DE2265054A1

DE2265054A1 - Neue disubstituierte xanthoncarbonsaeureamide

Info

Publication number: DE2265054A1
Application number: DE19722265054
Authority: DE
Inventors: John H Fried; Ian T Harrison; Jurg R Pfister
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1972-01-12
Filing date: 1972-07-12
Publication date: 1976-02-05
Also published as: CH586692A5; ES435108A1; NL7209629A; FR2167490B1; NO137199C; NO137199B; AR206919A1; JPS5350170A; JPS5350172A; IL39891A0; AU465362B2; JPS5350171A; GB1398723A; NO137204C; GB1398725A; NO137204B; CA1014167A; ES433554A1; ES433552A1; AU4445872A

Description

226505 A

PATENTANWÄLTE

Dlpl.-lng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK

DipL-lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON (0611)

281134 287014

β FRANKFURTAM MAIN

GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK
PA-529A/Div.

Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hilluieuj Avenue Palo Alto, Ca. / USA

Neue disubstituierte Xanthancarbansaure· ami ds Ausscheidungsanmeldung aus P 22 34 254

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue disubstituierte Xanthoncarbonsäureamide, auf die sie enthaltenden Präparate und auf Verfahren

zur Verwendung dieser Verbindungen als wesentlichen Bestandteil bei der Behandlung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Manifestationen, wie z.B. Asthma.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich einerseits auf neue C-S,7 disubstituierte Xanthon-2-carbonsäure amide der folgenden Formeln:

,COX

X¹OX

in welchen

509886/1098

die Gruppen R identisch sind und für 1-Hydroxy-niedrig-alkyl und die niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, Tetrahydrofuran-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydropyran-4—yl und 4-Alkoxytetrahydropyran~4-yläther desselben und die carboxylischen Acylester desselben, niedrig Alkanoyl und die Gruppe -S(o) stehen, wobei η einen Wert von 1 oder 2 hat und R niedrig Alkyl

bedeutet, wenn η für 1 steht und R für niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Mono-niedrigalkylamino oder Di-niedrig-alkylamino steht, wenn η einen Wert von 2 hat.

2
eine Gruppe R steht für niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy und die andere

Gruppe R bedeutet eine 1-Hydroxy-niedrig-alkylgruppe und die niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, Tetrahydrofuran-2-yl-, Tetrahyropyran-2-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- und 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yläther derselben und die carboxylischen Acylester derselben, niedrig Alkanoyl und die Gruppe -S(o) ,

ι ⁿ

in welcher η und R die obige Bedeutung haben» soiuie X für NR¹R" steht, wobei R¹ und R" beide entweder jeweils für H oder Alkyl stehen bzw. ein Rest bedeutet H und der anueib Alkyl, 'Jialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oder Phenäthyl.

Unter die vorliegende Erfindung fallen somit:

1) die C-5,7 disubstituierten Xanthon-2-carbansäure^mida , ^ιη·-^ωΘ

die Substituenten identisch sind und die durch R gegebene Definition haben,

2) die C-5,7 disubstituierten Xanthon-2-carbonsäurearnide , in welchen

die Substituenten verschieden sind und die durch R gegebene Definition

haben.

Die Klasse 1) umfaßt die Amide von 5 ,7-Di-(1-hydroxy-niedrigalkyl)-xanthon-2-carbonsäurer>

5,7-Di-(niedrig-alkanoyl)-xanthon-2-carbonsäuren

509886/ 1098

5,7-Di—(niedrig-alkylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäuren 5,7—Di—(niedrig—alkylsulfonyl)—xanthon—2—carbonsäuren 5,7-Di-(sulfo)-xanthon-2-carbonsäuren 5,7—Di—(sulfamoyl)·—xanthan—2—carbonsäuren 5,7-Di—(N-mono—niedrig-alkylsulfamoyl)-xanthon—2—carbonsäureη 5,7-Di-(N,N-di-niedrig-alkylsulfamoyl)-xanthon-2-carbonsäuren die durch die folgenden Formeln A-1 bis A-6 dargestellt werden:

.COX

(A-I)

.cox

(A-3)

C=O

COX

(Λ--2)

(A-4)

.COX

(A-6)

509886/ 1Q98

in welchen R¹ Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 4-Alkoxytetrahydropyran-4—yl oder eine carboxylische Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₁R₁R und R jeweils für niedrig Alkyl und R jeweils für niedrig Alkyl oder Wasserstoff stehen, und X für NR¹R" steht, uiobei R¹ und K" jeweils für H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Phenäthyl stehen.

Die Klasse 2) umfaßt somit die

5-niedrig-Alkyl-7-(R )—xanthon—2—carbonsäuren

. B,
5-niedrig-Alkoxy-7-(R J-xanthon-2-carbonsäuren ,

7-niedrig-Alkyl-5-(R )-xanthon-2-carbonsäuren

7-niedrig-A3ko<y-5-(R )-xanthon-2-carbonsäuren

in welchen R für 1-Hydroxy-niedrig-alkyl und die niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl—, Tetrahydrofuran—2-yl-, Tetrahydropyran—2-yl—, Tetrahydropyran-4—yl- und 4-Alkoxytetrahydropyran—4—yläther desselben und die carboxylischen Acylester desselben (vorzugsweise Methoxyäther und Acetoxyester), niedrig Alkanoyl, niedrig Alkylsulfinyl, niedrig Alkylsulfonyl, SuIfο, Sulfamoyl, rj-Mono-niedrig-alkylsulfamoyl oder Ν,Ν-Di-niedrig-alkylsulfamoyl steht; diese Verbindungen können durch die folgenden Formeln B-1 bis B-4 dargestellt werden:

509886/10 9 8

(B-I)

coy

(B-2)

,cox

(B-3)

(B-4)

8 9 10 11

in welchen R die oben angebene Bedeutung hat und R , R ,R und

definiert ist.

R¹² jeweils für niedrig Alkyl stehen und Xui

Die vorliegende Erfindung richtet sich weiterhin auf ein Verfahren zur Erleichterunt und Behebung der Symptome in Verbindung mit allergischen Anfällen, wie sie durch Antigen-Antikörper-Reaktionen (Allergie) verursacht werden. Bei der Erleichterung dieser Symptome dient das erfindungsgemäße Verfahren nach Verabreichung in wirksamer Mengen der Inhibierung der Wirkung von allergischen Reaktionen. Ohne an irgendeinen theoretischen Wirkungsmechanismus gebunden werden zu wollen arbeitet das erfindungsgemäße Verfahren vermutlich durch Inhibierung der Freisetzung und/oder Wirkung toxischer Produkte, wie Histamin, 5-Hydroxytryptamin, "slow releasing substance" (SRS-A) usw., die aufgrund einer Kombination von spezifischen Antikörper und Antigen (allergische Reaktion) gebildet werden. Diese Eigenschaften machen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen besonders geeignet.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur, wie Broncho—dilatoren; sie eignen sich daher zur Behandlung von Erkrenkungen, in welchen solche Mittel indiziert sein können, wie zur Behandlung von Bronchiokonstriktion. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Vasodilatoren, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, in welchen solche Mittel indiziert sein können, wie z.B. bei renalen und kardialen Störungen.

Die vorliegende Erfindung richtet sich somit auf ein Verfahren zur Inhibiej- rung der Wirkungen von allergischen Reaktionen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der folgenden Formeln:

co X

COX

(B)

1 2
in welchen X, R und R dis obige Bedeutung haben.

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Die vorliegende Erfindung richtet sich drittens auf pharmazeutische Präparate zur Inhibierung der Wirkung allergischer Reaktionen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der folgenden Formeln:
1

in welchen X, R¹ und R^ die obige Bedeutung haben. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutischen Präpa— rates derselben gemäß obiger Definition nach üblichen bekannten Verfahren entweder einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen erfindungsgemäßen Verbindungen oder anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, Hormone usw., verabreicht. Diese Verbindungen oder Präparate können somit oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalation sowie in Form fester, flüssiger oder gasförmiger Dosen einschließlich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen verabreicht werden, wie im Folgenden noch näher veranschaulicht wird. Die Verabreichung kann als kontinuierliche Therapie mit jeweiligen Einzeldosen oder ab libitum als Therapie mit einer einzigen Dosis erfolgen. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren dann, wenn die Erleichterung der Symptome besonderes notwendig ist oder möglicherweise unmittelbar bevorsteht; das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch als kontinuierliche oder prophylaktische Behandlung erfolgen.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sowie unter Berücksichtigung von Ausmaß oder Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Alters des Patienten usw. — Faktoren, die durch Routine-Versuche vom Fachmann bestimmbar sind - kann die wirksame Dosis erfindungsgemäß über einen weiten Bereich variieren. Gewöhnlich liegt eine wirksame MerigsοΖΑ^⁰/¹?⁰*^!-^ 0,005-100 mg pro kg Körpergewicht

pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,01-100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Mit anderen Worten, die wirksame Menge liegt erfindungsgemäß gewöhnlich zwischen etwa 0,5-7000 mg pro Tag pro Patient.

pharmazeutische Träger zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate können Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase sein. So können die Präparate die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen usw. annehmen. Die Träger können aus verschiedenen Ölen einschließlich solchen von Erdöl sowie pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Urprungs, wie z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw., ausgewählt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glykole sind die bevorzugten flüssigen Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Magetrockenmilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usw. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind in "Remingtons Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin beschrieben. Diese Präparate enthalten in jedem Fall eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Menge des Trägers, so daß man die entsprechende Dosierungsform für die dem Patienten zu verabreichende Behandlung erhält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Inhibitoren der Wirkungen allergiscrer Reaktionen, wie sie durch Test auf solche Wirksamkeit einschließlich passiver kutanen Anaphylaxe gemessen werden (vgl. z.3. J. Goose et al "Immunology" 16, 749 (1969)).

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Die den neuen Amiden zugrunde liegenden Xanthoncarbonsäuren können gemäß den im folgenden angegebenen Reaktionsfolgen hergestellt werden:

Reaktionsfolge A

Kalo

,COOR

COOR

14

(2)

COOR

(3)

(4)

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OOII

(A-3)

(A~4)

5 6
Dabei haben R und R die obige Bedeutung; Halo steht für Brom, Chlor, Fluor

13 14
oder Jod, vorzugsweise Brom; und R und R bedeuten jeweils niedrig Alkyl,

14 wobei R vorzugsweise für Methyl steht.

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226505Λ

13 In der obigen Reaktionsfolge wird ein ο,ρ-disubstituiertes (SR ) Phenol (1) mit einer 1,3-Dicarbo-(niedrig)-alkoxy-4-halogenbenzolverbindung (2) in Anwesenheit von Cuprooxid, wahlweise in organischem flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff,usw., zur Bildung der entsprechenden 1,3-Dicarbo-(niedrig)-aikoxy-4-(ο,p-disubstituierten-phenyl« oxy)~benzolverbindung (3) kondensiert.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktions— medium der oben geannten Art oder einer Mischung derselben. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 80-220 C, vorzugsweise zwischen etwa 120-2DO⁰C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Bauer zwischen etwa 2-24 Stunden durchgeführt.

Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol des substituierten Phenols pro Mol Dicarbo—(niedrig)-carboxyhalogenbenzol pro einem halben Mol Cuprooxid. Die verwendeten Mengen der Reaktionsteilnehmer sind jedoch nicht entscheidend, da eine gewisse Menge an gewünschter Verbindung (3) ungeachtet der angewendeten Verhältnisse erhalten wird. In den be—vorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-3 Mol des substituierten Phenols mit etwa 1-1,2 Mol Dicarbo-(niedrig)-carboxyhalogenbenzolverbindung in Anwesenheit von etwa 0,5-0,6 Mol Cuprooxid. Das gegebenenfalls anwesende inerte organische Reaktionsmsdium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.

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Danach wird die erhaltene Verbindung (3) basisch zum entsprechenden 1,3-Dicarboxy-4-(o,p-disubstituierten-phenyloxy)-benzol (4) hydrolysiert. Die basische Hydrolyse kann bei den üblicherweise verwendeten Bedingungen erfolgen. Gewöhnlich wird die Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetallhydro-

o
xids bei etwa 50-90 C. für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 15—60 Minuten, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten organischen Reaktionsmediums der normalerweise in organischen chemi~ sehen Reaktionen verwendeten Art, z.B. wässrigen Alkanollösungen, durchgeführt. Obgleich 2 Mol Base pro Mol Verbindung (3) erforderlich sind, sind die angewendeten Mengen zur Erzielung der gewünschten Hydrolyse nicht entscheidend. Vorzugsweise werden etwa 3-5 Mol Base pro Mol Verbindung (3) verwendet; das gegebenenfalls anwesende Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.

Die so erhaltene Disäureverbindung (4) wird dann mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphosphorsäure (PPA) zur entsprechenden 5,7-disubstituierten Xanthon-2-carbonsäureverbindung (5) cyclisiert. Die Reaktion erfolgt wahlweise, jedoch vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium der in solchen organischen chemischen Reaktionen üblichen Art, wie Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Benzol, Toluol usw. Die Reaktion wird weiter bei Temperaturen zwischen etwa 60-180⁰C. für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 15-50 Minuten durchgeführt.

Obgleich die Reaktion die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mol Verbindung (4) pro Mol Cyclisierungsmittel verbraucht, kann die Reaktion mit allen Verhältnissen an Reaktionsteilnehmern durchgeführt werden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion jedoch mit etwa 2G-50 Mol Cyclisierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung (4).

