DD140746A5 - Verfahren zur herstellung von prostaglandinantagonisten - Google Patents

Description

Berlin, den 2. 3. 1979 AP C07 D/206 923 53 941 18

Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinantagonisten⁰ Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinantagonisten mit Eignung zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, wie von allergischem Asthma, bei dem eine übermäßige kontraktile Aktivität von Prostaglandinen und bei der Prostaglandin-Biosynthese anfallenden Zwischenprodukten auftritt. Diese Prostaglandinantagonisten sind 7- und 8-substituierte Dibenzo/B,f7thiepine mit der allgemeinen Formel ' .

in der

η eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,

Z eine Thio-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom«, Fluor- oder Jodatom, eine Aminogruppe, einen C--C,«Alkyl- oder C--C,-Alkanoylrest₉ eine Hydroxylgruppe, einen C.-G,-Alkoxyre3ty eine 'Ihiogruppe_s einen

Alkoxyreet, eine Thiogruppe, einen

- 2 - -2. 3. 1979

53 941 18

thio-, Cj-C^-Alkylsulfinyl- oder Cj-C.-Alkylsulfonylrest, eine Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Cyan-Carboxyl- oder Nitrogruppe, einen Cj-C^-Alkylrest oder einen Dialkylaminorest bedeutet,

A eine 5-Tetrazolyl-, 3~Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl- oder 4-Hydroxy-i^r-pyrrolin-3~yl-2,5-diongrappe oder einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel bedeutet

It

-C-R₂

worin R₂ eine Hydroxylgruppe, ein Meder-alkoxy-, If,U-Di-nieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Hydroxy-niederalkoxy- oder Carboxy-nieder-alkoxyrest, eine Aminogruppe, ein U-Iiieder-alkylamino-, ΙΤ,Η-Di-nieder-alkylamino-, iüeder-alkylsulfonylamino-, Carboxy-niederalkylamino- oder Carboxamido-nieder-alkylaminoreat oder eine 2-Imino-3-tnethylthia2olidingruppe ist, und

die punktierte Linie entweder eine olefinische Bindung oder Sättigung in der 10,11-Stellung anzeigt,,

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Der Begriff "Halogenatom" umfaßt im vorliegenden Rahmen Chlor-, Brom-, Jod- und Pluoratome» Sofern es nicht speziell anders angegeben ist_s umfassen die Begriffe "Hieder-alkylrest" und "iiieder-alkoxyrest" gerad- und verzweigtkettige Alkyl- bzw.. Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkoxyanteil; spezielle Beispiele'für diese

059 23 ~ ³ " 2. 3. 1979

~ 53 941 18

Reste sind die Methyl-, Äthyl-, If-Propyl-, Isopropyl- und 1ί-=Βutylgruppe bzw« die Methoxy-, Äthoxy-, I-Propoxy- und Isobut oxy gruppe. Der Begriff "Nieder-alkanoylrest" umfaßt gerad- und verzweigtkettige Alkanoylrestemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylanteilj spezielle Beispiele für diese Reste sind die Formyl-, Acetyl-, propanoyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe,

Die vorgenannten Dibenzo/b%j?7thiepinderivate sind Antagonist en gegenüber den Wirkungen von kontraktilen Prostaglandinen, wie PGF₂, PGG₂, PGH₂ oder TXA₂. Der Einsatz von als Prostaglandinantagonisten wirkenden Mitteln eröffnet neue Möglichkeiten für die therapie zahlreicher Erkrankungen«, Bestimmte Prostaglandine, wie PGF₂^, PGG₂ oder PGH₂, besitzen beispielsweise eine starke kontraktile (zusammenziehende) Wirkung gegenüber dem Bronchialmuskel. Bei Asthmatikern wurde demgemäß bereits eine besondere-Empfindlichkeit gegenüber der Bronchialkonstriktionswirkung von festgestellt.

Außer daß kontraktile Prostaglandine bei chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen (oder Asthma) mitverantwortlich sind, spielen Prostaglandine bekanntlich auch eine Rolle bei anderen allergischen Erscheinungen sowie bei Entzündungen, Diarrhöe, Hypertonie, Angina, der Thrombozytenaggregation, cerebralen Spasmen (Hirnkrämpfen), Frühbzw. Fehlgeburten und Dismenorrhoe», ' '

Außer ihrer Wirkung als Prostaglandinantagonisten sind die erfindungsgemäßen Dibenzo/B,f7thiepine auch Antagonisten gegenüber der "langsam reagierenden Substanz" der Anapiiylaxie (SRS-A)."Diese kontraktile Substanz wird bei'aller-

69 23 "* ~ ²· ³· ¹⁹⁷⁹

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gischem Asthma im Lungengewebe freigesetzt. Bin Antagonismus gegenüber den Wirkungsweisen dieser Substanz trägt zur Milderung der genannten Erkrankung bei,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In Derwent Abstracts Nr, O8369Y/O5, 94674X/51 und 56636X/3O sind bestimmte Dihydrodibenzo/B,_f7thiepin-9- (oder 1?)-carbonsäuren und Cyan-Zwischenprodukte, beschrieben, die entzündungshemmende Mittel sein sollen. In Chemical Abstracts Bd. 73 (1970), Nr. 109723w und Bd₆ 84 (1976), Ir. 17276b sowie in Current Abstracts of Chemistry, Bd. 66, Ausgabe 718, Ur. 260474 sind bestimmte Dihydrodibenzo/S,f7thiepincarbonsäuren als nurotrope und psychotrope Mittel beschrieben. Aus der US-PS 3 905 989 sind in'Formel 1 Verbindungen beschrieben, bei denen Z Carbonyl bedeutet, jedoch ist bei diesen Verbindungen der mittlere Ring ein Ring mit 6 Ringatomen β

Ziel der Erfindung

Ziel der. Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem neue Verbindungen, die Prostaglandinantagonisten sind, in guter Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung - ·

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Reaktionskomponenten und geeignete Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Prostaglandinantagonisten, insbesondere 7- und 8~subatituierte Dibenzo/E,f7thiepinen ausfindig zu

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machen.

Erfindungsgemäß v/erden Verbindungen der allgemeinen formel

in der

η eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,

Z eine ΪΜ.Ο-, SuIfinyl- oder Sülfony!gruppe darstellt, R ein.Wasserstoff- oder Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, ]?luor~ oder Jodatotn, eine Amino gruppe, einen C-j-C*-Alkyl- oder G^-G,-Alkanoylrest, eine Hydroxylgruppe, einen C^-C.-Alkoxyrest, eine Thiogruppe, einen C-j-C.-Alkylsulfonylrest, eine Trifluormethyl-, Tri~ fluormethylthio-, Cyan-, Carboxyl- oder Hit'rogruppe, einen C--C.-Alkylrest oder einen Dialkylaminorest bedeutet,

A eine 5-Tetrazolyl- oder Carboxylgruppe ist und die punktierte Linie entweder eine olefinische Bindung oder Sättigung in der 10, 11-Stellung anzeigt, in der Weise hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(CH₂)_n-CH

mit einer Säure oder Base zur Herstellung des Carboxylderivats oder mit einem Azid zur Herstellung des 5-Tetrazolylderivats hydrolysiert·

Besondere Bedeutung haben erfindungsgemäße Verbindungen, in denen A eine 5-Tetrazolylgruppe ist, solche Verbindungen, in denen η 1 bis 4» A -CO-Rp und Rp eine Hydroxylgruppe sind, weiterhin Verbindungen, in denen Z eine Thiogruppe ist, sowie Verbindungen, in denen die punktierte Linie eine olefinische Bindung anzeigt oder Verbindungen, in denen die punktierte Linie Sättigung anzeigt.

Die .erfindungsgemäßen Dibenzo/H_sf7thiepine werden gemäß dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt.

Eine passend substituierte Mercaptobenzoesäure der allgemeinen Formel II wird mit einem m-Dibrombenzol der Formel III (Ro = Br) zur o-(3-Bromphenyl)-benzoesäure der allgemeinen Formel IV umgesetzt\ wahlweise wird eine passend substituierte o-Brombenzoesäure der allgemeinen Formel II (R₂ = Br) mit m-Brombenzolthiol der Formel III (R^ = SH) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt:

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Im obigen Re akt ions schema bedeutet R-j ein V/asserstoffatom, eine Uitro- oder Aminogruppe, einen C^-C.-Alkanoylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Cj-C,-Alkoxy-, C^-C,-Alkylsulfinyl-, Cj-C^-Alkylsulfonyl- oder Cj-C^-Alkylrest oder eine Trifluorinethyl- oder Trifluormethylthiogruppe, während Rp und Ro unterschiedlich sind und v/ahlweise eine Thiogruppe oder ein Bromatom darstellen. .

Die Sulfidbildungsreaktion wird im allgemeinen nach den Methoden, die von Jilek et al» in Monatsh, Chem. 96, 200 (1965), Protiva et al. in der CS-PS 121 337, C.A. 68 (105, 247t, 1968) sowie in der US-PS 3 711 489 beschrieben sind, und nach anderen herkömmlichen Verfahren durchgeführt.

Die erhaltene o-(3-Bromphenylthio)-benzoesäure IV vYird zum Alkohol reduziert und bromiert, wonach das Bromatom durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Das Cyanderivat wird sodann zur Carbonsäure der allgemeinen Formel V hydrolysiert:

16008 Y

Die Carbonsäure V wird in das 3-Brom-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo/b,f_7thiepin übergeführt, indem man sie zunächst mit einem Thienyl- oder Phosphorylhalogenid in das Säurehalogenid umwandelt und dieses dann einem Ringschluss nach Friedel-Crafts mit Hilfe einer Lewis-Säure (wie Aluminiumchlorid) zur Bildung der Verbindung VI unterwirft. Durch Reduktion des Ket.ons VI mit Alkalimetallborhydriden und anschliessendes Erhitzen mit katalytischer! Mengen einer Mineralsäure (wie von Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure) erhält man das 3-Bromdibenzo/b, f_7thiepin der allgemeinen Formel VII:

Das 3-Bromderivat VII wird dann durch Umsetzung mit Kupfer (I )-cyanid in einem hochsiedenden, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, in das 3-Nitril der allgemeinen Formel VIII übergeführt:

CCOH ί

(VIII)

16008 Y

Das Cyanderivat VIII.kann mit einer wässrigen Mineralsäure oder Base zur Dibenzo/b, f/thiepin^-carbonsäure der allgemeinen Formel IX hydrolysiert werden. Man kann das 3-Cyanderivat VIII aber auch mit Azidionen unter Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid) während 15 Minuten bis 18 Stunden zum Tetrazolderivat der .allgemeinen"Formel X umsetzen. Wahlweise kann man das Cyanzwischenprodukt VIII mit organischen Peroxiden, v/ieiPeroxysäuren (z.B. m-Chlorperbenzoesäure) , stufenweise zum entsprechenden Sulfoxid der allgemeinen Formel XI und SuIfon der allgemeinen Formel XII umsetzen, indem.man das Molverhältnis des Oxidationsmittels zum Re- · duktionsmittel regelt, um den Oxidationsgrad des Schwefels einzustellen. Ein entsprechendes Molverhältnis von 1:1 führt z.B. weitgehend zur Bildung des Sulfoxids XI. Dagegen "liefert ein 2-Lbis 3-molarer Überschuss des Oxidationsmittels vorwiegend das SuIfon XII: _:.

(XIl)

Durch Hydrolyse von XI und XII mit wässrigen Mineralsäuren oder Alkalien erhält man die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIII und XIV:

COOH ;

-ΙΟ6008 Y

Durch Umsetzung der Verbindungen XI und XII mit Azidionen in der vorstehend beschriebenen Weise erhält man die Tetrazole der allgemeinen Formel XV bzw. XVI:

(XV)

(XVI)

Die Verbindungen der Formel I, bei denen die 10,11-Bindung gesättigt ist, werden aus den Zwischenprodukten V hergestellt. Dabei wird das 3-Bromderivat in ein Cyanderivat der allgemeinen Formel XVII übergeführt, welches dann mit einer Mineralsäure zur Säure der allgemeinen Formel XVIII hydrolysiert wird. Die Säure wird zum Ester der allgemeinen Formel XIX (wobei R^! ein Nieder-alkylrest ist) verestert:

f XVII)

16008 Y

COOR*

(six;

Der Ester XIX wird nach herkönun-llchen Methoden, z.B. nach Wolff-Kishner, zu einer Verbindung der. allgemeinen Formel XXII reduziert. Besser ist es, den Ester XIX mit NaBH₄.zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XX zu reduzieren und diese Verbindung durch Umsetzung mit PBr« in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI umzusetzen, welche dann mit NaBH₄ in ein Lösungsmittel (wie SuIfolan) zur Verbindung XXII reduziert wird: ^r '.

2CIX

COOR¹

(SX)

fsxö

:O0R'

(XXII)

Die Verbindung XXII kann mit einer wässrigen Mineralsäure oder Base zur 10,11-Dihydro/b,f7thiepin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel XXIII hydrolysiert v/erden. Die Verbindung XXII kann auch mit 1 Äquivalent eines organischen Peroxids, wie einer Peroxysäure (z.B. von m-Chlorperbenzoesäü-: re), zum Sulfoxid der allgemeinen Formel XXIV hydrolysiert werden; das Sulfoxid XXIV kann dann.mit Mineralsäuren oder Basen zur Carbonsäure der allgemeinen Formel XXV hydroly-

16008 Y

siert werden:

6923

XXII

XXII

COOH

CXXIII)

COOR

(XXIV)

Die Säure XXIII kann mit überschüssigen organischen Peroxiden, wie Wasserstoffperoxid, in sauren Lösungsmitteln,' wie Essigsäure, bei Temperaturen von 0 bis 100 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI oxidiert werden:

XXIII

> ^Ri

COOH

(XXVI)

Man kann die Verbindung VI mit Phosphortribromid umsetzen,. das Reaktionsprodukt mit NaBH₄ in Lösungsmitteln (wie SuI-folan) reduzieren und das dabei erhaltene Produkt mit Kupfer(I)-cyanid in hochsiedenden, polaren Lösungsmitteln (wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII umsetzen:

923

16008 Y

(xxviij

Das 3-Cyanderivat XXVII kann mit Azidionen unter Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran) unter Zusatz von Lewis-Säuren (wie von AlCIo) zum Tetrazolderivat der allgemeinen Formel XXVIII umgesetzt werden. Man kann die Verbindung XXVII auch mit überschüssiger Peroxysäure (wie m-Chlorperbenzoesäure) oxidieren und anschliessend eine Tetrazolbildungsreaktipn unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX durchführen: .

