AT336609B

AT336609B - Verfahren zur herstellung von neuen thioxanthoncarbonsaureverbindungen

Info

Publication number: AT336609B
Application number: AT1034674A
Authority: AT
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1972-07-19
Filing date: 1974-12-27
Publication date: 1977-05-10
Also published as: ATA1034674A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthonearbonsäureverbin- dungen der folgenden Formeln :
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worin m für 0, 1 oder 2 steht,
R jeweils niedrigAlkyl, niedrig Alkoxy-Hydroxy und die üblichen Ester desselben, Halogen, Mercapto, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet :
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in welchen R'Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydro- pyran-4-yl, 4-Alkoxytetrahydropyran-4-ylodereine Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen be- deutet ;

R1 für Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Cycloalkyl steht ;
R2 Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei der Substituent Halo- gen, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder Cyan ist) oder eine mo- nocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 oder 6 Atomen bedeutet, von denen
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pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Estern, Amiden und Salzen.

DieneuenVerbindungeneignen sich zur Erleichterung der Symptome bei allergischen Erkrankungen, die durch Antigen-Antikörper-Reaktionen (Allergien) verursacht werden, da sie eine Inhibierung der Effekte von allergischen Reaktionen bewirken. Ohne an irgendeinen theoretischen Wirkungsmechanismus gebunden werden zu wollen wird vermutet, dass dies durch Inhibierung der Freisetzung und/oder Wirkung toxischer Produkte, wieHistamin, 5-Hydroxytryptamin,"slow releasing substance" (SRS-A) usw. geschieht, die auf Grund einer Kombination von spezifischem Antikörper und Antigen (allergische Reaktion) gebildet werden. Diese Eigenschaften machen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen.

Die erfindungsgemässherstellbaren Verbindungen zeigen auch eine bronchopulmonare Wirksamkeit, z. B. als Bronchialdilatoren, und eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, in welchen solche Mittel indiziert werden, wie z. B. bei der Behandlung von Bronchokonstriktion.

Bei der Durchführung der Behandlung wird eine wirksame Menge einer erfindungsgemäss hergestellten

Verbindung odereinespharmazeutischenpräparatesdesselbennach üblichen Verfahren entweder einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren andern erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oder andern pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, Hormone usw. oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalation in fester, flüssiger oder gasförmiger Form einschliesslich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen verabreicht werden.

Die Verabreichung kann bei kontinuierlicher Therapie in Einzeldosen oder ad libitum in einer einzi- gen Dosis erfolgen, am besten dann, wenn die Erleichterung von Symptomen besonders notwendig ist oder vielleicht unmittelbar bevorsteht ; die Behandlung kann jedoch auch mit Erfolg prophylaktisch durchgeführt werden.

Gewöhnlich liegt die wirksame Menge zwischen etwa 0,005 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag. Anders ausgedrückt liegt die wirksame Menge zwischen etwa 0,5 bis 7000 mg/Tag/Patient.

Die Präparate mit den neuen Verbindungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen usw. annehmen. Die Träger können aus den verschiedenen Ölen einschliesslich Erdöl und Ölen tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw., ausgewählt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose und Glykole sind die bevorzugten flüssigen Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Magertrockenmilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usw.

Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind in"Remingtons Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin beschrieben.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Inhibitoren der Wirkung allergischer Reaktionen laut Messung durch Tests auf eine solche Wirksamkeit mit passiver kutaner Anaphylaxe gemäss J. Goose et al "Immunology", 16 [1969], S. 749.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen bronchopulmonare Wirksamkeit laut Messung durch Tests auf diese Wirksamkeit unter Verwendung der isolierten Trachealkettentests (vgl. J. C. Castillo et al"Journ. Pharmac. and Exp. Therapeutics", Bd. 90 [194 7], S. 104) undderHistaminaerosol-Broncho- konstriktions-untersuchung (vgl. O. H. Sigmundetal, ibid, Bd. 90 [1947], S. 254).

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Thioxanthonsäureverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man
1. ein Mercaptobenzol der allgemeinen Formel
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miteinem 1, 3-Dicarboxy-4-halogenbenzol in Anwesenheit von Kupferpulver mit Kaliumcarbonat oder mit dessen Dialkylester unter Verwendung von Kupfer (I)-oxyd kondensiert und 2.

die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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nötigenfalls nach basischer Hydrolyse zur freien Säure und gegebenenfalls nach Oxydation der Säure zur entsprechenden S-Oxo-oder S-Dioxoverbindung, zur entsprechenden Thioxanthon-2-carbonsäu- re der allgemeinen Formel

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cyclisiert, wobei n 1 oder 2 bedeutet,
R4 in den in den Formeln (A) bis (D) für den Rest R angegebenen Stellungen steht und niedrig Al- kyl, niedrig Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Mercapto, niedrigAlkylthio, TrifluormethyloderAcyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder niedrig Alkyl darstellt und m wie oben definiert ist, wonach man, wenn gewünscht, eine oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte anschliesst :

a) Oxydation einer Verbindung (IX), worin m = 0, zur entsprechenden 10-Oxo-oder 10, 10-Dioxoverbin- dung (m = 1 oder 2) ; b) Spaltung einer methoxysubstituierten Verbindung (IX) zur entsprechenden Hydroxyverbindung und ge- gebenenfalls Umsetzung der letzteren mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base zur entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindung, oder Veresterung der Hydroxygruppe,
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zur freien Säure ; e) Umsetzung eines Alkylesters einer in Stufe 2. oder c) erhaltenen acylsubstituierten Verbindung (IX) mit einem Alkyl-oder Cycloalkyl-Grignardreagens zur entsprechenden tert.

Hydroxyalkylverbindung
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gegebenenfalls gefolgt von der Hydrolyse zur freien Säure ; f) Veresterung oder Verätherung der Produkte der Stufe d) oder e) zu entsprechenden Produkten, worin R'eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat ; g) Oxydation einer alkylthiosubstituierten Verbindung (IX) oder eines Alkylesters derselben entweder mit einer Persäure zur entsprechenden Alkylsulfinylverbindung oder mit Wasserstoffperoxyd zur ent- sprechenden Alkylsulfonylverbindung (o = 1 bzw. 2, R = niedr.