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Die so erhaltenen 5,7-Di-(niedrig-alkylthio)-xanthon-S-carbonsäureverbin-

14
düngen (5) werden kann verestert (R ) und liefern die Verbindungen (6), die oxidiert und einer Esterhydrolyse unterworfen werden; oder die Verbindungen (5) werden oxidiert und liefern die 5,6-Di-(niedrig-alkylsulfinyl)- und 5,7-Di-(niedrig-alkylsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäureverbindungen (A-3) und (A-4).

Die Veresterung (5 -^ 6) erfolgt mit ätherischen Diazoalkan oder mit einem niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluß. Die gegebenenfalls gewünschte Hydrolyse der Ester erfolgt in oben zur Umwandlung der Verbindungen 3 —-^ 4 beschriebenen Weise.

Die Oxidation der Verbindungen (5) oder (6) mit einer Persäure, wie Per— essigsaure, m-Chlorperbenzoesäure, p—Nitroperbenzoesäure, Perphthalsäure usw., liefert die entsprechenden 5,7-Di—(niedrig-alkylsulfinyl)—säurever— bindungen (A-3). Die Oxidation erfolgt vorzugsweise in flüssigem Reaktionsmedium, wie z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen etwa -10 C. bis etwa 60 C₁ vorzugsweise von etwa 0-3O⁰C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1-6 Stunden durchgeführt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-1,1 Mol Persäure pro Mol zu oxidierender Verbindung.

Die Oxidation der Verbindungen (5) oder (ö) mit überschüssigem Wasserstoffperoxid liefert dagegen die 5,7-Di-(niedrig-alkylsulfonyl)-säureverbin— düngen (A-4). Die Peroxidoxidation erfolgt vorzugsweise in flüssigem Reak— tionsmedium, wie z.B. eine niedrige Carbonsäure, wie Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktion wird weiter bei Temperaturen zwischen etwa 20-100^DC,

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vorzugsweise/80-90 C., für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 30 Minuten und 3 Stunden durchgeführt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 5-10 Mol Wasserstoffperoxid pro Mol Ausgangsverbindung.

Bei diesen Oxidationsstufen, insbesondere derjenigen unter Verwendung einer Persäure, kann eine Mischung aus den Produkten (A-3) und (A-4) erhalten werden. Ist dies der Fall, dann kann die Mischung in üblicher Weise, z.B. gegebenenfalls durch Chromatographie, zur Isolierung der entsprechenden oxidierten Produkte getrennt werden.

Bestimmte Ausgangsverbindungen lassen sich iuie folgt herstellen:

Reaktionsfolge B

(7)

OCH,

Hai

COOR

(2)

(8)

0OR

(S)

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- 15 -

OOH

OCH.

(10)

COOH

(ID

COOR

SCN (CH₃) O

(14)

(15)

(8)

CH.

(9)

HO

• coon

(12)

COOR

OCN(CH₃)₂ O

(13)

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(14)

(15)

0OH

16 -

/COOH

(16)

COOH

(A-5)

7 14

In den obigen Formeln haben Halo, R und R die oben angegebene Bedeutung,

Mit Bezug auf die obige Reaktionsfolge werden die 5,7-Dihydroxyxanthon-2-carbonsäureester (12) in der in Reaktionsfolge A für die Verbindungen 1 —■}■ einschließlich der Hydrolysestufe (10 —> 11) der Methyläther mit Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure und Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen

zwischen etwa 100-160 C. hergestellt. Danach werden die Verbindungen (12) mit einem Dialkylthiocarbamoylchlorid, wie Dimethylthiocarbamoylchlorid, in Anwesenheit einer Bass, wie ein Alkalimetallhydrid, und in organischem flüssigem Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid der oben mit Bezug

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auf Reaktion (1 +2—^-3) genannten Art, zur Bildung der Produkte (13) behandelt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 20-100 C,,

vorzugsweise etwa 60-80 C₁ für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1-6 Stunden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 2,2-3,0 Mol Dialkylthiocarbamoylchlorid pro Mol Verbindung (12).

Dann werden die Produkte (13) durch Umsetzung bei etwa 200-250 C, vorzugsweise 220-230 C., für eine Dauer zwischen etwa 1-8 Stunden in Anwesenheit eines organischen Mediums, wie Sulfolan, Nitratenzol, Triäthylenglykol usw., das vorzugsweise in Lösungsmittelmengen verwendet wird, zu den Verbindungen (14) umgelagert.

Die Verbindungen (14) werden durch basische Hydrolyse, wie sie oben zur Herstellung der Verbindungen (4) aus (3) beschrieben wurde, in die entsprechenden 5,7-Dimercaptosäureverbindungen (15) umgewandelt.

Die Verbindungen (15) werden mit überschüssigem Chlor unter sauren Bedingungen zu den Verbindungen (16) umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt bei einem pH-Wert von etwa 1 durch Verwendung von Salzsäure, wahlweise in Essigsäurelösung. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen etwa 20-100⁰C., vorzugsetwa

weise/50-60 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 2-12 Stunden durchgeführt.

Dann werden die Verbindungen (16) mit einer Base, wie z.B. Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise unter wässrigen Bedingungen und bei einer Temperatur

ο ^etwa ο

zwischen etwa 20-100 C, vorzugsweise/80-90 C, für eine Dauer von etwa 1-2 Stunden umgesetzt und angesäuert und liefern die 5,7-di-sulfosubstituierten Säureverbindungen (A-5).

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Die Verbindungen (16) können mit Ammoniak, niedrigem Monoalkyl— oder Di— alkylamin zu den 5,7-Disulfamoyl-, -Di-imono-niedrig'-alkylJ-sulfamoyl- und i-(di—niedrig-alkyl}—sulfamoylsäureverbindungen (A-6) behandelt werden.

ο ο

Diese Reaktion erfolgt bei etwa 0-80 C., vorzugsweise etwa 20-30 C₁ für eine zur Beendigung der Reaktioncausreichende Dauer zwischen etwa 1-Θ Stunden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 10-20 Mol Amin pro Mol Verbindung (16). Die Reaktion wird weiter in organischem Reaktionsmedium der oben beschriebenen Art, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid usw., durchgeführt.

Die C—5,7—Di—(chlorsulfonyl)—xanthon—2-carbonsäureverbindung (16) ist ein neues, wertvolles Zwischenprodukt. '

Andere Ausgangsverbindungen lassen sich ujie folgt herstellen:

H^1S-CH (17)

Hai

(2)

COOR

Reaktionsfolge C

CH₂-R

15 COOR¹⁴

(18)

(19)

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R¹⁵-CH

.COOH

R¹⁵-CH_O

OOH

COOH

(19)

CH~~R

(20) .

COOH

(A-2)

14 3 4 In den obigen Formeln heben Halo, R , R und R die oben angegebene Bedeu—

15
tung und R steht für niedrig Alkyl.

Gemäß obigem Reaktionsschema werden die 5,7—Dialkylxanthon—2-carbonsäure— verbindungen (20) in der oben in Reaktionsfolge A für die Verbindungen (i) —y (6) beschriebenen Weise hergestellt. Danach werden die Verbindungen (20). mit Chromsäure in Essigsäure, Essigsäureanhydrid oxidert und liefern die 5,7-öi-(niedrig-alkanoyl)-verbindung (A-2), die mit Natriumborhydrid zur 5,7-Oi—(1—hydroxy-niedrig-alkyl)—verbindung (A-1) reduziert werden kann.

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Bestimmte Ausgangsverbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Reaktionsfolge D

R¹⁷S

OH

16

(21)

Halo"

(2)

COOR

14

^COOR

(22)

(23)

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(22)

(B-I,2)

(B-I, 2)

In den obigen Formeln haben Halo, R , R und R die oben angegebene Bedeu tung; R steht für niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy, und R ist niedrig Alkyl.

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Bestimmte Ausgangsuerbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Reaktionsfolge E

(26)

Kalo' (2)

COOR

COOR¹⁴

(27)

(2Θ)

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(27)

S=O

(B-3,4).

OOII

O=S=O

(B-3,4)

■ ■ ■ 14 5 6

In den obigen Formeln haben Halo, R , R und R die obige Bedeutung,

18 19

R steht für niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy, und R bedeutet niedrig Alkyl

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In den obigen Reaktiondblgen D und E werden die 5-niedrig-Alkyl- oder -niedrig-Alkoxy-?-niedrig-alkylthioverbindungen (24) und die entsprechenden 5-niedrig-Alkylthio-7-niedrig-alkyl~ oder -riedrig-Alkoxyverbindungen (29) wie in Reaktionsfolge A für die Verbindungen 1 —^- 6 hergestellt. Danach werden die entsprechenden Produkte entweder direkt oder durch die Säureester

s T^

(25) und (30) in der für die Verbindungen 5 -£· 6 —^ A-3 und A-4 beschriebenen Weise in die Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen (B-1_f2) und (B-3,4) oxidiert.

Destimmte ausgangsverbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Reaktionsfolge F ₍

(31)

Halo (2)

COOR

14

COOR

CCOR¹⁴

(32)

COOR

(33)

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COOH

(B-3,4)

COOH

(B-1,2)

COOH

N(R')

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(B-3,4)

26 _ 2265Q54

14 7
In den obigen Formeln haben Halo, R und R die oben angegebene Bedeutung, ond R steht für niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy.

In der obigen Reaktionsfolge werden die 5- oder 7-niedrig-Alkyl- oder -niedrig-Alkoxyverbindungen (34) gemäß der obigen Reaktionsfolge A für Verbindungen 1 —A 6 hergestellt. Danach werden die 5- und 7-Chlorsulfonylverbindungen (35¹) und (35") durch Behandlung der Verbindung (34) mit Chlorsulfonsäure hergestellt. Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig in überschüssigem Reagenz bei etwa 100-150⁰C. für die Dauer von etwa 2-4 Stunden. In den bevorzugten Ausführungsformen werden Mengen an Chlorsulfonsäure zwischen etwa 10-25 Mol pro Mol Ausgangsverbindung verwendet.

Danach werden die Verbindungen (35") und (35") gemäß der zur- Herstellung der Verbindungen (A-5) und (A-6) beschriebenen Weise in die Sulfoverbindungen (B-1,2) oder die Sulfamoylverbindungen (B-3,4) umgewandelt.

Ein anderes Uerfahren zur Herstellung bestimmter Ausgangsverbindungen ist ujie folgt:

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(34)

Reaktionsfolge G

COOH

(36)

COOH

(37)

00R

COOR

(38")

(41)

(42)

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(38·)

(B-3,4)

OOH

COOP.

(40)

COOH

(B-I,2)

.COOR

14

xCOOR

14

(42)

HCO Acyl R³ , (43)

(B-3,4)

COOR

14

(44)

(B-1,2)

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_ 29 _

COOH

,COOII

(B-3,4)

(B-I, 2)

14 20 3 4 In den obigen Formeln·haben Halo, R₁R₁R und R die obige Bedeutung, und Acyl steht für niedrig Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl.

Gemäß der obigen Reaktionsfolge wird die Verbindung (34) in der in Reaktionsfolge F beschriebenen Weise hergestellt. Danach wird die S-Oxogruppe, z.B. mit Kaliumhydroxid in Hydrazin, Zink und Kaliumhydroxid in Äthanol usw., zur Bildung der entsprechenden C-5 oder -7-substituierten Xanthen-2-carbonsäure

(36) reduziert. Diese Verbindung wird in oben beschriebener Weise verestert

(R ) und der Ester (37) dann mit einem niedrigen Alkanoylchlorid^ in Anwesenheit von Aluminiumchlorid zu den entsprechenden 5— oder 7—niedrig-Alkanoyl— verbindungen (38·) und (38") acyliert.

Die Verbindungen der Formeln (38¹) und (38") werden z.B. mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden 1-Hydroxy-niedrig-alkylverbindungen (41) und (42) reduziert, die nach üblichen Verfahren acyliert werden; die" acylierten Verbindungen werden unter Jones-Bedingungen zu den entsprechenden 5— oder 7—(1—Acyloxy-niedrig-alkyl)-xanthon-2-carbonsäureestern (43) und (44) oxidiert, die nach Hydrolyse unter basischen Bedingungen die entsprechenden 5- und 7-(1-Hydroxy-niedrig-alkyl)-xanthon-2-carbonsäuren (b-1,2) und (B-3,4) liefern.

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Die Verbindungen (3S¹) und (3B") werden z.B. durch Jones-Qxidation zu den Verbindungen (39) und (40) oxidiert, die nach Hydrolyse die 5- oder 7-niedrig-Alkanoylxanthon-2-carbonsäuren (B-1,2) und (R-3,4) liefern.

Manche Ausgangsverbindungen lassen sich auch entsprechend den folgenden Reaktionsschemen herstellen:

Reakünnsfolgs H

COOII

(15)

.COOR

OOH

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Reaktionsfolge I

COOH

(15)

0OH

(45)

-y.

COOH

UJU

O=S=O
ti

(46)

.COOII

(16)

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- 32 Reaktionsfolge J

CH₃O.

OH

(47)

^COOR

Halo

(2)

COOR

14

COOH " CH₃O

(50)

COOH

(51)

(49)

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ReaktionsfolgB K

R¹⁵CH.

OH

CH.

(52)

R¹⁵-CH.

Halo (2)

OOR

14

COOR

14

OCH₃ COOR

(53)

COOR'

14

R¹⁵CIL

-COOH

OCH.

(55)

R¹⁵CH.

