AT329053B

AT329053B - Verfahren zur herstellung neuer xanthoncarbonsaurederivate und deren estern, amiden und salzen

Info

Publication number: AT329053B
Application number: AT765774A
Authority: AT
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1974-09-24
Publication date: 1976-04-26
Also published as: AT329054B; ATA765874A; ATA765774A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Xanthoncarbonsäurederivateder allgemeinen Formel
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und auf die pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Ester, Amide und Salze. derselben, in welcher das eine Symbol R für Wasserstoff und das andere Symbol R für eine Gruppe der Formel
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oder
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steht, wobei R'Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ri für Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Cycloalkyl steht und R2 für Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, in welchem der SubstituenteinHalogenatom, nied-
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odersche,

aromatische heterocyclische Gruppe mit insgesamt fünf oder sechs Gliedern, von denen eines oder zwei Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, bedeutet.

Unter die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen fallen somit die C-5 und C-7 acylsubstituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindungen sowie die C-5 und C-7 sekundären und tertiären 1-hydroxyalkylsubstituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindungen und die Hydroxyester (vorzugsweise Acetoxy) und Hydroxy- äther (vorzugsweise Methoxy) derselben.
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indem sie eine Inhibierung der Wirkungen der allergischen Reaktion bewirken. Ohne an irgendeinen theoretischen Wirkungsmechanismus gebunden werden zu wollen, geschieht dies vermutlich durch Inhibierung der Freisetzung und/oder Wirkung toxischer Produkte, z. B.

Histamin, 5-Hydroxytryptamin, "slow releasing substance (SRS-A)"usw., die auf Grund einer Kombination von spezifischer Antikörper- und Antigen-Re- aktion (Allergie) gebildet werden. Diese Eigenschaften machen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen besonders geeignet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur, z. B. Bronchialdilatoren ; sie eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, in welchen diese Mittel indiziert sein können, wie z. B. bei der Behandlung von Bronchokonstriktion. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch Vasodilatoren, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, in welchen solche Mittel indiziert sein können, wie z. B. bei renalen und kardialen Störungen.

Bei der Behandlung mit den neuen Verbindungen wird eine wirksame Menge der Verbindung oder eines pharmazeutischen Präparats derselben gemäss obiger Definition nach üblichen und geeigneten bekannten Verfahren einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren andern erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder andern pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, Hormone usw., verabreicht. Diese Verbindungen oder Präparate können somit oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalation und in Form von festen, flüssigen oder gasförmigen Dosen einschliesslich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen verabreicht werden. wie im folgenden noch näher veranschaulicht. Die Verabreichung kann als kontinuierliche Therapie mit jeweiligen Einzeldosen oder ad libitum als Therapie mit einer einzigen Dosis erfolgen.

Vorzugsweise erfolgt die Behandlung, wenn eine Erleichterung der Symptome besonders notwendig ist oder unter Umständen bald bevorsteht ; sie kann jedoch auch als kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung durchgeführt werden.

Die wirksame Dosis kann über einen weiten Bereich variieren. Gewöhnlich liegt eine wirksame Menge zwischen etwa 0, 005 bis lOOmg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0, 01 bis lOOmg/kg Kör- pergewicht/Tag. Das heisst, eine wirksame Menge liegt gewöhnlich zwischen etwa 0,5 bis 7 000 mg/Tag/Patient.

