eine Zahl von O oder 1 ist; R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η einen Wert von 1 hat und R für niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Mono-niedrigalkylamino oder Di-niedrig-alkylamina steht, wenn η einen Wert von 2 hat, wobei sich die Präparate in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger befinden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutischen Präparates derselben gemäß obiger Definition nach.einem der üblichen, bekannten Verfahren einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Ver

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bindungen oder anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, hormoneile Mittel usw., verabreicht. Die Verbindungen oder Präparate können somit oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalation und in flüssiger, fester oder gasförmiger Form einschließlich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen verabreicht werden, wie im folgenden noch genauer beschrieben wird. Die Verabreichung kann bei kontinuierlicher Therapie in einzelnen Dosen oder ad libitum als Therapie mit einer einzigen Dosis erfolgen. In den bevorzugten Ausführungsformen wird das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt, wenn eine Befreiung von bzw», eine Erleichterung der Symptome besonders notwendig ist oder möglicherweise bevorsteht; das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch als kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung erfolgen.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sowie unter Berücksichtigung von Ausmaß oder Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Alters des Patienten usw.— Faktoren^ die der Fachmann durch Routine-Versuche feststellen kann - kann die wirksame Dosis erfindungsgemäß über einen weiten Bereich variieren. Gewöhnlich liegt die wirksame Menge zwischen etwa 0,005-100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,01-100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Anders ausgedrückt beträgt die wirksame Menge gewöhnlich etwa 0,5-7000 mg pro Patient pro Tag.

Geeignete pharmazeutische Träger zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate können Feststoffe, flüssigkeiten oder Gase sein. So können die Präparate die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvers, Formulierungen mit Depot-Wirkung, Lösungen, Suspensionen, Elixiren, Aerosolen usw. annehmen. Die Träger können aus den verschiedenen Ölen einschließlich solchen ^aus Erdöl·, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprung=, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw., ausgewählt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose

309810/1155

und Glykole sind die bevorzugten flüssigen Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, KiBselsäuregel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Magertrockenmilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usw. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin beschrieben. Diese Präparate enthalten in jedem Fall eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Menge des Trägers, um die zur Verabreichung an. den Patienten geeignete, richtige Dosierung herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Inhibitoren der Wirkungen allergischer Reaktionen, wie dies durch entsprechende Tests auf eine derartige Wirksamkeit gemessen wurde; diese die passive kutane Anaphylaxe betreffenden Tests, sind im wesentlichen z.B. von J. Goose et al "Immunology" _16, 749 (1969) beschrieben."

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden:

3 0 9 8 10/1155

Reaktionsfolge A

Halo

(D

.COOR'

COOR"

R⁶O

OH

(2)

(5)

(6)

■> R⁰O

COOH

COOR'

COOR*

COOH

(4) COOH

3 (!'18 1 Ü/ 1 1

(5)

(6)

(1G)

(16)

COOR

COOH

(R⁷)_ONCS

(V)

COOR-

00R"

3 0 9810/1 1

(9)

-. 10 -

COÜH

(H)

(10)

*. CQOR⁵

(12)

(13)

COOH

(16)

(17)

(18)

309810/1155

(16)

(17)

,1

(18)

Dabei haben R , R , R und R die obige Bedeutung; R , R und R stehen je-

5 7
weils für niedrig Alkyl, wobei R und R vorzugsweise Methyl bedeuten; R steht für Wasserstoff oder niedrig Alkyl; und Halo bedeutet Brom, Chlor, Fluor oder Jod, vorzugsweise Brom.

Mit Bezug auf die obige Reaktionsfolge wird ein o- oder p-substituiertes

(OR ) Phenol (2) mit einer 1,3-Dicarbo(niedrig)-alkoxy-4-halogenbenzolverbir>dung (i) in Anwesenheit von Cuprooxid, wahlweise in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw., zur Bildung der entsprechenden 1,3-Dicarba(niedrig)-alkoxy-4-(o- oder p-substituiertenphenyloxy)—benzolverbindung (3) kondensiert.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie die oben genannten oder einer Mischung aus mehreren solchen Medien. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 80-220 C₁ vorzugsweise, etwa 120-200 C. Die Reaktionszeit liegt zwischen etwa 2-24 Stunden und reicht zur Beendigung der Reaktion aus.

3 f J 9 3 1 ή / 1 1 5 5

- ¹² - 223A255

Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol des substituierten Phenols pro Mol Dicarbo(niedrig)-carboxyhalogenbenzol pro einem halben Mol Cuprooxid, Die zu verwendenden Mengen der Reaktionsteilnehmer sind jedoch nicht entscheidend, und ein gewisser Anteil der gewünschten Verbindung (3) w,ird unter Verwendung irgendwelcher Verhältnisse erzielt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-3 Mol der substituierten Phenolverbindung mit etwa 1-1,2 Mol üicarbo(niedrig)-carboxyhalogenbenzolverbindung in Anwesenheit von etwa 0,5-0,6 Mol Cuprooxid. Das inerte organische, gegebenenfalls anwesende Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.

Danach wird die erhaltene Verbindung (3) basisch zum entsprechenden 1,3-Dicarboxy-4-(o- oder p-substituierten-phenyloxy)-benzol (4) hydrolysiert. Es können die üblichen basischen Hydrolysebedingungen angewendet werden. Gewöhnlich erfolgt die Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids bei etwa 50-90 C. für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit, die zwischen etwa 15-60 Minuten liegt, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Reaktionsmediums, wie z.B. die in derartigen organischen chemischen Reaktionen üblicherweise verwendeten Verbindungen, z.B. wässrige Alkanallösungen. Obgleich 2 Mol Basis pro Mol Verbindung (3) erforderlich sind, sind die verwendeten Mengen zur Erzielung der gewünschten Hydrolyse nicht entscheidend. Vorzugsweise werden etwa 3-5 Mol Base pro Mol der Verbindung (3) verwendet, und das gegebenenfalls anwesende Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.

3 0 9 8 1 Π / 1 t 5 5

- 13 - 223Λ255

Dann wird die so erhaltene Disäureverbindung (4) mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff,oder vorzugsweise Polyphosphorsäure (PPA) zur entsprechenden 5- oder 7-substituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindung (5) cyclisiert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise, jedoch wahlweise, in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie sie in organischen chemischen Reaktionen üblich sind, z.B. Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Benzol, Toluol usw. Die Reaktion erfolgt weiter bei Temperaturen zwischen etwa 6O-1BQ C. für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit, die zwischen etwa 15-90 Minuten liegt.

Obgleich die Reaktion die Reaktionsteilnehmer auf der Baßis von 1 Mol Verbindung (4) pro Mol Cyclisierungsmittel verbraucht, kann die Reaktion mit beliebigen Verhältnissen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden. In den bevorzugten Ausführungsformen werden jedoch etwa 20-50 Mol Cyclisierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung (4) verwendet.