COOH

OCH₃ COOH

(54)

In den obigen Reaktionsfolgen haben R¹³ _f R¹⁴ _f r¹⁵ _und Halo. die angegebene

21
Bedeutung}und R bedeutet niedrig Alkyl.

Bei den obigen Reaktionsschemen gibt Folge H ein Alternativ/verfahren zur Herstellung der in Folge A als geeignet beschriebenen Verbindungen (5) aus den Verbindungen f15) von Folge B. Die Reaktionsfolge I liefert ein Alternativverfahren zur Herstellung der in Folge B als geeignet beschriebenen Verbindungen (16) eus den Verbindungen (15) der Folge B durch die Xanthenreaktion gemäß Reaktionsfolge G. Die Reaktionsfolge J gibt ein Verfahren zur Herstellung der 5-niedrig-Alkyl-7-hydroxyverbindungen (51), die in Folge B als geeignet beschrieben werden. Auch die Reaktionsfolge J eignet sich zur Herstellung der entsprechenden 7-niedrig-Alkyl-5-hydroxyverbindungen, die in Folge B als geeignet beschrieben werden. Die Reaktionsfolge K beschreibt die Herstellung der 5-Methoxy-7-alkylverbindungen (55) und eignet sich auch zur Herstellung der 5-Alkyl-7-methoxyverbindungen, die jeweils in Folge C als geeignet beschrieben werden.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen ist das folgende:

(56)

Halo

(57)

_ 35 „

Reaktionsfolge L

(58)

(60)

COOH

.COOH

(59)

COOH

,22

in welcher Halo die obige Bedeutung hat und R in der ο— und/oder p—Stellung niedrig Alkoxy bedeutet.

In Reaktionsfolge L wird ein entsprechendes Phenol (56) mit 1,3-Dimethyl-4-halogen—(vorzugsweise jod)-benzol (5?) in oben beschriebener Weise zur Herstellung des entsprechenden 1,3-Dimethyl—4—phenyloxybenzols (5Θ) behandelt. Diese Verbindung wird dann, z.B. mit Kaliumpermanganat in wässrigem tert.-Butanol, oxidiert und liefert die Verbindung (59). Diese Verbindung wird in oben beschriebener Weise zur entsprechenden Xanthon-2-carbonsäure (60) cyclisiert, die nach dem verschiedenen oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen behandelt werden kann.

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Die oben angewendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt und können können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die 1,3-0icarbo-(niedrig)-alkoxy-4-halogenbenzol-ausgangsverbindungen (2) zweckmäßig durch Oxidation von 1,3-Dimethyl-4-halogenbehzol (4-Halogen-mxylol) mit Kaliumpermanganat in oben beschriebener Weise (58 —£■ 59) hergestellt, woran sich eine übliche Veresterung anschließt. Die ο,ρ-Di-niedrigalkylthiophenolverbindungen (i) werden zweckmäßig durch Behandlung von o-Hydroxybenzoesäure ^m^^ überschüssiger Chlorsulfonsäure zur Bildung der entsprechenden o-Hydroxy-m,m—di-(chlorsulfonyl)-benzoesäure hergestellt. Diese wird mit Zink und Chlorwasserstoff in Essigsäure zur entsprechenden Dimercaptoverbindung reduziert. Die erhaltene Verbindung wird mit niedrigem Alkylhalogenid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid oder mit Dialkylsulfat in wässrigem Natriumhydroxid zur o-Alkoxy-m,rn-di-(alkylthio)—benzoesäure dialkyliert. Letztere wird durch Erhitzen in Anwesenheit von Kupfer und Chinolin decarboxyliert, und die erhaltene Verbindung wird selektiv mit Pyridinhydrochlorir! oder mit Bromwasserstoff in Essigsäure zum o,p-Di— (niedrig-alkylthio)-phenol hydrolysiert.

Die ο,ρ-Dialkoxyphenol-ausgangsverbindungen (7) werden hergestellt durch Behandlung von o,p—Dihydroxyacetophenon mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid zur Bildung der entsprechenden Dialkoxyverbindung. Letztere wird unter Baeyer-Villiger—Bedingungen mit Persäure, z.B. Peressig- oder m-Chlorperbenzoesäure, in Chloroform, das p-Toluolsulfonsäure enthält, behandelt und lieferte das 1-Acetoxy-2,4-dialkoxybenzol. Dieses wird zu den o,p-Oi-niedrig-alkoxyphenolverbindungen hydrolysiert.

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Die ο,ρ-Di-niedrig-alkylphenol-ausgangsverbindungen (17) werden hergestellt durch Behandlung von 1,3-Dialkylbanzol mit Acetylchlorid und Aluminiumchlorid zur Bildung der entsprechenden Acetylverbindung sowie anschließende Baeyer-Villiger-Reaktion und Hydrolyse; durch Bärandlung von 1,3-Dialkylbenzol mit. Salpetersäure und Schwefelsäure zum 1-Nitro-2,4~dialkylbenzol, das mit Stannochlorid zum Amin reduziert wird, worauf dieses mit Natriumnitrit in HCl und anschließende Behandlung mit verdünnter Schwefelsäure und Erhitzen in die Dialkylphenole übergeführt wird.

Die o-Alkyl- oder -Alkoxy-p-alkylthiophe.nal-ausgangsverbindurigen (21) werden zweckmäßig hergestellt durch Behandlung eines o-Alkyl- oder -Alkoxyphenols mit Chlorsulfonsäure in Chloroform, anschließende Reduktion mit Zink-HCl in Essigsäure, darauffolgende Alkylierung (jeweils oben zur Herstellung von (i) beschrieben); oder durch Behandlung eines o-Alkyl- oder -Alkoxyphenols mit Dialkylsulfoxid und gasförmigem Chlorwasserstoff zur Bildung des entsprechenden 3-Alkyl- oder -Alkoxy-4-hydroxybenzoldialkylsulfoniumchlorids. Letzteres wird erhitzt und liefert das entsprechende o-Alkyl- oder -Alkoxy~palkylthiophenolprodukt.

Die entsprechenden o-Alkylthio-p-alkyl- oder -alkoxyphenol-ausgangsverbin" düngen (26) werden hergestellt durch Behandlung eines p-Alkyl- oder -Alkoxyphenols unter Friedel-Crafts-Bedingungen zur Bildung der entsprechenden o-Acetylverbindung. Diese wird in die o-Hydroxy-m-alkyl- oder -alkoxybenzoesäure umgewandelt, die nach Behandlung mit Chlorsulfonsäure,anschließende Reduktion, Alkylierung und Decarboxylierung in oben beschriebener Weise die gewünschten Verbindungen liefert.

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Die o-Alkyl-p-alkoxyphenol-ausgangsverbindungen (47) werden hergestellt durch Behandlung von 1-Alkyl-3-alkoxybenzol unter Friedel-Crafts-Bedingungen zur Bildung der entsprechenden Acetylverbindung und anschließende Baeyer-Villiger-Reaktion und Hydrolyse in oben beschriebener Weise. Die p-Alkoxyphenol-ausgangsverbindungen können auch in o-StelLng zur Hydroxygruppe acstyliert und die erhaltene Verbindung reduziert werden. Die o-Alkoxy-p-alkylphenoi-ausgangsverbindungen werden auch o-Alkcxyphenolen durch p-Acetylierung und Reduktion in oben beschriebener Weise hergestellt.

Die carboxylischen Acylester der sekundären, hydroxyalkylsubstituierten Verbindungen (d.h. R¹ = carboxylisches Acyl und R = carboxylisches Acyl von 1-Hydroxyalkyl) werden hergestellt in oben beschriebener Weise oder nach bekannten Veresterungsverfahren für sekundäre Alkohole. Bei einem solchen Verfahren werden die 1-Hydroxyalkylprodukte der Formeln A-1¹, B—1,2 und B-3,4 der Reaktionsfolcen C und G mit einem Carbonsäurechlorid oder Carbonsäureanhydrid in in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyriclin, bei Temperaturen zwischen

etwa 60-90 C. für eine Dauer zwischen etwa 1-2 Stunden zur Bildung'der entsprechenden sekundären carboxylischen acyloxyalkylsubstituierten Xanthon-2—carbon— säureverbindung behandelt.

Die Alkyl- und Cycloalkyläther der sekundären Hydroxyalkyl-Reihe (R¹ = Alkyl, Cycloalkyl; R = Alkyl, Cycloalkyläther von 1-Hydroxyaikyl) werden hergestellt durch Behandlung des Xanthonsäureesters mit dem entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylhalogenid und Natriumhydrid in z.B. Dimethylformamid und anschließende Hydrolyse in oben beschriebener Weise. Die Verätherung erfolgt bei etwa 50-80°C. für etwa 1-5 Stunden.

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Die tert.-Butoxyäther werden hergestellt durch Behandlung des Alkohols mit Isobuten in Anwesenheit von Bortrifluorid und Phosphorsäure z.B. in Methylenchlorid bei Temperaturen von etwa 10-30 C. für 10-24 Stunden oder mehr und anschließende Hydrolyse der Säureestergruppe in oben beschriebener Weise.

Die Tetrahydrofuran—2—yloxy— und Tetrahydropyran—2—yloxyäther der 1—Hydroxy— alkylverbindungen werden hergestellt durch Behandlung mit Dihydrofuran oder Dihydropyran in Anwesenheit von p—Toluolsulfonsäure und organischem Reaktionsmedium, v.'ie Benzol, etwa bei Zimmertemperatur bis zürn Rückfluß für eine Dauer von etwa 2—5 Tagen und anschließende Hydrolyse des Säureesters in oben beschrie bener Weise.

Oie 4-Alkoxytetrahydropyran—4—yloxyäther werden hergestellt durch Behandlung des Alkohols mit 4-Alkoxy—5,6—dihydro—2H-pyran (wie oben zur Herstellung der Furanyl- und Pyranyläther beschrieben) und anschließende Hydrolyse des Säureesters. Die Behandlung des 4-Alkoxytetrahydropyran-4—yloxyäthers mit Aluminium-Chlorid und Lithiumaluminiumhydrid in organischem Reaktionsmedium liefert die entsprechenden Tetrahydropyran—4—yloxyäther, die zu den entsprechenden Athern der Xanthonsäure-Reihe oxidiert werden. Letztere können direkt durch Behandlung des Alkohols mit 4-Bromtetrahydropyran und einer Base hergestellt werden (vgl. Harrison und Harrison "Compendium of Organic Synthetic Methods", Wiley—Interscience, New York (1971), 129 und die dart angegebenen Literaturstellen).

Die Säureester der Xanthon-2-carbonsäuren werden in oben bes-chriebener Weise (z.B. 5 —j> 6) durch Behandlung der Säure mit ätherischem Diazoalkan, z.B. Diazomethan und Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gswunsc^r.^n niedrigen Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluß rorgstellt. ··{

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Glycerfrester werden hergestellt durch Behandlung der Säure mit Xhionylchlorid und anschließende Behandlung mit einem geeignet geschützten Äthylenglykol oder Propylenglykol (z.B. Solketal) in Pyridin und Hydrolyse der schützenden Gruppe des so gebildeten Esters mit verdünnter Säure. In der SuIfc—Reihe werden die Carbonsäureester vorzugsweise mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Abwesenheit des Säurekatalysators hergestellt.

Die neuen Amide der Xanthon-2-carbonsäuren merden hergestellt, indem man die Säuren mit Ihionylchlorid und dann mit iuasserfreiem Ammoniak, einem Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylafnin, Alkoxyalkylamin oder Phenäthylamin behandelt. In der niedrigen Alkylsulfinyl-Reihe werden die Carbonsäureamide vorzugsweise in der entsprechenden (niedrigen Alkylthio)-Stufe und durch anschließende Oxidation in oben beschriebener Weise hergestellt.

In der vorliegenden Anmeldung umfaßt die Bezeichnung "niedrig Alkyl" eine niedrige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen einschließlich gerader, verzweikettiger und cyclischer Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, tert.-Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. Die Bezeichnung "niedrio Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe "0-niedrig Alkyl", wobei "niedrig Alkyl" die obige Bedeutung hat.

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Die hier verwendete Bezeichnung "carboxylisches Acyl" bezieht sich auf die physiologisch annehmbaren, in der pharmazeutischen Technik üblicherweise verwendeten Acylgruppen, vorzugsweise Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylgruppen. Umfaßt werden somit das Acetat, Propionat, Butyrat, Trimethylacetat, Valerat, Methyläthylacetat, Caproat, tert.-Butylacetat, 3-Methylpentanoat, Önanthat, Caprylat, Triäthylacetat, Pelargonat, Decanoat, Undecanoat, Benzoat, Phenyl— acetat, Diphenylacetat, Cyclopentylpropionat, Methoxyacetat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Trichloracetat, ß-Chlorpropionat, Bicyclü-/^?. 2.2/-octan—1—carboxylat, Adamantoat, Dihydrogenphosphat, Dibenzylphosphat, Natriumäthylphosphat, Natriumsulfat, Sulfat usw.

In der niedrigen Alkylsulfinyl-Reihe besitzen die Verbindungen ein "chirales" Zentrum. Die erfindungsgemäßen Verfahren bilden d-, 1- und dl-Farmen, die jeweils von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt werden. Gegebenenfalls können die Ir,omeren durch übliche Maßnahmen, wie Bildung der Alkaloidsalze der Produkte und Anwendung einer fraktionierten Kristallisation, getrennt werden.

Die hier verwendete Nomenklatur entspricht den "Chemical Abstracts", 56, Subject Index (Januar-Juni 1962).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Versuch 1

Α) Eine Mischung aus 4,188 g 1,3-Dicarbornethoxy-4-brombenzal, 3,2 g o,p-Oi-(methylthio)-phenol, 1,32 g Cuprooxid in 20 ecm Dimethylacetamid wurde auf 160 C. erhitzt und unter einer Stickstoffatmosphäre mit Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Überwachung der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit einer 3:1-Mischung aus Diäthyläther und Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden auf 150 g Tonerde chromatographiert und die einheitlichen Fraktionen kombiniert; so erhielt man 11S-Dicarbomethoxy-d—(ο,p-di-(methylthio)—phenyloxM-benzol.