XXVII

(XXVI 11)

XXVII —>Rj-

(XXIX)

16008 Y

Das Tetrazol XXVIII kann mit Peroxiden (wie Wasserstoffperoxid) in einem sauren Medium (wie Essigsäure) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX oxidiert werden:

XXVIII

(XXX)

Man kann die Verbindung XVII auch mit 1 Äquivalent eines organischen Peroxids, wie einer Peroxysäure (z.B. von m-Chlorperbenzoesäure), oxidieren und anschliessend durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure oder Base eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI herstellen:

XVII$ R

COOH

Man kann die Verbindung XVII auch mit Azidionen unter Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran) unter Zusatz einer Lewis-Säure (wie von AlCIo) zu einem Tetrazol der allgemeinen Formel XXXII umsetzen:

16008 Y

XVII

Cxxxii)

Der Substituent R der Verbindungen I kann auch durch Umwandlung der Nitrogruppe der Verbindungen VIII (R = NO₂) .und XXVII (R = NOp) nach herkömmlichen Methoden eingeführt werden. Man kann beispielsweise die Verbindung XXXIII mit Zinn(II)-chlorid in einem sauren Medium, wie Chlorwasserstoff säure, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV reduzieren, v/elche dann mit Mineralsäuren oder Basen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXV hydrolysiert werden kann:

(XXXIIl)

(XXXV)

fxxxiv)

COOH

Wahlweise kann man die Verbindung XXXIII mit Peroxiden, wie m-Chlorperbenzoesäure, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI- oxidieren. Diese Verbindung kann dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII reduziert

16008 Y

werden, welche wiederum mit Mineralsäuren oder Basen zu einer Verbindung der-allgemeinen Formel XXXVIII hydrolysiert werden kann: .

XXXIII > NO₂

(XXXVI)

CN !

(xxxyii)

COOH

Das Zwischenprodukt XXXIV kann mit Natriumnitrit in einer Mineralsäure zum Diazoniumsalz der allgemeinen Formel XXXIX (in der X ein Mineralsäure-Gegenion, z.B. Cl~, HSO ~ oder BF ~, ist) umgesetzt werden. Die Verbindung XXXIX ergibt durch Umsetzung mit CuCl und CuCIp ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XL, die dann zur Säure der allgemeinen Formel. XLI hydrolysiert werden kann. Das Zwischenprodukt XL kann auch zum Sulfonderivat oxidiert v/erden, welches dann durch Hydrolyse in die Carbonsäure der allgemeinen Formel-XLII übergeführt wird:

16008 Ύ

} C

.( XXXIX)

(XL)

COOH

^COOH

(XLII)

Das Derivat XXXIX kann mit 10-bis 50prozentiger Schwefel- . säure bei Temperaturen von O bis 90 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XLIII hydrolysiert werden. Man kann das Derivat XXXIX auch bei Temperaturen von 40 bis 70°C mit Kaliumthioxanthogenat umsetzen und das Reaktionsprodukt durch alkalische Hydrolyse in die Thiolsäure der allgemeinen Formel XLIV überführen:

-48-

16008 Y

XXXIX

ΌΟΗ

(XLIII).

XXXIX

COOK

.(XLIV)

Die Verbindung XXXVII kann in herkömmlicher Weise in:das Diazoniumsalz der allgemeinen Formel XLV übergeführt werden, Die Verbindung XLV kann in der vorstehend beschriebenen Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formeln XLVI und XLVII umgesetzt werden:

XXXVII -

COOH

(XLV)

(XLVI)

XLV

COOH

( XLVII)

16008 Y-

Die Verbindungen XLIII, XLIV, XLVI und XLVII können mit Alkylhalogeniden RX, wobei R ein CL -C -Alkylrest oder eine Benzylgruppe und X ein abspaltbarer Substituent, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Gruppe der Formel

sind, in Gegenwart von Basen (wie Alkalicarbonaten oder- -hydroxiden) in Gegenwart von Lösungsmitteln (wie Dimethylformamid) bei Temperaturen von 30 bis 160 C zu Verbindungen der allgemeinen Formeln XLVIII, XLIX, L bzw. LI umgesetzt werden:

. XLIII

• ' k JL JL JL

COOK -!

' i

.f xLviii; !

XLIV

COOH

(XLIX)

XLVI

y ro-

COOH

(L)

SLVII

COOH

16008 Y

Die Verbindung XLIX kann durch geregelte Oxidation mit Peroxiden, wie Wasserstoffperoxid oder organischen Peroxysäuren (z.B. m-Chlorperbenzoesäure), in eine Verbindung der allgemeinen Formel LII übergeführt werden. Die Verbindung XLI kann mit,1 Äquivalent von organischen Peroxiden (wie m-Chlorperbenzoesäure) oder mit Wasserstoffperoxid in hydroxylhaltigen Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder organischen Säuren (z.B. Essigsäure), bei Temperaturen unterhalb 30 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel LIII oxidiert werden. Die Verbindungen XLIX,'LI und LIII können auch mit -überschüssigen organischen Peroxiden (wie m-Chlorperbenzoesäure) bei Raumtemperatur oder mit Peroxiden, wie HpOp, in einem sauren Medium (z.B. Essigsäure) bei Temperaturen von 80 bis 100 C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel LIV oxidiert werden:

XLIX

R-S

COOH

(LII)

COOH

(LIII)

XLIX, LI, LIII

COOH

16008 Y

Man kann auch eine spezielle Einführung von Substituenten in 8-Stellung der Verbindungen I erreichen. Die Verbindung XXVII (R. = H) kann z.B. mit einem Alkanoylhalogenid RCOX oder einem Alkansäureanhydrid RCOOCOR, wobei R ein C₁-C₄-Alkylrest und X ein Chlor- oder Bromatom darstellen, zu einer substituierten Acylverbindung LV umgesetzt werden, welche durch Säure- oder Basenhydrolyse.eine Säure der allgemeinen Formel LVI liefert:

XVII

Clv)

COOH

(LVI)

Die Verbindung LV kann mit Oxidationsmitteln (wie m-Chlorperbenzoesäure) stufenweise zu einem Sulfoxid der allgemeinen Formel LVII und einem Sulfon der allgemeinen "Formel LVIII oxidiert werden. Diese Verbindungen können unter sauren oder alkalischen Bedingungen zu Säuren der allgemeinen Formeln LIX bzw. LX hydrolysiert werden:

16008 Y

LV

(LVlD

COH

(LIX)

(LVIII)

CLX)

Die Verbindung LVI kann mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart einer Base zu einem Oxim der allgemeinen Formel LXI umgesetzt werden; das Oxim liefert durch Beckmannsche Umlagerung das Acylaminoderivat der allgemeinen Formel LXII, welches durch Hydrolyse eine Aminosäure der allgemeinen Formel LXIII ergibt:

LVI

(LXI)

(LXII)

0OH

(LXIII)

16008 Y ·

Die Verbindung LXII kann mit V/asserstoffperoxid in Gegenwart von Essigsäure stufenweise zum entsprechenden SuIfoxid der allgemeinen Formel LXIV und Sulfon der allgemeinen Formel LXV oxidiert werden; die genannten Verbindungen liefern bei der Hydrolyse die Säuren der allgemeinen Formeln LXVI bzw. LXVII: '

LXII

COOH

(LXV)

CODH.

(LXVI)

(LXVII)

Die Verbindungen LXIII, LXVI und LXVII können nach verschiedenen Sandmeyer-Reaktionen, wie vorstehend beschrieben, zu in 8-Stellung substituierten Verbindungen I umgesetzt werden. .

Aus der Verbindung LVI (R=CH₃) erhält man durch Umsetzung mit Natriumhypochlorit und einer Base bei Temperaturen von 0 bis 70°C während 30 Minuten eine Di(carbon)säure der all-

16008 Y

gemeinen Formel LXVIII. Wenn man die Reaktion 2 Tage lang unter denselben Bedingungen durchführt, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel LXIX:

HOOC

LVI

HOOC

COOH

O O

(LXVIII)

0OH

(LXIX)

Die Verbindungen LVI, LIX und LX können mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formeln LXX, LXXI bzw. LXXII reduziert werden:

-'. OH ·

LVI

COOH

(LXX)

)H

LIX

COOH

(LXXI)

LX

COOH

(LXXII)

Unter Ersatz der Nitril-Ausgangsverbindung XXVII in den vorstehend beschriebenen Reaktionsfolgen durch das Nitril XVII kann man offensichtlich die entsprechend substituierten 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo/b, £Jthiepine herstellen.

16008 Y . .

Die erfindungsgemässen 3-Carbonsäurederivate weisen nicht nur die vorgenannten therapeutischen -Eigenschaften auf, sondern stellen auch wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese anderer, unterschiedlich substituierter Thiepine der Formel I dar. Die 3-Carbonsaure der Formel XVIII (Rj=R gemäss Definition zu Formel I) kann beispielsweise leicht durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid (vorzugsweise Thionylchlorid) in das entsprechende Säurehalogenid (vorzugsweise das Säurechlo-. rid) übergeführt werden. Das erhaltene 3-Halogencarbonyl-10,11-dihydro-11-oxodibenz/Tb,f_7/l ,4/thiepin, d.h..die 3-Chlorcarbonylverbindung der allgemeinen Formel LXXIII, kann dann zur Herstellung der gewünschten Ester- und Amidderivate mit verschiedenen herkömmlichen Reagentien umgesetzt werden. Die betreffenden Umsetzungen werden durch das nachstehende Reaktionsschema, in dem R wie vorstehend definiert ist, veranschaulicht; es sei festgestellt, dass diese Umsetzungen ebensogut auf die 3-Carbonsäuren der Formeln IX oder XXIII anwendbar sind: ·

(LXXIII)

Die Chlorcarbonylcerbindung der Formel LXXIII kann beispielsweise umgesetzt werden: .

a.) mit einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, 2_rPropanol, 1-Butanol oder 2-Butanol, unter Bildung des entsprechenden Nieder-alkylesters der allgemeinen Formel LXXIV:

69 9 %

>6s» V fass %£

16008 Y

LXXIII

Nieder-alkvl-OHv

¹¹ S

C-O-Nieder-alkyl

(LXXIV)

b) mit Ammoniak unter Bildung des entsprechenden Carboxamids der allgemeinen Formel LXXV: ·

NH.

LXXIII-

CLXXV)

c) mit einem N-Nieder-alkylamin, z.B. Methylamin, Äthylamiri, Propylamin, Isopropylamin oder Butylamin, oder, einem N,N-Dinieder-alkylamin, z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin oder Dibutylamin, unter Bildung des entsprechenden N-Nieder-alkylcarboxamids der allgemeinen Formel LXXVI oder Ν,Ν-Di-nieder-alkylcarboxamids der allgemeinen Formel LXXVII:

2Oaf23 -»-

16008 Y

H^N-Nieder-alkyl oder

HN,

LXXIII

•Nieder-alkyl Nieder-alkyl

Λ-

N-Nieder-alkyl

O -Λ (LXXVI)

/Nieder-alkyl

Mieder-alkyl. fLXXVIl)

d) mit einem Nieder-alkylsulfonamid, z.B. Methansulfonamid, Äthansulfonamid, Propansulfonamid oder Butansulfonamid, unter Bildung des entsprechenden N-Nieder-alkylsulfonylcarboxamids der allgemeinen Formel LXXVIII:

Jl-NHSO₂- Nieder-alkyl

H^NSOp-Nieder-alkyl LXXIII -=> ^: * (LXXVIII)

e) mit 2-Imino-3-methylthiazolidin unter Bildung des entsprechenden (3ⁱ-Methyl-2-thiazolidinyliden)-carboxamids der allgemeinen Formel LXXIX:

LXKIII

~ .04 -

16008 Y

f) mit einem Nieder-alkyldiol (niederen Alkandiol), z.B. Äthylenglykol, Trimethylenglykol oder 1,4-Butandiol, unter Bildung des entsprechenden Hydroxy-nieder-alkylesters der allgemeinen Formel LXXX:

LXXIII

H0-(C₂_₄-Nieder-alkyl)-0H

O .

C-O-(C₂_₄-Nieder-alkyl)-0H

(LXXX)

g). mit einem Ν,Ν-Di-nieder-alkylamino-nieder-alkanol, z.B. Ν,Ν-Dimethyläthanolamin, N,N-Diäthyläthanolamin, 3-N,N-Dimethylaminopropan-1-öl oder 4-N,N—Diäthylaminobutan-1-öl, unter Bildung des entsprechenden N,N-Di-nieder-alkylaminonieder-alkylesters der allgemeinen Formel LXXXI:

R"

LXXlII

'(Nieder-alkyl)₂

(LXXXI) C-O-(C₂,-Nieder-alkyl)-N—Cnieder-alkyl)

h) mit einer Aminosäure, wie Glycin, Alanin oder Valin, unter Bildung des entsprechenden N-Carboxy-nieder-alkylcarboxamids der allgemeinen Formel LXXXII:

16008 Y

LXXIII

H₀N-(C₀ „-Nieder-alkyD-COOH

g- tL — ^c ..

Item) C-NH-lC^-Nieder-alkyU-C-OH

und ' -'

i) mit einem Aikalimetallsalz einer Hydroxy-nieder-alkansaure, wie Hydroxyessigsäure, 3-Hydroxybuttersäure oder ß-Hydroxypropionsäure, unter Bildung des entsprechenden Carboxy-nieder-alkylesters der allgemeinen Formel LXXXIII: .

LXXIII

' 0

HO-(Nieder-alkyl)-C-0Na

(Nieder-alkyl)-COOH

Wenn die entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfonylderivate gewünscht v/erden, kann man in der vorgenannten Reaktionsfolge anstelle der Ausgangsverbindung XVIII die entsprechende 11-Oxid- oder 11,1i-Dioxid-3-carbonsäure einsetzen. Wahlweise kann man natürlich gemäss der vorgenannten Reaktionsfolge erhaltene Ester und Amide nach den bereits beschriebenen Methoden zu den entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfonylderivaten oxidieren.