Die 5- und ?-niedrig Alkoxyxanthon-2-carbonsäureverbindungen (5; R = niedrig Alkyl) werden kann durch Behandlung mit Bromwasserstoff-.oder Jodwasserstoffsäure und Essigsäure in die entsprechenden 5- und 7-Hydroxyverbindungen (5; R = Wasserstoff) umgewandelt. Diese Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 100-160 C. Dann werden die so erhaltenen 5- und 7-Hydroxysäureverbindungen verestert (R ) und ergeben die Verbindungen (6). Diese Reaktion erfolgt mit ätherischen Diazoalkan, wie Diazomethan und Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluß.

309810/1 UB

Dann werden die Hydroxysäureester (6) mit einem Dialkylthiocarbamoylchlorid, wie Dimethylthiocarbamoylchlorid, in Anwesenheit einer Base, wie ein Alkali— metallhydrid, und in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid der oben mit Bezug auf Reaktion (1 + 2 —^· 3) genannten Art zur Bildung der Produkte (7) behandelt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 20-100 C₁ vorzugsweise zwischen 60-80 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 1-6 Stunden liegt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1,1—1,5 Mol Dialkylthiocarbamoylchlorid pro Mol Verbindung (6).

Dann werden die erhaltenen Verbindungen (?) durch Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 200-250 C₁ vorzugsweise von etwa 220-230 C, für eine Dauer zwischen etwa 1-8 Stunden und in Anwesenheit eines organischen Mediums, wie Sulfolan, Nitrobenzol, Triäthylenglykol usw., das vorzugsweise in Lösungsmittelmengen verwendet wird, zur Verbindung (8) umgelagert.

Die Verbindungen (θ) werden anschließend durch basische Hydrolyse, wie- sie oben zur Herstellung der Verbindungen (4) aus Verbindungen (3) beschrieben wurde, in die entsprechenden 5- und 7-Mercaptosäureverbindungen (9) umgewandelt. Die 5- und 7-niedrig-Alkylthioäther-estsr—verbindungen (IQ) werden dann wie oben (z.B. 5 —^ 6} oder durch Umsetzung der Verbindungen (9) mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, und einem organischen flüssigen Reaktionsmedium der oben beschriebenen Art

ο ο

hergestellt. Die Reaktion erfolgt bei etwa 20-80 C, vorzugsweise etwa 50-60 C₁ für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa . 2-16 Stunden liegt.

3 0 98 1 0 / 11 S 5

Die Hydrolyse des Esters (10) in oben beschriebener Weise (z.B. 3—^4) liefert die 5- und 7-(niedrig-Alkylthio)-säureverbindungen (11).

Die Verbindung (1O) kann mit einer Persäure, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Perphthalsäure usw., zur Verbindung (12) oxidiert werden, die in oben beschriebener Weise zu den entsprechenden 5- und 7-niedrig-Alkylsulfinylsäureverbindungen (14) hydrolysiert werden kann. Die Oxidation erfolgt vorzugsweise in flüssigem Reaktionsmedium, wie ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlerl·- stoff. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0-60 C, vorzugsweise zwischen etwa 20-30 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 1-6 Stunden liegt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-1,1 Mol Persäure.

Die Verbindungen (10) können auch mit überschüssigem Wasserstoffperoxid zu den Verbindungen (13) oxidiert werden, die dann in oben beschriebener Weise zu den 5- und 7-niedrig-Alkylsulfonylsäureverbindungen (15) hydrolysiert"werden können. Die Peroxidoxidation erfolgt vorzugsweise in einem flüssigen R'eaktionsmedium, wie z.B. eine niedrige Carbonsäure, wie Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktion erfolgt weiter bei Temperaturen zwischen etwa 20-100⁰C., vorzugsweise zwischen etwa BO-90 C., für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 30 Minuten und etwa 3 Stunden liegt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 5-10 Mol Wasserstoffperoxyd pro Mol Verbindung (1O).

0 9 8 10/1155

In diesen Oxidationsstufen, und insbesondere bei Verwendung einer Persäure, kann eine Mischung der Produkte (12) und (13) erhalten werden, die gegebenenfalls, in üblicher Weise, wie durch Chromatographie, zur Isolierung der oxidierten Produkte getrennt werden kann.

Die obigen Oxidationsstufen können auch mit Ausgangsverbindungen (11) durchgeführt werden und liefern die entsprechenden Produktes (14) oder (15) ohne die Notwendigkeit einer zweiten Hydrolysestufe.

Die Verbindungen (9) können auch mit überschüssigem Chlor unter sauren Bedingungen zur Bildung der Verbindungen (16) behandelt werden. Diese Reaktion erfolgt bei einem pH-Wert von etwa 1 durch Verwendung von Salzsäure, wahlweise in Essigsäurelösung. Die Reaktion erfolgt weiter bei Temperaturen zwischen

ο ο

etwa 20-100 C, vorzugsweise zwischen etwa 50-60 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 2-12 Stunden beträgt.

Dann wird die Verbindung (16) mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise unter wässrigen Bedingungen und bei Temperaturen, zwischen etwa 20-100°C, vorzugsweise zwischen etwa. 80-90 C, für eine Dauer von. etwa 1-2-Stunden umgesetzt und liefert die 5- und 7-sulfo-substituierten Säureverbindungen (17).

Die Verbindungen (16) können mit Ammoniak, Μοηα-niedrigem-alkylamin oder Diniedrigem-alkylamin zur Bildung der 5- und 7-Sulfamoyl-, Mono-niedrigen-alkylsulfamoyl- und Di-niedrigen-alkylsulfamoylsäureverbindungen (1B) behandelt

ο
werden. Diese Reaktion erfolgt bei etwa 0-80 C., vorzugsweise zwischen etwa 20—30 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 1-8 Stunden liegt. In den bevorzugten Ausführungsfarmen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 10-20 Mol Amin pro Mol Verbindung (16).

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223A255

Die Reaktion erfolgt"weiter in einem organischen Reaktionsmedium der oben beschriebenen Art, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Öimethylsulfoxid usw. "

Wie oben beschrieben, sind die C—5 und C-? Chloros^lfonylxanthon-2-r-carbansäureverbindungen (16) neue, wertvolle Zwischenprodukte.

Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können auch nach dem folgenden; Reaktionsschema hergestellt werden: ...--.-

Reaktionsfolge B

COOR'

Halo

Μ¹)

COOR"

COOH

(ίο¹)

(14)1(15)

309810/1155

(II¹)

COOR"

(12),(13)

(14),(15)

Dabei bedeutet R niedrig Alkyl.

Mit Bezug auf Reaktionsfolge B werden die Alkylthiophenole (2¹), die ansonsten den Verbindungen (2) entsprechen, mit Verbindung (1) in obiger Weise kondensiert und liefern das Alkylthio-Addukt (3¹), Diese Verbindung wird · dann id oben für Reaktionsfolge A beschriebener Weise zur Bildung der Disäureuerbindung (4') und der (AlkylthioJ-xanthon-S-carbonsäure (5¹) behandelt, die in die SuIfinyl- und SuIfonylverbindungen (12, 13, 14 und 15) umgewandelt werden können.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der als Zwischenprodukte geeigneten 5- und 7-Hydroxy- und -niedrigen-Alkoxyverbindungen (5) kann wie folgt dargestellt werden:

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(2)

Hal (19)

Reaktionsfolge C

(20)

(21)

COOH

R O

(5)

Dabei haben R und Halo die oben angegebene Bedeutung.