Β) 4g 1,3-Dicarbomwthoxy-4-(o,p-di-(methylthio)-phenyloxy)-benzol wurden mit 150 ecm ö-J/oigem Kaliumhydr-oxid in Methanol kombiniert, die erhaltene Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, angesäuert, abgekühlt und filtriert; so erhielt man 1,3-Dicarboxy-£-(o,p-dir-(methylthio)-phenyloxy)-benzol.

C) 2,5 g 1,3-Dicarboxy-4—(o,p-di-(methylthio)-phenyloxy)-benzol in 20 ecm konz. Schwefelsäure wurden 1 Stunde bei 80 C. gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt, abgekühlt, filtriert, und der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert; so erhielt man 5,7-Di-(methvlthio)-xanthon-2-carbonsäure.

Das obige Verfahren kann mit anderen 1 , S-Dicarbo-niedrig-alkoxy^-halogenausgang5verbindunrr°n, wie 1,3-0icarbomethoxy-4-chlor-(oder -jod)-benzol, 1,3-Dicarboäthoxy-4-fluorbenzol, 1,3-Dicarboäthoxy-<il—brombenzol usw., durchgeführt werden, wobei man ähnliche Ergebnisse erzielt. Bei Durchführung des obigen Verfahrens mit anderen 2,4-Di-niedrig-alkylthiophenolausgangsverbindungen

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erhält man die entsprechenden 5,7~Di-(niedrig-alkylthio)-xanthon-2-carbonsäuren, wie 5,7-Di-(äthylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di-(n-propylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di-(isopropylthio)—xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di-(n—butylthio)—xanthon-2—carbonsäure, 5,7-Oi—(isobutylthio)—xanthon-2-carbon— säure, 5,7-Di-(sek.-butylthio)-xanthon-2-carbonsäurü, 5,7.—Oi-(tert.-butylthio)-xanthon-2-carbonsäure, 5,7-Di-(n-pentylthio)-xanthon-2-carbonEäure und 5,7-Di-(cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsäure. Versuch 2

Eine Mischung aus 4 g 3,7-Oi-(methylthio)—xanthon—2—carbonsäure, 10 g Methyl— jodid und 10 g Lithiumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, danach in verdünnte Salzsäure/Eis gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte· wurden durch Tonerde filtriert und lieferten Methyl-5,7-di-(methylthio)-xanthnn-2-carboxylat, das aus Methanol umkristallisiert werden konnte.

In ähnlicher Weise konnten die Methylester der anderen Produkte von Versuch 1 hergestellt werden. Werden im obigen Verfahren andere niedrige'Alkyljodide verwendet, so erhält man die entsprechenden niedrigen Alkylester dieser Verbindungen.

U e r s u c b 3

927 mg Methyl-5,7-Di-(methylthio)-xanthon-2-carboxylat in 60 ecm Methylen-Chlorid wurden auf 0 C. (.Eis) abgekühlt. Dann wurden 555 mg m-Chlorperbenzoesäure zugefüg-c und die erhaltene Mischung 75 Minuten bei 0°C. gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung durch Tonerde filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen und ergab Methyl-5,7-di-(methylsulfinyl)-xanthon-2-carboxylat, das aus Benzol/Heptan umkristallisiert werden konnte.

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720 mg Methyl-5,7-di-(methylsulfinyl)-xanthon-2—carboxylat, 75 ecm Äthanol und 10 ecm Er-v/aiges Natriumhydroxid wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. DiB Mischung wurde abgekühlt, teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 5,7-Di-(methylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäure, die aus Essigsäure umkristallisiert werden kann.

In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:

5,7-Di-(isopropylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(äthylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäure

5,7-0i-(n-propylsulfinyl)-xanthon-2-carbonse. ure >

5,7-Di-(n-but5lsulfinyl)-xanthan-2-carbonsäure 5,7-Di-(sek.-butylsulfinyl) -xanthon-2-carbonsäure 5,7-Oi~(isobutylsulfinyl)—xanthan—2-carbonsäure 5,7-Di-(tert.-butylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Oi-(n—pentylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäure und 5,7-Di-(cyclopentylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäure.

Das obige Verfahren (Absatz 1) kann mit den entsprechenden Säure-ausgangsverbindungen von Wersuch ι durchgeführt werden und liefert dieselben Produkte ohne die Notwendigkeit einer Hydrolysestufe.
Versuch a

764 mg Methyl-5,7-di-(methylthio)-xanthon-2-carboxylat, 2 ecm ßO-J/oige Wasserstoffperoxid und 40 ecm Essigsäure wurden 90 Minuten auf dem Wasserdampfbad (80 )C. erhitzt. Als die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangprraterial anzeigte, wurde die Mischung mit 60 ecm heißem Wasser verdünnt, abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet; so er-

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- 45 - 226505A

hielt man Methyl-5_t7-di-(methylsulfonyl)-xanthon-2-carboxylat, das aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert werden kann.

660 mg Methyl-5,7-di—(methylsulfanyl)-xanthon-2-carboxylat, 1 g Kaliumhydroxid und 60 ecm SO-p/oiges wässriges Äthanol wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt} die Mischung wurde filtriert, angesäuert und der Feststoff abfiltriert. Bo erhielt man die 5,7-Di-(methylsulfonyl)—xanthon-2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen:

5,7-Di—(isopropylsulfonyl)—xanthon-2—carbonsäure 5_f7-Di-(äthylsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäure

5,7-Di-(n-propylsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(n-butylsulfonyl)-xanthon—2-carbonsäure 5,7-üi—(sek.-butylsulfonyl)—xanthon—2—carbonsäure 5,7-Di-(isobutylsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(tert.-butylsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(n-pentylsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäure und 5,7—Di-(cyclopentylsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäure

Das obige Verfahren (Absatz 1) kann mit anderen entsprechenden Säureausgangsmaterialien von Versuch 1 durchgeführt werden und liefert dieselben Produkte ohne notwendige Hydrolysestufe'. ' :
l/ersuch₅

Gemäß den Verfahren A), B) und C) von Versuch 1 wurde die 5,7-Dimethoxyxanthon-2-carbonsäure aus ο,p-Dimethoxyphenol hergestellt.

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Eine Mischung aus 11g 5,7-Dimethoxyxanthon—2—carbonsäure in 100 ecm konz. wässrigem Jodwasserstoff und 100 ecm Essigsäure wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet und ergab 5,7-Dihydroxyxanthon-2-carbonsäure.

Nach dem Verfahren von Versuch 1 kann auch die Hydroxyverbindung hergestellt werden.

Nach dem V/erfahren von Versuch 2 kann aus der Säure das Methyl—5,7-dihydroxyxanthon-2-carboxylat hergestellt werden.

Zu einer Lösung aus 6,2 g Methyl-5,7-dihydroxyxanthon-2-carboxylat in 100 ecm Dimethylformamid wurde 1 g Natriumhydrid zugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 3 g Dimethylthiocarbamo:'lchlorid zugefügt und die erhaltene Mischung 6 Stunden bei 70 C. und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung in 200 ecm Wasser, das 1 ecm Essigsäure enthielt, gegossen, die erhaltene Mischung wurde filtriert und der Feststoff getrocknet. So erhielt man das Methyl-5,7-di-(dimethylthiocarbamoyloxy)-xanthon-2-carboxylat.

θ g Methyl-5,7-di-(dimethylthiocarbamoyloxy) -xanthon-2-carboxylat in 150 ecm SuIfolan wurde unter Stickstoff bei 230 C. gerührt. Nach insgesamt 6 Stunden unter diesen Bedingungen zeigte die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde auf BO C. abgekühlt, dann wurdenlangsam 150 ecm heißes Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und der abfiltrierte Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man Methyl-5,7-di-(dimethylcarbamoylthio)—xanthon-2-carboxylat.

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7,5 g Methyl-S^-di-tdimethylcarbarnoylthioJ-xanthon^-carboxylat, 10 g Kaliumhydroxid und 250 ecm BO-f/oiges wässriges Äthanol wurden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wurden 250 ecm Wasser zugefügt und die Mischung mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,7-Dimercaptoxanthon-2-carbonsäure. Versuch 6

1 g 5,7-Dimercaptoxanthon-2-carbonsäure wurde in 30 ecm Essigsäure, die 3 ecm konz. Salzsäure- enthielten, unter Erwärmen gelöst. Dann wurde die Lösung mit gasförmigem Chlor gesättigt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet; so erhielt man 5,7-Di-(chlorsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäure.
Versuch 7

Die so hergestellte Chlorsulfonylverbindung wurde mit wässrigen Kaliumhydroxid wie in Versuch 5, letzter Absatz, behandelt und lieferte die 5,7-Disulfoxanthon-2-carbonsäure.

V e- r s u c ,h B

Eine Mischung aus 1 g 5,7~Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure, 2 ecm konz. wässrigem Ammoniak und 20 ecm Dioxan wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, angesäuert und der Feststoff abfiltriert und getrocknet; so erhielt man die 5,7-Di-(sulfamoyl)-xanthon-2-carbonsäure.

Wurde im obigen Verfahren der Ammoniak durch ein primäres Amin, wie Methylamin oder Äthylamin, oder ein sekundäres Amin, wie Dimethyl— oder Diähylamin, ersetzt, so erhielt man die entsprechenden 5,7-Di—(n-mo.no—niedrig-alkyl— sulfamoyl)- und -Di-(N,N-di«niedrig-alkylsulfamoyl)-produkte, wie z.B.:

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- 4β - 226505A

5,7-Di-(methylsulfamoyl)—xanthon-2-carbonsäure 5,7-0i-(äthylsulfamoyl)-xanthon-2-carbonsäure
5,7--Di--(n-propylsulf amoyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(isopropylsulfamoyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(dimethylsulfamoyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Oi-(diäthylsulfamoyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di—(di-n—propylsulfamoyl)-xanthon-2-carbonsäurs 5,7-Di—(diisopropylsulfamoyl)-xanthon—2—carbonsäure usw.

Versuch 9

GemäB den Verfahren A), B) und C) von Wersuch 1 wurden aus den o_fp-Diniedrig-alkylphenolen die entsprechenden 5,7-0i-(niedrig-alkyl)-xanthon-2-carbonsäurmhergestellt, wie z.B.:

5,7-Oiäthylxanthon—2-carbonsäure

5,7~Oi-n-propylxanthon-2-carbonsäure

5,7-Oi-r>~butylxanthon-2-carbonsäure

5,7-Di-sek.-butylxanthon-2-carbonsäure

5,7-Di-n-pentylxanthon-2-carbonsäure

5,7-Diisopentylxanthon—2-carbonsäure usw.

Eine Suspension aus 2,5 g 5,7-Oiäthylxanthon-2--carbonsäure und 5 g Chromoxid in 190 ecm Essigsäure und 10 ecm Essigsäureanhydrid wurde 6 Stunden bei Zimmerpterrperatur gerührt. Nachdem die Überwachung der Reaktion durch Dünn— Schichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigte, wurden 10 ecm Isopropanol zugefügt und die erhaltene Mischung auf dem Wasserdampfbad erwärmt. Dann wurden absatzweise 200 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 5,7-Diacetylxanthon-2-carbonsäure.

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In ähnlicher Weise wurden die anderen 5,7-Di-*-alkanoylxanthan-2-carbonsäureverbindungen hergestellt, wie z.B.

5,7-Dipropionylxanthon~2-carbonsäure

5,7-Di-(n-butyryl)-xanthon-2-carbonsäure

5,7-Di-(sek.-butyryl)-xanthon-2-carbonsäure

5,7-Dipentanoylxanthon-2-carbonsäure

5,7-Di-(isopentanoyl)-xanthon-2-carbonsäure usw.

V e r s u c h 10

Zu einer Lösung aus 3 g 5,7-0iacetylxanthon-2--carbonsäure in 90 ecm Methanol wurden 3 g Natriumborhydrid in 30 ecm Wasser bei 25-30 C. innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren zugefügt. Nach 15 Minuten unter diesen Bedingungen
wurden 50 ecm Wasser und 5 ecm Essigsäure zugegeben und die erhaltene Mischung vom Lösungsmittel befreit. Dann wurde sie mit Methylenchlorid extrahiert und mit Bicarbonat und Wasser gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden konzentriert und ergaben 5,7-Di-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise wurden die anderen 5,7-(1-Hydroxyalkyl)-—xanthon-2-carbonsäureverbindungen hergestellt, wie z.B.