Pharmazeutische Präparate mit den neuen Verbindungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln,

Pulvern, Depotformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen usw. annehmen. Die Träger können aus den verschiedenen Ölen, einschliesslich solcher aus Erdölen, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw., ausgewählt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose und Glykole sind die bevorzugten flüssigen Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Magertrockenmilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usw. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind in "Remingtons Pharmaceutical Sciences"von E. W. Martin beschrieben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Inhibitoren der Wirkungen allergischer Reaktionen, wie sie durch Tests auf eine solche Wirksamkeit einschliesslich der passiven kutanen Anaphylaxe gemessen werden, die im wesentlichen z. B. von J. Goose et al in"Immunology"16 [1969], S. 749, beschrieben sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5- oder 7-substituierte Xanthon-2-carbonsäure der allgemeinen Formel
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oder ihren Alkylester mit Chromtrioxyd bzw. mit Chromsäure behandelt und dann gegebenenfalls den er-
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zur freien Säure
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c) Veresterung oder Verätherung des gemäss a) oder b) erhaltenen Produkts zu einem entsprechenden
Produkt der Formel (I), worin R' eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, d) Überführung einer erhaltenen Säure der Formel (I) in ihre pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide oder Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich in seiner Anwendung zur Herstellung bestimmter C-5 substituierter Verbindungen (I) durch die folgende Reaktionsfolge darstellen :

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Dabei haben Ri'und R2'die oben für R bzw. R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasser- stoff, R bedeutet niedrig-Alkyl, vorzugsweise Methyl, und Halo steht für Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vor- zugsweise Brom.

Mit Bezug auf das obige Reaktionsschema wird ein o-substituiertes Phenol (22) mit der 1, 3-Dicarbo- - (niedrig)-alkoxy-4-halogenbenzolverbindung (2) in Anwesenheit von Cuprooxyd, gleichfalls in einem organi- schen flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dime- thylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw., zur Herstellungder entsprechenden 1, 3-Di- carbo- (niedrig) -alkoxy-4- (0-substituierten phenyloxy) -benzolverbindung (23) kondensiert.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium der oben genannten
Art oder einer geeigneten Mischung derselben. Ausserdem erfolgt die Reaktion weiter bei Temperaturen zwi- schen etwa 80 bis 220 C, vorzugsweise etwa 120 bis 200 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausrei- chende Zeit zwischen etwa 2 bis 24 h.

Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol des substituierten Phenols pro Mol Dicarbo- (niedrig)-carboxyhalogenbenzol pro 1/2 Mol Cuprooxyd. Die Mengen der zu verwendenden
Reaktionsteilnehmer sind jedoch nicht entscheidend, da eine gewisse Menge der gewünschten Verbindung (23) ungeachtet der verwendeten Verhältnisse erhalten wird. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die
Reaktion durch Umsetzung von etwa l bis 3 Mol der substituierten Phenolverbindung mit etwa 1 bis 1, 2 Mol der Dicarbo- (niedrig)-carboxyhalogenbenzolverbindung in Anwesenheit von etwa 0,5 bis 0,6 Mol Cuprooxyd.

Das gegebenenfalls verwendete inerte organische Reaktionsmedium ist in Lösungsmittelmengenanwesend.

Danach wird die erhaltene Verbindung (23) basisch zur Bildung des entsprechenden 1, 3-Dicarboxy-4- (0- -substituierten phenoxy)-benzols (24) hydrolysiert. Es werden dabei die üblichen Bedingungen der basischen
Hydrolyse angewendet. Gewöhnlich erfolgt die Hydrolyse unter Verwendung eines Alkallmetallhydroxydsbel etwa 50 bis 900C für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit zwischen etwa 15 bis 60 min, vor- zugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Reaktionsmediums, wie z. B. der in organischen che- mischen Reaktionen üblichen Art, z. B. wässerigen Alkanollösungen. Obgleich 2 Mol Base pro Mol der Ver- bindung (23) erforderlich sind, sind die zur Durchführung der gewünschten Hydrolyse verwendeten Mengen nicht entscheidend.

Vorzugsweise werden etwa 3 bis 5 Mol Base pro Mol Verbindung (23) verwendet ; das gegebenenfalls verwendete Reaktionsmedium ist in Lösungsmittelmengen anwesend.