Gemäß Reaktionsfolge C wird ein entsprechendes Phenol (2) mit 1_f3-Dimethyl-4-halogen-(vorzugsweise -jod)-benzol (19) in oben beschriebener Weise zur Herstellung des entsprechenden 1,3-Dimethyl-4~phenyloxybenzols (20) behandelt. Diese Verbindung wird dann z.B. mit Kaliumpermanganat in wässrigem tert,.-Butanol zu Verbindung (21) oxidiert. Diese Verbindung wird dann in obiger Wei-.se zur entsprechenden Xanthon-2-carbonsäure (s) cyclisiert, die in oben beschriebener Weise zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden kann.

3 0 9 8 10/11 55

Die Säureester der erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbonsäuren werden in oben beschriebener Weise (z.B. 5 —^ 6) hergestellt. In der Sulfo-Reihe werden die Carbonsäureester voraugsweise mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Abwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt.

Die Amide der erfindungsgemäflen Xanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandlung der Säuren mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit wässrigem Ammoniak oder einem niedrigen Alkyl- oder Di-niedrigen-alkylamin hergestellt. In der niedrigen Alkylsulfinyl-Heihe werden die Carbonsäureamide vorzugsweise in der entsprechenden (niedrigen Alkylthio)-stufe hergestellt, an welche sich eine oben beschriebene Oxidation anschließt.

Die Salze der erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbonsäuren werden hergestellt durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base. Entsprechende, von solchen pharmazeutisch annehmbaren Basen hergeleitete Salze umfassen die, Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Ferri-, Zink-, Mangano-, Aluminium-, Mangani-, Trimethylamin-, Triäthylamin-, Tripropylamin-, ß-(Dimethylamino)-äthanol-, Triethanolamin-, ß-(Diäthylamino)-äthanol-, Arginin-, Lysin-, Histidin-, N-Äthylpiperidin-, Hydrabamin-, Cholin-, Betain-, Äthylendiamin-, Glucosamin-, Methylglucamin-, ThJDbromin-, Purin-, Piperazin-, Piperidin-, Polyaminharz-, Koffein- und Procainsalze. Die Reaktion erfolgt in wässriger Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0-100 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische, inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung zweiwertiger Metallsalze, wie die Calcium- oder Magnesiumsalze der Säuren, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit

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etwa einem molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Bei Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa ein molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet.

In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Calcium-, und Magnesiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren mit mindestens einem molaren Äquivalent Calcium- oder Magnesiumchlorid in wässriger Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen'Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20-100 C.

In der bevorzugsn Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung werden die Aluminiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der Säuren mit mindestens einem molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, Aluminiumtripropoxid usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclahexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20-115°C.

In der Sulfo-Reihe ergibt die Verwendung eines Äquivalents einer Base die Sülfosäuremonosalze; die Verwendung von zwei Äquivalenten liefert die Disalze.

In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich die Bezeichnung "niedrig Alkyl" auf eine niedrige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen einschließlich gerader, verzweigter und cyclischer Akylgruppen, wiB z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isppropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, tert.-Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. DiB Bezeichnung "niedrig Alkoxy" betrifft eine "0-niedrig Alkyl"-Gruppe, wobei "niedrig Alkyl" wie oben definiert ist.

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Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbaren, nicht-taxisehe Ester, Amide und Salze" bedeutet "niedrige Alkyl"-Ester, wobei "niedrig Alkyl" wie oben definiert wird; ein unsubstituiertes, rnono-(niedrig)-alkyl- oder di-niedrigalkylsubstituiertes Amid, wobei "niedrig Alkyl" wie oben definiert wird; und ein Salz gemäß obiger Definition.

In der niedrigen Alkylsulfinyl-Reihe haben die Verbindungen ein. "chirales" Zentrum. Die erfindungsgemäßen Verfahren bilden jede der d-, 1- und dl-Formen, und somit wird jede Form von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt. Gegebenenfalls können die Isomeren durch übliche Maßnahmen, wie Bildung der Alkaloidsalze der Produkte und Anwendung einer fraktionierten Kristallisation, getrennt werden.

In der vorliegenden Anmeldung wird die Nomenklatur gemäß Chem.Abstr., 56, Subject Index (1962, Januar-Juni) verwendet.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 4,188 g 1,S-Dicarbomethoxy-HQ-brombenzol, 2,85 g p-Methoxyphenol, 1,32 g Cuprooxid in 20 ecm Dimethylacetamid wurde auf 16Q°C. erhitzt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem eine Überwachung durch t.l.c. ("thin layer chromatography" = Dünnschichtchromatographie) anzeigte, daß die Reaktion praktisch beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit 3:1 Diäthyläther: Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden auf 150 g Tonerde chromatographiert und die einheitlichen Fraktionen kombiniert; so erhielt man 1,3-Dicarbomethoxy-4-(p-methoxyphenylDxy)-benzol.

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3 g 1,3-Dicarbomethoxy-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzol wurden mit 150 ecm 5-^'όί-gem Kaliurahydroxid in Methanol kombiniert, die erhaltene Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, angesäuert, abgekühlt und filtriert; so erhielt man \_t 3-Oicarboxy—4-( p-methoxyphenyl—oxy)—benzol.

2 g 1,3-Dicarboxy-4-(p-methoxyphenyldxy)-benzol in 20 ecm konz. Schwefelsäure wurden 1 Stunde bei Θ0 C. gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm Esiwasser gegossen und die erhaltene Mischung auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und dann aus Essigsäure urnkristallir· siert und lieferte 7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure.

Das obige Verfahren kann mit anderen 1,S-Dicarbo-niedrig-alkoxy-A-halogenausgangsverbindungen, wie 1,S-Dicarbomethoxy-^-chlor- (oder —jod)-benzol, ijS-Dicarboäthoyy-A—fluorbenzol, 1,3-DibarboäthaxyT4-brombenzol usw. durchgeführt werden und liefert ähnliche Ergebnisse. Man kann das obige Verfahren auch mit einer anderen 4-niedrig-Alkoxyphenol-ausgangsverbindung durchführen und erhält die entsprechenden 7-niedrig-Alkoxyxanthon-2-carbonsäuren, wie ?-Äthoxyxanthon-2-carbonsäure, 7-n-Propoxyxanthon2-carbonsäure, 7-Isopropoxyxanthon-2-carbonsäure, 7-n-Butoxyxanthon-2-carbonsäure, 7-Isobutoxyxanthan-2-carbonsäure, 7-sek.-Butoxyxanthon-2-carbonsäure, 7-tert.-Butoxyxanthon-2-carbonsäure, 7-n-Pentyloxyxanthon-2-carbonsäure und 7-Cyclopentyloxyxanthon-2-carbonsäure

In ähnlicher Weise werden die C-5 substituierten Verbindungen, d.h. die 5-Methoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-Äthoxyxanthon-2-carbonsäure, 5-n-Propoxy-. xanthon-2-carbonsäure usw., hergestellt.