5,7-(1-Hydroxy-n-propyl)-xanthon-2-carbonsäure

5,7-(1-Hydroxy-n-butyl)-xanthon-2-carbonsäure

5,7-(1-Hydroxy-sek.-butyl)-xanthon-2-carbonsäure

5,7-(1-Hydroxy-n-pentyl)-xanthon-2-carbonsäure

5,7-(1-Hydroxyisopentyl)-xanthon-2-carbonsäure usw.

l/ersuch <]i

Narh Hen Verfahren A), B) und C) von Versuch 1 wurden die 5-niedrig- Alkyl- oder 5-ⁿ3-^edrig-Alkoxy-7-(niedrigalkylthio)-xanthon-2-carbonsäuren hergestellt wie z.B.:

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5-Methyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-Äthyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-n--Propyl-7-( methyl thio)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-n-Butyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isobutyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-sek.-Butyl—7—(methylthio)-xanthon—2-carbonsäure 5-tert.-Butyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-n-Pentyl-7-(methylthio)-xenthon-2-carbonsäure 5-Isopentyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-Cyclopentyl-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-(methylthio)—xanthon-2-carbonsäure 5-Mthoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-n-Propoxy-7-(methylthio)-xanthon—2-carbonsäure 5——Isopropoxy-7—(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-n-Butoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isobutoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-sek.-Butoxy-7-(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5—tert.-Butoxy-7—(methylthio)-xanthon-2-carbonsäure 5-n-Pentyloxy-7-(methylthio)-xanthon—2—carbonsäure 5—Isopentyloxy-7- (methylthio)-xanthon—2—carbonsäure 5-Cyclopentyloxy-7-(methylthio)—xanthon-2—carbonsäure sowie die entsprechenden 5-s'jbstituierten Verbindungen der 7-Athylthio-, 7-n-Propylthic—, 7-Isopropylthio-, 7-n-eutylthio-, 7-Isobutylthio-, 7-sek.· Butylthio-, 7~tert.-Butylthri.o-, 7-n-Pentylthio-, 7-Isopentylthio- und 7-(Cyclopentylthio)-xanthon-2-carbonsaurereihe.

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Die so hergestellten Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Versuch und 4 behandelt und lieferten die entsprechenden 5-substituierten 7-niedrig-Alkylsulfinyl- und 7-niedrig-Alkylsulfonylxanthon-2-carbons£?uren, nämlich:

5-Methyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl—7-methylsulfonylxanthon~2—carbonsäure.

5—Äthyl—7—msthylsulfinylxanthon-2—carbonsäure 5—Äthyl—7-methylsulfonylxanthan—2—carbonsäure 5-n-Propyl~7-methylsulfinylxanthon—2—carbonsäure 5-n-Propyl-7-methylsulfonylxanthon~2-carbonsäure 5—Isopropyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7~methyl3ulfonylxanthon-2-carbonsäure usw.

5-Methoxy-7-methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-nEbhylsulfonylxanthon-2~carbonsäure 5-Äthoxy-7~methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Äthoxy-7-methylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 5-n-Propoxy-7-methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-n-Propoxy-7-msthylsulfonylxanthon-2~carbonsäure 5-Isopropoxy-7-methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy—7-methylsulfonylxanthon—2—carbonsäure usw.

5-Methyl~7-äthylsulfinylxanthon-2-carbonsäure S-Methyl^-äthylsulfonylxanthon—2-carbonsäure 5-Äthyl-7-äthylsulfinylxanthon-2-carbonsäure S-Äthyl^-äthylsulfonylxanthon^-carbonsäure 5~n-Propyl-7-äthylsulfinylxanthon-2-carbonsäure ö-n-Propyl^-äthylsulfonylxanthon^-carbonsäure S-Isopropyl^-äthylsulfinylxanthon^-carbonsäure 5-Isopropyl-7-äthylsulfonylxanthon-2-carbonsäure usw.

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5-Methoxy-7-äthylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-äthylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 5-Äthoxy-7-äthylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Äthoxy—7—äthylsulfonylxanthon-2—carbonsäure 5-n-Propoxy—7—äthylsulfinylxanthon—2—carbonsäure 5-n—Propoxy-7—äthylsulfonylxanthon—2—carbonsäure B-Isopropoxy^-äthylsulfinylxanthon^-carbonsäure 5-Isopropoxy—7-äthylsulfonylxanthon-2-carbonsäure usw.

5-Methyl-7—n—propylsulfinyIxanthon—2-carbonsäure 5-Methyl-7-n-propylsulfonylxanthon-2-carbonsäure S-Äthyl^-n-propylsulfinylxanthon^-carbonsäure 5-Äthyl-7-n~propylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 5-n-Propyl—7—n—propylsulfinylxanthon-2—carbonsäure 5-n-Propyl-7-n-propylsulfonylxanthon-2-carbonsäure S-Isopropyl^-n-propylsulfinylxanthon^-carbonsäure 5-1sopropyl-7-n-propylsulfonylxanthon-2-carbonsäure usw.

S-Methoxy-7—n-propylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-n-propylsulfonylxanthαn-2-carbonsäure 5-rAthoxy-7-n-prΌpylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-Äthoxy—7-n—propylsulfonylxanthan—2—carbonsäure 5—n-Propoxy—7—n—propylsulfinylxanthon—2—carbonsäure 5- ^rT-Propoxy-7-n-propylsulf onylxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-n-propylsulfinylxanthon-2-carbonsäure 5-1sopropoxy-7-n-propylsulfonylxanthon-2-carbonsäure usw.

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5-Methyl-7-isopropylsulfinylxanthon~2-carbonsäure 5-Methyl—7—isopropylsulfonylxanthon—2—carbonsäure 5-Äthyl-7-isopropylsulfinylxanthon-2-carbQn3äure S-Athyl^-isopropylsulfonylxanthon-^-carbonsaure 5-n-f ropyl^-isopropylsulfinylxanthon^-carbonsäure S-n-Propyl-^-isopropylsulfanylxanthon-^-carbonsaure 5—Isopropyl—7-isopropylsulfinylxanthon-2—carbonhsäure S-Isopropyl-^-isopropylsulfonylxanthon-^-carbonsäure usw.

5-Methoxy-7-isopropylsulfinylxanthon~2-carbonsäure B-Methoxy^-isDpropylsulfonylxanthon^-carbonsäure S-Äthoxy^-isopropylsulfinylxanthon^-carbonsäure 5—Äthoxy—7—isopropylsulfonylxanthon—2-carbonsäure 5-rH³rapoxy-7-isopropylsulfinylxanthon-2-.carbonsäure 5-n-Propoxy-7—isopropylsulfonylxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-isopropylsulfinylxanthon-2-carbonsäurB S-IsopropDxy^-isopropylsulfonylxanthon^-carbonsäure usw.

Uersuch 12

Uersuch 11 wurde wiederholt, wodurch man die 5-(niedrig-Alkylthio)-7-niedrigalkyl— oder —niedrig-alkoxy—xanthon—2—carbonsäuren und die entsprechenden Sulfinyl- und Sulfonyluerbindungen erhielt, wie z.B.:

5-Methylthio-7-methylxanthon-2-carbonsäure 5-Methylthio-7-äthylxanthon-2-carbonsäurB 5-Methylthio-7-n-propylxantl-On-2-carbonsäure 5-Methylthio—7-isopropylxanthon—2-carbonsäure usw.

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5-Methylthio-7-methoxyxanthcn—2-carbonsäure 5-Methylthio-7-äthoxyxanthorv-2-carbonsäure 5-Methylthio—7—η—propoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Methylthio-7-isopropoxyxanthan-2-carbonsäure usw.

sowie die entsprechenden Verbindungen der 5-^thylthio-, 5.n~Propylthio-, 5-Isopropylthio-fleihe usw.

5-f.1ethylsulfinyl-7-methylxanthon-2-c;orbDnsäure 5-Methylsulfonyl-7-methylxanthon-2-carbonsäure o-Methylsulfinyl^-athylxanthon^-carbonsaure 5-Methylsulfnnyl—7-äthylxanthon—2-carbonsäure 5-Methylsulfinyl—7—n—propylxanthQn-2-carbonsäure 5-Methylsulfonyl—7—n—propylxanthon—2-carbonsäure 5-Methylsulfinyl-7-isopropylxanthoi>-2-carbonsäure 5~Methylsulfon\?b-7-iSQpropylxanthon-2-carbQnsäure S-Methylsulfinyl^-methoxyxanthon—2-carbonsäure 5-Methylsulfonyl—7-methoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Wethylsulfinyl-7-äthoxyxanthan-2-carbonsäure 5-Methylsulfonyl—7-äthoxyxanthon—2-carbonsäure 5-Methylsulfinyl—7—n-propoxyxanthon—2—carbonsäure 5-Methylsulfonyl—7-n—propoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Methylsulfinyl-7-isopropoxyxanthon-2-carbonsäure S-Methylsulfonyl^-isopropoxyxanthon^-carbonsäure usv;.

5-^thylsulfinyl-7-methylxanthon-2-carbonsäure B-^thylsulfonyl^-methylxanthon^-carbDnsäure 5-Athylsulfinyl-7-äthylxantnon-2-carbonsäure 5-Äthylsulfonyl-7-äthylxanthon-2-carbonsäure 5-Äthylsulfinyl—7-n-propylxanthon—2-carbonsäure 5-Äthylsulfonyl-7-n-propylxanthon-2-carbonsäure

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5-Äthylsulfinyl-7-isopropylxanthon-2-carbansäure 5-Äthylsulfonyl—7—isopropylxanthon~2~carbonsäure usw.

5-Äthylsulfinyl-7-methoxyxanthon-2-carbonsäure
5-Äthylsulfon>L-7-methoxyxanthon~2-carbonsäure
5-/\thylsulfinyl-7-äthoxyxanthon-2-carbonsäure
S-Äthylsulfonyl^-äthoxyxanthan^-carbonsäure
5~Äthylsulfinyl-7-n-propoxyxanthon-~2-carbonsäure 5-Äthylsulfonyl—7-n-propoxyxanthon-2-carbonsäure 5—Äthylsulfinyl—7-isopropoxyxanthon—2—carbonsäure 5-Äthylsulfonyl-7-isopropoxyxaπthor!-2-c5a.rbünsäure usw.

B-n-fropylsulfinyl^-methylxanthon^-carbonaäure 5—n-Propylsulfonyl-^-msthylxanthon—2-carbonsäure 5-n-Propylsulfinyl-7-äthylxanthon-2-carbonsäure

5-n-Propylsulfonyl-7~äthylxanthon-2-carbonsäure

B-r^ropylsulfinyl^-n-propylxanthon^-carbonsäure B—n-PrOpylsulfonyl^-n-prapylxanthan—2-carbonsäure 5—n-Prapylsulfinyl—7—isopropylxanthon—2—carbonsäure 5—n-Propylsulfon>i-7—isoprppylxanthon—2—carbonsäure usw.

5—n-P ropylsulfinyl—7—methoxyxanthon-2—carbonsäure S-n-Propylsulfonyl^-methoxyxanthori^-carbonsäure 5-n-Propylsulfinyl—7-äthoxyxanthon—2-carbonsäure B-n-Propylsulfonyl^-äthoxyxanthon^-carbonsäure S-n-Propylsulfinyl^-n—propoxyxanthon-2-carbonsäure 5—n-Propylsulfonyl—7-n—propoxyxanthon—2—carbonsäure 5—n-Propylsulfinyl—7—isopropoxyxanthon—2-carbonsäure S-n-Propylsulfonyl^-isopropoxyxanthon^-carbonsäure usw.

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5-Isopropyl-sulfinyl-7-methylxanthon~2~carbonsäure S-Isopropylsulfonyl-^-methylxanthon^-carbonsäure 5-1sopropylsulfinyl-7-äthylxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropylsulfonyl-7-äthylxanthon~2-carbonsäure 5—Isopropylsulfinyl-7-n-propylxanthon-2-carbonsäure 5-1 sopropylsulf onyl-7-n-propylxanthon-2-r.c\rbonsäure 5-1 sopropylsulf inyl^-isopropylxanthon-Sr-carbonsaure 5—Isopropylsulfonyl—7-isopropylxanthon-2-carbonsäure usw.

S-Isopropylsulfinyl—7-mGthoxyxanthon—2—carbonsäure 5-1sopropylsulfonyl-7-methoxyxanthon—2-carbonsäure S-Isopropylsulfinyl^-athoxyxanthon^—carbonsäure

5-1sopropylsulfonyl-7-äthoxyxanthon-2-carbonsäure 5-1sopropylsulfinyl-7-n-propoxyxanthon-2-carbonsäure 5-1 sopropylsulf Dnyl^-n-propoxyxanthon^-fcarbonsaure 5-1sopropylsulfinyl-7-isopropoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropylsulfonyl—7-isopropoxyxanthon—2-carbonsäure usw. Versuch 13

Gemäß den Verfahren A), B) und C) von Versuch 1 wurden die 5-niedrig-Alkyl- oder -niedrig-Alkoxyxanthon-2-carbonsäureverbindungen hergestellt.

2,5 g 5-Methylxanthon-2-carbonsäure wurden in 15 ecm Chlorsulfonsäure gelöst. Nach 3-stündigem Erhitzen der Mischung auf 140°C. wurde diese abgekühlt (Eis) und langsam in 50 ecm 30-p/oige wässrige Essigsäure gegossen. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet und ergab 5-f.:Rthyl-7-chlarsulfonylxanthon-2-carbonsäure.

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- 57 - 2255054

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 5-Äthyl-7-chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure 5-n—Propyl-V-chlorsulfonylxanthon-^-carbonsäure S-Isopropyl-^-chlorsulfonylxanthon-^-carbonsäure 5-Methoxy-7-chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure 5-Äthoxy—7-chlorsulfonylxanthon-2--carbonsäure S-n-Propoxy-V-chlorsulfonylxanthon-2~carbonsäure S-Isopropoxy-V-chlorsulfonylxanthon—2-carbonsäure usw.