Alkyl) gegebenenfalls gefolgt von der
Hydrolyse zur freien Säure ; h) Umsetzungeineralkylthiosubstituierten Verbindung (IX) mit Chlor unter saueren Bedingungen und an- schliessender Hydrolyse zur entsprechenden (Chlorsulfonyl) -thioxanthon-2-carbonsäure und Umsetzung der letzteren entweder mit einer Base zur entsprechenden Verbindung, worin Ra = OH, oder mit Am- moniak, einem Monoalkylamin oder einem Dialkylamin zu den entsprechenden Verbindungen, worin R Amino, Mono-niedr. alkylamin oder Di-niedr. alkylamino ;

i) Umwandlung von in den Stufen 2. und a) bis h) erhaltenen Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Ester, Amide oder Salze.

Reaktionsfolge A
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in welcher
R4 [in der C-5, C-6, C-7 oder C-5, 7-Stellung der Produkte (IX)] fiir Wasserstoff, niedrig Alkyl, nied- rig Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Mercapto, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder Acyl steht ; m ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 ; n ist eine Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ; "Hald"bedeutet Brom, Chlor, Fluor oder Jod, vorzugsweise Brom ;
R5 ist jeweils Wasserstoff oder niedrig Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.

In der obigen Reaktionsfolge wird die Meroaptobenzolverbindung (V) mit 4-Halogen-l, 3-dicarboxylben- zol (VI) (R 5 = Wasserstoff) inAnwesenheit von Kupferpulver mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in organischem flüssigem Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw., zur Herstellung der entsprechenden Disäureverbindung (VIII) (m = 0) kondensiert.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium der oben genannten Art oder einer geeigneten Mischung aus mehreren dieser Medien. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 220 C, vorzugsweise etwa 120 und 200 C, für eine bis zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer, die zwischen etwa 1 und 4 h beträgt.

Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von jeweils einem Mol ; die verwendeten Reaktionsteilnehmermengensindjedochnichtentscheidend, undmanerhältetwas gewünschte Verbindung (VIII) bei Verwendung irgendwelcher Verhältnisse. In den be vorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 3 Mol jeder der entsprechenden Ausgangsverbindungen in Anwesenheit von 3 bis 5 Mol Kaliumcarbonat und katalytischer Mengen Kupferpulver. Das gegebenenfalls verwendete, inerte organische Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.
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se in organischem flüssigem Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium der oben genannten
Art oder einer Mischung solcher Medien bei einer Temperatur zwischen etwa 80 bis 220, vorzugsweise etwa
120 bis 200OC, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 2 bis 24 h.

Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von jeweils einem Mol Reaktionsteilneh- ) mer pro einem halben Mol Cuprooxyd. Die verwendeten Reaktionsteilnehmermengen sind jedoch nicht ent- scheidend, und man erhält etwas gewünschtes Produkt ungeachtet der eingesetzten Verhältnisse. In den be- vorzugtenAusführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 1, 1 Mol jeden Reaktions- teilnehmers in Anwesenheit von etwa 0, 5 bis 0, 6 Mol Cuprooxyd. Das gegebenenfalls verwendete, inerte or- ganische Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.

Danach werdendieerhaltenenEsterverbindungen (VTII) basisch zu den entsprechenden Disäureverbindun-
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Wasserstoff ; m =Kaliumcarbonat hergestellt werden, hydrolysiert. Es können die üblichen Bedingungen für eine basische Hy- drolyse angewendet werden. Gewöhnlich erfolgt die Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds bei etwa 50 bis 900C für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 15 bis 60 min, i vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten, organischen Reaktionsmediums, wie es normalerweise in der- artigen organischen chemischen Reaktionen üblich ist, z. B. wässerige Alkanollösungen.

Obgleich pro Mol
Verbindung (VII) zwei Mole Base erforderlich sind, sind die zur Erzielung der gewünschten Hydrolyse ver- wendeten Mengen nicht ausreichend. Es werden vorzugsweise etwa 3 bis 5 Mol Base/Mol Verbindung (VIH) verwendet ; das Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.

Dann werdendiesoerhaltenenDisäureverbindungen (VDI) mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwe- felsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphosphorsäure (PPA) zur entsprechenden substituierten Thioxanthon-2-carbonsäureverbindung (IX) (m=G) cyclisiert. DieReaktionerfolgtvorzugsweise, jedochwahl- weise, in einem inerten organischen Reaktionsmedium einschliesslich der in organischen chemischen Reak- tionen üblichen Verbindungen, wie Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Benzol, Toluol usw., bei Temperaturen zwi-
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Mol Cyclisierungsmittel verbraucht, kann sie mit irgendwelchen Reaktionsteilnehmerverhältnissen durchgeführt werden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt sie jedoch unter Verwendung von etwa 20 bis 50 Mol Cyclisierungsmittel/Mol Ausgangsverbindung.

AnStelle der oben beschriebenen Verfahren können die (niedrig-Alkoxy) -thioxanthon-2-carbonsäurever- bindungen auch nach der obigen Reaktionsfolge unter Verwendung einer hydroxy-oder methoxysubstituierten (R4) Ausgangsverbindung (V) und Spaltung des methoxysubstituierten Produktes (IX) mittels Brom- oder Jod- wasserstoffsäure undEssigsäureundanschliessende Behandlung der so erhaltenen Hydroxyverbindung (IX) mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base sowie anschliessende basische Behandlung hergestellt werden.

Die üblichen Ester der so hergestellten Hydroxy (R ) verbindung (IX) können in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit einem niedrigen Alkanoylchlorid oder Carbonsäureanhydrid in Pyridin hergestellt werden.

