DE2907862C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Essigsäurederivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche diese Derivate
enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Essigsäurederivate der
allgemeinen Formel I
worin
Xein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom,
Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
Reine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe
mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in Verbindungen
der allgemeinen Formeln II und III einteilen:
Darin haben A, X und R die oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III lassen
sich weiter in Gruppen von Verbindungen der allgemeinen
Formeln IV und V bzw. der Formeln VI und VII einteilen:
Darin haben X und R wiederum die oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich in
folgende Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln
VIII und IX unterteilen:
Darin bedeutet R dasselbe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich in
folgende Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln
X und XI unterteilen:
Darin bedeutet R dasselbe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich in folgende
Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und
XIII unterteilen:
Darin bedeutet R dasselbe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich in folgende
Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formeln XIV und
XV unterteilen:
Darin bedeutet R dasselbe wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, XI, XIII und XV
sind bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind weiter folgende sechs an sich bekannte Verfahren
zur Herstellung der neuen Verbindungen:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel XVII
lassen sich durch Cyclisieren von Verbindungen der allgemeinen
Formel XVI
oder deren reaktionsfähigen Derivaten in Gegenwart eines
Kondensationsmittels herstellen. In den Formeln XVI und
XVII bedeuten A und Y dasselbe wie oben und R₂ eine Carbamoyl-
oder Cyanogruppe.
Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise Polyphosphorsäure,
Polyphosphorsäureester und ähnliche. Die
Reaktion wird vorzugsweise während 0,5 - 4 Stunden bei
80 - 180°C ohne Lösungsmittel oder mit einem Lösungsmittel
wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel IXX
lassen sich durch Cyclisieren von Verbindungen der allgemeinen
Formel XVIII
oder deren reaktionsfähigen Derivaten in Gegenwart eines
Kondensationsmittels herstellen. In den Formeln XVIII und
IXX bedeuten A und Y dasselbe wie oben.
Die Umsetzung erfolgt in derselben Weise wie bei Verfahren 1.
angegeben.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln XVI und XVIII
lassen sich nach folgendem Schema herstellen:
In den Formeln bedeuten
Y und Adasselbe wie oben,
B und CHalogenatome, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder
Metallsalze davon, wobei B ein Halogenatom ist, wenn C
eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder ein Metallsalz
davon ist, oder wobei B eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe
oder ein Metallsalz davon ist, wenn C ein Halogenatom ist,
Zein Halogenatom und
R₄einen Esterrest.
Die Verbindungen XX werden mit den Verbindungen XXI zu den
Verbindungen XXII umgesetzt, die zu den Verbindungen XXIII
reduziert werden. Diese werden zu den Verbindungen XXIV halogeniert,
welche mit Metallcyaniden zu den Verbindungen XXV umgesetzt
werden. Durch Hydrolyse entstehen daraus die Verbindungen
XVI′, XVI′′ bzw. XVIII.
Die Verbindungen XVIII lassen sich auch nach folgendem Schema
herstellen:
Darin bedeuten A, B, C, Y und Z dasselbe wie oben.
Die Verbindungen XXVI werden mit den Verbindungen XXVII zu den
Verbindungen XXVII umgesetzt, die zu den Verbindungen XXIX halogeniert werden.
Letztere werden mit einem Metallcyanid zu den Verbindungen
XXX umgesetzt, aus denen durch Hydrolyse die Verbindungen
XVIII entstehen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII
lassen sich durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXI
mit Hydrazin oder Semicarbazid sowie anschließende Behandlung
des erhaltenen Hydrazons bzw. Semicarbazons der allgemeinen
Formel XXXII
mit Alkali darstellen. In den Formeln XXXI, XXXII und XXXIII
bedeuten A, Y und R dasselbe wie oben.
Die Herstellung der Verbindungen XXXII aus den Verbindungen
XXXI kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
erfolgen. Vorzugsweise wird sie jedoch in einem organischen
Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol - wie Methanol oder Ethanol -
oder einem Ether - wie Dioxan oder Tetrahydrofuran - in 1 - 8
Stunden unter Rückfluß durchgeführt.
Zur Herstellung der Verbindungen XXXIII aus den Verbindungen
XXXII werden letztere 1 - 4 Stunden mit Alkali in einem
inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol - z. B. Ethanol,
t-Butanol oder Diethylenglykol, welches nicht an der Reaktion
teilnimmt - oder einem Ether - z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran -
vorzugsweise in Diethylenglykol bei 60 - 200°C umgesetzt.
Als Alkali eignet sich beispielsweise Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid und metallische Alkoxide.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV
lassen sich durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXIV
oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit Ammoniak herstellen.