Die so hergestellten Verbindungen wui^dsn gemäfl den Verfahren von Vsrsuch behandelt und lieferten die entsprebbenden oulfoverbindungen, wie 7..B.: S-Methyl^-sulfoxanthon-^-carbonsäure S-Äthyl^-sulfoxanthon^-carbonsäure 5-n-Propyl-7-sulfoxanthon-2-carbonsäure 5-1sopropyl-7-sulfoxanthon-2-carbonsäure , S-Methoxy^-sulfoxanthon—2—carbonsäure 5-Äthoxy-7-sulfoxanthon-2-carbonsäure 5—n-Propoxy^-sulfoxanthon^-carbonsäure und 5-Isopropoxy-7-sulfoxanthon-2-carbonsäure; oder gemäß den Verfahren von Versuch θ erhielt man die entsprechenden SuIfamoy!verbindungen, wie z.B.: 5-Methyl—7-sulfamoylxanthon-2—carbonsäure 5-Äthyl-7-sulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-n-Propyl-7-sulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-sulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-sulfamoylxanthon-2-carbonsäure S-Äthoxy^-sulfamoylxanthon^-carbonsäure

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5-n-Propoxy-7—sulfamoylxanthon-2-carbonsäure ^•Isopropoxy-7-sulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl—7-methylsulfamoylxanthan-2-cartaonsäure S-Äthyl^-methylsulfamoylxanthon^-carbonsäure 5_n-Propyl-7-methylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure B-Isopropyl^-methylsLlfamoylxanthon^-carbonsäure 5--MRtJxixy-7-methylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-Äthoxy-7-methylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure 5-n-Propoxy-7—methylsulfamoylxanthon-2-c carbonsäure 5-Isopropoxy-7-nö;hylsulfamoylxanthan-2--Garbonsäure usw.

5-Methyl—7-dimethylsulfamoylxanthon—2-carbonsäure 5—Äthyl—7-dimethylsulfamoylxanthon—2~carbonsäure 5-n-Propyl-7-cJimethylsulfamoylxantbon-2~carbonsäure S-Isopropyl^-dimethylEulfamoylxanthon^-carbonsäurB 5-Methoxy-7-dimethylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure S-nÄthoxy^-dimethylsulfamoylxanthorv^-carbonsäure 5-n-PΓopoxy-7-dimethylsulfamoylxanthon-2-carbunsäuΓe 5-IsopΓopoxy-7-dimethylsulfamoylxaπthon-2-carbonsäure usw.

Versuch 14

Versuch 13 viurae zur Herstellung der entsprechenden 5-Chlorsulfonyl-, 5-Sulfo— und 5-Sulfamoylverbindungen der 7—niedrig-Alkyl— oder —niedrig-Alkoxy-Reihe wiederholt, wie z.B.: S-Chlorsulfonyl^-methylxanthon^—carbonsäure S-Chlorsulfonyl-?—äthylxanthon-2-carbonsäure 5-Chlorsulfonyl—7—n—propylxanthon-2-carbonsäure S-Chlorsulfonyl^-isopropylxanthon^-carbonsäure 5-Chlorsulf onyl-7-nίlethoxyxanthon-2—carbonsäure

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S-Chlorsulfony^-äthoxyxanthon^-carbonsäure B-Chlorsulfonyl^-n-propoxyxanthon-S-carbonsäure 5-Chlorsulfonyl-7-isopropoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Sulfo-7-methylxanthon-2-carbonsäure 5-Sulfo-7-äthylxanthon-2-carbonsäure 5-Sulfo-7-n-propylxanthon-2-carbonsäure S-Sulfo^-isopropylxanthon^-carbonsäure 5-Sulfo—7-mBthoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Sulfo-7-äthoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Sulfo-7-n-propnxyxanthon~2-carbonsäure 5~Sulfo-7-isopropoxyxanthon-2~carbonsäure 5—Sulfamoyl—7-mBthylxanthon-2-carbonsäure 5-Sulfamoyl-7-äthylxanthon-2-carbonsäure 5-5ulfam.ayl—7—n-prDpylxanthon-2-carbonsäure 5-SulFamoyl—7—isopropylxanthon—2-carbonsäure 5-Sulfamoyl-7-methoxyxanthon-2-carbonsäurs 5~Sulfamoyl—7—äthoxyxanthon-2-carbonsäure 5-S ulfamoyl—7—n-propoxyxantho n-2-carbonsäure 5-Sulfamoyl—7—isopropoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl—sulfamoyl-7-methylxanthon—2—carbonsäure 5-Methylsulfamoyl-7-äthylxanthon—2-carbonsäure 5-Methyl—sulfamoyl—7—n-prapylxanthon-2-carbonsäure 5-Methylsulfamoyl—7-isopropylxanthon-2-carbonsäure S-Methylsulfamoyl^-methoxyxanthon-E-carbonsäure 5-Wethylsulfamoyl—7-äthoxyxanthon—2-carbonsäure 5-Methylsulfamoyl-7-n-propoxyxanthon-2-carbonsäure 5-^.1ethylsulfamoyl-7-isopropoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Oi-niethylsulfamoyl-7-methylxanthon-2-carbansäure

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S-Oimethyl'sulfamoyl-?—äthylxanthon-2-carbonsäure
S-Dimethylsulfamoyl-V-n-propylxanthon^-carbonsäure
iJ-Oimethylsulfamoyl^-isopropylxanthon^-cärbonsäure
&—Uimethylsulfamoyl-7-methoxyxanthor.-2—carbonsäure
5-Dimethylsulfamoyl—7-äthoxyxanthon—2-carbonsäure
5-Dimethylsulfamoyl—7-n-propoxyxanthon-2-carbonsäure

S-OimethylsulfamoyL-^-isopropoxyxanthorv^-carbonsaure usw.
Versuch ₁₅

Zu einer Lösung aus 25 g 7-Methylxanthon-2-carbonsäure in 200 ecm Triäthylenglykol wurden 18 g Kaliumhydroxid in 12,1 g 95-%igem Hydrazin zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde zum Rückfluß (155 C.) erhitzt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehhalten. Das Destillat wurde entfernt und die Temperatur 2
Stunden auf etwa 200⁰C. gehalten. Dann wurde die Mischung auf 6Θ C. abgekühlt, und es wurden 200 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Lösung in 110 ecm Wasser, die 60 ecm konz. Salzsäure enthielten, eingegossen. Die erhaltene

Mischung wurde auf 90 C. erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert und ergab 7-Methylxanthen-2-carbonsäure.

26 g 7-4dethylxanthen-2-carbonsäure wurden zu 400 ecm abs. Methanol zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurden IB ecm konz. Schwefelsäure zugegeben und die Mischung dann etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 40 C. abgekühlt, und es wurde ausreichend Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1400 ecm zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und ergab Methyl ^-methylxanthen^-carboxylat.

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Eine Mischung aus 130 g Methyl-^-methylxanthp-i-E-carboxylat in 200 ecm Dichloräthan wurde auf -5 C. abgekühlt, dann wurden zur gekühlten Lösung 4,95 ecm Acetylchlorid und anschließend 17,0 g Aluminiumtrichlorid zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 1,75 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und dann in eine Mischung aus 300 g Eis, 700 ecm Wasser und 20 ecm konz. Salszäure gegossen. Anschließend wurde die Mischung drei Mal mit je 500 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10-P/oiger wässriger Kaliumhydroxidlösung gewaschen und die gewaschene Lösung verdampft; so erhielt man Methyl-ö-acetyl^-methylxanthen-E-carboxylat.

Zu einer Lösung aus 1,42 g Methyl—5—acetyl—7-methylxanthan—2-carboxylat in 120 ecm Aceton und 15 ecm Dimethylformamid wurden 3,0 g Magnesiumsulfat und 2,5 ecm ΘΝ-Chromsäure in 8N-Schwefelsäure zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung aus 4 g Natriumbisulfit in 20 ecm Wasser zugefügt. Anschließend wurden 250 ecm Wasser und 25 ecm einer 1:1-Ji/lischung aus Schwefelsäure und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde vom Lösungsmittel befreit und filtriert, der Niederschlag mit 50 ecm Wasser gewaschen und lieferte Methyl—5-acetyl-7-methylxanthon~2-carboxylat, das aus Methanol umkristallisiert wurde (Verdrängung aus der Methylenchloridlösung) .

Eine Lösung aus 2 σ Methyl-o-acetyl^-methylxanthon^-carboxylat in 200 ecm

10—'-.igem wessrigsm-

einer lO-p/oigen Kaliumhydroxydlösung in/ Methanol wurde unter einer StickstoffatmoBphäre 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wurden 20 ecm 'Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung 35 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Es wurden 300 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Mischung angesäuert und filtriert; so erhielt man die S-Acetyl^-methylxanthon-^-carbonsäure.

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Durch Verwendung des entsprechenden Acylchlorid-fleagenz im obigen Verfahren können die anderen 5-Acyl-7-methylxanthon-2-carbonsäuren (vgl. Versuch S) sowie ebenfalls die S-Acyl-^-niedrig-alkyl- oder -niedrig-alkoxyv/erbindungen hergestellt werden, v/ie z.B.: S-Propionyl-V-methylxanthan—2-carbonsäure 5-Acetyl-7'—äthylxanthcn-2~carbonsäure 5-Propionyl-7-äthylxanthon~2-carbonsäure 5-Acetyl-7-n-propylxanthon-2-carbonsäure 5-Propionyl-7-n-propylxanthon--2~carbnnsäure 5-Acetyl—7-isopropylxanthon-2-carbonräure S-Propionyl^-isopropylxanthon—2-carbonsäure 5-Acetyl-7—methüxyxanthon-2-C6rbonGäure 5-Propionyl-7~methcjxyxanthon-2-carbonsäure 5-Acetyl-7-äthoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Propionyl-7-äthoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Acetyl—7—n—propoxyxanthon—2-carbonsäure 5-Propionyl-7-n-propoxyxanthon-2—carbonsäure 5-Acetyl-7-isopropoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Propionyl—7—isopropoxyxanthon—2—carbonsäure

und die entsprechenden 5-Butyryl- und S-Cyclopropylcarbony!verbindungen usw. Versuch ₁₆

Versuch 15 wurde mit anderen Ausgangsverbindungen wiederholt, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt:

5-Methyl-7-acetylxanthon-2-carbonsäure 5-Wethyl—7—propionylxanthon-2-carbonsaure 5-Athyl-7-acetylxar:thon-2-carbonsäure S-^.thyl^-propionylxanthon—2-carbonsäure

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- .63 -

B-n-Propyl-^-acetylxanthon-^-carbonsäure
5-n-Propyl-7~prapionylxanthon-2-carbon5äure
5-Isopropyl—7—acetylxanthon—2-carbonsäure
5-Isopropyl-7-propionylxanthon-2-carbon5äure
5-Methoxy-7-acetylxanthon-2-carbonsäure
ö-Methoxy^-propionylxanthon^-carbonsäure
S-Äthoxy^-acetylxanthon-^-carbonsäure
S-Äthoxy^-propionylxanthoo^-carbonsäure
5-n-Propoxy—7—acetylxanthon—2-carbonsäure
5—n-Propoxy—7—propionylxanthon-2-carbonsäurs
5~Isopropoxy—7—acetylxanthon-2-carbonsäL-re
5-Isopropoxy—7—propionylxanthon-2-carbonsäure

und die entsprechenden 7-Butyryl- und 7-Cyclopropylcarbony!verbindungen usw. U e r s u c h ₁₇

Zu einer Lösung aus 6 g Methyl-5-acetyl—7-methylxanthen-2-carboxylat in 500 ecm abs. Methanol wurden 1,1g Natriurnborhydrid in 50 ecm Wasser bei 25-30⁰C. unter Rühren innerhalb von etwa 30 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten unter diesen Bedingungen wurden 400 ecm Wasser und 20 ecm Essigsäure zugefügt und die erhaltene Mischung vom Lösungsmittel befreit. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und mit Bicarbonat und Wasser gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden konzentriert und lieferten Methyl-5-(1-hydroxyäthyl)-7-methyl~ xa nt he n—2—carboxylat.

Eine Lösung aus 5,5 g Methyl-5-(1-hydroxyäthyl)-7-methylxanthen-2-carboxylat in 100 ecm Pyridin wurde in einem Eisbad abgekühlt. Zur gekühlten Lösung wurden 2.^91 ecm Acetylchlorid zugefügt und die erhaltene Mischung eine halbe Stunde in einem Eisbad und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde

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die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure/Eis gegossen und der Niederschlag abfiltriert und gewaschen; so erhielt man Methyl-5-(1-acetoxyäthyl)-7-methylxanthen-2-carboxylat.

Zu einer Lösung aus 3 g Methyl-5—(1-acetoxyMthyl)-7-methylxanthen-2-carboxylat in BO ecm Aceton wurden 12 ecm 8N-Chromsäure in 8N-Schwefelsäure zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 1,25 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Chromoxid wurde mit wässrigem Natriumbisulfit zersetzt, und zur erhaltenen Mischung wurden 500 ecm Wasser zugegeben. Die Mischung wurde vom Lösungsmittel befreit und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit 10-^/oiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die gewaschenen Extrakte unter Vakuum konzentriert; so erhielt man Methyl-5— (1-acetoxyäthyl)-7-methylxanthon-2-carboxylat.

Eine Lösung aus 2,70 g Methyl-5-(1-acetoxyäthyl)-7-methylxanthon-2-carboxylat in 300 ecm lO-^igem Kaliumhydroxid in 10-P'Oiger wässriger Methanollösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wurden 40 ecm konz. Salzsäure in 70 ecm Wasser zugefügt. Anschließend wurden 100 ecm Wasser zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde vom Lösungsmittel befreit (unter Vakuum) und filtriert; so erhielt man 5-(1-Hydroxyäthyl)-7-methylxanthon-2-carbonsäure.