3 0 9 8 10/1155

Das obige Verfahren kann auch mit den entsprechenden 4~(niedrig-Alkylthio)-phenol-ausgangsverbindungen durchgeführt werden, wodurch man die entsprechenden C-5 und C-7 (niedrig-elkylthio)-substituierten Verbindungen, d.h. 7~(Methylthio)-xanthon~2-carbonsäure, 5-(Methylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(Äthylthio)-xanthon-2-carbonsäurB., 5-(Äthylthio)-xanthon-2-carbansäure, 7-(n-Propylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(n-Propylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(lsopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure_f 5-(lsopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(n-Sutylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(n-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-[lsobutylthio,)-xqnthon-2-carbonsäure, 5-(lsobutylthioJ-xanthon-2—carbonsäure, 7-(sek.-Butylthio)-xanthon-2—carbonsäure, 5-(sek,-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(tert.-rButylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(tert.-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 7-(n-Pentylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5-(n-Pentylthio)~xanthon-2~carbonsäure, 7-(Cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure und 5-(Cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure erhält.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde unter Verwendung von o-Hydroxyphenol und μ-Hydroxyphenol aus Ausgangsverbindungen wiederholt, wodurch man entsprechend die 5- und 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure erhielt.

Die Hydroxyverbindungen können auch aus den niedrigen Alkoxyverbindungen von Beispiel 1 entsprechend dem folgenden Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 11g 7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure in 100 ecm konz. wässrigem Jodwasserstoff und 100 ecm Essigsäure wurde 4 Stunden zum Rückfluß . erhitzt, nach dieser Zeit abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der

Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet und lieferte die 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure.

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Beispiel

Eine Mischung aus 4 g 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbanat in 50 ecm Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert". . Die Extrakte wurden durch Tonerde filtirert und ergaben Methyl-^-hydroxyxanthon-S-carboxylat, das aus Methanol umkristallisiert werden kann.
Beispiel 5

Zu einer Lösung aus 6,2 g Methyl-7-hydroxyxanthon-2-carboxylat in 100 ecm

■—
Dimethylformamid wurde 1 g Natriumhydrid zugefügt. Die Mischung wurde i.O Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wurden 3 g Dimethylthiocarbamoylchlorid zugefügt und die erhaltene Mischung 6 Stunden bei 70 C. und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in 200 ecm Wasser, die 1 ecm Essigsäure enthielten, gegossen, die erhaltene Mischung wurde filtriert und der Feststoff getrocknet; so erhielt man Methyl-7-dimethylthiocarbamoyloxyxanthon-2-carboxylat.

θ g Methyl^-dimethylthiocarbamoyloxyxanthon^-carboxylat in 150 ecm SuIfolan wurden unter Stickstoff bei 230 C. gerührt. Nach insgesamt 6 Stunden unter diesen Bedingungen zeigte die t.l.c. die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde auf BO C. abgekühlt, und es wurden langsam 150 ecm heißes Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und der abfiltrierte Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man Methyl-7-(dimethylcarbamoylthio)—xanthon-2-carboxylat.

309810/1 1 55

7,5 g Methyl~7-(dimethylcarbamoylthio)-xanthon-2-carboxylat, 10 g Kaliumhydroxid und 250 ecm BO-Jyiiges wässriges Äthanol wurden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit wurden 250 ecm Wasser zugefügt und die Mischung mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das Produkt wurde abfiltirert und getrocknet und ergab die 7-Mercaptoxanthon—2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise wurde die 5-Meroaptoxanthon-2-carbonsäure aus Methyl-5-hydroxyxanthon-2-carboxylat hergestellt.

B e i s ρ i el, 6

Eine Mischung aus 3 g 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure in 150 ecm Dimethylformamid, 5 ecm Methyljodid und 5 ecm Kaliumcarbonat wurde 16 Stunden bei 60 C. gerührt, dann in v/erdünnter Salzsäure gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden auf Tonerde (Methylenchlorid) chromatographiert und ergaben Methyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carboxylat (d.h. Methyl-7-thiomethDxyxanthon-2-carboxylat), das aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert werden kann.

Eine Mischung aus 580 mg Methyl-7-(methylthio)—xanthan—2—carboxylat, 30 ecm Äthanol, 5 ecm gesättiger Natriumcarbonatlösung und 5 ecm Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert; so erhielt man 7-(Methylthio)-xanthon-2-carbonsäure (d.h.

sie
7-Thiomethoxyxanthon-2-carbonsäureJ, wie/auch nach dem Alternativ-Verfahren in

Beispiel 1 hergestellt worden war.

309810/1155

- _ ₂₇ _ " 2234253

Eine Mischung aus 0,8g 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure, 2 ecm 2-Brompropan und überschüssigem Kaliumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde 24 Stunden bei 75 C. gerührt. Verdünnte Salzsäure und Äthanol wurden zugefügt und der Feststoff abfiltriert und gewaschen. Er wurde mit Natriumcarbonat in wässrigem Methanol (30 Minuten Rückfluß) verseift. Die alkalische Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert und ergab 7-(lsopropylthio)-xanthon-2~carbDnsäure, die aus Tetrahydrofuran/äthylacetat umkristallisiert werden kann.

In ähnlicher Weise (und als Alternative zum Verfahren von Beispiel 1} wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:

5-(Methylthio)-xanthan-2-carbonsäure 5-(lsopropylthio)—xanthon—2—carbonsäure 7-(Äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-(Äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure * ?-(n-Propylthio)-xanthon—2-carbonsäure 5-(n-Propylthio)-xanthon-2-carbonsäure 7-(n-Butylthio)-xanthan-2-carbonsäure &-(n-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure 7-(sek.-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-(sek.-Butylthio)—xanthon—2—carbonsäure 7-(Isobutylthio)-xanthan-2-carbonsäure 5-(lsobutylthio)-xanthon-2-carbonsäure 7-(tert.-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure

3098 10/1

5-(tert.-ButylthiD-)-xanthon-2-carbonsäure
7-(n-Pentylthio)-xanthon-2-carbonsäure
5-( n-PentylthioJ-xanthon^-carbonsäure
7-(Cyclopentylthio)-xänthon-2-carbonsäure und
5-(Cyclopentylthio)-xanthDn-2-carbansüure.

B e i spiel 7

764 mg Methyl-7-( methylthio)-xanthan-2-carboxylat, 2 ecm SO-J/oiges Wasserstoffperoxid und 40 ecm Essigsäure ,wurden 90 Minuten auf einem Wasserdampfbad (80 C.) erhitzt. Die t.l.c. zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Dann wurde die Mischung mit 60 ecm heißem Wasser verdünnt, abgekühlt, der Fest-

) stoff abfiltriert und getrocknet," so erhielt man Methyl-7-methylsulfonyl-

xanthon-2-carboxylat, das aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert werden kann.

