AT330170B - Verfahren zur herstellung von neuen xanthoncarbonsaurederivaten und deren estern, amiden und salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Xanthoncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel 
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 worin   R'Wasserstoff,   niedrig Alkyl, Cycloalkyl,   Tetrahydrofuran-2-yl,   Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, in welchem der Substituent ein Halogenatom, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkylthio oder Cyan ist, steht, oder eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 oder 6 Gliedern, von denen ein oder 2 Stickstoff,   Sauerstoff und/oder   Schwefel sind, bedeutet, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Ester, Amide und Salze dieser Säuren. 



     Unter die erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen fallen somit die C-7 sekundären 1-hydroxyalkylsubstituierten   Xanthon-2-carbonsäureverbindungen   und die Hydroxyester (vorzugsweise Acetoxy) und Hydroxy- äther (vorzugsweise Methoxy) derselben. 



   Die neuen Verbindungen eignen sich zur Behebung bzw. Erleichterung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Erscheinungen, die durch Antigen-Antikörper-Reaktionen (Allergie) verursacht werden, indem sie eine Inhibierung der Wirkungen der allergischen Reaktion bewirken. Ohne an irgendeinen theoretischen Wirkungsmechanismus gebunden werden zu wollen, geschieht dies vermutlich durch Inhibierung der Frei- 
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 (Allergie) gebildet werden. Diese Eigenschaften machen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen besonders geeignet. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur, z. B. Bronchialdilatoren ; sie eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, in welchen diese Mittel indiziert sein können, wie z. B. bei der Behandlung von Bronchokonstriktion. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch Vasodilatoren, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, in welchen solche Mittel indiziert sein können, wie z. B. bei renalen und kradialen Störungen. 



   Bei der Behandlung mit den neuen Verbindungen wird eine wirksame Menge der Verbindung oder eines pharmazeutischen Präparates derselben gemäss obiger Definition nach üblichen und geeigneten bekannten Verfahren einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren andern   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen oder andern pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, Hormone usw., verabreicht. Diese Verbindungen oder Präparate können somit oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalation und in Form von festen, flüssigen oder gasförmigen Dosen einschliesslich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen verabreicht werden, wie im folgenden noch näher veranschaulicht. Die Verabreichung kann als kontinuierliche Therapie mit jeweiligen Einzeldosen oder ad libitum als Therapie mit einer einzigen Dosis erfolgen.

   Vorzugsweise erfolgt die Behandlung wenn eine Erleichterung der Symptome besonders notwendig ist oder u. U. bald bevorsteht ; sie kann jedoch auch als kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung durchgeführt werden. 



   Die wirksame Dosis kann über einen weiten Bereich variieren. Gewöhnlich liegt eine wirksame Menge zwischen etwa 0, 005 bis 100mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0, 01 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Das heisst eine wirksame Menge liegt gewöhnlich zwischen etwa 0, 5 bis 7000 mg pro Tag pro Patient. 



   Pharmazeutische Präparate mit den neuen Verbindungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen usw. annehmen. Die Träger können aus den verschiedenen Ölen, einschliesslich solcher aus Erdölen, tierischen, pflanzlichen oder syn- 
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 Kochsalzlösung, wässerige Dextrose und Glykole sind die bevorzugten flüssigen   Träger, insbesondere für   injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Magertrockenmilch, Glycerin,   Propy-   lenglykol, Wasser, Äthanol usw.

   Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind   in"Reming-   tons Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin beschrieben. 



   Die   erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen   zeigen Wirksamkeit als Inhibitoren der Wirkungen allergischer Reaktionen, wie sie durch Tests auf eine solche Wirksamkeit einschliesslich der passiven kutanen Anaphylaxe gemessen werden, die im wesentlichen z. B. von J. Goose et al   in"Immunology"Band   16 [1969], 

