WO2006120010A2 - Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische mittel, welche diese verbindungen enthalten - Google Patents

Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische mittel, welche diese verbindungen enthalten Download PDF

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alkyl
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceutical agents containing these compounds Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceutical agents containing these compounds.
  • the present invention relates to dibenzocycloheptane compounds of the formula I.
  • X, Y and R 1 to R 4 have the meanings given below, and also pharmaceutical agents which contain the compounds of the formula I.
  • the compounds are interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ) and tumor necrosis factor ⁇ (TNF- ⁇ ) inhibitors which are useful for the treatment of inflammatory diseases.
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • IL-1 ⁇ and TNF- ⁇ protect the body from infectious agents, tumors or tissue damage.
  • autoimmune diseases there is an increased production of IL-1ß and TNF- ⁇ , which may for example result in bone and cartilage degradation.
  • Drugs which regulate the release of IL-1 ⁇ and TNF- ⁇ are therefore useful for the treatment of inflammatory diseases.
  • inflammatory bowel disease inflammatory bowel disease
  • proliferative and inflammatory skin diseases such as psoriasis and atopic dermatitis.
  • the present invention is therefore based on the object of providing anti-inflammatory compounds which have improved activity.
  • the invention thus relates to dibenzocycloheptane compounds of the formula I.
  • R3 is selected under:
  • R 4 is H, halogen or C 1 -C 6 -alkyl or R 3 and R 4 are bonded to adjacent C atoms of the phenyl ring and together with these C atoms form a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle having a nitrogen heteroatom, wherein the heterocycle may be substituted with one or two C r C 6 alkyl groups or may be fused with a cyclohexyl group;
  • R5 is H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 6 is H or C 1 -C 6 alkyl
  • R7 is selected under:
  • R8 is H, NH 2, mono-d-C ⁇ -alkylamino, di-Ci-C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkoxy or halogen;
  • R9 is H or NH 2 ;
  • alkyl (also in combination with other groups such as haloalkyl, etc.) includes straight and branched chain alkyl groups preferably having 1 to 6 and 1 to 4 carbon atoms, respectively, such as methyl, ethyl, n-propyl and n-propyl, n-, i and t-butyl, sec-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • halogen represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine or chlorine atom.
  • R1 and R2 are preferably H.
  • R3 is selected according to one embodiment from the above-mentioned formulas (b) to (e) and in particular (b) and (c). More preferably, R3 is selected under
  • R7 and R8 have the meanings given above.
  • R4, R5 and R6 are preferably H.
  • R 7 is preferably NH 2 , C 1 -C 6 -alkyl-CONH, C 1 -C 6 -alkyl-NHCONH- or C 1 -C 6 -alkyl-O-CO-NH; R 8 is preferably H, NH 2 or halogen.
  • the invention also encompasses the physiologically tolerated salts of the compounds of the formula I.
  • these are in particular the acid addition salts.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, Sulfuric acid or phosphoric acid
  • organic acids such as tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid and the like.
  • the invention also provides the solvates of the compounds of the formula I or the salts thereof, in particular the hydrates.
  • the compound (3a) can be converted into the compound (4a) with ring closure, for example with polyphosphoric acid in a polar organic solvent such as sulfolane. Acid or alkaline hydrolysis gives the compound (5a).
  • oxepine derivatives ie compounds of formula I wherein X is CH 2 and Y is O, can be prepared in an analogous manner starting from 3-aminophenol.
  • Scheme II illustrates the introduction of the radical R3 using the example of the preparation of the compound (7a).
  • the compound (5a) is reacted with 2-nitrofluorobenzene in a nucleophilic aromatic substitution in a polar solvent to give the compound (6a).
  • the nitro group in the compound (6a) is reduced in a customary manner, for example with Sn / HCl, to the amino group to give the compound (7a).
  • the first step is to introduce the residue R3 into a nucleophilic aromatic substitution by reacting the compound (5c) with 3-nitroaniline.
  • the obtained compound (6e) is then converted into the compound (7e).