660 mg Methyl-7-methyl5ulfonylxanthon-2~carboxylat, 1 g Kaliumhydroxid und 60 ecm 80-f/oiges wässriges Äthanol wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, angesäuert und der Feststoff abfiltriert. So erhielt man 7-Methylsulfanylxanthan-3-carbonsäure.

In ähnlicher Weise wurde die S-Methylsulfonylxanthon^-carbonsäure hergestellt.

Nach dem obigen Verfahren wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:

7-Isopropylsulfonylxanthon-2-carbonsäure

S-Isopropylsulfonylxanthon-S-carbonsäure

7—Äthylsulfonylxanthon-2-carbonsäure

5-Äthylsulfonylxanthon-2-carbonsäure

7-nrPropylsulfonylxanthon-2-carbonsäure

S-n-Propylsulfonylxanthon-2-carbonsäure

309810/ 1155

^-n-Butylsulfonylxantban-S-carbonsäure 5-n-ButylsulfDnylxanthon-2-carbonsäura 7-sek.-Butylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 5-sek .-Butylsulfanylxanthon-^-carbonsäure 7—ISDbutylsulfonylxanthon-2—carbonsäure 5~Isobutylaulfonylxanthon-2-carbonsäura 7—tert.-Butylsulfonylxanthon—2—carhonsäure 5-tert,-Butylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 7-n-Pentylsulfonylxanthan-2~carbonsäurB 5-n-Pentylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 7-Cyclopentylsulfonylxanthon-2-carbansäure und 5-Cyclopentylsulfonylxanthon~2-carbonsäure.

Beispiel 8

927 mg Methyl-7~(methylthio)-xanthon-2<~carb,oxylat in 60 ecm Methylenchlorid wurden auf 0 C. (Eis) gekühlt. Dann wurden 555 mg m-Chlorperbenzpesäure zugefügt und die Mischung 75 Minuten bei 0 C, gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Tonerde filtriert und mit Methylenehlqrid gewaschen. So erhielt man Methyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carpQxylat| das aus Benzol/Heptan umkristallisiert werden kann.

720 mg Methyl^-methylsulfinylxanthon^-carboxylat, 75 ecm Äthanol und 10 ecm 5Jj4iges Natriumhydroxid wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsöura, die au3 Essigsäure umkristallißiert werden kann.

309810/1155

In ähnlicher Weise wurde die 5~Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure hergestellt,

Nach demselben Verfahren erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte: 7-Isoprapylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5—Isopropylsulfinylxanthon—2—carbonsäure 7-Äthylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Äthylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 7-n-Propylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-n-Propylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 7-n-Butylsulfinylxanthon—2-carbonsäure 5~n-Butylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 7-sek.-Butylsulfinylxanthon-2-carbansäure 5—sek,—Butylsulfinylxanthon—2-carbonsäure 7-Isobutylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Isobutylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 7-tert.-Butylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-tert.-Butylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 7-n-Pentylsulfinylxanthon-2-carbonsäure* 5-n-Pentylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 7-Cyclopentylsulfinylxanthon-2-carbonsäure und 5-Cyclopentylsulfinylxanthon-2-carbansäure.

Die Verfahren von Beispiel 7 und 8 können mit den entsprechenden Säureausgangsverbindungen durchgeführt werden und liefern dieselben Produkte ohne Notwendigkeit der Hydrolysestufβ.

309810/ 1

Beispiel 9

1 g 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure wurde in 30 ecm Essigsäure, die 3 ecm . konz. Salzsäure enthielten, unter Erwärmen gelöst. Dann wurde die Lösung mit gasförmigem Chlor gesättigt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab ?-Chlorsulfonylxanthan-2-carbansäure.

In ähnlicher Weise wurde 5-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure aus 5-Mercaptaxanthon-2-carbonsäure hergestellt.

Dann wurden die so hergestellten Chlorsulfanylverbindungen mit .wässrigem Kaliumhydroxid behandelt und lieferten die 7-Sulfoxanthon-2-carbansäure und 5-Sulfoxanthon-2—carbonsäure.

Beispiel 10

Eine Mischung aus 1 g 7-ChlαrsuΓfonylxanthon-2-carbonsäure_I 2 ecm konz. wässrigem Ammoniak und 20 ecm Dioxan wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und"der Feststoff abfiltriert und getrocknet. So erhielt man 7-Sulfamαylxanthon-2-carbαnsäure.

In ähnlicher Weise wurde die 5-Sulfamonylxanthon-2~carbonsäure hergestellt.

Wurde der Ammoniak im obigen Verfahren durch ein primäres Amin, wie Methylamin oder Athylamin, oder ein sekundäres Amin, wie Dimethyl- oder Diäthylamin, ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden C-5 und C-? N-Mono-niedrigalkylsulfamoyl- und Ν,Ν-Di-niedrig-alkylsulfamoylprodukte, wie z.B.:

309 810/1155

7-Methylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-Methylsulfamoylxanthon~2-carbonsäure ?-ÄthylsulFamoylxanthon-2-carbonsäure S-Athylsulfamoylxanthpn^-carbonsäure 7-n-Propylsulfamoylxanthon-2--carbonsüure S-n-Propylsulfamaylxanthan^-carbonsaure 7-Isapropylsulfamoylxanthon-2-carbansäure 5-Isoprapylsulfcimoylxanthon-2-carbonsäure 7-Dimethylsulfamoylxanthon-2--car bonsäure S-Dimethylsulfamoylxanthon-S-carbongäure 7-OiäthylsulfamoylxanthDn-2-carbonsäure S-Diäthylsulfamoylxanthon^-carbonsäure 7~Di-n-propylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5~Di-n-propylsulfamaylxanthon-2-carbonsäure 7-Diisopropylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-Diisopropylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure usw. Beispiel 11 Eine Mischung aus 51,5 g 1,3-Dimethyl-4-jodbenzol (4-Jod-m-xylol), 40 g p-Methoxyphenol, 16 g Cuprooxid in 300 ecm Dimethylacetamid wurde zum Siedepunkt erhitzt und 144 Stunden unter einer Stickstaffatmasphäre mit Rühren unter Rückfluß (190 C.) gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert; die Extrakte wurden durch 500 g Tonerde in Hexan filtriert und ergaben 1_f3-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzol.

309810/ 1 1

Eine Mischung aus 41 g 1,3-Dimethyl-4~(p-methoxyphenyloxy)-benzol, 300 g Kaliumpermanganat, 500 ecm tert.-Butanol und 750 ecm Wasser wurde zum Siedepunkt erhitzt und 3 Stunden auf dieser Xemperatur gehalten. Danach wurde das tert.-Butanol abdestilliert, die Reaktionsmischung wurde filtriert, das klare Filtrat angesäuert und der Niederschlag aus 1,3-Dicarboxy-4—[p-methoxyphenyl— oxy)-benzol durch Absaugfiltration isoliert und mit Wasser gewaschen.