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 S. 749 beschrieben sind. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   zur Herstellung der neuen Verbindungen (1) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R2 wie oben definiert ist und R3 niedrig Alkyl bedeutet, reduziert und den erhaltenen Xanthen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel 
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 worin R2 und R3 wie oben definiert sind, zum   entsprechenden Xanthen-2-carbonsäureester (TIIa)   oxydiert, den Ester, wenn gewünscht, hydrolysiert oder zu einem Produkt, worin R'in Formel   (t)   eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, verestert oder veräthert und gegebenenfalls eine erhaltene Säure der Formel (I) in ihre pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide oder Salze überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich durch folgendes Reaktionsschema darstellen : 
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Dabei haben die Symbole R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen. Gemäss der obigen Reaktionsfolge wird   Xanthon-2-carbonsäure   (6)   z. B.   mit Kaliumhydroxyd in Hydrazin, Zink und Kaliumhydroxyd in Äthanol, Lithiumaluminiumhydrid zur   Xanthen-2-carbonsäure   (7) reduziert. Diese Verbindung wird in üblieher Weise (R3) durch bekannte Verfahren, z. B. durch Behandlung der Säure mit Diazoalkan oder mit Alkanol und Schwefelsäure, verestert.

   Der erhaltene Ester (8) wird dann unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Säurechlorid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid acyliert und liefert die entsprechende 7-Acylverbindung (II), die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindung eingesetzt wird. 

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   Die Reduktion der Verbindungen   (H)   zu den Verbindungen   (m) kann nach   an sich bekannten Verfahren,   z.   B. unter Verwendung von Natriumborhydrid, durchgeführt werden. Die Oxydation der Xanthenverbindungen   (in)   zu den entsprechenden Xanthonverbindungen   (nia)   erfolgt zweckmässig unter den bekannten Jones-Bedingungen. Die Hydrolyse der Ester   (Ma)   unter bekannten basischen Bedingungen liefert die entsprechenden Säuren der Formel   (1).   



   Die carboxylischen Acylester der Formel   (I)   (d. h.   R'= carboxylisches   Acyl) werden durch bekannte sekundäre Alkoholveresterungsverfahren hergestellt. Bei einem solchen Verfahren werden die Produkte der Formel   (Dia) z. B.   mit einem Carbonsäurechlorid oder Carbonsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin, bei Temperaturen zwischen etwa 60 bis   900C   für eine Dauer von etwa 1 bis 2 h behandelt. 



   Die   Alkyl- und Cycloa1kyläther   der Formel (1) (R'= Alkyl, Cycloalkyl) werden vorzugsweise durch Behandlung der Xanthonsäureester   (DI   a) mit dem entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylhalogenid und Natrium-   hydrid, z. B. inDimethylformamid und anschliessende Hydrolyse in obigerWeise hergestellt. Die Verätherung    erfolgt bei etwa 50 bis   800C   für etwa 1 bis 5 h. 



   Die tert. Butoxyäther werden zweckmässig hergestellt durch Behandlung des Alkohols mit Isobuten in Anwesenheit von Bortrifluorid und Phosphorsäure z. B. in Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen etwa 10 bis   300C   für eine Dauer von 10 bis 24 h oder mehr ; daran schliesst sich dann die Hydrolyse der Säureestergruppe in obiger Weise an. 



   Die   Tetrahydrofuran-2-yloxy- und Tetrahydropyran-2-yloxyäther   werden zweckmässig hergestellt durch Behandlung mit Dihydrofuran oder Dihydropyran in Anwesenheit von   p-Toluolsulfonsäure   und einem organischen Reaktionsmedium, wie Benzol, etwa bei Zimmertemperatur bis zur   Rückflusstemperatur   für etwa 2 bis 5 Tage und anschliessende Hydrolyse des Säureesters in obiger Weise. 



   Die 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yloxyäther werden hergestellt durch Behandlung des Alkohols mit4-Al- 
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 äthers mit Aluminiumchlorid und Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Reaktionsmedium liefert die entsprechenden Tetrahydropyran-4-yloxyäther. Die letzteren können direkt durch Behandlung des Alkohols mit 4-Bromtetrahydropyran und einer Base hergestellt werden (vgl. Harrison und   Harrison "Compendium   of Organic Synthetic   Methods" Wiley-Interscience,   New York Bd. 129   [19711,   und die dort zitierten Literaturstellen. 



