AT343645B

AT343645B - Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsauren und deren salzen

Info

Publication number: AT343645B
Application number: AT367276A
Authority: AT
Inventors: Jean-Marie Teulon
Original assignee: Hexachimie
Priority date: 1974-12-16
Filing date: 1976-05-20
Publication date: 1978-06-12
Also published as: ATA367276A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



     Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indanylcarbonsäuren und ihren Salzen,   die insbesondere als Arzneimittel wertvoll sind. 



   Die neuen Verbindungen haben die Formel 
 EMI1.1 
 in der
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen C1-C5-Alkylrest oder einen   C-Q-Cyclo-   alkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff sein kann, und
R4 Wasserstoff oder die Gruppe M   l/v,   in der M ein Metallatom und v seine Wertigkeit bedeutet. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indanylketon der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin X,   RundR   obige Bedeutungen haben, mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 tuiert sein kann, einer Willgerodt-Reaktion gemäss umsetzt und das so erhaltene Thioamid der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 gebildet wird. 



   In obiger Formel (I) wird als Metall eines aus den Gruppen I, II und   in   des Periodensystems bevorzugt, incl. Na, K, Ca und Al. 



   Der Ausgangsstoff (Indanylketon) der allgemeinen Formel (II) kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion, Umsetzung von Indanen der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
   worin die Bedeutung von X, R und R die obige ist, mit Essigsäurehalogenid oder-anhydrid der Formel CHg-CO-Ybzw. CH3-CO-O-CO-CH3, worin Y für ein H alogenatom steht, in Gegenwart einer Lewis-Säure als   Katalysator erhalten werden. Als Lewis-Säure, die als Katalysator dient, wird vorzugsweise Aluminiumchlorid verwendet. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindug hergestellten neuen Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften und sind wertvoll für die Therapie, insbesondere als Analgetika und entzündungshemmende Mittel. Insbesondere eignen sich die Verbindungen gemäss der Erfindung beispielsweise als entzündungshemmende Mittel für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Beispielsweise können Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere für die Behandlung von Entzündungen und Algien, rheumatischen Erkrankungen und schmerzhaften Syndromen wertvoll sind, unter Verwendung eines physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffs und einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer ungiftigen Additionssalze hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können dem Menschen in Form von Kapseln, die 50 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, in einer Dosis von 2 bis 6 Kapseln pro Tag, in Form von Suppositorien, die 100 bis 500 mg Wirkstoff enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 5 Suppositorien, in Form von Suspensionen, die 25 mg Wirkstoff pro 5 ml enthalten, in einer Tagesdosis von 10 bis 40 ml und in Form von Injektionslösungen, die 50 mg Wirkstoff pro 2 ml Lösung enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 4 Injektionen verabreicht werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) haben eine    DL bei   der Ratte von etwa 250 mg/kg bei oraler Verabreichung, eine geringe   gesohwürbildende   Wirkung und ein höheres Verhältnis von Aktivität zu Toxizität als bekannte Produkte mit analogen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Die pharmakologischen Eigenschaften der Produkte gemäss d er Erfindung werden durch die folgenden Versuche veranschaulicht. 



   Entzündungshemmende Wirkung
Gruppen von je 12 männlichen SPF-Ratten, Stamm OFA, mit einem Gewicht von 120 bis 130 g erhalten 
 EMI2.2 
 Mittel injiziert worden ist, wird in   regelmässigen Abständen   gemessen. Die Dosis effectiva 50 wird beim Höhepunkt der Erscheinung bei den Kontrolltieren berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt, in der der prozentuale Rückgang der Entzündungen angegeben ist. 



   Tabelle I 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Rl-CH <SEP> R <SEP> =H
<tb> R <SEP> = <SEP> 3 <SEP> - <SEP> CH <SEP> R <SEP> = <SEP> 2-Isopropyl <SEP> 
<tb> mg/kgoral <SEP> X=H <SEP> X==H <SEP> 
<tb> 4 <SEP> -
<tb> 8 <SEP> -
<tb> 16
<tb> 32 <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> 64 <SEP> 42 <SEP> 19
<tb> 128 <SEP> 88 <SEP> 47
<tb> 256-80
<tb> ED <SEP> mg/kg <SEP> 130 <SEP> 120
<tb> 
 Analgetische Wirkung
Gruppen von je 6 männlichen Mäusen (SPF Stamm    OF 1)'die   ein Gewicht von 19 bis 20 g haben, erhalten die Testverbindungen oral. Eine Stunde später werden jeder Maus 0,3 ml einer 0, 02%igen Lösung von Phenylbenzochinon intraperitoneal injiziert. Von der 5. bis 10. Minute nach dieser Behandlung wird die Zahl 

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 der Schmerzreaktionen (Krümmungen des Unterleibs) gezählt. Die prozentuale Hemmung dieser Reaktionen ist nachstehend in Tabelle II angegeben. 



   Tabelle II 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> = <SEP> 1- <SEP> CHS <SEP> R <SEP> =H <SEP> 
<tb> R2 <SEP> = <SEP> 3 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> 2 <SEP> -Isopropyl
<tb> mg/kg <SEP> oral <SEP> X=H <SEP> X=H
<tb> 4 <SEP> -
<tb> 8 <SEP> -
<tb> 16 <SEP> 25 <SEP> 6
<tb> 32 <SEP> 28 <SEP> 33
<tb> 64 <SEP> 67 <SEP> 70
<tb> 128 <SEP> 89 <SEP> 99
<tb> 256 <SEP> 94 <SEP> -- <SEP> 
<tb> EDoral <SEP> 43 <SEP> 40
<tb> 
 
ED50 = Dosis effectiva 50 Beispiel : 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 b) [(2-Isopropyl)-5-indanyl]essigsäure
Formel   (I) : R. = R.   = H ; R2 = Isopropyl
Eine Lösung von 95 g Morpholinthloamid von [(2-Isopropyl)-5-indanyl]essigsäure in 125 ml Essigsäure und 175 ml Salzsäure (d=l, 18) wird 18 Stunden unter   Rückflusskühler   erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen.

   Die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Umkri-   stallisation des erhaltenen Rückstandes   aus Petroläther werden 63 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 80 bis   810C   isoliert.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Indanyloarbonsäuren und deren Salzen mit der allgemeinen Formel EMI3.5 in welcher X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 RR4 Wasserstoff oder die Gruppe M l/v, in der M ein Metallatom und v seine Wertigkeit bedeu- tet, sowie - wenn R4 Wasserstoff ist - von deren Additionssalzen mit Aminen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indanylketon der allgemeinen Formel EMI4.2 worin X, R1 1 und R2 obige Bedeutungen haben, mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6