Wurden die anderen 5-Acylxanthon-2-carbonsäureverbindungen von Versuch 15 obigen Verfahren unterwarfen, dann erhielt man die entsprechenden Produkte, wie z.B.:

5—(1-Hydroxypropyl)-7-methylxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Hydroxyäthyl)-7-äthylxanthon-2-carbonsäure 5—(I-Hydraxyoropyl)—7—äthylxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Hydroxyäthyl)~7-n-propylxanthon-2-carbonsäure

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5—(1~Hydroxypropyl)—7—η—propylxanthon~2-carbonsäure 5-(i-Hydroxyäthyl)-7-isapropylxanthon-2-carbonsäure 5-( 1-Hydroxypropyl) ^-isopropylxanthon^-carbonsäure 5-(1-Hydroxyäthyl)-7-methoxyxanthon-2-carbonsäure 5—(1-Hydroxypropyl)—7-methoxyxanthon~2-carbonsäure 5-(1-Hydroxyäthyl)-7-äthoxyxanthon-2-carbonsäure 5-( 1-Hydroxypropyl) ^-äthoxyxanthon^-carbonsäure 5-(1-Hydroxyäthyl)-7-n-propoxyxanthon-2-carbonsäure 5-( 1-Hydroxypropyl)—7—n-propoxyxanthon-2-carbonsäLjre 5—(1-Hydroxyäthyl)—7-isopropoxyxanthon-2—carbonsäure 5—(1-Hydroxypropyl)—7—isopropoxyxanthon—2-carbonsäure

und die entsprechenden 5—(1-Hydroxybutyl)-verbindungen usw. ,V/ e r s u C h _ia

Versuch']7 wurde mit den Ausgangsverbindungen von Versuch 16 wiederholt, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt: 5-Mefchyl-7-(1~hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Methyl—7—(1-hydroxypropyl)—xanthon-2-carbonsäure 5-Äthyl—7-(1-hydroxyäthyl)—xanthon-2-carbonsäure 5—Äthyl—7—(1-hydroxypropyl)-xanthon—2—carbonsäure 5-n-Propyl-7-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-n-Propyl-7-(1-hydroxypropyl)-xanthon-2-carbonsäure 5—Isopropyl—7—(1-hydroxyäthyl)—xanthan—2—carbonsäure 5—Isopropyl—7—(1-hydroxypropyl)—xanthon-2—carbonsäure 5-Methoxy-7-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-f.^ethoxy-7-( 1-hydroxypropyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Äthoxy-7-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Athoxy-7-(1-hydroxypropyl)—xanthon-2-carbonsäure

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5-n-Propoxy-7-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5_n-Propoxy-7—(1-hydroxypropyl)-xanthon~2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(1-hydroxypropyl)-xanthon-2-carbonsäure und die entsprechenden 7-(1-Hydroxybutyl)-verbindungen usw. V/ersuch _ig

Eine Mischung aus 3 g 5,7-0imercaptoxanthon-2-carbonsäure in 150 ecm Dimethylformamid, 5 ecm Methyljodid und 5 ecm Kaliumcarbonat wurde 16 Stunden bei 60 C. gerührt, dann in verdünnte Salzsäure gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden auf Tonerde (Methylenchlorid) chromatographiert und lieferten Methyl-5,7-di—fmethylthioj-xanthon—2-carboxylat (d.h. Methyl-5,7-di~(thiomethoxy)-xanthcn-2-carboxylat),das aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert werden kann.

Eine Mischung aus 580 mg Methyl-5,7—di—(methylthioj—xanthon—2—carboxylat, 30 ecm Äthanol, 5 ecm gesättigte Natriumcarbonatlösung und 5 ecm Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert; so erhielt man die 5,7-Di-(mBthylthio)-xanthon-2-carbonsäure (d.h. 5,7-Di—(thiomethoxy)-xanthon—2-carbonsäure), die auch nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Alternativverfahren hergestellt werden kann.

Eine Mischung aus O₁B g 5,7—Dimercaptoxanthon-2-carbonsäure, 2 ecm 2—Brom— propan und überschüssigem Kaliumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde 24 Stunden bei 75 C. gerührt. Es wurden verdünnte Salzsäure und Äthanol zugefügt und der Feststoff abfiltriert und gewaschen. Er wurde mit Natriumcarbonat in wässrigem Methanol verseift (30 Minuten Rückfluß). Die alkalische Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert und ergab die 5,7-Di-(isopropylthio)-xanthon-2~carbonsäure, die aus Tetrahydrofuran/Athalcetat umkristallisiert werden kann.

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Das obige Verfahren ist ein wertvolles Alternativverfahren zum Verfahren von Versuch 1 zwecks Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gemäß den obigen Beispielen weiterverarbeitet werden können. Versuch 20

5,7-0imercaptoxanthon-2-carbonsäure wurde gemäß Verfahren von Versuch 15_} Absatz 1, behandelt und lieferte S^-Dimercaptoxsnthen^-carbonsäure. Diese Verbindung wurde gemäß Verfahren von Versuch 6 behandelt und lieferte die 5,7—Di—(chlorsulfonyl)-xanthen~2-carbonsäure, die nach Behandlung gemäß Verfahren von Beispiel 15, Absatz 4, die 5,7-Di-(chlorsulfonyl)-xanthon-2-carbonsäure lieferte, dis gemäß den obigen Versuchen weiterverarbeitet werden kann.

V e r s u c h 21

Gemäß Versuch 1 wurden die 5-nieririg-Alkyl- oder 7-niedrig-Alkyl-7-methoxy-(oder-5-methoxy)-xanthon-2-carbonsäuren hergestellt, die nach Behandlung gemäß Verfahren von Versuch 5, Absatz 2, die 5-niedrig-Alkyl- oder 7-niedrig-Alkyl-7-hydroxy-(oder -5-hydroxy)-xanthon-2-carbonsäureverbindungen lieferten, die in den obigen Versuchen(vgl. Versuch 5) weiterverwendet werden können. Versuch 22

Die Verfahren von Versuch 1 wurden zur Herstellung der erfindungsgemäßen 5,7—Di—niedrig-alkoxyxanthon—2-carbonsäureverbindungen wiederholt. Dis 5,7— Dihydroxyxanthon-2-carbonsäure kann auch gemäß Versuch 5 hergestellt und wie folgt behandelt werden:

1,3 g 5,7-0ihydroxyxanthon-2-carbonsäure in 30 ecm Dimethylformamid, die 5 g n—Propylbromid und 5 g Kaliumcarbonat enthielten, wurden 1B Stunden bei 60 C. gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung augesäuert und unter Vakuum zur Entfernung von überschüssigem n-Propylbromid teilweise verdampft. Anschließend wurde die Mischung filtriert und der abfiltrierte Niederschlag gewaschen und

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.-6B- 226505A

dann in 1OQ ecm Äthanol gelöst. 20 ecm 2N-Natriumhydroxid wurden zugefügt und die erhaltene Mischung 60 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde angesäuert und die angeäuserte Mischung eingedampft; so erhielt man 5,7-0i-(n-propoxy)-xanthon-2-carbonsäure, die aus Äthanol—Wasser umkristallisiert werden, kann.

In ähnlicher Weise erhielt man die folgenden Verbindungen: 5,7-Diäthoxyx2nthon-2-carbonsäure 5,7-Oiisopropoxyxanthon-2-carbonsäure 5,7-Oi-n-butoxyxanthon-2-carbonsäure 5_l7-Di-sek.-butoxyxanthon~?.-carbonsäure

5,7-0iisobutoxyxanthon-2-carbonsäure '

5,7-Di-tert.-butoxyxanthon-2-carbonsäure 5,7-0ipentyloxyxanthon-2-carbonsäure S^-Diisopentyloxyxanthon-^-carbonsäure und 5,7-Oicyclopentyloxyxanthon—2-carbonsäure. V/ersuch 23

Die 5-niedrig-Alkyl- oder 7-niedrig-Alkyl-7-hydroxy- (oder -5-hydroxy)-xanthon-2-carbonsäureprodukte von V/ersuch 21 wurden gemäß dem Verfahren von V/ersuch 22 behandelt und lieferten diefolgenden Verbindungen: 5-Methyl—7-methoxyxanthon—2—carbonsäure 5-Methyl~7-äthoxyxanthon—2-carbonsäure 5-Methyl-7—n-propoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl-7-isopropoxyx3nthon-2-carbonsaure 5-Methyl—7-n— butoxyxa.nthon-2-carbonsäurs 5-t-/!ethyl-7-isobutoxyxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl—7-sek.-butoxyxanthon-2-carbon5äure 5-Methyl-7-tert.-butoxyxanthon-2-carbonsäure

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5-^-.1ethyl-7-n-pentyloxyxanthon-2-carbonsäure
5—Methyl^-isopentyloxyxanthon^-carbonsäure
o-Methyl^-cyclopentyloxyxanthon^-carbonsaure und die entsprechenden 11 7-Alkoxyverbindungen in der 5-Äthyl-, -n-Propyl-, -Isopropyl-, -η-Butyl-, -Isobutyl-, -sek.-Butyl-, -tert.-Butyl-, -n-Pentyl-, -Isopentyl-, -Cyclopentyl-Reihe und die entsprechenden 121 Verbindungen der 5-niedrig-Alkoxy-7-niedrig-alkylxanthDn-2-carbonsäure-Reihe, wie z.B.:

S-Methoxy-V-methylxantnon^-carbonsäure usw.
Versuch 24

Eine Mischung aus 51,5 g 1,3-Dimethyl-4~jodbenzol (4-Jod-m-xylol), 40 g o,p-Dimethoxyphenol, 16 g Cuprooxid in 300 ecm Dimethylacetamid wurde zum Siedepunkt erhitzt und 144. Stunden unter Rühren und unter einer Stickstoffatmo— Sphäre ,unter Rückfluß (19O C.) gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert; die Extrakte wurden durch 500 g Tonerde in Hexan filtriert und lieferten 1,3-Dimethyl-4-(ο,p-dimethoxyphenyloxy)— benzol.

Eine Mischung aus 41 g 1,3-Dimethyl-4-(o,p-dimethoxyphenyloxy)-benzol, 300 g Kaliuirnpermanganat, 500 ecm tert.-Butanol und 750 ecm Wasser wurde zum Siedepunkt erhitzt und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abdestillieren des tert.-Butanols wurde die Reaktionsmischung filtriert, das klare Filtrat angesäuert und der Niederschlag aus 1,3-Dicarboxy-4—(ο,ρ-dimethoxyphenyloxy)-benzol durch Absaugfiltration isoliert und mit Wasser gewaschen.

Dann wurde das so hergestellte 1,3-Dicarboxy-4-(o,p-dimethoxyphenyloxy)-benzol wie in Beispiel 1 oder 25 cyclisiert und lieferte die 5,7-Dimethoxyx?.nthon-2-carbonsäure, die in die 5,7-Dihydroxyxanthon-2-carbonsäure und/oder daraus in andere oben beschriebene Verbindungen umgewandelt werden kann.

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Das obige Verfahren kann mit anderen o-, p- oder ο,p-niedrig-Alkoxyphenolausgangsmaterialien wiederholt werden, wodurch man die entsprechenden Produkte erhält, wie z.B.:

5,7-Di-(äthoxy)-xanthon-2-carbonsäure
5,7-Di-(n-propoxy)-xanthon-2-carbonsäure
5,7-Di->(isopropoxy)-xanthon-2-carbonsäure
5,7-0i-(n-butoxy)-xanthon-2-carbonsäure usw.

die jeweils in andere, erfindungsgemäße Verbindungen in der oben beschriebenen Weise umgewandelt werden können.
l/ersuch 25

Eine Mischung aus I.S-DimethylA-brombenzol, 10 g ο,ρ-Dimethoxyphenol, 4,65 g Cuprooxid, 40 ecm Tetramethylharnstoff und 75 ecm N-Methylpyrrolidon wurde 96 Stunden bei 165°C. gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Wethylpnchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden auf 300 g Tonerde chromatographiert, dann unter Verwendung von Hexan:Äther einer Gradienteneluierung unterzogen und ergaben 1,3-0imethyl-4-(ο,p-dimethoxyphenyloxy) -benzol.

Eine Mischung aus 12 g 1,3-0imethyl-4-(ο,p-dimethoxyphenyloxy)-benzol, 72 g Kaliumpermanganat, 200 ecm tert.-Butanol und 350 ecm Wasser wurden 4,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das tert.-Butanol abdestilliert und die Reaktionsmischung filtriert. Das FiItrat wurde angesäuert und ergab 1,3-Dicarboxy-4-(ο,p-dimethoxyphenyloxy)-benzol, das aus Benzol:Heptan umkristallisiert werden kann.