  • the reactions are carried out as described above in connection with Scheme II.
  • the introduction of other radicals R3 can be carried out in an analogous manner, as well as the preparation of corresponding thiepine compounds.
  • the reaction of the compound (5) with the corresponding amine is advantageously carried out without solvent at elevated temperature.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of about 80 to 150 ° C.
  • the amine is generally used in excess, in particular in a 5- to 25-fold excess.
  • R7 C j -C 8 alkylamino or di-C, -C 6 alkylamino
  • R 7 C 1 -C 6 -alkyl-CONH
  • R 7 C 1 -C 6 -alkyl-NH-CO-NH-
  • R 7 C r C 6 -alkyl-O-CO-NH-
  • the reaction takes place in a polar organic solvent, for example an alkanol, such as methanol, ethanol or isopropanol and at elevated temperature.
  • a polar organic solvent for example an alkanol, such as methanol, ethanol or isopropanol and at elevated temperature.
  • the reaction temperature is generally in the range of the boiling point of the reaction mixture.
  • Scheme VII illustrates the preparation of the starting compound using the example of compounds (25) and (35).
  • (25) or (35) is prepared starting from methyl 2-methylbenzoate (20) in a customary manner by first brominating (20), for example with N-bromosuccinimide (NBS) in an inert solvent such as methylene chloride or chloroform, in the presence of a radical initiator, such as azoisobutyronitrile.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • a radical initiator such as azoisobutyronitrile
  • triphenylphosphine to give the compound (22).
  • This is converted in a Wittig reaction with the 3-nitrobenzaldehyde or 3-fluorobenzaldehyde into the compound (24) or (34). Ester hydrolysis gives the compound (25) or (35).
  • Scheme VIII illustrates the preparation of the dibenzocycloheptanone compounds exemplified by compounds (30) and (32), respectively.
  • the nitro group is first reduced, for example with hydrogen / noble metal catalysts or tin / hydrochloric acid, to give the compound (26).
  • the amino group in (26) is acylated in a conventional manner, for example with acetic anhydride.
  • ring closure to (28) is carried out using polyphosphoric acid (PPA) in an inert, polar solvent such as sulfolane at a temperature in the range of 100 to 200 ° C.
  • PPA polyphosphoric acid
  • the compounds according to the invention exhibit in vitro and in vivo immunomodulatory activity and the inhibition of the release of TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ .
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment of diseases which are associated with a disorder of the immune system. They are suitable for treatment, for example autoimmune diseases, cancer, rheumatoid arthritis, gout, septic shock,
  • Osteoporosis neuropathic pain, HIV spread, HIV dementia, viral myocarditis, insulin-dependent diabetes, periodontal disease, restenosis, alopecia, T-cell depletion in HIV infection or AIDS, psoriasis, acute pancreatitis, allogeneic graft rejection, allergic pneumonia , Atherosclerosis, multiple sclerosis, cachexia, Alzheimer's disease, stroke, jaundice, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease (IBD), ischemia, congestive heart failure, pulmonary fibrosis, hepatitis, glioblastoma, Guillain-Barre syndrome, systemic Lupus erythematosus, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and respiratory distress syndrome.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the compounds of the invention can be administered either as individual therapeutic agents or as mixtures with other therapeutic agents.
  • the compounds may be administered alone, but in general they are dosed and administered in the form of pharmaceutical agents, i. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents.
  • the compounds or agents may be administered orally or parenterally, preferably given in oral dosage forms.
  • Oral agents may, for example, be present as tablets or capsules and may contain conventional excipients such as binders (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, maize starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrating agent (eg starch) or wetting agent (eg sodium lauryl sulfate).
  • binders eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • fillers eg lactose, sugar, maize starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
  • lubricants eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica
  • disintegrating agent
  • Oral liquid preparations may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays, and the like. They may also be in the form of dry powder, which is prepared for reconstitution with water or other suitable carrier. Such liquid preparations may contain conventional additives, for example suspending agents, flavorings, diluents or emulsifiers. For parenteral administration, solutions or suspensions may be employed with conventional pharmaceutical carriers.