? 2 3 "

16008 Y

Jene erfindungsgemässen Thiepine, bei denen der Substituent in 3-Stellung eine 3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-ylgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, dass man ein 3-Cyan-Zwischenprodukt (z.B. eine Verbindung der Formel XVII, bei der R. einen Rest.R gemäss Definition zu Formel I darstellt) in Ameisensäure und in Gegenwart einer Raney-Nickellegierung 1 bis 2 Stunden unter Rückfluss kocht, um den entsprechenden 10,11 -Dihydro-11 -oxodibenzo/b, f_7thiepin-3-carboxaldehyd zu erzeugen. Der Aldehyd wird dann durch Umsetzung mit Natriumcyanid in einem mit Ammoniak gesättigten alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Ammoniumchlorid und Ammoniumhydroxid in das entsprechende 3-(2-Aminoacetonitril) übergeführt. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei Raumtemperatur und erfordert für .den vollständigen Ablauf 8 bis 16 Stunden. Das auf diese Weise erhaltene Aminoacetonitril wird zur Herstellung des entsprechenden 3-(2-Aminoacetamids) 20 bis 45 Minuten bei Raumtemperatur mit konzentrierter HCl umgesetzt. Das 3-(2-Aminoacetamid) wird dann mit Schwefelmonochlorid in Dimethylformamid zur Herstellung des gewünschten 1 0,11-Dihydro-11-oxodibenzo/b, f_7thiepin-3-(3-hydroxy-1 ,2,5-thiadiazol-4-yl) der allgemeinen Formel LXXXIV umgesetzt. Diese Reaktionsfolge wird durch das nachstehende Schema veranschaulicht:

6-9-3W-

XVII (R₁=

Raney-Nickel

HCO₂H

NaCN/ΝΗ,ΟΗ j

konz. HCl

S₂Ci₂

OH

(LXXXIV)

CH-CN

NH_n

16008 Y

Die neuen Thiepine der Erfindung, bei denen der Subsituent in 3-Stellung 4-Hydroxy-^r-pyrrolin-3-yl-2,5-dion ist, werden aus der passend substituierten 3-Carbonsäure durch Reduktion zum entsprechenden Alkohol mit Boran in Tetrahydrofuran hergestellt. Die Umsetzung wird, zweckmässig in einer Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt und erfordert für den vollständigen Ablauf gewöhnlich 2 bis 4 Stunden. Der Alkohol wird anschliessend mit Phosphortribromid bromiert. Das erhaltene Brommethylderivat wird durch Umsetzung mit Natriumcyanid in das entsprechende 3-Cyanmethylderivat übergeführt. Diese Umsetzungen können bei Raumtemperatur vorgenommen werden und benötigen für den vollständigen Ablauf gewöhnlich 1 bis 3 Stunden. Das Cyanmethyl-Zwischenprodukt wird dann zur entsprechenden Essigsäure hydrolysiert, welche durch Umsetzung mit Thionylchlorid und anschliessend Ammoniak nach den bereits beschriebenen Methoden in das entsprechende 3-Acetamidderivat übergeführt wird. Das Acetamid wird dann mit Diäthyloxalat in Dimethylformamid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat zum gewünschten Dibenzo/b, f_7thiepin-3-(4-hydroxy-A-pyrrolin-3-yl-2,5-dion) der allgemeinen Formel LXXXV umgesetzt. Diese Reaktionsfolge wird durch das nachstehende Schema veranschaulicht: ' .

3 -

16008 Y

XVIII

• THP

CH₂OH

CH₂CN

OH/H₂O PBr.

NaCN

SOCl.

NH₃/THF

16008 Y

If

CH₂-C-NH₂

Diäthyloxalat

CLXXXV) . . ·.

Wenn die entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfonylderivate gewünscht werden, kann man die nach den unmittelbar vorher wiedergegebenen 4 Reaktionsschemata erhaltenen Produkte mit Hilfe der bereits beschriebenen Verfahren oxidieren.

Es wird festgestellt, dass die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge nicht nur erfindungsgemässe Thiepine -liefert, bei denen der Substituent in 3-Stellung 4-Hydroxy-Δ -pyrrolin-3-yl-2,5-dion ist, sondern in den Stufen A bis D auch zu jenen erfindungsgemässen Thiepinen, bei welchen sich der Substituent in 3-Stellung von einer Nieder-alkan-

säure ableitet (d.h. Verbindungen der Formel I, bei denen 0

A -CRp, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R₂ eine .Hydroxylgruppe sind), führt. Die vorstehend beschriebenen Stufen A bis D liefern somit, wenn man von der passend substituierten 3-Carbonsäure ausgeht, durch Reduktion, Bromierung,. Einführung

16008 Y '

einer Cyangruppe und Oxidation das entsprechende 3-Essigsäurederivat. Man kann die beschriebene Reaktionsfolge aus Reduktion, Bromierung, Einführung der Cyangruppe und Oxidation offensichtlich unter Verwendung des 3-Essigsäurederivats als Ausgangsverbindung wiederholen, um das entsprechende Propionsäurederivat zu erzeugen. Dieses Derivat kann seinerseits als Ausgangsverbindung für die Herstellung des entsprechenden Buttersäurederivats dienen. Auf diese Weise kann jedes beliebige gewünschte 3-Nieder-alkansäurederivat der Erfindung leicht synthetisiert werden. Die entsprechenden Sulfinyl- oder SuIfonylderivate werden nach den vorstehend beschriebenen Oxidationsmethoden erzeugt. · , '. . .

Die aus den Stufen A bis C der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge hervorgehenden 3-Cyan-nieder-alkyl-Zwischenprodukte eignen sich auch als Zwischenprodukte für die Synthese anderer therapeutisch aktiver Thiepine der Formel I. Ein passend substituiertes 3-Cyanmethyl-1 0,11-oxodibenzo/b,f/thiepin kann beispielsweise nach den vorstehend beschriebenen Methoden mit Natriumazid und Ammoniak zum entsprechenden 3-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-10,11-dihydro-11-oxodibenzo/b,f7thiepin umgesetzt werden. Diese Verbindung wird gegebenenfalls zur Herstellung des entsprechenden SuIfinyl- oder Sulfonylderivats oxidiert.

Die pharmakologisch verträglichen Salze der neuen Thiepine fallen, wie erwähnt, ebenfalls unter die Erfindung. Der Begriff "pharmakologisch verträgliche Salze" umfasst Salze, die sich von pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen. Säuren und Basen ableiten, beispielsweise-die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie. Magnesium- oder Calciumsalze, Salze organischer Basen, wie Aminsalze, die sich von Mono-, Di- oder Trinieder-alkyl- oder -nieder-alkanoylaminen (z.B. Trimethylamine Dimethylamin oder Triäthanolamin) ableiten, von heterocyclischen Aminen (wie Piperidin, Pyridin, Piperazin oder Morpholin) abgeleitete Salze oder Salze pharmakologisch verträglicher Säuren, wie von Chlorwasserstoff-, Schwefel-,. Weinoder Propionsäure.

2. 3, 1979 53 941 18

Ausführungsbeispiel

Die'Erfindung wird'nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert«

STUFE 15 ••2-(3-Bromphenylihio)-benzoeaäure Ein Gemisch"aus 179 S (O,758"MoI) m~Dibrombenzol, 46_S6 g (O_s3O3 Mol) Thiosalicylsäure, 25,9 g (0,181 Mol) Kupfer(I)-oxid, 212 ml Ghinolin und 24 ml Pyridln wird unter mechanischem Rühren am Ölbad 3 Std· auf 200 bis 210 ⁰C erhitzt. Die Innentemperatur bleibt konstant bei 145 °C_e Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 1500 ml 5n wäßrige Salz« Bäure_e Man filtriert den erhaltenen ölartigen Peststoff ab und löst ihn in 750 ml 1n wäßriger Natronlauge, Die Lösung filtriert man durch Celite (Kieselgur). Das Filtrat wird dreimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Fraktion wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der erhaltene gräuliche Peststoff abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 65 g (Ausbeute 69₉4 %) Rohprodukt, das man v/ie es ist in der nächsten Stufe einsetzt«

STUFE 2% ^ζ^^

Eine Lösung von"63,3g (0,205 Mol)"roher 2-(3-Bromphenylthio)-benzoesäure in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur tropfenweise mit 240 ml O,96n Boran in THF versetzt. Während etwa eines Drittels der Zugabe wird Wasserstoffentwicklung festgestellt. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 15 ml Wasser zersetzt. Hierauf wird die Hauptmenge des THF abgedampft und der Rückstand zwischen Ither und Wasser, aufgeteilt« Die organische Phase enthält den rohen Alkohol5 dieser wird an einer Säule mit 1 kg Kieselgel chromatographiert, wobei die Blut ion mit einem Gemisch von 20 % Athylacetat in Benaol vorgenommen wird. Man erhält 50,03 g reinen ·

16008 γ 2 Ö $9 23

2-(3-Bromphenylthio)-3-nitrobenzylalkohol in Form eines gelben Öls (Ausbeute 82,8 %).

STUFE 3: 2-(3~Bromphenylthio)-benzylbromid

Man versetzt 50,03 g (0,17 Mol) 2-(3-Bromphenylthio)-benzylalkohol unter Eisbadkühlung tropfenweise mit 6 ml (0,0β Mol) Phosphortribromid. Das erhaltene milchige Öl wird weitere 15 Min. in der Kälte gerührt und danach mit Eiswasser zersetzt. Durch Extraktion mit Äther erhält man 58,6 g 2~(3-Bromphenylthiο)-benzylbromid in Form eines gelblich braunen Öls, welches man wie es ist in der nächsten Stufe einsetzt.

STUFE 4: 2-(3-Bromphenylthiο)-benzylcyanid

12,4 g (0,25 Mol) Natriumcyanid werden in eine Lösung von 58,6 g (0,164 Mol) 2-(3-Bromphenylthiο)-benzylbromid in 200 ml Dimethylformamid (DIiP) eingetragen. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion. Die erhaltene Lösung wird dann eine Stunde ohne Kühlung gerührt, anschiiessend mit viel Wasser yerdünnt und sodann dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird der Äther abgedampft. Man erhält 49,6 g rohes 2-(3-Bromphenylthio) -benzyl cyanid in Form eines Öls, welches als solches hydrolysiert wird.

STUFE-5: 2-(3-Bromphenylthio)-phenylessigsäure

49,6 g rohes 2-(3-Bromphenylthio)-benzylcyanid werden in einem Gemisch aus 650 ml 20%iger wässriger Natronlauge und 650 ml denaturiertem. Äthanol 3 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man,die Lösung ein, wobei das Natriumsalz der Säure ausfällt. Man verdünnt das Gemisch mit 3 Ltr. Wasser und säuert mit konzentrierter HCl an. Die dabei ausfallende freie Säure wird abfiltriert. Man erhält 49,3 g (93,5 %) rohe 2-(3-Bromphenylthio)-phenylessigsäure, die man als solche in der nächsten Stufe einsetzt.

1600SY äO.69 23.--.

STUFE 6: 3-Brom-1O,11-dihydro-11~oxodibenzo[b,f]thiepin

^ 9,3 g (0,1526 Mol) rohe 2-(3-Bromphenylthio)-phenylessigsäure und 50 ml Thionylchlorid werden 10 Min. unter Rückfluss gekocht. Das nicht-umgesetzte Thionylchlorid wird abgedampft und das zurückbleibende Öl in 1,2 Dichloräthan gelöst. Anschliessend dampft man das Gemisch zur Entfernung der letzten Thionylchloridspuren neuerlich ein.

Man löst das ölartige Säurechlorid in 400 ml 1,2-Dichloräthan und versetzt die Lösung portionsweise mit 22_S4 g (10 5^ Überschuss) Aluminiumchlorid. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion, die jedoch keine Kühlung erfordert. Man lässt- die Reaktion 40 Min. ablaufen und giesst das Gemisch dann auf Eis. Der organische Anteil wird gesammelt und der wässrige Anteil dreimal mit Chloroform extrahiert.. Die vereinigten organischen Anteile werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dar feste Rückstand wird mit Äther angerieben. Dann filtriert man, reibt mit Methanol an und filtriert nochmals. Die Rohproduktausbeute beträgt 34,8 g (74₅8 %),

STUFE 7ϊ 3-Brom-10,11-dihydro-11-hydroxydibenzo[b,f]thiepin

Man löst 17 g (0,056 Mol) 3-Brom-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b_sf]thiepin in einem Gemisch aus 150 ml DMF und 150 ml absolutem Äthanol. Dann fügt man 1,7 g (0,045 Mol) Natriumborhydrid hinzu und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Dann dampft man das Äthanol ab und verdünnt die verbleibende Dimethylformamidlösung mit Wasser. Anschliessend extrahiert man dreimal mit Äther. Die Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem dickflüssigen Öl eingedampft. Man erhält den Alkohol in quantitativer Ausbeute.

16008 γ . 2 0 69 23 "&'

STUFE 8: 3-Brorndibenzo[b ,f ]thiepin

Man löst 17 g 3-Brom-11-hydroxy-10,11-dihydrodibenzo[b,f]-thiepin in 600 ml Benzol und versetzt die Lösung mit 1 g p-Toluolsulfonsäure. Das Gemisch wird 2 Std. unter Rückfluss gekocht, wobei Wasser abgetrennt wird. Dann kühlt man die Lösung ab und wäscht sie mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft zu einem festen Rückstand sin. Man erhält 16 g 3-Bromdibenzo[b₅f]thiepin.

STUFE 9: 3-Cyandibenzo[b,f]thiepin " .

Ein Gemisch von 15,4 g 3-Bromdibenzo[b,f]thiepin und 7,16 g (50 % Überschuss) Kupfer(I)-cyanid in 100 ml DI-IF wird 10 Std. unter Rückfluss gekocht. Das dunkle Gemisch wird dann auf 10⁰C abgekühlt und in 500 ml 2G^ige wässrige Salzsäure eingegossen. Die Feststoffe werden abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und danach in Chloroform gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung unlöslicher Kupfer(I)-salze durch Celite filtriert und das Filtrat zu einem festen Rückstand eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Benzol erhält man 7,3 g reines 3-Cyandibenzo[b,fjthiepin in Form eines gelben Feststoffs vom Fp. 108 bis 110⁰C; Ausbeute 58,3 %.

STUFE 10: Dibenzo[b,f]thiepin-5-carbonsäure

2 g 3-Cyandibenzο[b,f]thiepin werden 19 Std.'in einem Gemisch aus 25 ml konzentrierter HCl und 25 ml Eisessig unter Rückfluss gekocht. Die Säure scheidet sich dabei aus der heis-, sen Lösung ab. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Gemisch mit Wasser, filtriert den hellgelben Feststoff ab und wäscht ihn gut mit Wasser aus. Man erhält 2,07 g (Ausbeute 95,8 %) Dibenzo[b,f]thiepin~3-carbonsäure vom Fp. 251 bis 254°C.