Die oben hergestellten Verbindungen (VIII), in welchen m = 0 ist, können mit einer Persäure, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Perphthalsäure usw., zu entsprechenden Verbindungen, in welchen m einen Wert von 1 oder 2 hat, oxydiert und dann zu Produkten (IX) cyclisiert werden, in welchen m einen Wert von 1 oder 2 hat. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in flüssigen Reaktionsmedien, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 60, vorzugsweise etwa 20 bis 30 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1 und 6 h.

Erfolgt die Reaktion bei etwa 00C mit etwa 1 Mol
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(VDI) (m= l) hergestellt ; währenddie Reaktion beischliessend werden die so erhaltenen Oxoverbindungen in der im folgenden beschriebenen Weise zur Herstellung der neuen substituierten Thioxanthonverbindungen der 10-Oxo-und 10, 10-Dioxo-Reihe umgesetzt.

Die wie oben hergestellten Verbindungen (IX), in welchen m einen Wert von 0 hat, können auch zu den entsprechenden Produkten (IX) oxydiert werden, in welchen m einen Wert von 1 oder 2 hat. Erfolgt die Oxydation mit Jodosobenzol in Essigsäure, dann erhält man die Produkte (IX), in welchen m = 1 ist ; erfolgt die Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in Essigsäure, dann erhält man die Produkte (IX), in welchen m = 2 ist.

Bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen können wie folgt hergestellt werden, wobei R l'die- selbe Bedeutung wie R1 mit Ausnahme von Wasserstoff und R2'dieselbe Bedeutung wie R2 mit Ausnahme von Wasserstoff hat ; n hat die oben genannte Bedeutung.

Reaktionsfolge B
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In der obigen Reaktionsfolge können die C-5, C-6, C-7 oder C-5, 7 acylsubstituierten Thioxanthon-2-carboxylate (X) (hergestellt in oben beschriebener Weise V + VI-Vin-NX) in oben beschriebener Weise zu den A cylthioxanthon-2-carbonsäure verbindungen (XV) hydrolysiert werden.

Die Verbindungen (X) können auch, z. B. nach bekanntem Verfahren unter Verwendung von Natriumborhydrid, zu den entsprechenden (sek. Hydroxyalkyl)-thioxanthon-2-earboxylatestern (XIII) reduziert werden, die zu den Säureprodukten (XIV) hydrolysiert werden können.

Die Verbindungen (X) können auch mit einem Alkyl- oder Cycloalkyl (d. h. R1I) Grignard-Reagenz unter bekannten Grignard-Bedingungen zu den entsprechenden (tert. Hydroxyalkyl)-thioxanthon-2-carboxylatestern (XI) umgesetzt werden, die zu den Säureprodukten (XII) hydrolysiert werden können.

Bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden :

Reaktionsfolge C
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In den obigen Formeln haben R und n die bereits angegebene Bedeutung ; R6 steht für Wasserstoff oder niedrig Alkyl, und R, R", R\ R "und R"stehen jeweils für niedrig Alkyl.

In der obigen Reaktionsfolge wird eine C-6, C-7 oder C-5, 7 alkoxysubstituierte Verbindung (XVI) R6 = Wasserstoff) hergestellt gemässReaktionsfolgeA (V+VI-Vvni- -IX) durchBehandlung mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure und Essigsäure in die entsprechende Hydroxyverbindung (XVI) R6 = Wasserstoff) umgewandelt.

DieseReaktionerfolgt bei einer Temperatur von etwa 100 bis 1600C. Die so hergestellten 5-und 7-Hydroxysäureverbindungen werden dann zu den Verbindungen (XVII) verestert (R5). Diese Reaktion erfolgt mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure unter Rückfluss.

Die Hydroxysäureester (XVU) werden dann mit einem Dialkylthiocarbamoylohlorid, wie Dimethylthiocarbamoylchlorid, in Anwesenheit einer Base, wie z. B. ein Alkalimetallhydrid, und in organischem flussi- gen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid der z. B. oben aufgeführten Art zur Bildung der Produkte (XVin) umgesetzt. DieReaktionerfolgtbeietwa20bislOO C, vorzugsweise zwischen 60 bis 80oc, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1 bis 6 h. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1, 1 bis 1, 5 Mol Dialkylthiocarbamoyicnlorid/Mol Verbindung (XVII).

Dann werden die Produkte (XVIII) durch Umsetzung bei etwa 200 bis 250 C, vorzugsweise etwa 220 bis 230 C, für die Dauer von etwa 1 bis 8 h und in Anwesenheit eines organischen Mediums, wie Sulfolan, Nitrobenzol, Triäthylenglykol usw., das vorzugsweise in Lösungsmittelmengen verwendet wird, zur Verbindung (XIX) umgelagert.

Anschliessend werden die Verbindungen (XIX) durch basische Hydrolyse in oben beschriebener Art in die entsprechenden Mercaptosäureverbindungen (XX) umgewandelt. Dann werden die niedrigen Alkylthioätheresterverbindungen (XXI) in oben beschriebener Weise oder durch Umsetzung der Verbindungen (XX) mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, und eines organischen flüssigen Reaktionsmediums der oben beschriebenen Art hergestellt. Die Reaktion erfolgt bei etwa 20 bis 90 C, vorzugsweise zwischen 50 bis 80 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 2 bis 16 h.

Die Hydrolyse der Ester (XXI) in oben beschriebener Weise liefert die (niedrig-Alkylthio)-säureverbindungen (XXII).

Die Verbindung (XXI) kann mit einer Persäure, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Perphthalsäure usw., zu den entsprechenden Verbindungen (XXI) und (XIV) oxydiert werden, die in obiger Weise zu den entsprechenden Verbindungen (XXV) bzw. (XXVI) hydrolysiertwerdenkönnen.

Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in flüssigem Reaktionsmedium, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen etwa 0 bis 60 C, vorzugsweise bei etwa OOC, zur Herstellung der Sulfinylverbindungen und etwa bei Zimmertemperatur zur Herstellung der Sulfonylverbindungen sowie für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1 bis 6 h. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 2, 2 Mol Persäure.