  • the compounds or agents of the invention may be administered to mammals (human or animal) at a dose of from about 0.5 mg to 100 mg per kg of body weight per day. They can be given in a single dose or in multiple doses.
  • the spectrum of activity of the compounds as inhibitors of TNF- ⁇ and IL-1 ⁇ release was determined by the following test systems as described by Donat C. and Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40 , 2000, examined. In vitro test method with human whole blood
  • Samples of human potassium EDTA whole blood are mixed with the test substance and preincubated for 15 minutes at 37 ° C. in a CO 2 incubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). Thereafter, the samples 4 hours with 1 ug / ml LPS (E.coli 026: B6) stimulated at 37 0 C in a CO 2 -lnkubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). The reaction is stopped by placing the samples on ice, mixed with DPBS buffer and then centrifuged at 1000 g for 15 min. " Subsequently, the amount of IL-1 ß and TNF ⁇ is determined in the plasma supernatant by ELISA.
  • PBMCs Human mononuclear cells
  • Human potassium-EDTA whole blood diluted 1: 3 by means of density gradient centrifugation (Histopaque®-1, 077). These are washed 2 times with DPBS buffer, resuspended-SFM medium in macrophages and 10 6 cells / adjusted to a cell count of 1 * ml.
  • PBMCs suspension (ä 390 ul samples) is incubated with the test substance for 15 min at 37 ° C in a CO 2 incubator (5% CO 2, 95% moisture-saturated air). Thereafter, the samples are incubated for 4 hours with 1 ⁇ g / ml LPS (E. coli
  • Microtitre plates were coated with 50 ul ATF2 solution (20 ug / ml) for one hour at 37 0 C. After washing three times with water, 50 ⁇ l of kinase mixture
  • the alkaline phosphatase substrate solution (3 mM 4-NPP, 50 mM NaHCO 3, 50 mM MgCl 2, 100 ul / well) 1, 5 hours at 37 0 C. added.
  • the formation of 4-nitrophenolate was measured at 405 nm using a microtiter plate reader. The IC 50 values are calculated.
  • the reactant to be deprotonated is added in small portions. After the end of gas evolution, the second reactant is added and refluxed at about 16O 0 C.
  • Reaction mixture is added after cooling with ice water and acidified with hydrochloric acid (20%).
  • the resulting precipitate is filtered off, washed with hydrochloric acid (10%) and dried over calcium chloride.
  • the compound to be reduced is dissolved in isopropanol by heating to reflux. When all starting material is dissolved, slowly add concentrated hydrochloric acid. Subsequently, tin is added in portions. After completion of the addition of tin, the mixture is refluxed for about 1, 5 - 2 h. After cooling, it is alkalized with sodium hydroxide solution (20%) and shaken out with ethyl acetate (EtOAc). The combined ethyl acetate extracts are evaporated in a rotary evaporator and purified by column chromatography.
  • ketones (28) and (36) For the synthesis of the ketones (28) and (36) the indicated amount of carboxylic acid is dissolved in a dry 500 ml three-necked flask under an argon atmosphere in sulfolane and heating, then polyphosphoric acid is added and refluxed at 110 0 C. After hydrolyzing with ice-water, the mixture is stirred at RT, the precipitated crude product is purified after filtration by washing with H 2 O.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1699, 1580, 1542, 1420, 1397, 1292, 1247, 1230, 778, 720.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1650, 1597, 1583, 1558, 1537, 1276, 1240, 931, 735, 685
  • IR (ATR) (cm -1 ): 2922, 2852, 1642, 1622, 1598, 1542, 1459, 1301, 1252, 1151, 1124, 755,
  • IR (ATR) Cm- 1 ): 1690, 1613, 1595, 1581, 1490, 1311, 1287, 1273, 1165, 1139, 1042, 999, 957, 755, 735, 679, 671.