Analyse: . . "

C H S

ber.: 70,85 3,95 12,61

gef.: 71,05 3,88 12,35

16008 γ 2 0 69 23 -

Beispiel 2

STUFE 1: 3-Cyandibenzo[b,f]thiepin-5-oxid

Man löst 5 g (0,021 Mol) 3-Cyandibenzo[b,f]thiepin in 300 ml Methylendichlorid und versetzt die Lösung portionsweise mit 3,45 g (0,02 Mol) m-Chlorperbenzoesäure. Dann rührt man die Lösung 2 Std. bei Raumtemperatur und versetzt sie anschliessend mit überschüssigem Calciumhydroxid. Das erhaltene Gemisch -wird einige Minuten gerührt und dann durch Celite filtriert. Man dampft das Filtrat .ein und Chromatograph!ert den Rückstand an Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform und Benzol. Man erhält einen geringen Anteil der Ausgangsverbindung; im übrigen werden 4,92 g (92 ^) des Sulfoxide (hellgelber Feststoff) vom Fp. 220 bis 222⁰C erhalten.

STUFE 2: Dibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5-oxid

925 mg 3-Cyandibenzo[b,f]thiepin-5-oxid werden 3 1/2 Std. in einem Gemisch aus 60 ml 10$iger wässriger NaOH und 60 ml denaturiertem Äthanol unter Rückfluss gekocht. Anschlies- . send verdünnt man das Gemisch mit 0,5 ml Wasser und säuert mit konzentrierter HCl an. Die Säure fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 965 mg (97 %) weisses Dibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure~5-oxid vom Fp. 249⁰C (Zers.). . ' .

C H S

ber.: 66,75 3₅73 11,86

gef.: 66,75 3,62 11,67

16008 Y

Beispiel 3

STUFE 1: 3-Cyandibenzo[b_yf]thiepin-5,5-dioxid

Man löst 5,4 g (.0,023 Mol) 3-Cyandibenzo[b,fjthiepin in 300 ral Methylendichiorid und versetzt die Lösung portionsweise mit 15,87 g (0,092 Mol) rn-Chlorperbenzoesäure. Die erhaltene Lösung wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit überschüssigem Calciumhydroxid versetzt. Man filtriert das Gemisch durch Celite und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Der gelbe Feststoff wird mit Benzol angerieben. Nach Filtration erhält man 5,46 g (89 %) des Sulfons vom Fp. 229 bis 231⁰C.

STUFE 2: Dibenzo[h,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid

13,6 g 3-Cyandibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid werden 2 1/2 Std. in einem Gemisch aus 20 ml 10biger wässriger Natronlauge und 20 ml Äthanol unter Rückfluss gekocht. Anschliessend verdünnt man das Gemisch mit Wasser und säuert mit konzentrierter HCl an. Die Säure fällt als weisser Feststoff aus. Man erhält 1,38 g (94,6 %) Säure vom Fp. 268 bis 270⁰C.

C H S

ber.:	62	,93	3	,52	11	,20
gef.:	62	,72.	3	,58	10	,91

Beispiel 4

3-(5-Tetrazolyl)-dibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid

Ein Gemisch aus 1 g (3,75 mMol)*3-Cyandibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid, 302 mg (4,65 mMol) Natriumazid, 273 mg (5,1 mMol) Ammoniumchlorid und 20 ml DMF wird 16 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 10biger wässriger Natrium-

16008 Y

carbonatlösung verdünnt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert, wobei 302 mg der Ausgangsverbindung rückgewonnen werden. Der wässrige Anteil wird mit konzentrierter HCl angesäuert, wonach man das rohe Tetrazol (700 mg) abfiltriert. Das Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch aus 4 Teilen Methanol, 10 Teilen Chloroform und 1 Teil 28^igem wässrigem Ammoniumhydroxid eluiert. Das Produkt wird aus der Säule in Form des Ammoniumsalzes erhalten und in Wasser gelöst. Man wäscht die Lösung mit Chloroform und säuert den wässrigen Anteil mit wässriger Salzsäure an. Das dabei ausfallende Tetrazol wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 350 mg (30 %) eines gelblichen Feststoffs, Fp. 247°C (Zers.).

C HN S

ber.;	58	,06	3	,25	18	,05	10	,32
gef. :	58	,29	3	,08	18	,17	10	,11

Beispiel 5

3-(5-Tetrazolyl)-dibenzo[b,fjthiepin

Ein Gemisch aus 4 g (17 mMol) 3-Cyandibenzo[b,fjthiepin, 1,8 g (28 mMol) Natriumazid, 1,63 g (30,5 mMol) Ammonium-Chlorid und 50 ml DMF wird 17 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit wässriger Natriumcarbonatlösung verdünnt. Dann'extrahiert man die Lösung mit Äther, säuert mit wässriger HCl an und filtriert das ausgefallene Tetrazol ab. Durch. Uakristallisation aus Methanol erhält man 3,93 g (83 %) des gelben Produkts vom Fp. 213 bis 214'

⁰C.

CHNS

ber.; 64,75 3,59 20,14 11,51

gef.r 65,03 3,71 19,94 11,74

16008 Y

Beispiel 6

3-(5-Te-trazolyl)-dibenzo [b,f ]thiepin-5-oxid

Man versetzt eine Lösung von 2,03 g (7,3 mMol) 3-(5-Tetrazolyl)-dibenzo[b,f]thiepin in 100 ml Eisessig mit 15 ml 30&Lgem -wässrigem Wasserstoffperoxid und erhitzt das Gemisch 10 Min. auf 65°C. Das Sulfoxid fällt dabei aus der heissen Lösung aus. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen, am Dampfbad in 25 ml DMF erhitzt, heiss abfiltriert, mit Methanol ausgewaschen' und getrocknet. Man erhält 1,55 g (72 %) des Sulfoxids in Form eines weissen Feststoffs, der sich bei 277 bis 279⁰C zersetzt.

C HN S

ber.:	61	,21	3	,40	19	,03	10	,09
gef.:	60	,93	3	,41	19	,08	10	,66

Beispiel 7

STUFE 1: 3-Cyan-10,11 -d.ihydro-11 -oxodibenzo[b ,f jthiepin

36,45 g 3-Brom-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,fjthiepin und 32,11 g Kupfer(I)-cyanid werden in 450 ml Dimethylformamid 5 1/2 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und unter gutem mechanischem Rühren in 2 Ltr. Eiswasser eingegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und in.1,7 Ltr. Chloroform extrahiert. Die unlöslichen Kupfersalze -werden abfiltriert, und das FiItrat wird zur Trockene eingedampft. Man reibt den Trockenrückstand mit Methanol an und filtriert das unlösliche gelbe Produkt ab. Man erhält 22,4 g (74,6 %) Produkt vom Fp. 166 bis 170⁰C.

STUFE 2: 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure

20 g 3-Cyan-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin werden in einem Gemisch aus 200 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Essigsäure 21 Std. unter Rückfluss gekocht. Die gewünschte Säure fällt dabei aus der Lösung aus; sie wird heiss abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 17,3 g eines hellgelben Feststoffs. Aus den Mutterlaugen v/erden 2,74 g zusätzliches Material gewonnen, so dass die Gesamtausbeute 93,6 % beträgt.

STUFE 3: 10,11-Dihydro-11-hydroxydibenzo[b,f]thiepin-3- carbonsäure

16,3 g" 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure werden in wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt und portionsweise mit 5 g Natriumborhydrid versetzt. Das aufschäumende Gemisch wird eine weitere halbe Stunde gerührt. Dann extrahiert man die Lösung mit Äther, säuert die wässrige Schicht mit HCl an, filtriert den Feststoff ab und trocknet. Man erhält 15,8 g der gewünschten Säure in Form eines gelben Feststoffs vom Fp. 202 bis 204⁰C (Ausbeute 96,2 %).

C H S

ber.: 66,16 4,44 11,77

gef.: 66,00 '.4,62 11,54

STUFE 4: Methyl-10,11-dihydro-11-hydroxydibenzo[b,fjthiepin-3-carboxylat ______™_ ___—.

Man suspendiert 13,5 g 10,11-Dihydro-11-hydroxydibenzo[b,f]-thiepin-3-carbonsäure in Äther und versetzt die Suspension portionsweise mit überschüssigem Diazomethan. Es bildet sich eine klare Lösung, von welcher man die suspendierten kleinen Teilchen abfiltrierte Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man 14,2 g eines gelben Öls erhält.

16008 Y

STUFE 5: Methyl-11-brom-10,11-dihydrodibenzo [b,f]thiepin-3-carboxylat

Man löst 14,7 g Methyl-10,11-dihydro-11-dihydroxydibenzo-[b,f]thiepin-3-carboxylat in 400 ml Äther und versetzt die Lösung mit 5 nil Phosphortribromid. Das erhaltene Gemisch rührt man 15 Min. bei Raumtemperatur. Dann fügt man Eis hinzu und filtriert das Gemisch, wobei man eine erste Produktausbeute gewinnt. Die organische Schicht des Filtrats wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man reibt den Rückstand mit Äther an und filtriert, wobei man eine zweite Produktausbeute erhält. Die beiden Ausbeuten werden vereinigt und getrocknet; es ergeben sich 15j47 g Produkt vom Fp. 116 bis 123°C.

STUFE 6: Methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carboxylat

Man suspendiert 13,6 g Methyl-11-brom-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]thiepin-3-carboxylat in 150 ml SuIfolan und versetzt das Gemisch unter mechanischem Rühren portionsweise während 1 Std. mit 7,18 g Natriumborhydrid. Das schaumige Gemisch wird weitere 30' Min. gerührt, mit 1,5 Ltr. Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl chromatographyert man an Kieselgel unter Elution mit Benzol, wobei man 8,1 g des reinen öligen Produkts erhält. . '

STUFE 7; 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3~carbonsäure

5,6 g Methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carboxylat werden in einem Gemisch aus 50 ml 2O?6iger wässriger Natronlauge· und 50 ml Äthanol bis zur Bildung einer klaren Lösung (15 bis 20 Min.) unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man die Kauptmenge des Äthanols ab, verdünnt den wässrigen Rückstand mit Wasser und säuert mit HCl an. Der entstandene weisse Feststoff wird isoliert und aus Essigsäure umkristal-

16008 Y

lisiert. Man erhält 4,125 g (77,7 %) der gewünschten Säure in Form von weissen Kristallen vom Fp. 196 bis 198 ⁰C

C H ^s

ber.: 70,29 4,72 12,51

gef.: 69,92 4,71 12,15

Beispiel 8

STUFE 1: Methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin~3-carboxylat-

Man löst 540 mg Methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3--carboxylat in 40 ml Methylendichiorid und versetzt die Lösung mit m-Chlorperbenzoesäure in Form kleiner Teilmengen, bis die Dünnschichtchromatographie nur mehr sehr wenig verbleibende Ausgangsverbindung anzeigt. Dann fügt man überschüssiges Calciumhydroxidpulver hinzu und filtriert die Mischung durch Celite, Die organische Schicht wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei man 570 mg (94,7 %) Produkt erhält.

STUFE 2; 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5-oxid

520 mg Methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carboxylat-5-oxid werden bei 65⁰C in einem Gemisch aus 20 ml 20%iger wässriger Natronlauge und 20 ml Äthanol bis zur Bildung einer klaren Lösung (1 Std.) gerührt. Dann verdünnt man das Gemisch mit Wasser, extrahiert mit Äther und säuert mit HCl an. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 245 mg eines Produkts, das man aus Methanol umkristallisiert. Dabei werden 180 mg Produkt vom Fp. 261 bis 265°C erhalten.

16008 Y

Beispiel 9

1O,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid

735 mg 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure werden 2 Std. in 30 ml Essigsäure und 5 ml 30^igem Wasserstoffper^ oxid auf 75 bis 80⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit ¥asser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 650 mg Produkt vom Fp. 248 bis 250⁰C.

. C HS

ber.: 62,49 4,20 11,12 gef.: 62,11 4,38 10,97

Beispiel 10 _:

STUFE 1: 3,11 ,-Dibrom-10,11 -dihydrodibenzo [b, f] thi epin

10,5 g 3-Brom-10,11-dihydro-11-hydroxydibenzo[b,fjthiepin und 25 ml Phosphortribromid werden 2 Std. gerührt. Dann giesst man den Ansatz auf Eis und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man 10,65 g eines braunen Öls, das beim Stehen erstarrt.. Das Produkt wird als solches in der nächsten Stufe einge-

STUFE 2: 3-Brom-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Man suspendiert 10,55 g 3,11-Dibrom-10,11-dihydrodibenzo [b,f]thiepin in 150 ml Sulfolan und versetzt die Suspension allmählich portionsweise mit 3,5 g Natriumborhydrid. Wenn das Aufschäumen nachgelassen hat, setzt man Wasser zu und extrahiert das Gemisch viermal mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrock-

-•48*

16008 Y

net und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 10 % Benzol in Hexan eluiert. Man erhält 3,31 g reines Produkt in Form eines weissen Feststoffs vom Fp. 69 bis 71⁰C

STUFE 3s 3-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

4,61 g 3-Brom-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin und 4,3 g Kupfer(i)-cyanid werden 5 1/2 Std. in 50 ml Dimethylformamid unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Gemisch auf Eis. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit Chloroform angerieben. Man filtriert nochmals und dampft das Chloroform vom Filtrat ab, wobei 4,5 g eines Rückstands verbleiben, den man an Kieselgel chromatographiert. Bei der Elution mit Benzol erhält man 2,83 g (75,4 %) der gewünschten reinen, ölartigen Verbindung, die beim Stehen kristallisiert. Bei Elution mit Äthylacetat erhält man 440 mg 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3~carbonsäureamid in Form eines weissen Feststoffs vom Fp. 145 bis 147⁰C.

STUFE 4: 10,11-Dihydro-3-(5-tetrazolyl)-dibenzo[b,f]thiepin

21 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden unter Eisbadkühlung mit .2,08 g AlCl₃ und anschliessend .1,7 g 3-Cyan-1 0,11-dihydrodibenzo[b,fjthiepin und 2,03 g Natriumazid versetzt. Die erhaltene Mischung wird 7 Std. unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Anschliessend fügt man langsam 6,2 ml 15/sige wässrige Salzsäure zu. Man dekantiert das Reaktionsgemisch und extrahiert den Rückstand mehrmals mit Äthylacetat. Die organischen Anteile werden vereinigt und mehrmals mit Wasser und dann einmal mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalische wässrige Lösung wird mit HCl angesäuert. Das Tetrazol kristallisiert in Form weisser, flaumiger Nadeln aus, die man abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält 1,065 g Produkt vom Fp. 205⁰C

C H N S

ber. ι 64,76 4,31 19,98 .11,44 64,13 4,46 19,87 11,36

3 -

16008 Y Beispiel 11

10,11-Bihydro-3-(5-tetrazolyl)-dibenzo[b,f]thi epin-5-oxid

Ein Gemisch aus 600 mg 10,11-Dihydro-3-(5-tetrazolyl)-dibenzo[b,£]thiepin, 25 ml Essigsäure und 5 ml 30^igem Wasserstoffperoxid wird 6 Std. gerührt.. Der suspendierte Feststoff wird dann abfiltriert, mit Essigsäure und danach Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 575 mg der reinen Verbindung vom Fp. 287⁰C (Zers.).