Das so hergestellte 1,3-Dicarboxy-4-(p-methoxyphenyloxy]-benzol wurde dann wie in Beispiel 1 oder 12 der 7-MethQxyxanthon~2-carbonsäure cyclisiert, die in die 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure umgewandelt werden kann.

Das obige Verfahren kann mit anderen p-niedrig-Alkoxyphenol- oder p-niedrig-Alkylthiophenol-ausgangsverbindungen durchgeführt werden und liefert die entsprechenden Produkte, wie z.B.

7-(Methylthio)-xanthon-2-carbonsäure

7-Äthoxyxanthon-2-carbonsäure

7-(Äthylthio)-xanthon-2—carbonsäure

7-n-Propoxyxanthon-2-carbonsäure

7-(n-Propylthio)-xanthon-2-carbonsäure

7-Isopropoxyxanthon~2-carbonsäure

7-(lsopropylthio)-xanthon-2—carbonsäure

7-n-Butoxyxanthon-2-carbonsäure

7—(n-Butylthio)—xanthon-2-carbonsäure usw.,

die jeweils in 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure umgewandelt werden können.

Diese Verbindungen können dann wie in Beispiel 4 bis 10 zur Herstellung der entsprechenden, erfindungsgemäßen, 7-substituierten Verbindungen behandelt werden.

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Beispiel 1j2

Eine Mischung aus/1,3-Dimethyl-4-brombenzol, 10,5 g o-Methoxphenol, 4,65 g Cuprooxid, 40 ecm Tetramethylharnstoff und 75 ecm N-Methylpyrrolidon wurde 96 Stunden bei 165 C. gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden auf 300 g Tonerde mit Gradienteneluierung unter Verwendung von Hexan:Äther chromatographiert, wodurch man 1,3-Dimethyl-4-(o-methoxyphenyloxy)-benzol erhielt.

Eine Mischung aus 12 g 1,3-Dimethyl-4-[o-methoxyphenyloxy)-benzol, 72 g Kaliumpermanganat, 200 ecm tert.-Butanol und 350 ecm Wasser wurde 4,5 Stunden zürn Rückfluß erhitzt. Danach wurde das tert.-Butanol abdestilliert und die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde angesäuert und ergab 1,3-Dicarboxy-4-(o-methoxyphenyloxy)-benzol, das aus Benzol:Heptan umkristallisiert werden kann.

Eine Mischung aus 3 g 1,3-Dicarboxy-4-(o-methoxyphenyloxy)~benzol, 75 ecm Polyphosphorsäure und 75 ecm SuIfolan wurde 2 Stunden bei 125 C. gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, filtriert und der Niederschlag gewaschen. Der Niederschlag wurde aus Essigsäure (Tierkohle) umkristallisiert und ergab 5-Methoxyxanthon-2-carbonsäure, die in 5-Hydroxyxanthon-2-carbonsMure umgewandelt werden kann.

Das obige Verfahren kann mit anderen o-niedrig-Alkoxyphenol- oder o-niedrig-Alkylthiophenol-ausgangsverbindungen durchgeführt werden, wodurch man die entsprechenden Produkte erhält, wie z.B.

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- 35 ·- 223A255

5~(Methylthio)—xanthan—2—carbonsäure

5—Äthoxyxanthon—2—carbonsäure

5-(Äthylthio)-xanthon-2-carbansäure

5-n-Propoxyxanthon-2-carbonsäure

5-(n-Propylthio)—xanthon-2-carbonsäure

5-Isapropoxyxanthon-2--carbonsäure

5-(lsopropylthio)-xanthon-2-carbonsäure

5-n-Butaxyxanthon-2—carbonsäure

5-(n-Butylthio)-xanthon-2-carbonsäure usw.,

die in die 5-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure umgewandelt werden können.

Diese Verbindungen können dann wie in Beispiel 4 bis 10 zur Herstellung der entsprechenden, erfindungsgemäßen, 5-substituierten Verbindungen behandelt werden.

Beispiel 13

Eine Mischung aus 4,5 g 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure_! 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 75 ecm Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure/Eis gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gewaschen; so erhielt man Methyl-^-methylsulfinylxanthon^-carboxylat.

Das obige Verfahren wurde mit anderen niedrig-Alkyljodiden wiederholt und lieferte die entsprechenden niedrigen Alkylsäureester, wie z.B.

Äthyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat

n-Propyl^-methylsulfinylxanthon-S-carboxylat Isopropyl-7-methylsulfinylxanthan-2-carbaxylat n-Propyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat Isobutyl-^-methylsulfinylxanthon-S-carboxylat

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sek.-Butyl-^-msthylsulfinylxanthon-^-carbaxylat tert.-Butyl-7~methyl5ulfinylxanthon-2-carboxylat n-Pentyl-^-methylsulfinylxanthon-Z-carboxylat usw.

In ähnlicher Weise können die anderen, in obiger Weise hergestellten erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbonsäuren mit Substituenten in der C-S oder C-7 Stellung in die entsprechenden Säureester umgewandelt werden, wie z.B.: Methyl--7-methylsulfonylxanthon-2-carboxylat
Äthyl-5-methylsulfonylxanthon~2~carboxylat
n-Propyl^-sulfartioylxanthan^-carboxylat usw.

In der Sulfo-Reihe werden die Ester hergestellt durch Behandlung der Säure mit dem entsprechenden niedrigen Alkanal unter Rückfluß und in Abwesenheit von Säure, wodurch man z.B. Methyl-^-sulfoxanthon-^-carboxylat und Äthyl-5-sulfoxanthon-2-cärboxylat erhält.

Beispiel 14

Zu einer Lösung aus 10 g 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure in 200 ecm Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxid, in 200 ecm 90-P/,igem Äthanol gelöst, zugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert und lieferte Natrium-7-methylsulfinylxanthon—2-carboxylat.

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In ähnlicher Weise wurden die Kalium- und Lithiumsalze hergestellt. Wurde das Natriumsalz durch ein entsprechendes Metallsalzreagenz, wie Calciumchlorid, Manganchlorid usw., ersetzt, dann erhielt man die anderen Xanthon-2-car bon säuresalze, wie z.B. Mägnesium-V-methylsulfinylxanthon^-carboxylat, Calcium-7-methylsulfinylxanthon-2-cärboxylat, Aluminium-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat, Ferro-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat, Zink^-methylsulfinylxanthon^-carboxylat, Mangan-7-methylsulfinylxanthon-2-carbDxylat, Ferri^-methylsulfinylxanthon-S-carboxylat usw.