In den Formeln XXXIV und XXXV bedeuten A, X und Y dasselbe
wie oben. Reaktionsfähige Derivate von XXXIV schließen Halogenide,
gemischte Anhydride und aktivierte Ester ein. Die
Reaktion dauert in der Regel 1 - 20 Stunden und kann in inerten
Lösungsmitteln - wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol,
Toluol oder Tetrahydrofuran, die nicht an der Reaktion teilnehmen -
bei 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt werden. Setzt man die freien Säuren XXXIV ein,
kann auch ein Kondensationsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid
verwendet werden.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV
lassen sich durch Hydrolyse aus Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXVI
darstellen. In den Formeln XXXIV und XXXVI bedeuten X, Y
und A dasselbe wie oben und R₃ eine Aminogruppe oder eine
Alkoxygruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen.
Diese Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise
in Wasser, einem wasserhaltigen Lösungsmittel,
z. B. einem Alkohol - wie Methanol oder Ethanol - in Gegenwart
eines Katalysators, z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid,
Salzsäure oder Schwefelsäure, zwischen Raumtemperatur und dem
Siedepunkt des Lösungsmittels.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII
lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen
Formel XXXIV
mit einem Alkohol mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder einem
reaktionsfähigen Derivat davon herstellen. In den Formeln
XXXVII und XXXIV bedeuten X, Y und A dasselbe wie oben und
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen.
Reaktionsfähige Derivate von Alkoholen schließen Diazoalkane
wie Diazomethan ein. Die Reaktion wird in dem Alkohol R₁OH,
worin R₁ dasselbe wie oben bedeutet, in Gegenwart einer
Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, zwischen
Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels
in 1 - 15 Stunden durchgeführt. Verwendet man das Diazoalkan,
erfolgt die Umsetzung in etherischer Lösung, die das Diazoalkan -
z. B. Diazomethan - enthält, zwischen 0°C und Raumtemperatur.
Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel, enthaltend
mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken sowohl nach oraler
als auch nach parenteraler Verabfolgung und können in Formulierungen
zur oralen, parenteralen, rektalen oder äußerlichen
Anwendung eingearbeitet werden. Feste Zubereitungen zur oralen
Anwendung sind z. B. Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und
Granulate. In diesen Formen liegen die aktiven Verbindungen
in Mischung mit wenigstens einem inerten Hilfsstoff wie
Saccharose, Lactose oder Stärke vor. Weiter enthalten diese
Formen üblicherweise weitere Stoffe wie Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat.
Werden die Verbindungen in Form von Kapseln,
Tabletten und Pillen verwendet, kann zusätzlich ein Puffer eingearbeitet
werden. Die Tabletten und Pillen können darüber hinaus
mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sein.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung schließen pharmazeutisch
brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe
und Elixiere ein, welche übliche inerte Verdünnungsmittel, wie
gereinigtes Wasser und Alkohole, enthalten. Darüber hinaus können
in den Zusammensetzungen Hilfsstoffe wie Netzmittel, Emulgier-
und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmackstoffe und/oder
Riechstoffe enthalten sein. Zur parenteralen Anwendung
eignen sich beispielsweise sterile wäßrige oder nicht-
wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele
für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglykol,
Polyethylenglykol, pflanzliche Öle - wie Olivenöl -
und injizierbare organische Ester - wie Ethyloleat. Zur
rektalen Anwendung eignen sich Suppositorien, die neben
den Wirksubstanzen, Träger wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs
enthalten können.
Die Menge an Wirksubstanzen in den Zusammensetzungen kann
unterschiedlich sein. Die Wirkstoffmenge muß jedoch so gewählt
werden, daß eine geeignete Applikationsform hergestellt
werden kann. Der Dosierungsbereich hängt von der gewünschten
therapeutischen Wirkung, der Darreichungsform
und der Behandlungsdauer ab. In der Regel werden Säugetieren
zur Bekämpfung von Entzündungen täglich 0,4 - 20 mg pro kg
Körpergewicht verabfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ausgezeichnete
antiinflammatorische Eigenschaften, wie u. a. folgender Versuch
zeigt: Gruppen von jeweils 5 - 7 männlichen Wistar-Ratten
(Körpergewicht etwa 100 g) erhielten oral die erfindungsgemäßen
Verbindungen. Eine Stunde nach Substanzgabe wurde
durch subkutane Injektion von 0,1 ml einer 1% Carrageenin-
Lösung in die Hinterpfote ein Ödem erzeugt und die Volumenänderung
mit Hilfe eines Volumendifferentialmeßgerätes ermittelt.
Tabelle 1 zeigt die erhaltenen Ergebnisse.