In diesen Oxydationsstufen kann man eine Mischung der Produkte (XXHI) und (XXIV) erhalten, die gegebenenfalls in üblicher Weise, z. B. durch Chromatographie, zwecks Isolierung der oxydierten Produkte getrennt werden kann.

Die obigen Oxydations stufen kann man auch mit den Ausgangsverbindungen (XXII) durchführen und erhält die entsprechenden Produkte (XXV) oder (XXVI), ohne dass eine zweite Hydrolysestufe notwendig ist.

Man kann die Verbindungen (XX) auch mit überschüssigem Chlor unter sauren Bedingungen zu den Verbindungen (XXVII) behandeln. Diese Reaktion erfolgt bei einem PH-Wert von etwa 1 durch Verwendung von

Salzsäure, wahlweise in Essigsäurelösung. Die Reaktion erfolgt weiterhin bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 100 C, vorzugsweise zwischen 50 bis etwa 60 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen 2 bis 12 h.

Die Verbindungen (XXVII) werden dann mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, unter wässerigen Bedingungen und bei einer Temperatur zwischen etwa 20 bis 100OC, vorzugsweise zwischen 80 bis etwa 90OC, für eine Dauer von etwa 1 bis 2 h umgesetzt und liefern die sulfo-substituierten Säure Verbindungen (XXVm).

DieVerbindungen (XXVII)könnenmitAmmonika,Mono-niedrig-alkylaminoderDi-niedrig-alkylaminbehandelt werden und liefern die Sulfamoyl-, Mono-niedrig-alkylsulfamoyl- und Di-niedrig-alkylsulfamoylsäu- reverbindungen (XXIX). Diese Reaktion erfolgt bei etwa 0 bis 80 C, vorzugsweise zwischenetwa20bis30 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1 bis 8 h. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 10 bis 20 Mol Amin/Mol Verbindung (XXVII) in organischem Reaktionsmedium, z. B. den oben beschriebenen Verbindungen, vorzugsweise Tetrahydrofu- ran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd usw.

Die C-5, C-7 und C-5, 7-Chlorsulfonylthioxanthon-2-carbonsäureverbindungen (XXVII) sind die oben beschriebenen, wertvollen neuen Zwischenprodukte.

Bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen können nach den folgenden Reaktionsschemen hergestellt werden, wobei R5 die obige Bedeutung hat, R12 und R15 jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten und R13 und R14 jeweils für niedrig Alkyl stehen.

Reaktionsfolge E
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Reaktionsfolge F
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In den obigen Reaktionsfolgen E und F werden die 5- oder 7-substituierten Verbindungen (XXXIX) und die entsprechenden Verbindungen (LXVI) gemäss Reaktionsfolge A hergestellt. Danach werden die entsprechenden Produkte entweder direkt oder durch die Säureester in oben beschriebener Weise zu den Sulfinyloder Sulfonylverbindungen oxydiert.

Bestimmte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema her- gestellt werden, in welchem "Halo", R5 und RU jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, Ri6 für niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, niedrig Alkylthio oder Trifluormethyl steht.

Reaktionsfolge G
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In der obigen Reaktionsfolge werden die 5- oder 7-substituierten Verbindungen (LIII) gemäss Reaktionsfolge A hergestellt. Dann werden die 5- oder 7-Chlorsulfonylverbindungen (LIV) und (LV) hergestellt, indem man (LID) mit Chlorsulfonsäure behandelt, daran schliesst sich eine Umwandlung in die Sulfoverbindungen (LVI) und (LVII) oder die Sulfamoylverbindungen (LVIII) und (LIX) in oben beschriebener Weise an.

Die carboxylischen Ester der sek. und tert. hydroxyalkyl-substituierten Verbindungen (d. h. R'= carboxylisches Acyl) werden in oben beschriebener Weise oder durch Veresterung mit sek. und tert. Estern in bekannter Weise hergestellt. Ein solches Verfahren erfolgt durch Behandlung der Produkte (XIV) mit einem Carbonsäurechlorid oder-anhydridinAnwesenheiteiner Base, vorzugsweise Pyridin, bei Temperaturen zwisehen etwa 60 bis 900C für eine Dauer von etwa 1 bis 2 h zur Bildung der entsprechenden sek.

acyloxyalkylsubstituierten Thioxanthon-2-carbonsäureverbindung. Durch Behandlung der Produkte von Formel (XII) mit einem Carbonsäurechlorid und Dimethylanilin in Tetrahydrofuran oder mit einem gemischten Carbonsäure- p-Toluolsulfonsäureanhydrid erhält man die entsprechenden tert. acyloxyalkylsubstituierten Thioxanthon- - 2-carbonsäureverbindungen. (Vgl. Harrison und Harrison"Compendium of Organic Synthetic Methods" Wiley-Interseience, New York [1971], 281 und 282 und die dort zitierten Literaturstellen.)
Die Alkyl-und Cycloalkyläther der sek.

Hydroxyalkyl-Reihe (R'= Alkyl, Cycloalkyl) werden durch Behandlung des Thioxanthonsäureestersmit dem entsprechenden Alkyl-oder Cycloalkylhalogenid und Natriumhydrid, z. B. in Dimethylformamid, und anschliessende Hydrolyse in oben beschriebener Weise hergestellt.

DieVerätherungerfolgtbei etwa 50 bis 800C für etwa 1 bis 5 h. In der tert. Alkohol-Reihe werden die Alkyl- undCycloalkylätherdurchBehandlungder Vorläufer-Acylverbindung, z. B. ein 6- (A cetyl) -thioxanthon-2-car- bonsäureester, unter Grignard-Bedingungen in oben beschriebener Weise, jedoch in Anwesenheit des entsprechendenAlkyl- oder Cycloalkyljodids oder-bromids und Hexamethylphosphoramid zur gleichzeitigen Bildung des Alkyl- oder Cycloalkyläthers des tert. Alkohols und anschliessende Hydrolyse in oben beschriebener
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"Compendiumence, New York [1971], 323 und die dort zitierten Literaturstellen.)
Die tert.