In ähnlicher Weise wurden die Xanthon-S-carbonsäuresalze der anderen C-5 oder C-7 substituierten Xanthon-2ncarbonsäuren hergestellt, wie z.B. Kalium-5-methylsulf.anylxanthan-2-carboxylat, Natrium-7-sulfamoylxanthon-2-carboxylat usw.

In der SuIfα-Reihe ergibt die Verwendung von einem Äquivalent Base das Sulfosäuresalz und die Verwendung von zwei oder mehreren Äquivalenten die Disalze, z.B. das 7—Sulfoxanthon-2-carbonsMure-dinatriumsalz. Beispiel 15

Zu einer Mischung aus 50 ecm konz. wässrigem Ammoniak in 500 ecm Methanol wurden 20 g 7-Sulfamoylxanthon-2-carbonsäure zugefügt, die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft; so erhielt man das Ammoniumsalz der 7-Sulfamoylxanthon-2-carbonsäure.

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Eine Lösung aus 1G g 7-Sulfamoylxanthon-2—carbonsäure in 50 ecm Thionylchlorid wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und ergab das entsprechende Säurechlorid, dem eine konzentrierte ätherische Ammoniaklösung zugegeben wurde. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und ergab das 7-Sulfamoylxanthon—2-carbonsäureamid.

In ähnlicher Weise können die niedrigen Alkylamide unter Verwendung v/on Monoalkylamin ader Dialkylamin anstelle von Ammoniak in den obigen Verfahren hergestellt werden, wie z.B.

7-Methylsulfamαylxanthαn-2—carbonsäureamid
N-Methyl-7-n-propylsulfinylxanthon-2-carbonsäureamid N,N-Dimethyl-5-dimethylsulfamoylxanthon-2-carbansäureamid N,N-Diäthyl—7-äthylsulfonylxanthon—2-carbonsäureamid N-Äthyl^-sulfoxanthon^-carbonsäureamid
N-n-Propyl-7~propylsulfinylxanth.on-2-carbonsäureamid usw.

Beispiel 16

Zu einer Mischung aus 20 g Procain und SOO ecm wässrigem Methanol wurden 20 g 7-Methylsul'finylxanthon-2-carbonsäure zugegeben und die erhaltene Mischung 16 Stunden bei Zimrnertepmeratur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft; so erhielt man das Procainsalz der 7-Methylsulfinylxanthαn-2-carboπsäure.

In ähnlicher Weise erhielt man die erfindungsgemäßen Lysin-, Coffein- und Argininsalze. Auch die Procain-, Lysin-, Coffein- und Argininsalze der anderen 5- und 7~substitueirten Xanthon-2-carbonsäuren wurden hergestellt, wie z.B.

das Procainsalz der 7-/\thylsulfonylxanthon-2-carbcnsäure das Coffeinsalz der 5~Propylsulfinylxanthon-2-carbonsäure das Lysinsalz der 7-Üi-tert,—butylsulfamoylxanthon—2-carbonsäure das Procainsalz der S-sek.-Butylsulfinylxanthon-2-carbonsäure und das Argininsalz der 7—Sulfoxanthon-2-carbonsäure.

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Beispiel 17

Das folgende Verfahren veranschaulicht· die Herstellung pharmazeutischer Präparate mit den erfindungsgemäßen Verbindungen.

0,44 g Natriumchlorid wurden in 80 ecm .einer Natriumhydrogenphosphatlösung (9,47 g/l Wasser) gelöst. Dann wurden 20 ecm einer Natriumdihydrogenphosphat lösung (8,00 g/l Wasser) zugefügt. Die erhaltene Lösung mit einem pH-Wert von 7,38 wurde in einem Autoklaver/sterilisiert. Dieser Träger wurde dann zu fester, trockener 7-fc1ethylsulfinylxanthon-2-carbonsäure zugefügt und ergab eine zur intravenösen Injektion geeignete Formulierung, die 2,5 mg 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure pro ecm des Gesamtpräparates enthielt.

Beispiel 18

Im folgenden wird ein Testverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt.

Normale weibliche Sprague-Dawley-Ratten von· 150-200 g wurden jeweils passiv inteadermal durch Injektion von reagnisphen Ratten-Anti-Eialbumiri-Seren sensibilisiert. Nach 24 Stunden wurde jede Ratte intravenös mit 1 ecm 0,5-*/bigem Evans blue, 1 mg Eialbumin plus 0,20 mg 7-Methylsulfinylxanthon-2—carbonsäure gereizt. Die Kontrollratten erhielten keine 7-Methylsulfinylxanthan-2~carbonsäure. Das dermale Blauwerden wurde nach 15-25 Minuten festgestellt. Die mit 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure behandelten Ratten zeigten eine lOO-^ige Inhibierung der allergischen Reaktion, während die Kontrollratten keinerlei Inhibierung" zeigten.

Das obige Verfahren wurde mit ähnlichen Ergebnissen unter Verwendung von 7-M£hylsulfonylxanthori-2-carbonsäure wiederholt. Weiterhin wurde das obige Verfahren mit ähnlichen Ergebnissen unter Anwendung einer oralen Verabreichung wiederholt.

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Die C-5 und C-7-substituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindungBn wurden in Dosen von 5 mg pro Tier 15 Minuten vor der Reizung verabreicht. 20-30 Minuten nach der Reizung wurde das Ausmaß an dermalem Blauwerden festgestellt; es wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

Die Inhibicrung reagnischer Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird eils Kennzeichen der Inhibierung von reaginischen Antigen-Antikörper-Reaktionen beim Menschen angesehen, die während allergischer Perioden auftreten.

Durch Antigen-Inhalation gereizte Patienten wurden auf das hervorgerufene Ausmaß an Asthma durch Veränderungen im Luftwegwiderstand bei Atmen untersucht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden vor der Antigenreizung durch Inhalation als Aerosol verabreicht. Die Verhütung asthmatischer Zustände nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch das Abnehmen im Luftwegwiderstand sowie andere, subjektive Besserungen, z.B. weniger Hustenanfälle, veranschaulicht.

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Claims

Patentansprüche

1.— Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

^O GOOH (0)_nS_N^>N/^Hv_vXWC00H

und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben, in welchen

η einen Wert von 1 oder 2 hat, R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η für 1 steht und R niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino,.Mono-niedrig-alkylamino oder Di~niedrigalkylamino bedeutet, wenn η für 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine 5- oder 7-(Alkylthio)-xanthon-2-carbonsäure oder einen Ester derselben mit Persäure oxidiert und dann gegebenenfalls hydrolysiert und so die entsprechende 5- oder 7-Alkylsulfinylxanthon-2-carbonsäure oder einen AlkylestBr derselben erhält; oder

b) eine 5- oder 7-(Alkylthio)-xanthon-2-carbonsäure oder einen Ester derselben mit Wasserstoffperoxid oxidiert und dann gegebenenfalls hydrolysiert und so die entsprechende 5- oder 7-Alkylsulfonylxanthon-2-carbonsäure oder einen •Alkylester derselben erhält; oder

c) eine 5- oder 7-Mercaptaxanthon-2-carbonsäure mit Chlor in die entsprechende 5- oder 7—chlorsulfonylsubstituierte Verbindung überführt und diese mit einer Base zur entsprechenden 5- oder 7-SulfoxanthDn-2-carbonsäure umwandelt;

oder

d) eine 5- oder 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure mit Chlor in die entsprechende 5- oder 7-chlorsulfonylsubstituierte Verbindung überführt und diese mit Ammoniak, Monoalkylamin oder Dialkylamin in die entsprechende 5- oder 7-Sulf— amoyl—,-fl-Monoalkylsulf amoyl— oder -N,N-DialkylsulfamQylxanthon-2—carbonsäure überführt; und

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e) ein Produkt der Stufen a), b), c) und d) wahlweise in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze umwandelt.