Die so erhaltene Disäureverbindung (24) wird dann mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefel- säure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphosphorsäure (PPA) zur Bildung der entsprechenden 5-sub- stituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindung (25) cyclisiert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise, jedoch wahlweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium einschliesslich der in organischen chemischen Reaktionen üblicherweise verwendeten Materialien, wie Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Benzol, Toluol usw. Die Reaktion wird weiter bei Temperaturen zwischen etwa 60 bis 1800C und für die zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 15 bis 90 min durchgeführt.

Obgleich die Reaktion die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol Verbindung (24) pro Mol Cyclisierungsmittel verbraucht, kann sie mit irgendwelchen Verhältnissen an Reaktionsteilnehmern durchgeführt werden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion jedoch unter Verwendung von etwa 20 bis 50 Mol Cyclisierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung (24).

Die erhaltenen Verbindungen (25) oder ihre Ester werden erfindungsgemäss mit Chromtrioxyd in Essig- säure/Essigsäureanhydrid oxydiert und liefern die 5-Acylverbindungen (26), die nach Überführung in ihre Säureester z. B. mit Natriumborhydrid reduziert oder mit einem Alkyl- oder Cycloalkyl-Grignard-Reagenz behandelt werden, wodurch man nach Hydrolyse der Ester die entsprechenden 5- (sek.- und-tert. Hydroxy- alkyl)-xanthon-2-carbonsäureprodukte (27 und 28) erhält.

Die Verbindung 5-Methylxanthon-2-carbonsäure, hergestellt gemäss obiger Reaktionsfolge (22 - > 25) aus o-Methylphenol, kann mit Chromsäure oxydiert werden und liefert die entsprechende 5-Formylxanthon- - 2-carbonsäure. Dieses Verfahren eignet sich auch zur Herstellung der 7-Formylxanthon-2-carbonsäure.

Die carboxylisches Acylester der sekundären und tertiären hydroxyalkylsubstituierten Verbindungen (d. h. R'= carboxylisches Acyl) werden in oben beschriebener Weise oder durch bekannte sekundäre und tertiäre Alkoholveresterungsverfahren hergestellt. Bei einem solchen Verfahren werden die Produkte der Formeln (27) mit einem Carbonsäurechlorid oder Carbonsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin, bei Temperaturen zwischen etwa 60 bis 900C für eine Dauer von etwa 1 bis 2 h behandelt und liefern die entsprechenden sekundären carboxylischen acyloxyalkylsubstituierten Xanthon-2-carbonsäure- verbindungen.

In ähnlicher Weise erhält man durch Behandlung der Produkte von Formel (28) mit einem Carbonsäurechlorid und Dimethylanilin in Tetrahydrofuran oder mit einer Mischung aus Carbonsäure und p-Toluolsulfonsäureanhydrid die entsprechenden tertiären carboxylischen acyloxyalkylsubstituierten Xanthon-2-carbon- säureverbindungen (vgl. Harrison und Harrison"Compendium of Organie Synthetic Methods"Wiley-Inter- science, New York [1971], 8. 281 und 2 und die dort zitierten Literaturstellen).

Die Alkyl- und CycloalkyIäther der sekundären Hydroxyalkyl-Reihe (R'= Alkyl, Cycloalkyl) werden durch Behandlung der Xanthonsäureester mit dem entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylhalogenid und Natriumhydrid, z. B. in Dimethylformamid, und anschliessende Hydrolyse in obiger Weise hergestellt. Die Ver- ätherung erfolgt bei etwa 50 bis 800C für etwa 1 bis 5 h. In der tertiären Alkohol-Reihe werden die Alkyl- und Cycloalkyläther durch Behandlung der Vorläufer-Acylverbindung, z.