Verbindung
1: (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
2: (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetamid
3: Ethyl(10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat
4: (10,11-dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
5: Ethyl(10,11-dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat
6: (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
7: Ethyl(10,11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetat
8: (10,11-dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
9: Ethyl(10,11-dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetat
10: Methyl (5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido- [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat
11: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure
12: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetamid
13: Ethyl(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat
14: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure
15: Ethyl(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetat
2: (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetamid
3: Ethyl(10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat
4: (10,11-dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
5: Ethyl(10,11-dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat
6: (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
7: Ethyl(10,11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetat
8: (10,11-dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
9: Ethyl(10,11-dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetat
10: Methyl (5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido- [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat
11: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure
12: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetamid
13: Ethyl(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat
14: (5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure
15: Ethyl(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetat
Wie Tabelle 1 zeigt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
ausgezeichnete Wirkungen. Das gilt insbesondere für
die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, XI, XIII und
XV, die sowohl Phenylbutazon als auch Flufenaminsäure, die
sehr viel in antiinflammatorischen Arzneimitteln verwendet
werden, deutlich übertreffen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern,
ohne diese jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Zu 50 mg 2,4′-Dicarboxymethyl-diphenylthioether wurden 2,5 g
Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluß
von Luftfeuchtigkeit 1,5 Stunden bei 106°C gerührt. Nach
Abkühlen wurde Wasser zu der Mischung gegeben, die anschließend
mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit
1%iger Natronlauge, danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck
blieben 36 mg braune Kristalle zurück, die an 7 g Kieselgel
chromatographiert wurden. Als Elutionsmittel diente Benzol zu
Aceton (10 : 11). Die erhaltenen hellroten Kristalle wurden
aus einem Gemisch aus Aceton, Benzol und n-Hexan umkristallisiert.
So wurden 28 mg (60%) (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo
[b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure als schwach gelbe Kristalle
erhalten, Fp = 166 - 167°C.
NMR ((CD₃)₂CO) δ:3,67 (2 H, s, -CH₂COOH)
4,33 (2 H, s, -CH₂CO)
7,12 - 7,69 (6 H, m, aromatische Protone)
8,03 (1 H, d, J = 2 Hz, C₁H) MS m/e:284 (M⁺)
4,33 (2 H, s, -CH₂CO)
7,12 - 7,69 (6 H, m, aromatische Protone)
8,03 (1 H, d, J = 2 Hz, C₁H) MS m/e:284 (M⁺)
Zu einer Mischung aus 100 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f]
thiepin-2-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 1) und 5 ml trockenem
Tetrahydrofuran wurden 0,2 g Oxalylchlorid und ein Tropfen
Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung
2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Tetrahydrofuran,
welches 1% Ammoniak enthielt, wurde die Mischung bei Raumtemperatur
weitere 14 Stunden gerührt. Nach Ende der Reaktion
wurde Wasser zu der Mischung gegeben, die Mischung mit2 N
Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit 1%iger Natronlauge und danach mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck
blieben 78 mg hellgelbe Kristalle zurück, die aus Chloroform/n-
Hexan umkristallisiert wurden. So wurden 55 mg (55%)
(10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetamid
als schwach gelbe Kristalle erhalten, Fp = 171 - 172,5°C.
NMR (CDCl₃ + (CD₃)₂CO) δ:3,50 (2 H, s, -CH₂CONH₂)
4,30 (2 H, s, -CH₂CO)
6,04, 6,78 (2 H, b.sx2, -CONH₂)
6,96 - 7,66 (6 H, m, aromatische Protone)
7,98 (1 H, d, J = 2 Hz, C₁H)
4,30 (2 H, s, -CH₂CO)
6,04, 6,78 (2 H, b.sx2, -CONH₂)
6,96 - 7,66 (6 H, m, aromatische Protone)
7,98 (1 H, d, J = 2 Hz, C₁H)
70 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
(vgl. Beispiel 1) wurden in 3 ml Ethanol gelöst, welches
7% Chlorwasserstoff enthielt. Diese Mischung wurde unter
Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit
Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit einer
gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck
abdestilliert und der Rückstand an 7 g Kieselgel chromatographiert.
Eluiert wurde mit n-Hexan/Aceton (10/1). Das
Eluat wurde erneut an 10 g Kieselgel chromatographiert.
Eluiert wurde mit Benzol. Das so erhaltene schwach gelbe
Öl bildete nach dem Umkristallisieren farblose Kristalle.
Die Ausbeute an Ethyl-(10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f]
thiepin-2-yl)-acetat betrug 43 mg (56%), Fp = 60 - 62°C.
NMR (CDCl₃) δ:1,21 (3 H, t, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
3,58 (2 H, s, -CH₂COO)
4,11 (2 H, q, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
4,33 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,02 - 7,66 (6 H, m, aromat. Protone)
8,07 (1 H, s, C₁H)
3,58 (2 H, s, -CH₂COO)
4,11 (2 H, q, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
4,33 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,02 - 7,66 (6 H, m, aromat. Protone)
8,07 (1 H, s, C₁H)
Zu 400 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] thiepin -2-yl)-essigsäure
wurden 20 ml Ethanol und 1 ml Hydrazinhydrat
gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren unter Rückfluß
5 Stunden gekocht, wobei Luftfeuchtigkeit ausgeschlossen
wurde. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck abdestilliert. Zu der so erhaltenen Mischung
wurden 20 ml Diethylenglykol und 4,0 g Natriumhydroxid gegeben.