Butoxyäther werden hergestellt, indem man den Alkohol mit Isobuten in Anwesenheit von Bor- trifluorid und Phosphorsäure, z. B. in Methylenehlorid, bei Temperaturen zwischen etwa 10 bis 300C und für 10 bis etwa 24 h oder behandelt und dann die Säureestergruppe in oben beschriebener Weise hydrolysiert.
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5 Tage und anschliessende Hydrolyse des Säureesters in oben beschriebener Weise hergestellt.

Die 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yloxyäther der sek. und tert. Alkohol-Reihe werden durch Behandlung desAlkohols mit4-Alkoxy-5, 6-dihydro-2H-pyran in der oben zur Herstellung der Furanyl- und Pyranyläther beschriebenen Weise und durch anschliessende Hydrolyse des Säureesters hergestellt. Die Behandlung des 4-Alkoxy-tetrahydropyran-4-yloxyäthers mit Aluminiumchlorid und Lithiumaluminiumhydrid in organischem Reaktionsmedium liefert die entsprechenden Tetrahydropyran-4-yloxyäther, die zu den entsprechenden Äthern inder Thioxanthonsäure-Reihe oxydiert werden. Letztere können auch direkt durch Behandlung des Alkohols mit 4-Bromtetrahydropyran und einer Base hergestellt werden.

Vgl. HarrisonundHarrison"Compendium of Organie Synthetic Methods"Wiley-Interscience, New York [1971], 129 und die dort zitierten Literaturstellen.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die 1, 3-Dicarbo- (niedrig)-alkoxy-4-halogenbenzolausgangsverbindun- gen zweckmässig hergestellt, indem man 1, 3-Dimethyl-4-halogenbenzol (4-Halogen-m-xylol) mit Kaliumpermanganat in oben beschriebener Weise oxydiert und dann in üblicher Weise verestert. Die o, p- (Di -niedrig- -alkylthio)-thiophenolverbindungen erhält man zweckmässig durch Chlorsulfonierung der entsprechenden m-Dialkylthiobenzole und anschliessende Reduktion der Chlorsulfonylgruppe mit Zink und Schwefelsäure.

Die o, p-Dialkoxythiophenolausgangsverbindungen werden hergestellt durch Chlorsulfonierung der entsprechenden m-Dialkoxybenzole und anschliessende Reduktion der Sulfonylgruppe mit Zink und Schwefelsäure.
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Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluss. Die Glycerylester werden hergestellt durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit einem zweckmässig geschützten Äthylenglykol oder Propylenglykol (z. B. Solketal) in Pyridin und Hydrolyse der schützenden Gruppe des so gebildeten Esters mit verdünnter Säure.

Die Amide der neuen Thioxanthon-2-carbonsäuren werden zweckmässig hergestellt durch Behandlung der Säuren mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylamin, Alkoxyalkylamin oder Phenäthylamin.

Die Salze derneuen Thioxanthon-2-carbonsäuren werden z. B. durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base hergestellt. Repräsentative, von solchen pharmazeutisch annehmbaren Basen hergeleitete Salze sind diejenigen von Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium, Calcium, Magnesium, Ferro, Ferri, Zink, Mangano, Aluminium, Mangani, die Salze von Trimethylamin, Triäthyl-
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sin, Histidin, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin, Polyaminharzen, Coffein, Procain usw.

Die Reaktion erfolgt in wässeriger Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis IOOOC, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung zweiwertiger Metallsalze, z. B. der Calcium : - oder Magnesiumsalze der Säuren, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa einem halben molaren Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa ein Drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet.

Vorzugsweise werden die Calcium- und Magnesiumsalze der Säuren durch Behandlung der entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calcium- bzw.

Magnesiumchlorid in wässeriger Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1000C hergestellt.

Vorzugsweise werden die Aluminiumsalze der Säuren durch Behandlung der Säuren mit mindestens einem Drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxyds, wie Aluminiumtriäthoxyd, Aluminiumtripropoxyd usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1150C hergestellt.

Inder vorliegendenBeschreibungbedeutet die Bezeichnung "niedrig Alkyl" eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschliesslich geraden und verzweigtkettigen sowie cyclischen Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek. Pentyl und tert. Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. Die Bezeichnung "niedrig Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe "O-niedrig-Alkyl", wobei "niedrig Alkyl" der obigen Definition entspricht. Die Bezeichnung "niedrig Alkylthidl bezieht sich auf die Gruppe "S-niedrig-Alkyl", wobei "niedrig Alkyl" wieder der obigen Definitionentspricht. Die Bezeichnung"substituiertes Phenyl"umfasst p-substitulertes Phenyl.

Die Bezeich- nung"monocyelische aromatische heteroeyclische Gruppe"umfasst Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Py-

razinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl und Oxazolyl.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel l : Eine Mischung aus 4,9 g 1,3-Dicarboxy-4-brombenzol, 2,4 g Thiophenol, 0,5 g Kupfer-
EMI15.1

5 gRühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem das Überwachen durch
Dünnschichtchromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare Filtrat angesäuert. Der Niederschlag wur- de durch Absaugfiltration isoliert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte 1, 3-Dicarboxy-4-phenyl- thiobenzol.

3,9 g 1,3-Dicarboxy-4-phenylthiobenzol in 35 om konz. Schwefelsäure wurden bei 250C 10 h gerührt.

Danach wurde die Reaktionsmischung in 200 oma Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung 15 min auf einem Wasserdampfbad erhitzt, abgekühlt und filtriert ; der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte Thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. 312 bis 314 C.