B. dem 7-Acetylxanthon-2-carbon- säureester, unter Grignard-Bedingungen in obiger Weise hergestellt, jedoch in Anwesenheit des entsprechenden Alkyl-oder Cycloalkyljodids oder-bromids und Hexamethylphosphoramids, wodurch man gleichzeitig den Alkyl- oder Cycloalkyläther des tertiären Alkohols erhält ; daran schliesst sich dann eine oben beschriebene Hydrolyse an (vgl. Harrison und Harrison"Compendium of Organic Synthetic Methods", WileyInterscience, New York [1971], S. 323 und die dort zitierten Literaturstellen).

Die tert. Butoxyäther werden hergestellt durch Behandlung des Alkohols mit Isobuten in Anwesenheit von Bortrifluorid und Phosphorsäure z. B. in Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen etwa 10 bis 30 C für eine Dauer von 10 bis etwa 24 h oder mehr ; daran schliesst sich dann die Hydrolyse der Säureestergruppe in obiger Weise an.

Die Tetrahydrofuran-2-yloxy- und Tetrahydropyran-2-yloxyäther der sekundären und tertiären AlkoholReihe werden hergestellt durch Behandlung mit Dihydrofuran oder Dihydropyran in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und einem organischen Reaktionsmedium, wie Benzol, etwa bei Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur für etwa zwei bis fünf Tage und anschliessende Hydrolyse des Säureesters in obiger Weise.

Die 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yloxyäther der sekundären und tertiären Alkoholreihe werden herge-
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Behandlung des 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yloxyäthers mit Aluminiumchlorid und Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Reaktionsmedium liefert die entsprechenden Tetrahydropyran-4-yloxyäther, die zu entsprechenden Äthern der Xanthonsäure-Reihe oxydiert werden. Die letzteren können direkt durch Behandlung desAlkohols mit 4-Bromtetrahydropyran und einer Base hergestellt werden (vgl. Harrison und Harrison "Compendium of Organic Synthetic Methods", Wiley-Interscience, New York [1971], 8. 129 und die dort zitierten Literaturstellen.

Die Säureester der erfindungsgemäss herstellbaren Xanthon-2-carbonsäuren werden z. B. durch Behandlung der Säure mit ätherischem Diazoalkan, wie Diazomethan und Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluss hergestellt. Die Glycerinester werden hergestellt durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit einem zweckmässig geschützten Äthylenglykol oder Propylenglykol (z.

B. 80lketal) in Pyridin und Hydrolyse der schützenden Gruppe des so gebildeten Esters mit verdünnter Säure, In der Sulfo-Reihe werden die Carbonsäureester vorzugsweise mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Abwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt.

Die Amide derXanthon-2-carbonsäuren werden vorzugsweise durch Behandlung der Säuren mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylamin, Alkoxyalkylamin oder Phenäthylamin hergestellt.

Die Salze der Xanthon-2-carbonsäuren erhält man vorzugsweise durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base. Salze, die von solchen pharmazeutisch annehmbaren Basen hergeleitet sind, sind die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Ferri-, Zink-, Mangano-, Aluminium-, Manganisalze, die Salze von Trimethylamin, Triäthylamin,
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stidin, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucoseamin, Methylglucamin, Theobromin, von Purinen, Piperazin, Piperidin, Polyaminharzen, Coffein, Procain usw. Die Reaktion erfolgt in einer wässerigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100OC, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.

Typische, inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Herstellung der zweiwertigen Metallsalze, wie z. B. der Calcium-oder Magnesiumsalze der Säuren, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa einem halben molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Säure wird etwa 1/3 molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet.

Vorzugsweise werden die Calcium- und Magnesiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren mit mindestens 1/2 molaren Äquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in einer wässerigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1000C.

Vorzugsweise werden die Aluminiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der Säuren mit min-

destens einem Drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxyds, wie Aluminiumtriäthoxyd, Aluminiumtripropoxyd usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 220 bis 1150C.