Die erhaltene Mischung wurde anschließend unter Ausschluß
von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei 130°C gerührt.
Nach Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit
Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure
angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem
Druck abdestilliert und der Rückstand an 18 g
Kieselgel mit n-Hexan/Aceton (5 : 1) chromatographiert. Die
so erhaltenen schwach gelben Kristalle wurden aus Aceton/
n-Hexan umkristallisiert. So wurden 321 mg (84%) (10,11-
Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure als farblose
Kristalle erhalten, Fp = 111 - 112°C.
NMR (CDCl₃) δ:3,31 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,55 (2 H, s, -CH₂COOH)
6,90 - 7,50 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:270 (M⁺)
3,55 (2 H, s, -CH₂COOH)
6,90 - 7,50 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:270 (M⁺)
Zu 100 mg (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
(vgl. Beispiel 4) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran
wurden 0,2 g Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid
gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung und Ausschluß
von Luftfeuchtigkeit 3 Stunden gerührt. Anschließend wurden
5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, welches 1% Ammoniak enthielt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Ausschluß von
Luftfeuchtigkeit 14 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser
wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde mit einer 1%igen Natronlauge, danach mit einer gesättigten
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand ergab nach dem Umkristallieren
aus Ethylacetat 66 mg (66%) (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-
2-yl)-acetamid als farblose Kristalle, Fp = 188 - 189°C.
NMR (CDCl₃ + (CD₃)₂CO δ:3,30 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,42 (2 H, s, -CH₂CO-)
6,90 - 7,40 (7 H, m, aromat. Protone)
3,42 (2 H, s, -CH₂CO-)
6,90 - 7,40 (7 H, m, aromat. Protone)
Zu 70 mg (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-essigsäure
(vgl. Beispiel 4) wurden 3 ml Ethanol gegeben, welches
7% Chlorwasserstoff enthielt. Die Mischung wurde unter
Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben und die
Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, danach mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand an 7 g Kieselgel mit n-Hexan/Aceton (10 : 1)
chromatographiert. So wurden 70 mg (91%) Ethyl-(10,11-dihydro
dibenzo [b,f] thiepin-2-yl)-acetat als gelbes Öl erhalten.
NMR (CDCl₃) δ:1,22 (3 H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
3,30 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,49 (2 H, s, -CH₂CO-)
4,10 (2 H, g, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,80 - 7,45 (7 H, m, aromat. Protone)
3,30 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,49 (2 H, s, -CH₂CO-)
4,10 (2 H, g, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,80 - 7,45 (7 H, m, aromat. Protone)
- a) Zu 59 mg 2-(4-Carbamoylmethylphenoxy)phenylessigsäure
wurden 1,8 g Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung
wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 50 Minuten
bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurde die erhaltene
Mischung in Wasser aufgelöst und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit 1%iger Natronlauge, danach
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert
und der Rückstand aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert. So
wurden 45 mg (76%) (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-
2-yl)-acetamid in Form hellgelber Kristalle erhalten,
Fp = 151,5 - 154°C.
NMR (CDCl₃) δ:3,51 (2 H, s, -CH₂-)
4,04 (2 H, s, -CH₂-)
5,50 (2 H, broad s, NH₂)
7,05 - 7,50 (6 H, m, aromat. Protone)
7,87 (1 H, d, J = 2 Hz, C₁H) MS m/e:267 (M⁺) - b) Zu 208 mg 2-(4-Cyanomethylphenoxy)phenylessigsäure wurden 4 mg Polyphosphorsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Verfahren gemäß a) wiederholt. So wurden 160 mg (77%) (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-acetamid als leicht gelbe Kristalle erhalten. Die IR-, NMR- und MS-Daten stimmen mit den unter a) angegebenen Daten überein.
Zu einer Mischung aus 2 ml Wasser, 2 ml Ethanol und 0,4 g Kaliumhydroxid
wurden 100 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-
2-yl)-acetamid (vgl. Beispiel 7) gegeben. Diese Mischung wurde
5 Stunden unter Rückfluß und unter Rühren gekocht. Nach Abkühlen
wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat
extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieben
gelbe Kristalle zurück, die an 9 g Kieselgel mit Chloroform/
Methanol (50 : 1) chromatographiert wurden. So wurden
77 mg (77%) (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-
essigsäure erhalten. Nach Umkristallisieren aus Aceton/
n-Hexan schmolzen die farblosen Kristalle bei 155,7 - 157°C.
NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ:3,50 (2 H, s, -CH₂-)
3,96 (2 H, s, -CH₂-)
7,09 - 7,45 (6 H, m, aromat. Protone)
7,78 (1 H, d, J = 2 H₃, C₁H) MS m/e:268 (M⁺)
3,96 (2 H, s, -CH₂-)
7,09 - 7,45 (6 H, m, aromat. Protone)
7,78 (1 H, d, J = 2 H₃, C₁H) MS m/e:268 (M⁺)
Zu 72 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
(vgl. Beispiel 8) wurden 10 ml Ethanol gegeben, welches
10% Chlorwasserstoff enthielt. Die Mischung wurde unter Ausschluß
von Luftfeuchtigkeit 13 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem
Druck abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat
aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Lösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden
64 mg eines leicht gelben Öls erhalten, welches an 3,2 g
Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wurde. So wurden
62 mg (78%) Ethyl (10,11-dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-
2-yl)-acetat als hellgelbes Öl erhalten.
NMR (CDCl₃) δ:1,23 (3 H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
3,58 (2 H, s, -CH₂COOC₂H₅)
4,04 (4 H, m, -CH₂CO- and -COOCH₂CH₃)
7,20 - 7,54 (6 H, m, aromat. Protone)
7,92 (1 H, d, J = 2 Hz, aromat. Proton) MS m/e:296 (M⁺)
3,58 (2 H, s, -CH₂COOC₂H₅)
4,04 (4 H, m, -CH₂CO- and -COOCH₂CH₃)
7,20 - 7,54 (6 H, m, aromat. Protone)
7,92 (1 H, d, J = 2 Hz, aromat. Proton) MS m/e:296 (M⁺)
Zu 405 mg (10,11-Dihydro-11-oxo dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-
acetamid (vgl. Beispiel 7) in 10 ml Ethanol wurde 1 ml
Hydrazinhydrat gegeben. Die Mischung wurde unter Ausschluß
von Luftfeuchtigkeit 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das
Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum abgezogen. Zum
Rückstand wurden 10 ml Diethylenglykol und 2,4 g Natriumhydroxid
gegeben und die Mischung wurde unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit
bei 130°C 2 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser
zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Die
wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 392 mg gelbe Kristalle
zurück, die an 30 g Kieselgel chromatographiert wurden.
Als Elutionsmittel diente Aceton/n-Hexan (1 : 3). So wurden
323 mg (84%) (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
als farblose Kristalle erhalten, die nach Umkristallisieren
den Schmelzpunkt 135 - 137°C zeigten.
NMR (CDCl₃) δ:3,07 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,51 (2 H, s, -CH₂COOH)
6,90 - 7,25 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:254 (M⁺)
3,51 (2 H, s, -CH₂COOH)
6,90 - 7,25 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:254 (M⁺)
Zu 100 mg (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
(vgl. Beispiel 8) wurden 10 ml Ethanol gegeben, welches
10% Chlorwasserstoff enthielt. Diese Mischung wurde unter
Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wurde Ethylacetat zugegeben und die
Mischung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
blieben 100 mg eines schwach gelben Öls zurück, welches
an 5 g Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wurde.
So wurden 97 mg (87%) Ethyl (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-
2-yl)-acetat als schwach gelbes Öl erhalten.
NMR (CCl₄) δ:1,20 (3 H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
3,07 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,36 (2 H, s, -CH₂COOCH₂CH₃)
4,01 (2 H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,82 - 7,03 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:282 (M⁺)
3,07 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,36 (2 H, s, -CH₂COOCH₂CH₃)
4,01 (2 H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,82 - 7,03 (7 H, m, aromat. Protone) MS m/e:282 (M⁺)
Zu 100 mg (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-2-yl)-essigsäure
(vgl. Beispiel 8) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden
4 Tropfen Oxalylchlorid gegeben. Diese Mischung wurde unter
Eiskühlung gerührt. Nach 1,75 Stunden wurde 1 Tropfen
Dimethylformamid, nach weiteren 4 Stunden 4 Tropfen Oxalylchlorid
und nach weiteren 6 Stunden 5 ml Tetrahydrofuran,
welches 1% Ammoniak enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde
17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt
und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit 1%iger Natronlauge, danach mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein
Rückstand erhalten, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
So wurden 48 mg (48%) (10,11-Dihydro dibenzo [b,f] oxepin-
2-yl)-acetamid als farblose Kristalle erhalten, Fp = 205 -
206°C.
NMR (CDCl₃ + (CD₃)₂CO) δ:3,08 (4 H, s, CH₂CH₂)
3,39 (2 H, s, CH₂CO)
6,90 - 7,35 (7 H, m, aromat. Protone)
3,39 (2 H, s, CH₂CO)
6,90 - 7,35 (7 H, m, aromat. Protone)
Eine Mischung aus 0,3 g 2-(4-Cyanomethylphenylthio)-3-pyridyl-
essigsäure und 5 g Polyphosphorsäure wurde 2,5 Stunden bei
150 - 160°C gerührt. Nach Ende der Umsetzung wurde Eiswasser
zugesetzt, um überschüssige Polyphosphorsäure zu zersetzen.