2,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die als Ausgangsmaterialien verwendeten 5- oder 7—(Alkylthio)~xanthon-2-carbonsäuren und ihre ' Ester und die 5~ oder 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäuren nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) ein o- oder p-(Alkylthio)-phenol mit einem 1,3-Dicarboalkoxy~4-halogenbenzol in Anwesenheit von Cuprooxid zum entsprechenden 1, S-Dicarboalkoxy-A-

. (o- oder -p-alkylthiophenyloxy)-benzol kondensiert, letzteres basisch zum entsprechenden 1,3-Dicarboxy—4-(o- oder -p—alkylthiophenylaxy)—benzol hydrolysiert und diese Verbindung zur entsprechenden 5-oder 7-(Alkylthio)-xanthon-2-carbonsäure cyclisiert; oder

b) ein o- oder p-substituiertes Phenol, in welchem der Substituent Hydroxy oder (niedrig)-Alkoxy ist, mit einem 1,3~Dicarbaalkoxy-4~halogenbenzol in Anwesenheit von Cuprooxid zum entsprechenden 1j3-Dicarboalkoxy-4-(o- oder ~p-substituierten-phenyloxy)-benzol kondensiert, dieses basisch zum entsprechenden 1,3-Dicarboxy-4-(o- oder ~p-substituierten-phenyloxy)-benzol hydrolysiert und letzteres zur entsprechenden 5- oder 7-substituierten Xanthon-2-carbonsäure cyclisiert; oder

•c) ein c— oder p-substituiertes Phenol, in welchem der Substituent Hydroxy oder (niedrig)-Alkoxy ist, mit einem 1,3-Dirnethyl-4-halogenbenzol zum entsprechenden 1,3-Dimethyl-4-(o- oder —p—substituierten-phenyloxy)-benzol kondensiert, dieses zum entsprechenden 1,3-Dicarboxy~4-(o- oder -p-substituiertenphenyloxy)-benzol oxidiert und letzteres zur entsprechenden 5- oder 7-substituierten Xanthon-2-carbonsäure cyclisiert; und

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d) eine 5- oder 7-niedrig-Alkoxy-xanthon-2-carbonsäure der Stufen b) und c) in die entsprechende 5- oder 7~Hydroxyverbindung umwandelt; und

e) eine 5- oder 7-Hydroxy-xanthon-2-carbonsäure der Stufen b), c) und d) in ihren (niedrig)-Alkylester umwandelt; und

f) einen 5- oder 7-Hydroxy-xanthDn-2-carbonsäureester der Stufe e) mit einem Dialkylthiocarbamoylchlorid in Anwesenheit einer Base behandelt, das Produkt umlagert und das umgelagerte Produkt basisch zur entsprechenden 5- .

oder 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure hydrolysiert; und

gegebenenfalls

g) ein Produkt aus Stufe f)/mit einem Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base mit wahlwäser anschließender Hydrolyse behandelt.

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223Λ255

Verbindungen der folgenden Formeln:

OOH

und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben, in welchen η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist, R für niedrig Alkyl steht, wenn η einen Wert von 1 hat und R niedrig Alkyl,
Hydroxy, Amino, Mono—niedrig-alkylamino oder Di-niedrig-alkylamino bedeutet, wenn η einen Wert von 2 hat.

Α.— Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (A).

5.— Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 1 hat und R niedrig Alkyl bedeutet.

(p.— Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.

7.- Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (b).

8.- Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß π einen Wert von 1 hat und R niedrig Alkyl bedeutet.

9.— Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.

1Ö„— Verbindungen nach Anspruch 7₍ dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat und R niedrig Alkyl bedeutet.

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11.— Verbindungen nach Anspruch 1O₄ dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl bedeutet.

12,— Verbindungen nach Anspruch "3 ^:, dadurch gekennzeiefanst., daß η einen Wert von 2 hat und R Hydroxy bedeutet,

13.- Verbindungen nach Anspruch 7, datiurch gekennzeichnet., daß η einen Wert von 2 hat und R Amino, Mono-niedrig-alkylamino oder Di-niedrig-alkylamino bedeutet,

■14,- Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,, daß R Amino bedeutet.

15.- Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R Dimethylamine bedeutet,

16.- Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R Oiäthyl— amino bedeutet.

17..- Die Säureverbindung nach Anspruch·7, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 1 hat und R Methyl bedeutet und die Verbindung 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure ist.

18.-Die Säureverbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 1 hat und R Äthyl bedeutet und die Verbindung 7-Äthylsulfinyl-•xanthoh—2-carbonsäure ist.

19.- Die Säureverbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat und R Methyl bedeutet und die Verbindung die 7-Methylsulfonylxanthon-2-carbonsäure ist.

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20,- Die Säureverbindung nach.Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert v/on 2 hat und R Äthyl bedeutet und die Verbindung die 7—Athylsulfonyl— xanthan-2-carbansäure ist."

21.— Die Säureverbindung nach Anspruch ,7i dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat und R Hydroxy bedeutet und die Verbindung die 7—Sulfoxanthon-2-carbonsäure ist.

"22..— Die Säureverbindung nach Anspruch ;7, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2r hat und R Amino bedeutet und die Verbindung die 7—SulfamDylxanthoh-2—carbonsäure ist.

23.- Die Säureverbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat und R Dimethylamino bedeutet und die Verbindung die 7—Dimethylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure ist.

24.- Die Säureverbindung nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, daß η einen Wert von 2 hat und R Diäthylamino bedeutet und die Verbindung die 7—Diäthyl— sulfamoylxanthon-2-carbonsäure ist.

25.— Die Natriumsalze der Verbindungen von Anspruch 3, 26.- Die Salze nach Anspruch 25, Formel (θ).

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223A255

27.- Präparat zur Inhibierung der Wirkung allergischer Reaktionen, bestehend aus einer wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formeln:

0OH

(O)_nS

0OH

oder der pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben, in welchen η einen Wert von 1 oder 2 hat, R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η für 1 steht,'und R niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Mono-niedrig-alkylamina oder Di—niedrig-alkylamino bedeutet, wenn η für 2 steht, in Mischung mit

. einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht—toxischen Träger.

28,— Heilmittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 3 bis 26»^v

Der Patentanwalt;

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