   Die Säureester der erfindungsgemäss erhältlichen Xanthon-2-carbonsäuren werden z. B. durch Behandlung der Säure mit ätherischem Diazoalkan, wie Diazomethan und Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei   Rückfluss   hergestellt. Die Glycerinester werden hergestellt durch Behandlung der Säure mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit einem zweckmässig geschützten Äthylenglykol oder Propylenglykol   (z. B.   Solketal) in Pyridin, und Hydrolyse der schützenden Gruppe des so gebildeten Esters mit verdünnter Säure. 



   Die Amide der   Xanthon-2-carbonsäuren   werden vorzugsweise durch Behandlung der Säuren mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylamin, Alkoxyalkylamin oder Phenäthylamin hergestellt. 



   Die Salze der   Xanthon-2-carbonsäuren   erhält man durch vorzugsweise Behandlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base. Salze, die von solchen pharmazeutisch annehmbaren Basen hergeleitet sind, sind die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Ferri-, Zink-, Mangano-, Aluminium-, Manganisalze, die Salze von Trimethylamin, Triäthylamin, 
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 (Dimethylamino)-äthanol, Triäthanolamin, ss- (Diäthylamino)-äthanol, Arginin,stidin, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Clucoseamin, Methylglucamin, Theobromin, von Purinen, Piperazin, Piperidin, Polyaminharzen, Coffein, Procainusw.

   Die Reaktion erfolgt in einer wässerigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen   Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.   Typische, inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Herstellung der zweiwertigen Metallsalze, wie z. B. der Calciumoder Magnesiumsalze der Säuren, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa einem halben molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa   einDrittel   molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet. 



   Vorzugsweise werden die Calcium- und Magnesiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der entsprechenden Natrium-oder Kaliumsalze der Säuren mit mindestens einem halbenmolaren Äquivalent Cal-   ciumchloridoder Magnesiumchlorid in einerwässerigen Losung   allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1000C. 



   Vorzugsweise werden die Aluminiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der Säuren mit mindestens   einem Drittel molaren   Äquivalent eines Aluminiumalkoxyds, wie   Aluminiumtriäthoxyd,   Aluminium- 

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   Die Testverbindung wurde durch Pipette in Dosen von 20 mg pro Tier 15 min vor der Reizung verabreicht. Das Ausmass andermalem Blauwerden wurde 20 bis 30 min nach der Reizung festgestellt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden. 



   Die Inhibierung der reaginischen Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird als repräsentativ für die Inhibierung derselben Reaktionen beim Menschen angesehen,   die während   allergischer Anfälle auftreten. 



   Durch   Antigeninhalation   gereizte Patienten wurden auf das Ausmass der hervorgerufenen Asthmas durch Veränderungen im Widerstand des Luftwege beim Ausatmen untersucht. Die   erfindungsgemäss   erhaltenen Verbindungen wurden vor der Antigenreizung durch Inhalation als Aerosol verabreicht. Die Verhütung von   Asthmaanfällen durch Verabreichung   der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigte sich in einer Abnahme des Luftwegwiderstandes und anderer, subjektiver Besserungen, wie vermindertes Husten. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer Xanthoncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel 
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 tuent ein Halogenatom, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkylthio oder Cyan ist, steht, oder eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 oder 6 Gliedern, von denen ein oder 2 Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel sind, bedeutet, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Ester, Amide und Salze dieser Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R2 wie oben definiert istund R3 niedrig Alkyl bedeutet, reduziert und den erhaltenen Xanthen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel 
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 worin R2 und   R3   wie oben definiert sind, zum entsprechenden Xanthon-2-carbonsäureester (IIIa) oxydiert, den Ester, wenn gewünscht,

   hydrolysiert oder zu einem Produkt, worin   R'in   Formel   (t)   eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, verestert oder veräthert und gegebenenfalls eine erhaltene Säure der Formel (I) in ihre pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide oder Salze   überführt.  

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (t), worin R' für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass maneinen Xanthonsäureester (Ma) wie gemäss Anspruch 1 herstellt, den Estergewünschtenfalls hydrolysiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide oder Salze überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung (II) einsetzt, worin R2 für niedrig Alkyl steht.