Danach wurde die Mischung mit Ammoniak alkalisch gemacht und
mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, danach mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
abdestilliert und der feste Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.
So wurden 190 mg (63%) (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b]
pyrido-[3,2-f] thiepin-8-yl)-acetamid als hellbraunes Pulver
erhalten, Fp = 215 - 216°C.
NMR (DMSO-d₆) δ:3,46 (2 H, s, -CH₂-)
4,27 (2 H, s, -CH₂-)
7,30 - 8,04 (5 H, m, aromat. Protone)
8,37 (1 H, d, J = 4 Hz, C = H) MS m/e:284 (M⁺)
4,27 (2 H, s, -CH₂-)
7,30 - 8,04 (5 H, m, aromat. Protone)
8,37 (1 H, d, J = 4 Hz, C = H) MS m/e:284 (M⁺)
Eine Mischung aus 50 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido-
[3,2-f]-thiepin-8-yl)-acetamid, 200 mg Kaliumhydroxid, 2 ml
Wasser und 15 ml Methanol wurde unter Stickstoff 4 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach Ende der Umsetzung wurde das
Lösungsmittel abgezogen und zum Rückstand Eiswasser gegeben.
Die Mischung wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
blieb ein Öl zurück, welches an Kieselgel mit
Chloroform/Ethanol (200 : 1) chromatographiert wurde. Die so
erhaltene feste Substanz wurde aus Ethanol umkristallisiert.
Die Ausbeute an (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f]
thiepin-8-yl)-essigsäure, die in Form farbloser Kristalle
anfiel, betrug 15 mg (30%), Fp = 212 - 213,5°C.
NMR (DMSO-d₆) δ:3,64 (2 H, s, -CH₂-)
4,27 (2 H, s, -CH₂-)
7,30 - 8,04 5 H, m, aromat. Protone)
8,37 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H) MS m/e:285 (M⁺)
4,27 (2 H, s, -CH₂-)
7,30 - 8,04 5 H, m, aromat. Protone)
8,37 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H) MS m/e:285 (M⁺)
Zu 30 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f]-thiepin-
8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 14) in 5 ml Ethanol wurde
langsam im Verlauf von 2 Minuten eine etherische Lösung
von Diazomethan bei 0°C zugetropft. Danach wurde überschüssiges
Reagenz mit Essigsäure zerstört. Nach Zugabe
von Wasser wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung
danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
wurde der Rückstand an Kieselgel mit Benzol/Chloroform
(4 : 1) chromatographiert. Die so erhaltene Substanz wurde
aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 24 mg (76%)
Methyl-(5,6-dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-
acetat in Form farbloser Kristalle erhalten, Fp = 147,5 -
149°C.
NMR (CDCl₃) δ:3,64 (2 H, s, -CH₂COOCH₃)
3,68 (3 H, s, -COOCH₃)
4,30 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,20 - 7,80 (4 H, m, aromat. Protone)
8,09 (1 H, d, J = 2 Hz, aromat. Proton)
8,39 (1 H, q, J = 2 Hz, aromat. Proton) MS m/e:299 (M⁺)
3,68 (3 H, s, -COOCH₃)
4,30 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,20 - 7,80 (4 H, m, aromat. Protone)
8,09 (1 H, d, J = 2 Hz, aromat. Proton)
8,39 (1 H, q, J = 2 Hz, aromat. Proton) MS m/e:299 (M⁺)
Eine Mischung aus 400 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido
[3,2-f]-thiepin-8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 14), 800 mg
Hydrazinhydrat und 30 mg Ethanol wurde 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert
und zu dem festen Rückstand 1 g Natriumhydroxid und 8 ml
Diethylenglykol gegeben. Diese Mischung wurde unter Stickstoff
1,5 Sekunden bei 135°C gerührt. Nach Abkühlen wurde
Eiswasser zugesetzt und die erhaltene Mischung mit Essigsäure
angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde an Kieselgel
mit Chloroform/Ethanol (100 : 1) chromatographiert. Nach Umkristallisieren
des durch die Chromatographie erhaltenen
Pulvers wurden 290 mg (76%) (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido
[3,2-f] thiepin-8-yl)-essigsäure in Form farbloser Kristallnadeln
erhalten.