C H NS

ber.: 60,79 4,08 18,91 10,82 gef.: 60,65 4,28 18,77 10,59

Beispiel 12

STUFE 1: 3-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid

Man löst; 800 mg 3-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin in 75 ml Methylendichlorid. Man versetzt die Lösung mit 1 ,73 g m-Chlorperbenzoesäure und rührt sie 3 Std. bei Raumtemperatur. Dann fügt man weitere 10 ml Methyl endi chi or id und danach einen hohen Überschuss an gepulvertem Calciumhydroxid hinzu. Man rührt das Gemisch 5 Min. und filtriert es dann durch Gelite. Das Filtrat wird zur Trockene.eingedampft und .der feste Rückstand mit Äther angerieben. Nach Filtration erhält man 854 mg (94 %) der gewünschten reinen, weissen festen Verbindung.

STUFE 2: 10,11-Dihydro-3-(5-tetrazolyl)-dibenzo[b,f]thiepin-5»5-dioxid .

Man versetzt 9 ml eisbadgekühltes Tetrahydrofuran nacheinander mit 862 mg Aluminiumchlorid', 792 mg 3-Cyan-10,11~dihydrodibenzo[b,f]thiepin-5₅5-dioxid und 839 mg Natriumazid.

__..„ -SO-

16008 Y

Das Gemisch wird 6 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 3 ml 15%iger wässriger HCl versetzt. Dann dekantiert man das organische Lösungsmittel und reibt den Rückstand mehrmals mit Äthylacetat an. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Man säuert die wässrige Schicht mit HCl an. Das ausgefallene Tetrazol wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 580 mg (63 90 Produkt vom Fp. 233°C (Zers.).

C HN S

ber.: 57,68 3,87 17,94 10,27 gef.; 57,53 4,06 17,66 10,15

Beispiel 13

STUFE 1: S-Cyan-IOjH-dihydro-H-oxodibenzoOjfjthiepin-5-oxid

Man löst 1,63 g 3-Cyan-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]-thiepin in 100 ml Methylendichlorid, versetzt die Lösung mit 1,12 g m-Chlorperbenzoesäure und rührt sie 1 Std«, bei" Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Methylendichlorid verdünnt, mit überschüssigem gepulvertem Calciumhydroxid versetzt, 5 Min. gerührt und durch Celite filtriert. Das organische Filtrat wird zur Trockene

eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Chloroform eluiert. Man erhält 937 mg (54 %) des gewünschten reinen Sulfoxide vom Fp. 219 bis.221⁰C.

STUFE 2: 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5-oxid ^ ___

780 mg 3-Cyan-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-5-oxid werden 4 Std. in einem Gemisch aus 50 ml 10biger wäss-

.34.

16008 Y

riger Natronlauge und 50 ml Äthanol unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Reaktionsgemische mit Wasser, säuert mit HCl an, filtriert und trocknet im Ofen bei 70⁰C im Vakuum. Der Feststoff wird dann aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 36O mg der reinen Säure vom Fp. 273⁰C (Zers.).

C. - H S

ber.:	62	,93	3	,52	11	,20
gef.:	62	,86	3	,77	11	,13

Beispiel 14

10,11-Dihydro-11-oxo-3-(5-tetrazolyl)-dibenzo[b,fjthiepin

Man versetzt 25 ml frischdestilliertes Tetrahydrofuran . nacheinander mit 2,35 g Aluminiumchlorid, 2 g 3-Cyan-10,11-dihydro~11-oxodibenzo[b,f]thiepin und 2,3 g Natriumazid. Das erhaltene Gemisch wird 8 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 7 ml 15^iger wässriger Salzsäure versetzt. Der Überstand wird abdekantiert und der Rückstand mit Äthylacetat angerieben. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Natriumbicarbonätlösung extrahiert. Man säuert die alkalische wässrige Lösung mit HCl an und filtriert den Feststoff ab. Nach zwei Umkristallisationen aus Methanol erhält man 850 mg (36 %) des re'inen Tetrazols vom Fp. 235°C (Zers.).

C H N S

ber.: 61,21 3,42 19,03 10,89

gef.: 60,92 3,60 18,76 10,63°

Beispiel 15

STUFE 1: 2-(3'-Bromphenylthio)-5-nitrobenzoesäure

Ein Gemisch aus 205 g 3-Bromthiophenol, 188 g Kaliumhydroxid in 2 Ltr. Wasser, 205 g 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure und 6,5 g Kupferpulver wird 2 Std. unter Rückfluss gekocht und dann heiss filtriert. Man säuert das Filtrat rait HCl an. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 301 g der gewünschten weissen festen Verbindung vom Fp. 202 bis 206⁰C.

STUFE 2: 2-(3^f-Bromphenylthio)-5-nitrobenzylalkohol

Der Alkohol wird gemäss Beispiel 1, Stufe 2, hergestellt; Fp. 98 bis 101⁰C, Ausbeute 83 %.

STUFE 3: 2-(3'--Bromphenylthio)-5-nitrobenzylbromid

Das Bromid wird gemäss Beispiel 1, Stufe 3.» hergestellt; Fp. 80 bis 82⁰C, Ausbeute 96 %.

STUFE 4: 2-(3'-Bromphenylthio)-5-nitrobenzylcyanid

2,16 g 2-(3'-Bromphenylthio)-5-nitrobenzylbromid werden in ' 50 ml Äthanol in Gegenwart von 2,4 g Cyanidionenaustauscherharz 30 Mn. unter Rückfluss gekocht. Danach, wird das Gemisch heiss filtriert und das Harz mit Äthylacetat ausgewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 1,85 g eines rohen Rückstands, den man an Kieselgel chromatographiert. Die Elution mit Benzol liefert 800 mg der gewünschten Verbindung. .

- 4g.

16008 Y

STUFE 5: 2-(5^t-Bromphenylthio)-5-nitroessigsäure

2-(3'-Bromphenylthio)-5-nitrobenzylcyanid wird gemäss Beispiel 1, Stufe 5, hydrolysiert; Fp. 123 bis 125⁰C

STUFE 6: 3-Brom-10,11-dihydro-8-nitro-i1-oxodibenzo[b,f]-thiepin '

2-(3'-Bromphenylthio)-5-nitroessigsäure wird gemäss Beispiel 1, Stufe 6, in die gewünschte Verbindung vom Fp. 242 bis 245⁰C übergeführt (Ausbeute 95 %).

STUFE .7: 3-Brom-10,11-dihydro-11-hydroxy-8-nitrodibenzo-

Jb „f Ithiepin . .

3-Brom-10,11-dihydro-8-nitro-i1-oxodibenzo[b,f]thiepin wird gemäss Beispiel 1, Stufe 7, reduziert; Ausbeute 98 %.

STUFE 8: 3-Brom-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin

.3-Brom-10,11-dihydro-11-hydroxy-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin wird gemäss Beispiel 1, Stufe 8, zur gewünschten Verbindung vom Fp. 190 bis 192°C dehydratisiert; Ausbeute 8.1.%.

STUFE 9: 3"Cyan-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin

3-Brom-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin wird gemäss Beispiel 1, Stufe 9, mit Kupfer(I)-cyanid zur gewünschten Verbindung vom Fp. 234 bis 236⁰C umgesetzt; Ausbeute 69,5 %.

STUFE 10: 8-Mitrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure

3-Cyaxi-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin wird gemäss Beispiel 1, Stufe 10, zur gevninschten Verbindung vom Fp. 304 bis 306°C hydrolysiert. . ' .

CH N S

ber.: 60,19 3,03 4,68 10,71

gef.: 59,68 3,08 4,57 10,75

16008 Y

Beispiel 16

8-Nitrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5-oxid

400 rag 8-Nitrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure werden 24 Std. in 200 ml Essigsäure und 1,5 ml 30%igem H₂O₂ gerührt. Das Produkt wird dann abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 315 mg (74 %) reines Produkt vom Fp. 278 bis 281⁰C.

Beispiel 17 ^:

STUFE 11 3-Cyan~8-nitrodibenzo["b,f 1thiepin~5,5-dioxid

Man löst 2 g 3-Cyan-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin in 600 ml Chloroform und versetzt die Lösung mit 12 g m-^Chlorperbenzoesäure. Man rührt die Lösung 24 Std., setzt überschüssiges gepulvertes Calciumhydroxid zu, filtriert das Gemisch durch Celite, dampft das Filtrat zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Bei der Elution mit 5 % Äthylacetat in Benzol erhält man 1,36 g (61 %) des reinen SuIfons.

STUFE 2j 8-Nitrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5 ,5-dioxid _{; (}

400 mg 3-Cyan-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin-5,5~dioxid werden in 5 ml Essigsäure und 5 ml 50%iger wässriger Schwefelsäure 24 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und bei 135⁰C im Vakuum getrocknet. Man erhält 345 mg (81,2 %) Säure vom Fp. bis 312⁰C.

CH N S

bei·;: 54,38 2,72 4,22 9,68

gef.: 54,31 2,97 4,24 9_S69

16008 Y

riger Natronlauge und 50 ml Äthanol unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit YJasser, säuert mit HCl an. filtriert und trocknet im Ofen bei 70⁰C im Vakuum. Der Feststoff wird dann aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3βΟ mg der reinen Säure vom Fp. 273⁰C (Zers.).

C H S

ber.:	62	,93	3	,52	11	,20
gef.:	62	,86	3	,77	11	,13

Beispiel 14 .

10,11-Dihydro--ii-0x0-3-(5-tetrazolyl)-dibenzo[b,f]thiepin

Man versetzt 25 ml frischdestilliertes Tetrahydrofuran . nacheinander mit 2_?35 g Aluminiumchlorid, 2 g 3-Cyan-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin und 2,3 g Natriumazid. Das erhaltene Gemisch wird 8 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 7 ml 15/^iger wässriger Salzsäure versetzt. Der Überstand wird abdekantiert und der Rückstand mit Äthylacetat angerieben. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Man säuert die alkalische wässrige Lösung mit HCl an und filtriert den Feststoff ab. Nach zwei Umkristallisationen aus Methanol erhält man 850 mg (36 %) des reinen Tetrazols vom Fp. 235⁰C (Zers.).

C H NS

ber.: 61,21 3,42 19,03 10,89

gef.: 60,92 3,60 18,76 10,63

16008 Y

Beispiel 19

STUFE 1: 8-Amino-3-cyandibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid

Man löst 875 mg 3-Cyan-8-nitrodibenzo[b,f]thiepiii-5,5-dioxid in 105 ml Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit 15 ml konzentrierter HCl und danach 3,8 g Zinn(II)-chloriddihydrat. Man rührt das Gemisch 24 Std., fügt 20&Lge Natronlauge hinzu, schüttelt das Gemisch, trennt die organische Schicht ab, extrahiert die -wässrige Phase einmal mit Äthylacetat,, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat, dampft zur Trockene ein und chromatographiert den Trockenrückstand an Kieselgel.·Man erhält 464 mg (58 %) des reinen Amins vom Fp. 321 bis 324°C.

STUFE 2: 8-Aminodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid-hydrochlorid

Man suspendiert 415 mg 8-Amino-3-cyandibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid in einem Gemisch aus 15 ml konzentrierter HCl und 15 ml Essigsäure und kocht den Ansatz 24 Std. unter Rückfluss. Dann dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein. Der Trockenrückstand wird gesammelt und bei 100°C/0,5 mm Hg getrocknet. Man erhält 454 mg reines Produkt vom Fp. 280⁰C.

C H N ' _m Cl S-

ber.: 53,33 3,58 4,14 10,49 9,49 gef.: 53,30 3,32 4,28 10,47 9,65

16008 Y

STUFE 5: 2-(3'-Bromphenylthio)-5-nitroessigsäure

2-(3^l-Bromphenylthio)-5-nitrobenzylcyanid wird gemäss Beispiel 1, Stufe 5, hydrolysiert; Fp. 123 bis 125°C.

STUFE 6: 3-Brom-10,11-dihydro-8-nitro-11-oxodibenzo[b,f]-thiepin · .

2-(3^I-Bromphenylthio)-5-nitroessigsäure wird gemäss Beispiel 1, Stufe 6, in die gewünschte Verbindung vom Fp. 242 bis 245⁰C übergeführt (Ausbeute 95 %).

STUFE 7: 3-Brom-10,11-dihydro-11-hydroxy-8-nitrodibenzo- £b,f1thiepin '

3-Brom-10,11-dihydro-8-nitro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin wird gesäss Beispiel 1, Stufe 7, reduziert; Ausbeute 98 %.

STUFE 8: 3-Brom-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin

i-IO,11-dihydro-11-hydroxy-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin wird gemäss Beispiel 1, Stufe 8, zur gewünschten Verbindung vois Fp. 190 bis 192°C dehydratisiert; Ausbeute 81%.

STUFE 9: 3-Cyan-8-nitrodibenzo[b,fjthiepin

3-Brom-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin wird gemäss Beispiel 1, Stufe 9, mit Kupfer(I)-cyanid zur gewünschten Verbindung vom Fp. 234 bis 236°C umgesetzt; Ausbeute 69,5 %*

STUFE 10: S-NitrodibenzoQ^]thiepin-3-carbonsäure

3-Cyan-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin wird gemäss Beispiel 1, Stufe 10, zur gewünschten Verbindung vom Fp. 304 bis 306⁰C hydrolysiert.

C H N S

ber.: 60,19 3,03 4,68 10,71 gef.: 59,68 3,08 4,57 10,75

16008 Y ^Äyo^^£^ ~^BS~

Beispiel 21

STUFE 1: 8-Chlor-3-cyandibenzo[b,f]thiepin-5,5~dioxid

Man löst 400 mg 8-Chlor-3-cyandibenzo[b,f]thiepin in 30 ml Chloroform, versetzt die Lösung mit 2 g m-Chlorperbenzoesäure, rührt .24 Std., setzt 5 g Calciumhydroxid .zu, rührt das Gemisch 5 Min., filtriert durch Celite, dampft das organische Filtrat zur Trockene ein und Chromatograph!ert den Rückstand an Kieselgel unter Elution mit einem 5 % Äthylacetat/Benzol-Gemisch. Man erhält 339 mg ^:(76 %) des reinen SuIfons vom Fp₈ 228 bis 230⁰C.