Eine Mischung aus 3 g 1_l3-Dicarboxy-4-(o,p-dim°thoxyphenyloxy)-benzol_I 75 ecm Polyphosphorsäure und 75 ecm SuIfolan wurde 2 Stunden bei 125°C. gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, filtriert und der Niederschlag gewaschen und aus Essigsäure (Tierkohle) umkristallisiert; so erhielt man 5_f7-Dimethoxyxanthon-2-carbonsäure, dip ir^ben beschriebener Weise

in die 5_f7~Oihydroxyxanthan-2-carbonsäure und/oder in andere Verbindungen umgewandelt werden kann,
l/ersuch 26

Eine Mischung aus 2 g 5,7~Di-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure in 20 ecm Pyridin und 10 ecm Acetylchlorid wurde 1 Stunde auf Wasseerdampfbadtemperaturen erhitzt,dann in HCl/Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 5,7-Di— (1-acetoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure,

Wurden im obigen Verfahren entsprechende stöchiometrische Mengen anderer Acylchloride sowie weiterhin als Ausgangsverbindungen die Produkte von Versuch 10, 17 und 18 verwendet, so erhielt man die folgenden Verbindungen: 5,7-Di-(1-prbpionylaxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Oi-f 1-butyryloxyäthyl)-xanthan-2--ca. -bonsäure 5,7~Di-(1-acetoxy-n-propyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(1-acetoxy-n-butyl)~xanthon-2-carbonsäure 5,7~Di-(1-acetoxyisobutyl)-xanthon-2-carbonsäure usw. 5-(1-Acetoxyäthyl)-7-methylxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Acetoxyäthyl)-7-isopropylxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Acetoxyäthyl)-7-methoxyxanthon-2-carbonsäure 5—(1-Acetoxyäthyl]—7—isopropoxyxanthon-2~carbonsäure 5-Methyl—7—( 1-acetoxyäthyl) -xanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(1-acetoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-(1-acetoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(1-acetoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure usw. 5,7-Di-£fnyclopropyl)-acetoxymethyl/-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(1-propionyloxyisobutyl)-xanthon-2-carbonsäure

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- 72 5-Methyl-7-/( phenyl)-acetoxymethyly/-xanthon-2-carbonsäure und 5-(1-Acetoxyisobutyl)-7-isoprapoxyxanthon-2-carbansäure. Versuch 27

Gemäß Beispiel 2 wurde das Methyl-5,7-di-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carboxy- lat aus der Säure hergestellt. Zu einer Mischung aus 2,5 g Methyl-5,7-di-(1-hydroxäthyl)-xanthon-2-carboxylat und 1 g Natriumhydrid in 100 ecm Dimethylformamid wurden 5 ecm Methyljodid zugefügt und die Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in verdünnte HCl/Eiswasser gegossen, filtriert und getrocknet und ergab Methyl—5,7-di—(1-methoxyathyl)-xanthan-2-carboxylat.

Das erhaltene Produkte wurde gemäß Verfahren von Versuch ^ Absatz'B), hydrolysiert und lieferte die 5,7-Di-(1-methoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure.

Durch Verwendung stöchiometrischer Mengen des entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkyljodis oder -bromids und weitere Verwendung der in Versuch 1O₁ 17 und 1Θ genannten Produkte als Ausgangsmaterialien erhielt man die folgenden Verbindungen durch ihre entsprechenden Ester: 5,7-Di-(1-äthoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure
5,7—Di—(1-methoxy—n—propyl)—xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(1-äthoxy—n-propyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Oi-(1-methoxyisobutyl)-xanthon-2—carbonsäure 5,7-Di-(1-isopropoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(1-isopropoxy-n—propyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di—(1—isopropoxyisobutyl)—xanthon—2-carbonsäure 5,7-Di-(1-cyclopentyloxyäthyl)-xanthon-2-carbbnsäure 5,7-0i-(1-cyclopentyloxy-n-propyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Methyl-7-(1-methoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure

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5-Methoxy—7—(1-methoxyäthyl)—xanthon-2-cartaonsäure 5-Isopropyl-7-(1-methoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(1-methoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(1—äthoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(1-äthoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-(1-Methoxyäthyl)-7-rnethylxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Methoxyäthyl)-7-methoxyxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Methoxyäthyl)-7-isopropylxanthon-2-carbonsäure 5—(1-Methoxyäthyl)—7—isopropoxyxanthon—2—carbonsäure 5—(1-Äthoxyäthyl)~7-isopropylxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Äthoxyäthyl)—7—isopropoxyxanthon—2-carbonsäure 5-Methoxy-7-(1-methoxy-n-butyl)-xanthor -2-carbonsäure S—(1—Methoxy-n-butyl)-7-methoxyxanthan-2-carbo nsäure 5-Isobutyl~7-(1-äthoxyisobutyl)-xanthon-2-carbonsäure 5—(1-Methoxyisobutyl)—7—isopropylxanthon—2-carbonsäure 5,7-Di^i[cyclopropyl)-methoxymethyl7-xanthan-2-carbonsäure 5-£(Cyclopropyl)-methoxymethyl7-7-cyclopropylxanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-/^phenyl)-methoxymethyl7-xanthon-2-carbonsäure 5—Isopropoxy—7—/J phenyl)—methoxymethylj—xanthon—2-carbonsäure 5,7-Di-(1-propoxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure und 5-(1-Isopropoxyäthyl)-7-methylxanthon-2-carbonsäure.

Uersuch 28

Eine Mischung aus 1,6 g Methyl-5,7-di-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat, 100 ecm Methylenchlorid, 100 ecm Isobuten und 2 ecm BF /H PO als Katalysator

J W ^T

wurde in einer Druckflasche 4 Tage bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt mit Bicarbonatlösung und

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dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und aus Methanol umkristallisert; so erhielt man Methyl-5,7-di—(1—tert.—butoxyäthyl)xanthon-2—carboxylat.

Durch Hydrolyse erhielt man die 5,7-Di-(1-tert.-butoxyäthyl)-xanthon~2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:

5,7-Oi—(1-tert.-butoxy-n—propyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(i-tcrt.-butoxyisohutyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di—(1—tert.-butoxy-n-butyl) -—xanthon—2-carbonsäure 5-( 1-tert. -Butoxyäthyl)-7-methoxyxantiion—2-cprbonsäure 5—(1-tert.-Butoxyäthyl)-7-isoprcpoxyxanthon-2—carbonsäure 5,7-0i-/fcyclopropyl)-tert.-butoxymethyl7-xanthon-2-carbonsäure 5-/(Cyclopropyl)-tert.-butoxymethyl7-7-isopropylxanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-/^phenyl)-tert.—butoxymethyl)—xanthon—2—carbonsäure 5-Methyl-7-/(phenyl)-tert.-butoxymethyij-xanthon—2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(1-tert.-butoxyäthyl)-xanthon—2—carbonsäure usw 5-Isopropoxy-7—(1-tert.-butoxyäthyl)-xanthon—2—carbonsäure.

Versuch 29

20 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g Methyl-5,7~di-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat in 100 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde 1 ecm abdestilliert, dann wurden zur abgekühlten Lösung Ο,θ g p—Toluolsulfonsäure zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewesr.^Tn, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Methanol/umkristallisiert und lieferte Methyl—5,7-di—(1-tetrahydropyran— 2tyloxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat.

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Durch Hydrolyse erhielt man die 5,7-Di-(i-tetrahydroypran-2¹-yloxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure.

Wurde im obigen Verfahren Dihydrofuran verwendet, so erhielt man die 5,7-Di-(1-tetrahydrofuran-2^I-yloxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 5-Methyl-7-(1-tetrahydropyran-2'-yloxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-( 1-tetrahydropyran-2'-yloxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5—Isorpopyl—7—(1—tetrahydropyrane 2'—yloxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5—Isopropoxy—7—(1—tetrahydropyran-2¹—yloxyäthyl)-xanthon—2-carbonsäure und die entsprechenden Tetrahydrofuran-2¹-yloxyverbindungen;, 5—(1-Tetrahydropyran—2¹—yloxyäthyl)-7—methylxanthon-2-carbonsäure 5-( 1-Tetrahydropyran-2'-yloxyäthyl)-7-methoxyxanthon-2-carbonsäure 5-(i-Tetrahydropyran-2¹-yloxyäthyl)-7—isopropylxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Tetrahydropyran-2'-yloxyäthyl)-7-isopropoxyxanthon—2-carbonsäure und die entsprechenden Tetrahydrofuran-2¹-yloxyverbindungen; 5,7-Di~(1-tetrahydropyran-2^l-yloxy-n-propyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(i-tetrahydropyran-2¹-yloxyisobutyl)-xanthon-2-carbonsäure und 5,7-Di-(1-tetrahydrofuran—2¹-yloxy«—n-propyl)-xanthon-2-carbonsäure.

3,5 g Methyl-5,7-di-(1-hydroxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat in 150 ecm Benzol und 1 g p-Toluolsulfonsäure (durch azeotrope Destillation aus Benzol getrocknet) wurden zusammen gemischt und die Reaktionsmischung mit 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran in einer Menge von jeweils 1 ecm bis zur (durch Dünnschichtchromatographie überwachten) Beendigung der Reaktion behandelt. Die

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_ 76 _

Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 ecm Triethylamin abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und vorsichtig aus pyridinhaltigern Methanol umkristallisiert; so erhielt man Methyl-5,7-di-( i-A'-methoxytetrahydropyran-^-yloxyäthylj-xanthon-2-carboxylat.

Durch Hydrolyse erhielt man die 5,7-0i-(i-^'-methoxytetrahydropyran-^'-yloxyäthyl)-xanthon—2—carbonsäure.

Eine Lösung aus 3,0 g Aluminiumchlorid in 50 ecm Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung aus 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Tetrahydrofuran behandelt. In die Lösung wurden 500 mg Methyl-5,7-di-(1-4'-methoxytstrahydropyran—4'-yloxyäthyl)-xanthon-2-carboxylat extrahiert. Nach (durch Dünnschichtchromatographie überwachter) beendeter Reduktion wurde bis zur Bildung eines Niederschlages gesättigtes Natriumchlorid zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Rohprodukt in Essigsäure unter Verwendung von überschüssigem Natriumdichromat oxidiert; so erhielt man die 5,7-(i-Tetrahydropyran-4¹—yloxyäthyl)-xanthon—2-carbonsäure.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5,7-Oi—(1-4¹ — methoxytetrahydropyraiWM-yloxy-rv-propyl)— xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(i-tetrahydropyrarWl'-ylaxy-n-propyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(1-4'-äthoxytetrahydropyran-4·-yloxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5,7-Di-(1-4'-Methoxy-tetrahydropyran-4'-yloxyisobutyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(1-4'-methoxytetrahydropyran-4¹-yloxyäthyl)-xanthon-2-

carbonsäure

5-Isopropoxy-7-(i-tetrahydropyran-4¹-yloxyäthyl)-xanthon-2-carbonsäure 5-( i-Tetrahydropyran-4¹-yloxyäthyl) ^-isopropylxanthon^-carbonsäure 5-(i-Tetrahydropyran-4'-yloxyäthyl)-7-isopropoxyxanthon-2-carbonsäure

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5-(1-4--Propoxytetrahydropyran-4·_yloxy-n-propyl)-7~niethylxanthon-2-

carbonsäure und

5-Methoxy-7-(i-tetrahydrDpyran-4'-yloxyäthyl)-xanthor>-2-carbonsäurB. Beispiel _1_

Eine Lösung aus 10 g 5,7-Disulfamoylxanthon-2-carbonsäure in 50 ecm Thionylchlorid wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft; so erhielt man das entsprechende Säurechlorid, dem eine konz. ätherische Ammoniaklösung zugegeben wurde. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und lieferte das 5,7-Disulfamoylxanthon-2-carbonsäureamid.

In ähnlicher Weise können durch Verwendung von Monoalkylamin oder Dialkylamin anstelle von Ammoniak im obigen Verfahren die niedrigen Alkylamide hergestellt werden, wie z.B.:

5,7-Di-(methylsulfamoylj —xanthon-2-carbonsäureamid N-Methyl-5,7-di-(n-propylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäureamid N,N-Dimethyl-5~(dimethylsulfamoyl)-7-methylxanthon-2-carbonsäureamid N,N-Diäthyl-5,7-di-(äthylsulfanyl)-xanthon-2-carbDnsäureamid N,N-Diäthyl-5,7-diacetylxanthon-2-carbonsäureamid N-Äthyl-5-äthoxy-7-sulfoxanthon-2-carbonsäureamid N-n-Propyl-5-nrapyl-7-(propylsulfinyl)-xanthon-2-carbonsäureamid usw.

In der Anmeldung P 22 .34 254 sind Heilmittel auf der Basis von Xanthonsäurenbziü. deren Derivaten und Testmethoden für diese beschrieben.

Die dort beschriebenen Testmethoden können auch mit den neuen Virbindungen angeujBndet werden.

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Claims

Patentansprüche

1,- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:

O.

COX

cox

in welchen

.1 .

die Gruppen R identisch sind und für 1-Hydroxy-niedrig-alkyl und die niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, Tetrahydrofuran-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl-, Tetra« hydropyran-4-yl-und 4-Alküxytetrahydropyran-4~yläther derselben und die carboxylisehen Acylester derselben, niedrig Alkylanoyl und die Gruppe -S(o)

stehen, wobei η einen Wert von 1 oder 2 hat, R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η für 1 steht, und R niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino; Mono—niedrig-alkylamino oder Di-niedrig-alkylamino bedeutet, wenn η für 2 steht; und

2
eine der Gruppen R für niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy und die andere für 1-Hydroxy-niedrig-alkyl und die niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, Tetrahydrofuran-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- und 4-Alkoxytetrahydropyran—4-yläther derselben und die carboxylischen Acylester derselben, niedrig Alkanoyl und die Gruppe -S(0) steht, in welcher η und R die obige

ι ⁿ
R

Bedeutung haben und X für NR¹R" steht, wobei R¹ und R" bade entweder jeweils für H oder Alkyl bzw. ein Rest für H und der andere für Alkyl, Dialkylaninoalkyl, Alkoxyalkyl oder Phenäthyl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende, substituierte Xanthon-2-carbonsäure mit Thionylchlorid und dann mit wasserfreiem Ammoniak, einem Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylamin, Alkoxyalkylamin oder Phenäthylamin behandelt.

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2,- Uerbindungen der Formeln: O

OX-"

1 2

in welchen die Reste R , R und X die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben. 3,- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2.

Der Patentanwalt:

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