Die in der Erfindung verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich gerader und verzweigtkettiger Gruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl,
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butyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bezeichnung "niedrig Alkoxy" bedeutet die Gruppe 110-niedrig Alkyl", wobei "niedrig Alkyl" die obige Bedeutung hat. Die Bezeichnung"niedrig Alkylthio"bedeutet die Gruppe "S-niedrig Alkyl", wobei''niedrig Alkyl" die obige Bedeutung hat. Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" umfasst p-substituiertes Phenyl.

Die Bezeichnung "monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe" um- fasst Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Imidozolyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl,
Isoxazolyl und Oxazolyl.

Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Ester, Amide und Salze" bezieht sich auf Alkyl-oder Glycerinester, unsubstituierte, monoalkyl-, dialkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkoxyalkyl-oder phenäthylsubstituierte Amide und Salze der obigen Definition.

Die hier verwendete Bezeichnung"carboxylische Acylgruppe"bezieht sich auf die physiologisch annehmbaren Acylgruppen, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, vorzugsweise carboxylische Kohlenwasserstoffacylgruppen. Eingeschlossen sind das Acetat, Propionat, Butyrat, Trimethylacetat, Valerat, Methyläthylacetat, Caproat, tert. Butylacetat, 3-Methylpentanoat, Önanthat, Caprylat, Triäthylacetat, Pelargonat, Decanoat, Undecanoat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Cyclopentylpropionat, Methoxyacetat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Trichloracetat, ss-Chlorpropionat, Bicyclo-[ 2, 2, 2]- - octan-l-carboxylat, Adamantoat, Dihydrogenphosphat, Dibenzylphosphat, Natriumäthylphosphat, Natriumsulfat, Sulfat usw.

In der sekundären und tertiärenHydroxyalkyl-Reihe haben dieVerbindungen ein"thirales"Zentrum. Die erfindungsgemässen Verfahren bilden jeweils die d-und l-und dl-Formen, und somit ist jede derartige Verbindung von der Erfindung mitumfasst. Gegebenenfalls können die Isomeren durch übliche Verfahren, wie Bildung der Alkaloidsalze der Produkte und Verwendung einer fraktionierten Kristallisation, getrennt werden.

Die in der Erfindung verwendete Nomenklatur entspricht den "Chemical Abstracts" 56, SUbject Index (Januar-Juni 1962).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 : Eine Mischung aus 2, 84 cm3 o-Äthylphenol, 5, 0 g 1, 3-Dicarbomethoxy-4-brombenzol und 1, 31 g Cuprooxyd in 100 cm Dimethylacetamid wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Dann wurde die er- haltene Mischung in Eis gegossen und mit Äther extrahiert ; die Ätherextrakte wurden mit Wasser und wässerigem 2 n Natriumhydroxyd gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 1,3-Dicarbomethoxy-4-(o-äthylphenyloxy)-benzol, das durch Chromatographie durch Tonerde unter Gradienteneluierung mit Benzol : Hexan (50 : 50 bis 60 : 40) gereinigt wurde, Öl, Ausbeute 71,5%.

Eine Mischung aus 24 g 1,3-Dicarbomethoxy-4-(o-äthylphenyloxy)-benzol, 20 g Kaliumhydroxyd, 300 cm3 Äthanol und 20 cm 3 Wasser wurde auf einem Wasserdampfbad etwa 1/2 h erhitzt. Danach wurde die Reaktions-
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phosphorsäure wurde 30 min bei 1600C gerührt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde neutral gewaschen und in tierkohlehaltigem Äthanol gelöst und erhitzt. Dann wurde die erhaltene Mischung filtriert, das Äthanol teilweise abgedampft, worauf Wasser bis zur einsetzenden Kristallisation zugegeben wurde. Die Filtration lieferte 5-Äthylxanthon-2-carbonsäure als festes Produkt, das aus Äthanol umkristal- Lisiert werden kann, Fp. 262 bis 264, Ausbeute 83%.