STUFE 2: 8-Chlordibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid

320 mg 8-Chlor~3-cyandibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid werden 24 Std. in einem Gemisch aus 10 ml Essigsäure und 10 ml 50%iger wässriger Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man das Gemisch ab. Das. kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und bei 7O°C/O,5 mm Hg getrocknet. Dabei erhält man 289 mg (82 %) der reinen Säure vom Fp. 276 bis 278⁰C.

C H Cl S

ber.: 56,17 2,82 11,05 9,99 gef.: 56,19 3,09 10,82 9,82

Beispiel 22

8-Hydroxydibenzo[b _sf]thiepih-3-carbonsäure

Das aus 1 g 8-Amino-3-cyandibenzo[b,f]thiepin hergestellte Diazoniumchlorid wird 3 bis 4 Std. in 50 ml 50#iger wässriger Schwefelsäure auf 90⁰C erhitzt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, extrahiert mit Äthylacetat, trock--

16003 Y ^Ä

Beispiel 18

STUFE 1: 8-Amino-3-cyandibenzo[b,fJthiepin

Man löst 5,6 g 3-Cyan-8-nitrodibenzo[b,fJthiepin in 600 ml Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit 27 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 40 ml Wasser und danach mit 100 ml konzentrierter HCl. Das Gemisch wird 24 Std. gerührt, auf Eis gegossen und mit 300 ml 20^igem NaOH geschüttelt. Man trennt die organische Schicht ab und schüttelt die wässrige alkalische Schicht nochmals mit Tetrahydrofuran aus. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 20 % Äthylacetat in Benzol eluiert. Dabei erhält man 2,45 g des reinen Amins vom Fp. 188 bis 19O⁰C.

STUFE 2: 8-Aminodibenzo[b,fJthiepin-3-carbonsäure-hydrochlorid ___ \

850 mg 8-Amiho~3-cyandibenzo[b,fjthiepin werden in einem Gemisch aus 20 ml Essigsäure und 20 ml konzentrierter HCl 48 Std. unter Rückfluss gekocht. Der suspendierte Feststoff wird abfiltriert, mit etwas Essigsäure ausgewaschen und über Nacht bei 70⁰C vakuumgetrocknet. Man erhält 600 mg der reinen Verbindung vom Fp. 308 bis 311⁰C.

CH N Cl S

ber.V 58,92 3,95 4,58 11,59 10,48 gef.: 58,65 4,17 4,49 11,66 10,35

16008 γ 2 0 69 23 ·

Beispiel 25

8-Mercaptodibenzo[b ,f ]thiepin-3-carbonsäure--5 ,5-dioxid.

Eine kalte Lösung des Diazoniumchlorids von Beispiel 22 wird gemäss Beispiel 24 zur Umsetzung gebracht. Man erhält 450 mg der gewünschten Verbindung.

Beispiel 26

8-Methoxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure

1 g 8-Hydroxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure wird in 50 ml Dimethylformamid mit 1,5g Kaliumcarbonat und 3 ml Methyljodid verrührt. Man versetzt das Reaktionsgemisch dann mit 100 ml Wasser, erhitzt es 3 Std., extrahiert mit Äthylacetat und säuert die wässrige Schicht an. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und einer geringen Menge kaltem Methanol ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 700 mg der gewünschten Verbindung.

Beispiel 27

8-Thiomethoxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure

1 g 8-Mercaptodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure wird gemäss Beispiel 26 zu 65O mg der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 28

8-Methoxydibenzo[b ₅f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid

1 g 8-Hydroxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid wird geniäss Beispiel 26 zu 830 mg der gewünschten Verbindung umgesetzt.

16003 Υ

3 -

net, dampft ein und chromatographyert den Rückstand an Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch aus Ammoniumhydroxid, Chloroform und Methanol (Verhältnis 1:8:4) eluiert. Man erhält 250 mg des reinen Phenols.

Beispiel 23

8-Hydroxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid

Das aus 1 g 8-Amino-3-cyandibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid hergestellte Diazoniumchlorid wird.analog Beispiel 22 zu 300 mg der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 24 '.'."

8-Mercaptodibenzo("b,f ]thiepin-3-carbonsäure

Eine kaLte Lösung des Diazoniumchlorids (vgl. .Beispiel 22) wird mi angemessener Geschwindigkeit in eine bei 45 bis 65 C gehaltene Lösung von 1 g Kaliumthioxanthoge.nat in 15 Dal Wasser eingetragen. Wenn die Zugabe beendet ist, setzt man 10 ml 40^iges KOH und 10 ml Äthanol zu, kocht das Reaktionsgemisch 3 StdV unter Rückfluss, kühlt ab, säuert mit HCl an und extrahiert mit Äthylacetat. Dann trocknet man den organischen Extrakt, dampft zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch aus Ammoniumhydroxid, Chloroform und Methanol (Verhältnis 1:8:4) eluiert. Man erhält 500 mg der Mercaptosäure.

16008 Y

Beispiel 32

8-Methylsulfonyldibenzο[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid . ₁₁ ^ ' _ι

1 g 8-Thiomethoxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5~ dioxid wird in 15 ml Essigsäure und 3 ml 30/^igem Wasserstoffperoxid auf 80 bis 10O⁰C erhitzt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, setzt Wasser zu, filtriert den Feststoff ab und trocknet. Man erhält 800 mg Produkt.

Beispiel 33 8-Acetyl~3-cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Man versetzt 1 Liter Dichloräthan mit 125,5 g (0,94 Mol) .Aluminiumchlorid und 47,9 g (0,47 Mol).Essigsäureanhydrid. Man rührt den Ansatz 10 Min. bei Raumtemperatur, setzt 14 g (0,058 Mol) 3-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin portionsweise zu, rührt nochmals 4 Std. bei Raumtemperatur, giesst das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äthylacetat. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung vom Fp. 138 bis

Beispiel 34

8-Acetyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure

8,5 g des Nitrils von Beispiel 33 werden in ein Gemisch aus 220 ml Eisessig und 220 ml 50%iger Schwefelsäure eingetragen. Man kocht das Gemisch über Nacht in einer Stickstof fatmosphäre unter Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur

16008 γ 2 0 69 23

Be i s ρ i el 29

8-Thiomethoxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid

1 g 8-Mercaptodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid wird gemäss Beispiel 26 zu 650 mg der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Beispiel 30 .

8-Methylsulfinyldibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid '

•500 mg 8-Thiomethoxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure werden in 15 ml Essigsäure und 3 ml 30%igem Wasserstoffperoxid 8 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann, versetzt man das Reaktionsgemisch mit 15 ml Wasser, filtriert den suspendierten Feststoff ab und trocknet. Man erhält 450 mg der gewünschten Verbindung.

Beispiel 31

8-Methylsulfinyldibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid . ;

450 mg 8-Thiomethoxydibenzo[b,f]thiepin~3-carbonsäure-5,5-dioxid werden in 15 ml Essigsäure und 1,5 ml 30^igem Wasserstoffperoxid 8 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man Wasser zu, filtriert den weissen Feststoff ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 400 mg der gewünschten Verbindung.

- «5*8 -

16008 γ

Beispiel 52

8-Methylsulfonyldibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid \ ________________ ,

1 g 8-Thiomethoxydibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure-5,5-dioxid wird in 15 ml Essigsäure und 3 ml 30%igem Wasser- . stoffperoxid auf 80 bis 10O⁰C erhitzt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, setzt Wasser zu, filtriert den Feststoff ab und trocknet. Man erhält 800 mg Produkt.

B e i s ρ A-.g-.l 53

8-Acetyl-3-cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Man versetzt 1 Liter Dichloräthan mit 125,5 g (0,94 Mol) Aluminiumchlorid und 47,9 g (0,47 Mol) Essigsäureanhydrid, Man rührt den Ansatz 10 Min. bei Raumtemperatur, setzt 14 g (0,058 Mol) 3-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin portionsweise zu, rührt nochmals 4 Std. bei Raumtemperatur, giesst das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äthylacetat. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung vom Fp. 138 bis 141⁰C. ·

Beispiel 34

8-Acetyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure

8,5 g des Nitrils von Beispiel 33 werden in ein Gemisch aus 220 ml Eisessig und 220 ml 50%iger Schwefelsäure eingetragen. Man kocht das Gemisch über Nacht in einer Stickstof fatmosphäre unter Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur

_16OO8 y AUO7Ä.J-63-

ab und filtriert die gebildeten Feststoffe ab. !Durch Umkristallisation aus Essigsäure erhält man die gewünschte Verbindung vom Fp. 230 bis. 232⁰C.

Beispiel 35

8-Acetyl-3-cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-5,5-dioxid . ; · '

Man löst 2,5 g 8-Acetyl-3-cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f]-thiepin in 200 ml Methylendichlorid und versetzt die Lösung mit 6 g m-Chlorperbenzoesäure. Dann rührt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur, fügt 12 g Calciumhydroxid hinzu, filtriert durch Celite und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man erhält 2,58 g (92,5.56) der gewünschten Verbindung.

Beispiel 36

8-Acetyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure- 5,5-dioxid ^ '

Man suspendiert 2,2 g 8-Acetyl-3~cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,f ]thiepin-5 ,5-dioxid in 60 ml Essigsäure und 60 ml 50?oiger Schwefelsäure, kocht 6 Std. in einer Stickstoffatmosphäre un.ter Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur ab, dampft die Essigsäure ab, verdünnt mit Wasser und filtriert die Feststoffe ab. Nach Waschen mit Wasser und Lufttrocknung suspendiert man den Feststoff in 200 ml Äther, rührt die Suspension bei Raumtemperatur und filtriert. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung vom Fp. 219 bis 221⁰C.

O/ Λι f% Λ 6^23

16008 Y

Beispiel 37

8-Acetamido-IO,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-earbonsäure

STUPE 1: Oxim von 8-Acetyl-10,11-dihydrodibenzo[b,fjthiepin-3-carbonsäu-re .

Ein G-smisch aus 1 30 mg 8-Acetyl--1 0,11-dihydrodibenzo[b,f jthiepin-3-carbonsäure> 180 mg Hydroxylamin-hydrochlorid und 426 mg Natriumacetat in 10 ml Äthanol wird 24 Std. miter Rückfluss gekocht. Danach verdünnt man mit Wasser und filtriert die Peststoffe ab. Fach Wasserwäsche und Trocknung erhält man die gewünschte Verbindung.

STUEE 2: 8-Acetamido-IO,11-dihydrodibenzo£b,f]thiepin~3~ carbonsäure

'100 mg des Oxims von Stufe 1 werden 2 Std. in 2 ml.Trifluoressigsäure unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man zur Trockene ein, setzt Wasser zu und extrahiert mit Ither. Mach Trocknung und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 38

8-Amino-1O,11-dihydrodibenzo[b,f]-thiepin-3-earbonsäure

200 mg 8-Acetainido-IO,11-dihydrodibenzo[b,fJthiepin-3-carbonsäure werden 16 Std. in einem Gemisch aus 5 ml Essigsäure und 5 ml 50?£iger wässriger Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man mit Wasser und filtriert die Feststoffe ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknung erhält man die gewünschte Verbindung.

16008 Y

0 69 23 -«*

Beispiel 39

10,1 1-Dihydrodibenzo[b,f ]thiepin-3,8~diearbonsäure-5» 5~ diozid '

1,85 g 8-Acetyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure werden unter Rühren in ein Gemisch aus 370 ml 50$igem wässrigem Natriumhypoehlorit und 13 ml 20$iger wässriger Natronlauge bei 60⁰C eingetragen. Man erhitzt den Ansatz dann auf 85⁰C und rührt 30 Min. Dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Natriummetabisulfit versetzt. Man säuert mit 6n HCl an,. filtriert die Feststoffe ab, wäscht mit Wasser aus und trocknet. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung vom Ep. 350 bis 352⁰C.

Beispiel 40

I)ibenso[b,fjthiepin-3>8-dicarbonsäure-5> 5-dioxid

2 g 8-Acetyl-IO,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure werden unter Rühren in eine Lösung von 400 ml 50$iger!Tatriumhypochlorit und 15 ml 20$iger wässriger Natronlauge bei 60⁰C eingetragen. Man erhitzt den Ansatz 48 Std. auf 75⁰C, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und fügt Hatriummetabisulfit hinzu. Dann säuert man an, filtriert die Peststoffe ab und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch aus 80 Teilen Toluol, 20 Teilen Dioxan und 4 Teilen Essigsäure •eluiert. Die erhaltene gewünschte Verbindung schmilzt bei etwa 375⁰C

16008 T- — ^M " ' " "" "

Beispiel 41

Methyl-10, 11-dihydro-1 1-oxodibenzo[b,f ]thiepin-3-carboxylat

STUPE 1: 3-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]-thiepin

Man löst 5»16 g 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure in 100 ml Chloroform und 50 ml Thionylchlorid . und versetzt das Gemisch mit 1 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird dann 72 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen "\ und anschliessend zur Trockene eingedampft» wobei man das gewünschte Säurechlorid erhält.

STUPS 2: Methyl-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin--3-carboxylat

Man löst 2 g des Säurechlorids von Stufe 1 in 20 ml Tetrahydrofuran, das 1 ml Methanol und 4 ml Pyridin enthält. Das Gemisch wird 24 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in Xther/Hexan (1:4) und filtriert die Lösung durch Kieselgel. Beim Eindampfen des Piltrats zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.

Gemäss Beispiel 41» wobei man jedoch ein anderes niederes Alkanol, z.B. Äthanol, 2-Propanol, 1-Butanol. oder 2-Butanol anstelle des Methanols von Stufe 2 einsetzt, erhält man die entsprechenden Nieder-alkylester der 10,11-Dihydro-11-oxodibenso[b,fJthiepin-3-carbonsäure.

Die Nieder-alkylester von 10,11-Dihydrodibenzo[b,f ]thiepin-3-carbonsäure und Dibenzo[b,fJthiepin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 41 hergestellt, wobei man anstelle der Ausgangsverbindung von Stufe 1 jeweils die passende 3-Carbonsäure einsetzt.

Beispiel 42

10,11-Dihydro-11-o:xodibenzo[b,f ]thiepin-3-carboxamid

STUPE 1: 3-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]-tMepin

Eine Lösung von 5 g 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin-. ^-carbonsäure und 40 ml Thionylchlorid wird 20 Min. unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene ein und wiederholt die Eindampfung zweimal mit jeweils 30 ml Tetrachlorkohlenstoff. Durch UmkristallisatioiL des Rückstands aus Dii3opropyiäther erhält man die gewünschte Verbindung. .