NMR (DMSO-d₆) δ:2,96 - 3,30 (4 H, m, -CH₂CH₂-)
3,56 (2 H, s, -CH₂)
6,96 - 7,54 (5 H, m, aromat. Protone)
8,22 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H) MS m/e:271 (M⁺)
3,56 (2 H, s, -CH₂)
6,96 - 7,54 (5 H, m, aromat. Protone)
8,22 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H) MS m/e:271 (M⁺)
Eine Mischung aus 100 mg (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]
thiepin-8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 16), 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid
und 20 ml Chloroform wurde unter Stickstoff
20 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurde
langsam 1 ml Chloroform zugesetzt, welches überschüssiges
Ammoniak enthielt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C
und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurden 500 g Eiswasser zugegeben. Danach wurde die Mischung
mit Essigsäure angesäuert und mit 50 ml Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser, einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-
Lösung und wieder mit Wasser gewaschen,
und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren
des Lösungsmittels wurde Ethylacetat zum
Rückstand gegeben und die Mischung filtriert, um unlösliche
Substanzen zu entfernen. Die Lösung wurde eingeengt
und der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform/Ethanol (100 : 1)
chromatographiert und aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert.
So wurden 24 mg (24%) (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]-
thiepin-8-yl)-acetamid als farbloses Pulver erhalten, Fp =
165 - 166°C.
NMR (CD₃OD) δ:3,14 - 3,36 (4 H, m, -CH₂CH₂-)
3,46 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,00 - 7,52 (5 H, m, aromat. Protone)
8,14 (1 H, d, J = 4 Hz, aromat. Proton) MS m/e:270 (M⁺)
3,46 (2 H, s, -CH₂CO-)
7,00 - 7,52 (5 H, m, aromat. Protone)
8,14 (1 H, d, J = 4 Hz, aromat. Proton) MS m/e:270 (M⁺)
Eine Mischung aus 30 mg (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]
thiepin-8-yl)-essigsäure, 3 ml Ethanol und 100 mg Schwefelsäure
wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Ende der
Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand
wurde Eiswasser gegeben, die Mischung mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-
Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und
das verbleibende Öl an Kieselgel mit Benzol/Chloroform (2 : 1)
chromatographiert. So wurden 28 mg (85%) Ethyl-(5,6-Dihydro
benzo [b] pyrido [3,2-f] thiepin-8-yl)-acetat als Öl erhalten.
NMR (CCl₄) δ:1,22 (3 H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
2,94 - 3,32 (4 H, m, -CH₂CH₂-)
3,46 (2 H, s, -CH₂-)
4,07 (2 H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,76 - 7,48 (5 H, m, aromat. Protone) MS m/e:8,14 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H)
299 (M⁺)
2,94 - 3,32 (4 H, m, -CH₂CH₂-)
3,46 (2 H, s, -CH₂-)
4,07 (2 H, q, J = 7 Hz, -CH₂CH₃)
6,76 - 7,48 (5 H, m, aromat. Protone) MS m/e:8,14 (1 H, d, J = 4 Hz, C₂H)
299 (M⁺)
20 g Polyphosphorsäure wurden zu 1 g 2-(4-Cyanomethylphenoxy)-
3-pyridyl-essigsäure gegeben. Diese Mischung wurde 2,5 Stunden
auf einem Ölbad bei 151 - 152°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wurde überschüssige Polyphosphorsäure mit Eiswasser zerstört,
die Mischung mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit
Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, danach
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Die nach Abdestillieren des Lösungsmittels
zurückbleibende feste Substanz wurde an 20 g Kieselgel mit n-
Hexan/Aceton (2 : 1 - 1 : 1) chromatographiert. Die so erhaltenen
Kristalle wurden umkristallisiert. Die Ausbeute an (5,6-Dihydro-
6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetamid betrug 300 mg
(30%) in Form weißer Kristallnadeln, Fp = 214 - 217°C.
NMR (DMSO-d₆) δ:3,35 (2 H, s, -CH₂CONH₂)
4,05 (2 H, s, -CH₂CO)
6,70 (2 H, broad s, -NH₂)
7,00 - 8,20 (6 H, m, aromat. Protone) MS m/e:268 (M⁺), 269 (M + 1)
4,05 (2 H, s, -CH₂CO)
6,70 (2 H, broad s, -NH₂)
7,00 - 8,20 (6 H, m, aromat. Protone) MS m/e:268 (M⁺), 269 (M + 1)
Zu 50 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-
acetamid (Beispiel 19) wurden 0,4 g Kaliumhydroxid in 4 ml
Wasser/Ethanol (1 : 1) gegeben und die Mischung 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben
und die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase
wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser, danach mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus
Aceton umkristallisiert. So wurden 37 mg (72%) (5,6-Dihydro-
6-oxo benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-essigsäure in Form
weißer Kristallnadeln erhalten, Fp = 181 - 184°C.
NMR (DMSO-d₆-CDCl₃):3,55 (2 H, s, -CH₂COOH)
4,05 (2 H, s, -CH₂CO)
7,20 - 8,25 (6 H, m, aromat. Protone) MS m/e:269 (M⁺), 270 (M + 1)
4,05 (2 H, s, -CH₂CO)
7,20 - 8,25 (6 H, m, aromat. Protone) MS m/e:269 (M⁺), 270 (M + 1)
Eine Mischung aus 20 mg (5,6-Dihydro-6-oxo benzo [b] pyrido
[3,2-f] oxepin-8-yl)-acetamid (vgl. Beispiel 19), 0,5 ml Hydrazinhydrat
und 1,5 ml Ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht.