Eine Mischung aus 4 g der so erhaltenen 5-Äthylxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g KaLiumcarbonat in 50 cm Dimethylformamid wurde 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure/Eis gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extra- viert. Die Extrakte wurden durch Tonerde filtriert und lieferten Methyl-5-äthylxanthon-2-carboxylat, das ius Methanol umkristallisiert werden kann. Fp. 133 bis 1340C, Ausbeute 95%.

Eine Suspension aus 2, 5 g Methyl-5-äthylxanthon-2-carboxy1at und 2, 5 g Chromsäure in 190 cm3 Essig- 3äure und 10 cm3 Essigsäureanhydrid wurde 6 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem die Überwachung ier Reaktion durch 1. 1. c. die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigte, wurden 10 cm3 Isopropanol zuge- uhrt und die erhaltene Mischung auf dem Wasserdampfbad erwärmt. Dann wurden 20 cm3 Wasser absatzweise oir auf Zimmertemperatur abgekühlten Mischung zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen md getrocknet und lieferte erte Methyl-5-acetylxanthon-2-carboxylat.

Fp. 217bis218 C, Ausbeute 92%.

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Isopropanol,In ähnlicher Weise wurden die folgenden 7-Acylderivate, ausgehend von den entsprechenden p-Alkyl- phenolen, erhalten :
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bis 2790C7-BenzoyIxanthon-2-carbonsäure, Fp. 322 bis 327 C 7-FuroyIxanthon-2-earbonsäure, Fp. 333 bis 335 C 7-Thenoy1xanthon-2-carbonsällre, Fp. > 300 C Beispiel 2 : Eine Mischung aus 1, 077 g Methyl-5-acetylxanthon-2-carboxylat, 200 mg Natriumborhydrid und 150 cm3 Tetrahydrofuran wurde 2,5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht.

Danach wurde eine 5%ige wässerige Essigsäurelösung zur Reaktionsmischung eingetropft, bis diese neutral war ; die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und durch Zugabe von Äthanol und heissem Wasser kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und lieferte Methyl-5-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat. Fp. 196, 5 bis 198 C, Ausbeute 84%.

Eine Mischung aus 860 mg Methyl-5-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat, 60 cm3 Äthanol und 2 cm3 2 n Natriumhydroxyd wurde 30 min zum Rückfluss erhitzt, die erhaltene Mischung wurde abgekühlt, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet ; so erhielt man 5-(1-Hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure. Fp. 259 bis 260 C, Ausbeute 85%.

Beispiel 3 : Gemäss der Arbeitsweise der Absätze 1 bis 3 von Beispiel 1 wurde aus p-Methylphenol und durch anschliessende Herstellung des Methylesters der so erhaltenen Säure Methyl-7-methylxanthon- - 2-carboxylat hergestellt.

Zu einer Lösung aus 2, 4 g Methyl-7-methylxanthon-2-earboxylat ! n30 ems Essigsäure und30 ems Essig- säureanhydrid wurden bei 0004, 8 cm3 konz. Schwefelsäure zugegeben. Nach Zugabe von 5, 6 g Chromsäure wurde die Mischung 5 h gerührt. Das rohe Diacetoxymethyl-Zwischenprodukt wurde durch Verdünnender Reaktionsmischung mitWasser undAbfiltrieren desNiederschlages isoliert. Das Formylderivat erhielt man,
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Beispiel 5 : Zu einer Mischung aus 2, 5 g Methyl-7-(1-hdyroxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat und 500 mg Natriumhydrid in 45 cm3 Dimethylformamid wurden 2 cm Methyljodid zugefügt und die Mischung 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in verdünnte HCl/Eiswasser gegossen, filtriert und
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(1-methoxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat.thiumcarbonat in 75 cm3 Dimethylformamid wurde 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure/Eis gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gewaschen ; so erhielt man Methyl-7-acetylxanthon-2-carboxylat. Fp. 154 bis 155, 50C, Ausbeute 88%.