Die zweite Cyclisationsstufe kann auch nach dem folgenden Verfahren durchgeführt werden :
Eine Mischung aus 1,94 g 4-(2-Carboxyphenylthio)-benzoesäure, 40 cm Sulfolan und 30 cm3 Polyphos- phorsäure wurde 30 min bei 1600C gerührt, dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wur- de neutral gewaschen und dann in tierkohlehaltigem Äthanol gelöst und in diesem erhitzt. Die erhaltene Mi- schung wurde filtriertund das Äthanol teilweise abgedampft. Es wurde Wasser bis zum Beginn der Kristalli- sationzugefügt. Nach Filtration erhielt man die Thioxanthon-2-carbonsäure als festes Produkt, das aus Ätha- nol umkristallisiert werden kann. Fp. 312 bis 314 C.

Beispiel 2 : Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung des entsprechenden substituierten
Thiophenols (Absatz 1 von Beispiel 1) wiederholt, wodurch man die folgenden substituierten Thioxanthon- - 2-carbonsäuren erhielt :
7-(Methyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. 307 bis 3090C
7-(tert.

Butyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. 314 bis 3150C
7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. 326 bis 3280C
7-(Isopropoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. 269 bis 2700C 7- (Hydroxy)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. 304 bis 3080C
7-(Methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. 329 bis 3310C
7-(Trifluormethyl)-thioxanthon-2pcarbonsäure, Fp. > 400 C
7- (Acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. > 3500C
7-(Chlor)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. > 3500C
7-(Fluor)-thioxanthon-2-carbonsäure, Fp. 376 bis 3780C
EMI15.2
phenol und 1, 32g Cuprooxyd in 20 cm3 Dimethylacetamid wurde auf 1600C erhitzt und mit Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten.

Nachdem das Überwachen durch Dünnschichtchroma- tographie anzeigte, dass die Reaktion praktisch beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit einer 3 : 1-Mischung aus Diäthyläther : Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden auf 150 g Tonerde chromatographiert, und die vereinigten, einheitlichen Fraktionen lieferten 1, 3-Dicarbometh- oxy-4- [p-(methoxy)-thiophenyloxy]-benzol.
EMI15.3

3-Dicarbomethoxy-4- [p- (methoxy)-thiophenyloxy]-benzol wurdenin Methanol vereinigt und die erhaltene Mischung 1 h zum Rückfluss erhitzt, angesäuert, abgekühlt und filtriert ; so erhielt manl, 3-Dicarboxy-4- [p- (methoxy)-thiophenyloxy]-benzol.

Eine Mischung aus 1,94 g 1,3-Dicarboxy-4-[p-(methoxy)-thiophenyloxy]-benzol, 40 cm Sulfolanund 30 cm Polyphosphorsäure wurde 30 min bei 1600C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert, der Niederschlag neutral gewaschen und in tierkohlehaltigem Äthanol gelöst und in diesem erhitzt.

Dann wurde die erhaltene Mischung filtriert und das Äthanol teilweise abgedampft. Es wurde Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zugegeben. Nach Filtration erhielt man die 7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure als festes Produkt, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann. Fp. 326 bis 3280C.

Beispiel 4 : Eine Mischung aus llg 7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure in 100 cm3 konz. wässerigem Jodwasserstoff und 100 cm Essigsäure wurde 4 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet und lieferte 7- (Hydroxy)-thioxanthon- - 2-carbonsäure. Fp. 304 bis 3080C.

Beispiel 5 : Eine Mischung aus 3,9 g 1,3-Dicarbomethoxy-4-brombenzol, 2,85 g p-(Acetyl)-thiophe-
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einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur erhalten. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 1, 3-Di-

EMI16.1

3, 5 g 1,3-Dicarbomethoxy-4-[p-(acetyl)-thiophenyloxy)-benzol wurden in 50 cm Äthanol gelöst und die Mischung mit 15 om 4%iger wässeriger Kaliumhydroxydlösung behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min zum Rückfluss erhitzt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

Der abfiltrierte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 1, 3-Dicarboxy- - 4-[p- (acetyl) -thiophenyloxy]-benzol, das aus Äthanol : Wasser umkristallisiert wurde.
EMI16.2
re wurde auf 80 C erhitzt, dann bei Zimmertemperatur 16 h stehengelassen und anschliessend in Eiswasser gegossen, filtriert, gewaschenund getrocknet ; so erhielt man 7-(Acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, die aus Tetrahydrofuran : Äthanol umkristallisiert wurde. Fp. > 3500C.

Beispiel 6 : 764 mg Methyl-7-(methylthio)-thioxanthon-2-carboxylat, 2 em3 30% iges Wasserstoffperoxyd und 40 ems Essigsäure wurden bei OOC 90 min gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde mit 60 cm Wasser verdünnt, der Feststoff abfil- filtriert und getrocknet und ergab Methyl-7-(methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carboxylat, das aus Essigsäure/ Wasser umkristallisiert werden kann.

660 mg Methyl-7-(methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carboxylat, 1 g Kaliumhydroxyd und 60 om 80%iges wässeriges Äthanol wurden 30 min zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, angesäuert und der Feststoff abfiltriert ; so erhielt man 7-(Methylsulfonyl)-thooxanthon-2-carbonsäure. Fp. 375 bis 3790C.

Beispiel 7 : 927 mg Methyl-7- (methylthio)-thioxanthon-2-carboxylat in 60 cm Methylenchlorid wur- denauf QOC (Eis) abgekühlt. Dann wurden 555 mg m-Chlorperbenzoesäure zugefügt und die Mischung bei OOC 75 min gerührt. Dann wurde sie durch Tonerde filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen und lieferte Methyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat, das aus Benzol : Heptan umkristallisiert werden kann. Fp.

223 bis 2240C.

720 mg Methyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat, 75 cm Äthanol und 10 cm 5%iges Natriumhydroxyd wurden 30min zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 7- (Methylsulfinyl) -thio- xanthon-2-carbonsäure, die aus Essigsäure umkristallisiert werden kann. Fp. > 3000C.