Das Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazinhydrat wurden
abdestilliert. Zum Rückstand wurde Ethanol gegeben. Das
Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende gelbe
Öl mit 0,1 g Natrium-hydroxid in 3 ml trockenem Diethylenglykol
versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 100°C und anschließend
2,5 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen
wurde mit Wasser versetzt und die Mischung mit Ethylacetat
gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser, anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert und der feste Rückstand an 1 g
Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. So wurden
3,5 mg (18%) (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-
8-yl)-essigsäure als weiße Kristallnadeln erhalten, Fp =
203 - 204°C.
NMR (DMSO-d₆-CDCl₃) δ:3,10 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,50 (2 H, s, -CH₂COOH)
7,05 - 8,20 (6 H, m, aromat. Protone)
3,50 (2 H, s, -CH₂COOH)
7,05 - 8,20 (6 H, m, aromat. Protone)
Zu einer Mischung aus 20 mg (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]
oxepin-8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 21) und 0,5 ml Ethanol
wurden 2,5 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethanol gegeben.
Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das
Gemisch mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb
ein Öl zurück, welches an 1 g Kieselgel mit Benzol/Chloroform
(9 : 1 - 8 : 1) chromatographiert wurde. So wurden 18 mg (81,8%)
Ethyl-(5,6-dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetat
als farbloses Öl erhalten.
NMR (CCl₄) δ:1,23 (3 H, t, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
3,05 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,40 (2 H, s, -CH₂COOCH₂CH₃)
4,05 (2 H, q, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
6,80 - 8,10 (6 H, m, aromat. Protone)
3,05 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,40 (2 H, s, -CH₂COOCH₂CH₃)
4,05 (2 H, q, J = 8 Hz, -CH₂CH₃)
6,80 - 8,10 (6 H, m, aromat. Protone)
Eine Mischung aus 40 mg (5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f]
oxepin-8-yl)-essigsäure (vgl. Beispiel 21), 60 mg Dicyclohexylcarbodiimid
und 2 ml Dichlormethan wurde unter Kühlung
mit Eis gerührt. Zu der Mischung wurden anschließend 8 ml
Dichlormethan gegeben, welches mit flüssigem Ammoniak gesättigt
war. Diese Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Nach
dem Reaktionsende wurde die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-
Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, danach mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb ein gelbes Öl
zurück, welches an 4 g Kieselgel mit Chloroform/Ethylacetat
(10 : 1 - 8 : 2) chromatographiert wurde, wobei Kristalle erhalten
wurden. Diese ergaben nach Umkristallisation 15 mg (40%)
(5,6-Dihydro benzo [b] pyrido [3,2-f] oxepin-8-yl)-acetamid als
hellgelbe Kristallnadeln, Fp = 164 - 165°C.
NMR (CDCl₃) δ:3,08 (4 H, s, -CH₂CH₂-)
3,48 (2 H, s, -CH₂CONH₂)
5,30 - 5,50 (2 H, breit s, NH₂)
7,00 - 8,10 (6 H, m, aromat. Protone)
3,48 (2 H, s, -CH₂CONH₂)
5,30 - 5,50 (2 H, breit s, NH₂)
7,00 - 8,10 (6 H, m, aromat. Protone)
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worinXein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom,
Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
Reine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe
mit 1 - 2 Kohlenstoffatomenbedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XVII
worinYeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und
Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel XVI
worin R₂ eine Carbamoyl- oder Cyanogruppe und Y und A dasselbe
wie oben bedeuten, oder ein reaktionsfähiges Derivat
dieser Verbindung cyclisiert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IXX
worinYeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und
Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel XVIII
worin Y und A dasselbe wie oben bedeuten, oder ein reaktionsfähiges
Derivat dieser Verbindung cyclisiert.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXV
worinXein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und
Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel XXXIV
worin X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten, oder ein reaktionsfähiges
Derivat dieser Verbindung mit Ammoniak umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXIV
worinXein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und
Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel XXXVI
worin R₃ eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 5
Kohlenstoffatomen und X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten,
hydrolisiert.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXIII
worinYeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und
Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel XXXI
worin R eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe
mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen und Y und A dasselbe wie oben bedeuten,
mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat reagieren
läßt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Alkali behandelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXVII
worinXein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Yeine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom,
Aein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
R₁eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomendarstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV
worin X, Y und A dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Alkohol
der allgemeinen FormelR₁OH,worin R₁ dasselbe wie oben bedeutet, oder einem reaktionsfähigen
Derivat dieses Alkohols umsetzt.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß
Anspruch 1.
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