STUi¹E 2; 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin-3-carboxamid

Man löst das Säurechlorid von Stufe 1 in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und trägt die erhaltene lösung tropfenweise unter Rühren in eine eisbadgekühlte gesättigte Lösung von Ammoniak in 60 ml Tetrahydrofuran ein. Dann leitet man 15 Min. ,ammoniak durch das Reaktionsgemisch, rührt dieses weitere 1 5 Min. bei Raumtemperatur und dampft es dann zur Trockene ein. Man versetzt den Rückstand mit einem Gemisch aus 1 2 ml Äthanol und 60 ml Wasser, rührt weitere 30 Min. bei Raumtemperatur, filtriert den Peststoff ab und wäscht ihn mit Wasser, danach mit Äthanol und schliesslich mit .Äther aus. Durch Vakuumtrocknung erhält man die gewünschte Verbindung.

Carboxami&e von 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure oder Dibenzo[b,fJthiepin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 42 hergestellt, wobei man anstelle der Ausgangsverbindung von Stufe 1 jeweils die passende 3-Carbonsäure einsetzt.

64- -

16008 Y

3 -68-

Beispiel 43

10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f jthiepin-S-N-methylcarboxamid

6 g 3-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin werden zu 4 g Methylamin in 100 ml Methylendichlorid bei 0 bis 5⁰C gegeben. Dann fügt man 13 ml Triäthylamin tropfenweise während 10 Min. hinzu und rührt das Reaktionsgemiseh ansehliessend über nacht bei Raumtemperatur. Danach extrahiert man das Reaktionsgemische mit Wasser, trocknet die organische Schicht und dampft zur Trockene ein. Anschliessend Chromatograph!ert man über Kieselgel unter Elution mit Toluol/Idoxan (200:20). Man dampft das Eluat zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um» wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

In analoger Weise, wobei man anstelle des Methylamins ein anderes i$-Meder-alkylamin_f z.B. Äthylamin, Propylamin, . Isopropylamin oder Butylamin, oder ein Ν,ΪΤ-Di-nieder-alkylamin, z.B. Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin oder Dibutylamin, einsetzt, erhält man die entsprechenden 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-Ii-nieder-alkylcarbonamide . oder ^-NjN-di-nieder-alkylcarboxaniide.

Ebenfalls in analoger Weise erhält man, wenn, man anstelle der obigen Ausgangsverbindung ein Carboxy-nieder-alkylamin, z.B. Glycin, Valin, Leucin oder Isoleucin, oder ein U-Derivat davon, z.B. U-Methylglyein, N-Propylleucin oder H-Butylisoleucin, einsetzt, die entsprechenden 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-carboxy-nieder-alkyicarboxamide oder deren li-ITieder-alkylderivate. .

Die der 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure und der Dibenzo[b,f]thiepin-3~carbonsäure entsprechenden 3~M-liie-

0 69 23

16008 Y

der-alkylcarboxamide, NiN-Di-nieder-alkylcarboxamide und Carboxy-nieder-alkylcarboxamide und deren U-ITieder-alkylderivate erhält man analog Beispiel 43» wobei man anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung jeweils das passende 3-Chlorcarbonylderivat einsetzt.

Beispiel 44 .

10» 11-Dihydro-i1-oxodibenzo[b,f ]thiepin-3-N-methansulfonylcarboxamid

5 g 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure werden in 50 ml Thionylchlorid 15 Min. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend destilliert man das nicht—umgesetzte Thionylchlorid ab, dampft den Rückstand zweimal mit geringen Benzolmengen ein und gibt das erhaltene Säurechlorid zu 4 g Methansulfonämid in 100 ml Methylendichlorid bei 0 bis 5⁰C. Dann tropft man während 10 Min. 15 ml Triäthylamin zu, rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, extrahiert es mit 100 ml 0,5n HaOH, wäscht den alkalischen Extrakt mit Äther, säuert mit 6n Salzsäure an, filtriert die Peststoffe ab, trocknet im Vakuum über KOE und chromatographiert an Kieselgel unter Elution mit Toluol/Dioxan/ Essigsäure (200:20:3). Nach Eindampfen des Eluats zur Trockene und Umkristallisation des Rückstands aus Methanol erhält man die gewünschte Verbindung.

In analoger Weise, wobei man anstelle des Methansulfonamids jeweils ein anderes ilieder-alkylsulfonamid, z.B. Äthansulfonamid, Propansulfonamid oder Butansulfonamid, einsetzt, erhält man die entsprechenden 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo-[b,f]thiepin-2-N-nieder-alkylsulfonylcarboxamide.

Die 3-N-Nieder-alkyisulfonylcarboxamidderivate von 10,11-Di-

16008 Y

hydrodibenzo[b,f]thiepin-3~carbonsäure und Dibenzo[b,fJ-thiepin~3-carbonsäure v/erden analog Beispiel 44 hergestellt» wobei man anstelle der dort verwendeten Carbonsäure jeweils die passende 3-Carbonsäure einsetzt.

Beispiel 45

10,11-Dihydrö-11-oxodibenzo[b,f ]thiepin-3-(3-methyl-2-thiazolidinylidin)-carboxamid

1 g 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f ]thiepin-3-carbonsäure wird 30 Min. in 15 ml Thionylchlorid unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein» löst den Rückstand in 25 ml Methylendichlorid, versetzt die Lösung mit einer Lösung von 1 g 2-Imino-3~ methylthiazolidin in 10 ml Methylendichlorid, rührt den Ansatz 30 Min. bei Raumtemperatur, setzt Wasser zu, rührt weitere 10 Min., trennt'die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Nacht über Natriumsulfat. Dann dampft man zur Trockene ein. Der Rückstand wird dann, durchgerührt und mit Äther und anschliessend Methanol angerieben. Man chromatographiert den erhaltenen Feststoff an Kieselgel unter Elution mit 20 $ Äthylacetat in Benzol. Beim Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.

Die 3-(3~Methyl-2-thiazolidinylidin)-carboxylate, welche der 10»11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure und der Dibenso[b,f]thiepin-3-carbonsäure entsprechen, werden analog Beispiel 45 hergestellt, wobei man anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung jeweils die passende 3-Carbonsäure einsetzt.

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Beispiel 46

10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f ]thiepin-3-(4-hydroxy-ZÜ-pyrrolin-3-yl~2,5-dion)

STUPE 1: 3-Hydroxymethyl-IO,11-dihydro-11~oxodibenzo-{b,fjthiepin

Man lost 5,1 g 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 35 ml 1 m Boran in Tetrahydrofuran. Dann rührt man das Gemisch 3 Std. bei-Raumtemperatur und verdünnt es langsam mitWasser und dann mit" Äthylacetat. Nach~Waschen mit wässrigem Natriumchlorid, Trocknen und Eindampfen erhält man ein öl.

STUPS 2: 3-Bro3iimethyl-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f J-thiepin

Man löst 4,4-3 g des Alkohols von Stufe 1 in 100 ml Benzol und versetzt die Lösung mit 1 ml (10,5 mMol) Phosphortribromid. Man rührt den Ansatz 1 Std. bei Raumtemperatur, setzt Wasser zu und verdünnt mit Toluol. Dann wäscht man dreimal mit Wasser, trocknet und dampft zu einem festen Rückstand ein. .

STUPE 3: 3-Cyanmethyl-10,11-dihydro-11-oxodi'benzo[b,f J-thiepin

Man löst 6,4 g des Bromids von Stufe 2 in 75 nil Dimethylformamid und versetzt die Lösung mit 2,95 g Natriumcyanid, Darm rührt man das Gemisch 90 Min. bei Raumtemperatur, verdünnt es mit 600 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Äther. Die vereinigten organischen Anteile werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser wird mit Hexan angerieben; man gewinnt den Peststoff durch !Filtration. .

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STUPE 4: iO,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-essigsäure

2 g des Nitrils von Stufe 3 werden 4 Std. in einem Gemisch aus 30 ml 20$iger wässriger Natronlauge und 30 ml Äthanol unter Rückfluss gekocht. Man dampft den Alkohol ab, wäscht mit Äthylacetat, säuert die wässrige Phase mit Salzsäure an _% filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser aus und trocknet.

STUPS 5: 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-acetamid

Ein Gemisch aus 5 g der Säure von Stufe 4 und 40 ml Thionylchlorid wird 20 Min. unter Rückfluss gekocht und dann im Yakuum zur Trockene eingedampft. Anschliessend dampft man zweimal mit jeweils 30 ml Tetrachlorkohlenstoff ein. Dann löst man den Rückstand in 20 ml Tetrahydrofuran, und trägt die Lösung tropfenweise unter Rühren in eine eisgekühlte gesättigte Lösung von Ammoniak in 60 ml Tetrahydrofuran ein. Gleichzeitig wird Ammoniak in die Lösung eingeleitet. Man rührt den Ansatz weitere 15 Min. bei Raumtemperatur und dampft das Gemisch dann zur Trockene ein. Zum Rückstand gibt man ein Gemisch aus 12 ml Äthanol· und 60 ml V/asser. Die gebildete Suspension rührt man 30 · Minuten. Danach werden die Peststoffe abgetrennt und mit Wassers danach Äthanol und schliesslich Äther gewaschen. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung.

STUPE 6: 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-(4-hydroxy-/\^-pyrrolin-3-yl-2,5-dion)

Ein Gemisch aus 5*118 g des Amids von Stufe 5» 2,939 g Diäthyloxalat, 4,723 g Kalium-tert.-butylat und 40 ml Dimethylformamid wird 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt.

16008 Y -

Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser ein und extrahiert mit 300 ml Äthylacetat. Man säuert mit 6n HCl an, trennt die Äthylacetatschicht ab, wäscht mit gesättigter ETatriumchloridlösung und trocknet. Dann dampft man zur Trockene ein, löst den Rückstand in warmem Dioxan · und versetzt die Lösung mit einem geringfügigen Überschuss Ammoniak. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Dioxan ausgewaschen, getrocknet und in Wasser suspendiert. Man säuert die Suspension mit 6n Salzsäure an.und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit gesättigter NatriumchloridlÖ-sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die gewünschte Verbindung erhält..

In analoger Weise, wobei man anstelle der in Stufe 1 eingesetzten Carbonsäure 10,11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepin-3~ .carbonsäure oder Dibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure einsetzt, erhält man das entsprechende TO,11-Dihydrodibenzo-[b,f]thiepin-3-(4-hydroxy-_iA -pyrrolin-3-yl-2,5-dion) oder Dibenzo[b,f Jthiepin-3-(4-liydroxy-^-pyrrolin-3-yl-2,5-dion). '...

Beispiel 47

ß-Hydroxyäthyl-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3-carboxylat ' *

Eine- Lösung von 1 g 2-Chlorcarbonyi-IO,11-dihydro-i1-oxodibenzo[b,fJthiepin in 50 ml Methylendichlorid wird unter P-ühren mit 3 g Äthylenglykol versetzt. Man rührt das Gemisch 18 Std« bei Eaumtemperatur, wonach man das Lösungsmittel und nicht-umgesetzte Äthylenglykol im Hochvakuum (0,1 mm) abdestilliert. Durch Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäule (100 g Kieselgel) unter Elution mit 10 ^ Äthylacetat in Benzol erhält man die gewünschte Verbindung.

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In analoger Weise, "wobei man anstelle des Äthylenglykols jeweils ein anderes Meder-alkyldiol, beispielsweise Tri- . methylenglykol oder 1,4-Butandiöl, einsetzt, erhält man die entsprechenden Hydroxy-nieder-alkylester.

Die Hydroxyl-nieder-alkylester der 10,1i-Dihydrodibenzoibif ]thiepin-3-carbonsäure und der Dibenzo[b,fJthiepin-3-carbonsäure werden gemäss Beispiel 47 hergestellt, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung jeweils die passende 3-Carbonsäure einsetzt.

Beispiel 48

ß-Dimethylaminoäthyl-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]-thiepin-3-carboxylat

Man löst 1 g gemäss Beispiel 31, Stufe 1 hergestelltes 3-Chlorcarbonyl-IO,11-dihydro-i1-oxodibenzo[b,fJthiepin unter Rühren in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit 2 ml Ν,Ν-Dimethyläthanolamin. Man rührt das Gemisch 18 Std. bei Raumtemperatur und dampft es dann zur Trockene ein. Dann teilt man den Rückstand zwischen Äther und verdünnter HCl auf, trennt die wässrige Schicht ab, macht sie. mit wässrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert sie mit Äthylacetat. Dann dampft man die organische Phase .ein und Chromatograph!ert den Rückstand an Kieselgel unter Slution mit 90 $ Chloroform in Methanol. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung.

In analoger Weise, wobei man anstelle des N,1T-Dimethyläthanolainins jeweils ein anderes*U,N-Di-nieder-alkylaminonieder-alkanol, beispielsweise Amin, Diäthyläthanolamin, 3-N,N-Dimethylaminopropan-1-ol oder 4-N, IT-Diäthylaminobutan-1-ol, einsetzt, erhält man die entsprechenden ΪΙ,ΙΤ-Di— nieder-alkylamino-nieder-alkylester.

16008 Y

Die N,IT-I)i-nieder-alkylamino-nieder-alkylester der 10,11-Dihydrodibenzo[b, f jthiepin-3-carbonsäure und der Dibenzo [b»fJthiepin-3-carbonsäure werden gemäss Beispiel 48 hergestellt, wobei man anstelle des dort eingesetzten Chlorcarbonylderivats jeweils das passende 3-Chlorcarbonylderivat einsetzt. .

Beispiel 49

10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f ]thiepin-3-N-carbox;ymethylcarboxamid .

1 g 3-Chlorcarbonyl-IO,11-dihydro~11~oxodibenzo[b,fJthiepin wird 5 Stunden in 20 ml Ithyläcetat, das 2 g Glycin enthält, unter Bückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das G-emisch zur Trockene ein, versetzt den festen Rückstand mit 30 ml Wasser und rührt 1 Std. bei Eaumtemperatur. Dann filtriert man den Peststoff ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

In analoger Weise, wobei man anstelle des Glycins eine andere Aminosäure, z.B. Alanin oder Valin, einsetzt, erhält man die entsprechenden 3-Carboxy-nieder-alkylcarboxainide.

Die Carboxy-nieder-alkylcarboxamide der 10,11-Dihydroäibenzo[b,f]thiepin-3-carbonsäure und der Dibenzo[b,fJthiepin-3-carbpnsäure werden analog Beispiel 49 hergestellt, wobei man anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung jeweils das passende 3-Chlorcarbonylderivat einsetzt.