Beispiel 8: Zu einer Lösung aus 10 g 7- (Methyl)-thioxanthon-2-carbonsäure in 200 cm Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxyd, in 200 cm 90%igem Äthanol gelöst, zugefügt. Dann wurde die Mischung unter Vakuumkonzentriert und lieferte Natrium-7- (methyl)-thioxanthon-2-earboxylat. Fp. > 4000C.

In dieser Weise wurden auch hergestellt :
Fp. OC
EMI16.3
(methylthio)-thioxanthon-2-carboxylatNatrium-7- (fluor)-thioxanthon-2-earboxylat > 400 Natrium-7- (acetyl)-thioxanthon-2-earboxylat > 400 Natrium-7- (chlor) -thioxanthon-2-carboxylat > 400
EMI16.4
(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat 343-346Natrium-6- (methoxy)-thioxanthon-2-carboxylat 281-283
Beispiel 9 : Zu einer Mischung aus 50 cm konz. wässerigem Ammoniak, in 500 cm Methanol wurden 20 g 7-(Isopropyl)-thioxanthon-2-carbonsäure zugefügt, die erhaltene Mischung 2 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft ; so erhielt man das Ammoniumsalz der 7- (Isopropyl) -thioxanthon-2-carbonsäure.

Eine Lösung aus 10 g Thioxanthon-2-carbonsäure in 50 cm Thionylchlorid wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und ergab das entsprechende Säurechlorid, dem eine konzentrierte ätherische Ammoniaklösung zugefügt wurde. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und lieferte das Amid der Thioxanthon-2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung von Monoalkylamin oder Dialkylamin an Stelle von Ammoniak die niedrigen Alkylamide hergestellt.

Beispiel 10 : Zu einer Mischung aus 20 g Procain und 500 cm wässerigem Methanol wurden 20 g 7- (Isopropoxy) -thioxanthon-2-carbonsäure zugefügt und die erhaltene Mischung 16 h bei Zimmertemperatur
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(Iso-propoxy) -thioxanthon-2 -carbons äure.

In ähnlicher Weise wurden die Lysin-, Coffein- und Argininsalze hergestellt. Weiterhin erhielt man die Procain-, Lysin-, Coffein- und Argininsalze der andern 5- und 7-substituierten Thioxanthon-2-carbonsäu-

ren.

Physiologische Prüfung
Im folgenden werden Testverfahren für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beschrieben.

A) Normale weibliche Sprague-Dawley Ratten von 150 bis 200 g Körpergewicht wurden passiv intraderi mal durch Injektion mit reaginischem Ratten-Antieialbuminserum sensibilisiert. Nach 24 h wurde jede Ratte intravenös mit 1, 75 cm3 0, 4%igem Evans blue, 1 mg Eialbuminplus 10, 0 mg Thioxanthon-2-carbonsäure gereizt. Die Kontrollratten erhielten keine. Thioxanthon-2-carbonsäure. Nach 15 bis 20 min wurde das der- male Blauwerdenfestgestellt. Die mit Thioxanthon-2-carbonsÅaure behandelten Ratten zeigten eine 100%ige In- hibierung der allergischen Reaktion, während die Kontrollratten keinerlei Inhibierung zeigten.

Das obige Verfahren wurde mit ähnlichen Ergebnissen mit 7-Methoxythioxanthon-2-earbonsäure wieder- holt. Auch die orale Verabreichung liefert ähnliche Ergebnisse.

Thioxanthon-2-carbonsäureverbindungen wurden durch Magensonden in Dosen von 200 mg/Tier 10 min vor der Reizung verabreicht. 20 bis 30 min nach der Reizung wurde das dermale Blauwerden festgestellt, und es zeigten sich ähnliche Ergebnisse.

B) Meerschweinchen erhielten intraperitoneal eine Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht an Thioxanthon- - 2-carbonsäure. Andere Tiere blieben unbehandelt und dienten als Kontrolle. Nach der Behandlung wurden alle Tiere dem aus einem Nebulisator abgegebenen wässerigen Spray aus 0, 05%igem Histamindiphosphat (be- rechnetals Base) ausgesetzt, bis sie sich nicht mehr aufrichten konnten ("loss of righting ability"). Während der Nebulisatorbehandlung wurden sie auf die Schwere der Reaktion untersucht. Diese reichte von etwas tie- feremAtem über tiefes Atmen bis zum präkonvulsiven Röcheln und Ataxie eines Kollabieren.

Die mit Thio- xanthon-2-carbonsäure behandelten Meerschweinchen zeigten eine deutliche Resistenz gegen die Histamin- aerosolreizung, während alle Kontrolltiere innerhalb der Behandlungszeit kollabierten.

Die Speiseröhre eines frisch geschlachteten Meerschweinchens wurde entfernt und zwischen den Knor- pelsegmenten in Trachealmuskel enthaltende Ringe geschnitten, die zur Bildung einer um 1800 alternieren- den Trachealkette aus glatter Muskulatur zusammengebunden wurden. Die so erhaltene kontinuierliche Länge aus glatter Muskulatur wurde in ein auf 370C gehaltenes Gewebebad gegeben, wobei das obere Ende an eine
Umwandlungsvorrichtung für lineare Bewegung angebracht war, die ihrerseits mit einer Aufzeichnungsvor- richtung verbunden war. Das Ansprechen auf ein Standardmaterial, Aminophyllin, und Thioxanthon-2-car- bonsäure wurde verglichen, nachdem jede Verbindung getrennt in unterschiedlichen Mengen oder Konzentra- tionen in das Bad eingeführt worden war.

Die Ergebnisse zeigten ein wesentliches Mass anEntspannung der
Trachealkette durch die Testverbindung.