Beispiel 7 : Zu einer Lösung aus 10 g 7-AcetyIxanthon-2-carbonsäure in 200 cm3 Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxyd, in 200 cm3 90%igem Äthanol gelöst, zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert ; so erhielt man Natrium-7-acetylxanthon-2-carboxylat, Fp.

> 300 C, Ausbeute 78%.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden wie folgt getestet :
Normale weibliche Sprague-Dawley Ratten 150 bis 200 g Gewicht wurden jeweils passiv intradermal durch Injektion von reaginischem Ratten-Anti-Eialbuminserum sensibilisiert. Nach 24 h wurde jede Ratte
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gereizt. Die Kontrollratten erhielten keine Xanthon-2-carbonsäure. Nach 15 bis 25 min wurde das dermale Blauwerden festgestellt. Die mit 5-Acetylxanthon-2-carbonsäure behandelten Ratten zeigten eine 100%ige

Inhibierung der allergischen Reaktion, während die Kontrollratten keinerlei Inhibierung zeigten.

Die Xanthon-2-carbonsäureverbindung wurde durch Pipette in Dosen von 20 mg pro Tier 15 min vor der Reizung verabreicht. Das Ausmass an dermalem Blauwerden wurde 20 bis 30 min nach der Reizung festgestellt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.

Die Inhibierung der reaginischen Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird als repräsentativ für die Inhibierung derselben Reaktionen beim Menschen angesehen, die während allergischer Anfälle auftreten.

Durch Antigeninhalation gereizte Patienten wurden auf das Ausmass der hervorgerufenen Asthmas durch Veränderungen im Widerstand des Luftweges beim Ausatmen untersucht. Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden vor der Antigenreizung durch Inhalation als Aerosol verabreicht. Die Verhütung von Asthmaanfällen durch Verabreichung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindun en zeigte sich in einer Abnahme des Luftwegwiderstandes und anderer, subjektiver Besserungen, wie vermindertes Husten.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Xanthoncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel EMI8.1 worin das eine Symbol R für Wasserstoff und das andere Symbol R für eine Gruppe der Formel EMI8.2 oder EMI8.3 steht, wobei R'Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Te- trahydropyran-4-yl, 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carbocyclische Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 für Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Cycloalkyl steht und R2 für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, in welchem der Substituent einHalogenatom, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder Cyan ist, steht, oder R2 eine monocyclische,

aromatische heterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 oder 6 Gliedern, von denen 1 oder 2 Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, bedeutet, und der pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide und Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5-oder 7-substituierte Xanthon-2-carbonsäure der allgemeinen Formel EMI8.4 worin eines der Symbole R"Wasserstoff und das andere CH-R bedeutet, wobei R2 obige Bedeutung hat, EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 Alkylester zur entsprechenden 5-oder 7-Acylxanthon-2-carbonsäure \R =-C-R2) hydrolysiert,wirft : a) Reduktion des Esters zum entsprechenden 5- oder 7- (sek.

Hydroxyalkyl) -xanthon-2-carbonsäureester, <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 zur freienzur freien Säure EMI9.3 c) Veresterung oder Verätherung des gemäss a) oder b) erhaltenen Produkts zu einem entsprechenden Produkt der Formel (I), worin R'eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, d) Überführung einer erhaltenen Säure der Formel (I) in ihre pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide oder Salze.

2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R' für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man den zuerst erhaltenen Ester der Reaktion a) oder b) nach Anspruch 1 unterwirft und wenn gewünscht, die erhaltene Säure in ihre pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide oder Salze überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmaneineAusgangsverbindung (n) einsetzt, worin R2 für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht, worauf man, wenn gewünscht, einen erhaltenen 5-oder 7-Acylxanthon-2-carbonsäureester, worin R2 niedrig Alkyl ist, der Reaktion a) nach Anspruch 1 unterwirft und/oder die erhaltene Säure in ihre pharmazeutisch zulässigenEster, Amide oder Salzeüberführt.