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Beispiel 50

ß-Carboxyäthyl-IO,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin-3-carboxylat

Man löst 1 g 3-Chlorcarbonyl-IO,11-dihydro-11-oxodibenzo-[b,fJthiepin.in 20 ml Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit 1 g des Natriumsalzes von ß-Hydroxypropionsäure. Man rührt das Gemisch 18 Std. "bei Raumtemperatur, filtriert, dampft das Piltrat zur Trockene ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthanol um, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

In analoger Weise, wobei man anstelle des iTatrium-3-hydroxypropionats jeweils ein anderes Hydroxy-nieder-alkansäuresalz, z.B. ein Alkalisalz von Hydroxyessigsäure, einsetzt, • erhält man die entsprechenden Carboxy-nieder-alkyl-3-carboxylatester.

Die Carboxy-nieder-alkyl-3-carboxylatester der 10,11-Dihydrodibenzo[b,fJthiepin-3-carbonsäure und der Dibenzo[b,fJ-thiepin-3-carbonsäure werden analog Beispiel 50 hergestellt, wobei man anstelle der dort verwendeten Ausgangsverbindung jeweils das passende 3-Chlorcarbonylderivat -einsetzt.

Beispiel 51

3-(3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-10,11-dihydro-11-oxodibensoLb,fJthiepin

STIJi¹S 1: 3-Cyan-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b;f Jthiepin

5 g Methyl-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin-3-carboxylat werden 24 Std. bei Raumtemperatur in 500 ml von mit Ammoniakgas gesättigtem Methanol gerührt. Anschliessend dampft

16008 Y

man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein. Der Rückstand wird 8 Std. in 200 ml MethylendiChlorid mit einem Gehalt von 10 g Phosphoroxychlorid unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und schüttelt es mehrmals mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung. .

STUPE 2: 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-3~carboxaldehyd '

Ein Gemisch aus 5 g 3-Cyan-10,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,fJ-thiepin und 4 g Raney-Nickellegierung in 60 ml 75/^iger (ToI./YoI.) wässriger Ameisensäure wird 90 Min. unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wird stark eingeengt und mit Methylendichlorid extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und 1n Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralreaktion. Der neutrale Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

STUEE 5: ^0,^^-Ί)ίhJ^.l:ö-^^- oy:o^.±'beίlzolh₉f '} tb.ie^ίn-3 '(Z'amίllo^'

acetonitril) __

Ein Gemisch aus 5»85 g Ammoniumchlorid, 5>3 g Natriuincyanid, 75 dl Ammoniumhydroxid, 100 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol und 12 g des Carboxaldehyds von Stufe 1 wird 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. .

- -to-

· KS W ^W W (OB Dip

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STUPE 4: 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin-3-(2-aminoacetamid) . . _________

5 g des Aminoacetonitrils von Stufe 2 werden 30 Min. in 30 ml konzentrierter HCl bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch, allmählich, in kaltes Ammoniumhydroxid ein, extrahiert das Gemisch mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Extrakt zur Trockene ein. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung..

STUPE 5: 3-(3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-10,11-dihydro-1T-oxodibenzo[b,fJthiepin

Ein G-einisch aus 1,365 g des Aminoacetamids von Stufe 4» 1,989 g Schwefelmonochlorid und 5 ml Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch und verteilt es zwischen 75 ml Eiswasser und 75 ml Äthylacetat. .Anschliessend filtriert man, trennt die organische Schicht ab, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Man dampft zur Trockene ein, löst den Rückstand in 200 ml siedendem Äthanol, versetzt die Lösung mit Holzkohle, filtriert, engt das Piltrat auf 25 ml ein und filtriert die' Peststoffe ab. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung.

In analoger Weise, wobei man anstelle des in Stufe 2 einge-' setzten 3~Cyan-10,11-dihydro-i1-oxo-dibenzo[b,fJthiepins 3-Cyan-10,11-dihydrodibenzo[b,fJthiepin oder 3-Cyandibenzo-[b,fJthiepin einsetzt, erhält man das 'entsprechende 3~(3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol~4-yl)-10,11-dihydrodibenzo[b,fJ-thiepin oder 3-(3-Hydroxy-1,2,5~thiadiazol-4-yl)-dibenzo-[b,fJthiepin. Die erforderlichen Cyanzwischenprodukte werden dadurch hergestellt_s dass man anstelle des in der obigen Stufe 1 eingesetzten Methyl-10,11-dihydro-i1-oxodibenzo[b*fJ-thiepin-3-carboxylats jeweils den passenden 3-Cärbonsäuremethylester einsetzt.

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Beispiel 52

3-(1H-Teträzol-5-yl-methyl)-10,11-dihydro-11-oxodibenzo/b,_f7th.iepin

Man versetzt 25 ml eisbadgekühltes Tetrahydrofuran mit 1,59g (11,9' BiMoI) Aluminiumchlorid, 1,33 g (5,25 mMol) 3-Cyanmethyi-IOyii-dihydro-ii-oxodibenzo/bjfythiepin und 1_S55 g (23,8 mMol) Natriumazid. Das erhaltene Gemisch wird 19 Std· unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und angesäuert« Dann extrahiert man das Gemisch mit Äthylacetat, dampft den Extrakt ein, reibt den Rückstand mit Äther an und filtriert die gewünschte Verbindung ab_#

Beispiel 53

10,11-Dihydro-11 -oxodibenzo/b", f7thiepin-3-es3igsäure-11,11-dioxid

Man erhitzt 600 mg 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo/Eif7thiepin-3-essigsäure in einem Geraisch aus 30 ml Eisessig und 5 eü.

30%igem Wasserstoffperoxid 3 Std* auf 80 bis 85 ⁰G, Dann verdünnt man mit Wasser bis zu einem Endvolumen von etwa 250 ml und filtriert die gewünschte Verbindung ab_e

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in. denen R auch eine Hitrogruppe, Aminogruppe, ein Chloratom oder eine Acetylgruppe sein kann, eignen sich für die Therapie oder Prophylaxe von Erkrankungen des Menschen oder von Säugetieren, welche von einer unerwünschten übermäßigen kontraktilen Wirkung von Prostaglandinen (wie PGIV,,,) oder von bei der Prostaglandin-Biosynthese auftretenden Zwischenprodukten, mitverursacht v/erden· Zu den genannten Erkrankungen gehören Asthma, Entzündungssustände, wie Arthritis, Allergien, Diarrhöe, Hypertonie_s Angina, Thrombozytenaggregation, zerebrale Krämpfe,· Früh-'bzw* Fehl-

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geburten und Dismenorrhoe. Von besonderem Wert sind die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung von reaginisch (durch Reagine) ausgelöstem Asthma ("äusserem" bzw. "extrinsic"' Asthma).

Die Bemessung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I hängt natürlich von der Art und Schwere der zu bekämpfenden Erkrankung sowie von der jeweiligen Verbindung der Formel I und der Methode zu ihrer Verabreichung ab. Im allgemeinen liegt die Dosis im Bereich von 0,2 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten oder Tieres.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff und können ferner pharmakologisch verträgliche Träger sowie gegebenenfalls andere therapeutische Komponenten bzw. Hilfsstoffe enthalten. Beispiele für geeignete Arzneimittelformen sind Präparate, die sich für die orale, rektale, opthalmische, pulmonale (in die Lunge), nasale, dermale, topische (lokale) oder parenterale (wie subkutane, intramuskuläre oder intravenöse) Verabreichung eignen. Die zweckmässigste Verabreichungsmethode hängt in jedem gegebenen EaIl jedoch von der Art und Schwere der Erkrankung und der Art des Wirkstoffs ab. Die Arzneimittel können zweckmässig in Einzeldosierungsform dargeboten und nach einer beliebigen herkömmlichen pharmazeutischen Methode zubereitet werden.

Im Falle von intravenös zu verabreichenden Präparaten liegen geeignete Dosen im Bereich v©n 0,2 bis 10 mg (vorzugsweise 1 bis 5 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag, während geeignete Dosen für orale Präparate beispielsweise etwa 1 bis 50 mg (vorzugsweise 10 bis 40 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag betragen.

— ¹^ -^8Λ'

Erfinduxigsgemässe Arzneimittel» die sich für die orale Verabreichung und die Inhalation im Falle der Asthmatherapie eignen, können in Form gesonderter Einheiten (wie von Kapseln, Kachets oder Tabletten), welche jeweils eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthalten, als Pulver oder Granulate oder in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsioa, dargeboten werden. Man kann derartige Präparate nach einer beliebigen bekannten pharmazeutischen Methode zubereiten; alle Methoden umfassen jedoch die Stufe des Zusarnmenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, welcher eine oder mehrere notwendige Zutaten enthält oder aus solchen Substanzen besteht. Im allgemeinen werden die Arzneipräparate hergestellt, indem man den Wirkstoff mit flüssigen und/oder feinzerteilten festen Trägerstoffen gleichmassig und gründlich vermischt und das erhaltene Material anschliessend nötigenfalls zum gewünschten Präparat formt. Tabletten können beispielsweise durch Pressen oder Giessen (moulding), gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem Hilfsstoff, erzeugt werden. Zur Herstellung von Presstabletten kann man den in einer freifliessenden Form, z.B. als Pulver oder.Granulat, vorliegenden Wirkstoff, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsaiittel, Schmiermittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Vorrichtung verpressen. Gegossene Tabletten können durch Giessen eines mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten Gemisches der gepulverten Verbindung in einer geeigneten Vorrichtung erzeugt werden. Zweckmässig enthalten Tabletten, Kachets (Oblatenkapseln) oder Kapseln jeweils 50 bis 500 mg Wirkstoff.

Obwohl die Erfindung vorstehend im Hinblick auf die Anwendung

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der neuen Thiepine zur Bekämpfung von beim Menschen und anderen Warmblütern auftretenden Erkrankungen, welche sich durch eine unerwünschte, übermäßige kontraktile V/irkung von Prostaglandinen oder bei der Prostaglandin-Biosynthese anfallenden Zwischenprodukten kennzeichnen und insbesondere von Asthma erläutert wurde, ist es dem Fachmann bekannt, daß - neben der Mitwirkung von kontraktilen Prostaglandinen bei chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen (z. B_e Asthma) - Prostaglandine auch eine Rolle bei anderen allergischen Zuständen sowie bei Entzündungen, Diarrhöe, Hypertonie, Angina, zerebralen Spasmen, Frühbzw« Fehlgeburten und Dismenorrhoe spielen. Die erfindungsgemäßen Thiepine sind auch starke TZAp-Biosynthese-Inhibitoren, wobei sie die Thrombozytenaggregation hemmenj sie können auch gegen Erkrankungen wie Atherosklerose, verschiedene Arten von Pectanginoesen und Myocard-Infarkten eingesetzt werden. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Thiepine für die Therapie und Prophylaxe solcher Erkrankungen ist als offensichtliches Äquivalent der vorstehend beschriebenen und beanspruchten Anwendungsformen anzusehen.

Claims (1)

1. AP 0.07 D /206 923 53 941 18

   -83-

   Erfindungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinantagonisten der allgemeinen Formel

   in der

   η eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist,

   ^Jt, eine Thio-> Sulfinyl- oder SuIfonylgruppe darstellt,

   R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodstom, eine Aminogruppe, einen Acetamidorest, einen C.-G.-Alkyl- oder C,-C.—Alkanoylrest, eine Hydroxylgruppe j einen C.-C.-Alkoxyrest, eine Thiogruppe, einen C^-C^-Alkylthio-, C^-C^-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₄-Alkylsulfonylrest, eine Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Cyan-, Carboxyl- oder ϊίitrogruppe, einen C.-C^- Alkylrest oder einen Dialkylaminorest bedeutet, '

   A eine 5-Tetrazolyl-, 3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yloder-4-Hydroxy™ Δ ³-pyrrolin-3-yl-2_i5-diongruppe oder einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel bedeutet

   ti

   2 '

   worin R₂ eine Hydroxylgruppe, ein Nieder-alkoxy-, N₃N-Binieder-alkylamino-nieder-alkoxy-, Hydroxy-nieder-alkoxy-

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   oder Carboxy-nieder-alkoxyrest, eine Aminogruppe, ein N-Nieder-alkylamino, ΪΤ,Ν-Di-nieäer-alkylamino-, Nieder-alkylsulfonylamino-, Carboxy-nieder-alkylamino-- oder Carboxamidonieder-alkylaminorest oder eine 2-Imino-3-methyl-thiazolidingruppe ist und die punktierte Linie entweder eine olefinische Bindung oder Sättigung in der 10,11-Stellung anzeigt,

   sowie von deren pharmakologiseh verträglichen Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   U »I. I¹ ^l

   (CH₂)_n-ClT

   mit einer Säure oder Base zur Herstellung des Carboxylderivats oder mit einem Azid zur Herstellung des 5-Tetrazolylderivats hydrolysiert,

   b) zur Herstellung der Verbindungen, worin A die Bedeutung

   von -

   Il

   .und Eg die von der Hydroxylgruppe unterschiedlichen, vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, die entsprechende Verbindung, worin E die Hydroxylgruppe darstellt, in ein Säurehalogenid überführt und dieses in die entsprechenden Ester-, Amid- und 2-Imino-3~methylthiazolidinderivate umwandelt,

   c) zur Herstellung der Verbindungen, worin A die 3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4~yl-gruppe darstellt, das unter a) genannte 3~Cyanzwischenprodukt in Ameisensäure und in Gegenwart einer Eaney-Nickellegierung in den 3-Carboxaldehyd überführt, diesen mit Natriumcyanid und Ammoniak

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   in das 3-(2-Aminoacetonitril) umwandelt, dieses mit konzentrierter HCl zum 3-(2-Aminoacetamid) umsetzt und letzteres mit Schwefelmonochlorid behandelt,

   d) zur Herstellung von Verbindungen, worin A die 4-Hydroxy-Δ,-'-pyrrolin-3-yl-2,5-dion-gruppe darstellt, die entsprechende 3-Carbonsäure Mt Boran in Tetrahydrofuran zum Alkohol reduziert, diesen mit Phosphortribromid bromiert, das erhaltene Brommethylderivat mit Natriumcyanid in das entsprechende 3-Cyanmethylderivat überführt, di©ses zur entsprechenden Essigsäure hydrolysiert, diese in das entsprechende 3-Acet-amidderivat überführt und letzteres mit Diäthyloxalat umsetzt, und

   e) gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes eines der vorstehend erhaltenen Derivate mit einer nicht-toxischen Säure oder Base umsetzt.