Die Inhibierung reaginischer Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird als repräsentativ für die
Inhibierung derselben Reaktionen, die während allergischer Anfälle auftreten, beim Menschen angesehen.
Der oben beschriebene Schutz gegen eine durch Histaminaerosol induzierte Bronchokonstriktion und die E nt- spannung der isolierten Trachealkette wird als repräsentativ für die bronchopulmonare Wirksamkeit ein- schliesslich Bronchodilatorwirksamkeit bei Menschen angesehen. So wurden z. B. Patienten, die an Asthma oderandernbronchopulmonarenStörungen litten, auf Schwere von Bronchospasmen und Veränderungen inder
Schwere durch beobachtbare und messbare Veränderungen der Ausatmungsfunktion untersucht.

Diese Messun- gen umfassen die quantitative Feststellung des pulmonaren Ausatmungsluftflüsses (mit Instrumenten, wie einem Spitzenflussmesser) und den Vergleich des pulmonaren Volumens vor und nach der Behandlung mit er- findungsgemässen Verbindungen (z. B. durch Messung nach spirometrischen und/oder plethysmographischen
Verfahren). Die subjektive Erleichterung der Symptome nach Verabreichung der erfindungsgemässen Verbin- dungen zeigte sich durch Verbesserung der Dyspnoe, Keuchen, Husten und ausgeworfenem Sputum.

Vergleichsversuche
Die im folgenden aufgeführten Verbindungen wurden unter Anwendung des passiv intradermalen Anaphy- laxie-Tests für Ratten mit homocytotropen reaginischen Antikörpern (PCA) und/oder des Histaminaerosol-
Bronehokonstriktionstests (GPHA), wie diese inden Beispielen A) und B) beschrieben sind, getestet.

Es wur- den die folgenden Ergebnisse erhalten :

EMI18.1

<tb>
<tb> PCA-Wirksamkeit
<tb> Verbindung <SEP> (Dinatriumchromglycat <SEP> = <SEP> 1) <SEP> GPHA-Schutz <SEP> %
<tb> Natrium-7- <SEP> (acetyl)-thioxanthon- <SEP>
<tb> -2-carboxylat <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> Natrium <SEP> -7 <SEP> - <SEP> (methylsulfinyl) <SEP> - <SEP>
<tb> -thioxanthon-2-carboxylat <SEP> 4 <SEP> 25
<tb> Natrium-7- <SEP> (methylsulfonyl)-
<tb> -thioxanthon-2-carboxylat <SEP> etwa <SEP> 2 <SEP> 0
<tb> 7- <SEP> (Isopropopxy)-thioxanthon-
<tb> - <SEP> 2-carbonsäure <SEP> 1 <SEP> 85, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 5,7- <SEP> (Diisopropyl)-thioxanthon-
<tb> - <SEP> 2-carbonsäure <SEP> l <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP>
<tb>

PATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthon-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI18.2
worin m für 0, 1 oder 2 steht,
R jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Hydroxy und die üblichen Ester desselben, Halogen, Mercap- to, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet :
EMI18.3

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

in welchen R' Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydro- pyran-4-yl, 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yloder eine Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomenbe- deutet ; R1 für Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Cycloalkyl steht ; R2 Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei der Substituent Halo- <Desc/Clms Page number 19> gen, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder Cyan ist) oder eine mo- noeyclische aromatischeheterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 oder 6 Atomen bedeutet, von denen ein oder 2 Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel sind ; 0 für 1 oder 2 steht ;

EMI19.1 bedeutet,no-niedrigalkylamino oder Di-niedrigalkylamino steht, wenn o einen Wert von 2 hat und von deren pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Estern, Amiden und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1. ein Mercaptobenzol der allgemeinen Formel EMI19.2 miteinem 1, 3-Dicarboxy-4-halogenbenzol in Anwesenheit von Kupferpulver mit Kaliumcarbonat oder mit dessen Dialkylester unter Verwendung von Kupfer (I)-oxyd kondensiert und 2.

die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI19.3 nötigenfalls nach basischer Hydrolyse zur freien Säure und gegebenenfalls nach Oxydation der Säure zur entsprechenden S-Oxo- oder S-Dioxoverbindung, zur entsprechenden Thioxanthon-2-carbonsäure der allgemeinen Formel EMI19.4 Myelisiert, wobei n 1 oder 2 bedeutet, R4 inden in den Formeln (A) bis (D) für den Rest R angegebenen Stellungen steht und niedrig Alkyl, nied- EMI19.5 m wie oben definiert ist, wonach man, wenn gewünscht, eine oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte anschliesst :

a) Oxydation einer Verbindung (IX), worin m = 0, zur entsprechenden 10-Oxo-oder 10, 10-Dioxoverbin- EMI19.6 b) Spaltung einer methoxysubstituierten Verbindung (IX) zur entsprechenden Hydroxyverbindung und ge- gebenenfalls Umsetzung der letzteren mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base zur entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindung, oder Veresterung der Hydroxygruppe, c) Oxydationeiner alkylsubstituierten Verbindung (IX) mit Chromoxyd in Essigsäure/Essigsäureanhydrid EMI19.7 EMI19.8 <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 EMI20.2 EMI20.3 gegebenenfalls gefolgt von der Hydrolyse zur freien Säure ;

f) Veresterung oder Verätherung der Produkte der Stufe d) oder e) zu entsprechenden Produkten, worin R'eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat ; EMI20.4 drolyse zur freien Säure ; h) Umsetzungeineralkylthiosubstituierten Verbindung (IX) mit Chlor unter saueren Bedingungen und an- schliessender Hydrolyse zur entsprechenden (Chlorsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und Umsetzung der letzteren entweder mit einer Base zur entsprechenden Verbindung, worin R = OH, oder mit Am- moniak, einem Monoalkylamin oder einem Dialkylamin zu den entsprechenden Verbindungen, worin R Amino, Mono-niedr. alkylamino oder Di-niedr. alkylamino ;

i) Umwandlung von in den Stufen2. unda) bis h) erhaltenen Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Ester, Amide oder Salze. EMI20.5 die erhaltene Verbindung (IX) gegebenenfalls einer oder mehreren der Umsetzungen a) bis e), g) und h) unterwirft und, wenn gewünscht, erhaltene Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Ester, Amide oder Salze überführt.