  • IR (ATR) (cr ⁇ T 1 ): 1643, 1611, 1596, 1576, 1296, 1242, 1208, 1138, 1115, 1104, 1023, 851, 753, 695
  • Powder can be purified by column chromatography to an orange powder.
  • IR (ATR) (cm '1 ): 1590, 1578, 1498, 1441, 1347, 1251, 1233, 1167, 1146, 732.
  • IR (ATR) (cm 1 ): 1588, 1577, 1504, 1330, 1296, 1257, 1214, 1150, 1124, 735, 713.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1587, 1559, 1498, 1459, 1297, 1276, 1253, 1229, 1154, 1118, 746.
  • IR (ATR) (cm '1 ): 1588, 1575, 1528, 1505, 1489, 1320, 1290, 1271, 1251, 1 188, 1154, 1122,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 2923, 2854, 1587, 1528, 1479, 1458, 1350, 1325, 1292, 1250, 1119, 1100, 712.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1585, 1569, 1490, 1459, 1297, 1276, 1254, 1230, 1156, 1121, 759, 701
  • IR (ATR) (cm-1): 1622, 1590, 1563, 1514, 1468, 1384, 1300, 1276, 1255, 1235, 1155,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1626, 1591, 1564, 1495, 1458, 1302, 1262, 1233, 1156, 1121, 750, 703
  • IR (ATR) (cm -1 ): 2924, 1628, 1591, 1564, 1524, 1452, 1299, 1274, 1250, 1157, 1115, 756,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 2924, 1628, 1592, 1569, 1525, 1452, 1299, 1275, 1248, 1157, 1137, 1116,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1667, 1629, 1588, 1575, 1552, 1523, 1500, 1479, 1457, 1436, 1376, 1360, 1348, 1329, 1307, 1288, 1261, 1231, 1219, 1181, 1157, 1142, 1121, 1097, 1062, 1028, 965, 926, 849, 827, 761, 720, 711, 704
  • Dimethylformamide used. The batch is refluxed for about 8 h. The workup is carried out with about 30 ml of ice water without acidification. Purification of the filtered precipitate by means of MPLC on a RP18 silica gel column using acetonitrile as eluant gives the yellowish product. Yield: 80 mg (8.0%); Melting point 157.2 - 159.2 0 C.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1634, 1602, 1586, 1561, 1463, 1329, 1301, 1276, 1252, 1121, 1049,
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1607, 1588, 1509, 1461, 1421, 1310, 1298, 1261, 1244, 1229, 1212, 1187, 1154, 1122, 1060, 1025, 933, 924, 821, 758, 697th
  • stage e The residue obtained in stage e) is admixed with 25 ml of acetic anhydride and stirred at RT for 15 h. 200 ml of ice-water are added to the mixture, which is shaken out repeatedly with 200 ml of EtOAc. The combined organic phases are concentrated to about 50 ml and re-extracted with 2 times 50 ml of water, then freed from the solvent in vacuo.
  • IR (ATR): 1690 (C O) 1 1664 (amide), 1593 (amide II), 1558, 1489, 1305, 1278, 782, 747, 699 cm -1 .
  • IR (ATR): 1599 (C O), 1581, 1566, 1499, 1290, 1279, 1258, 1111, 750, 694 cm -1 .
  • Fluornitrobenzol added dropwise and the mixture is refluxed for 17 h at about 150 0 C. It is followed by hydrolysis with 75 ml of ice-water and filtering off the resulting precipitate, which contains the
  • This nitro compound (filtration residue about 0.2 g) is carried out according to the general method G using 10 ml of i-PrOH, 5 ml of conc. HCl and 200 mg of tin powder. For shaking after alkalization 2 times 50 ml EtOAc are used.
  • Esters 70 ml of MeOH and 60 ml of 20% sodium hydroxide solution. Refluxing time 6 h, extraction with 2 x 75 ml CH 2 Cl 2 . The crude product precipitates with concentrated HCl in the form of a yellowish oil, which gradually solidifies with stirring to a precipitate which is filtered off. Purification is carried out by leaching with Et 2 O and concentration of the filtrate to dryness.
  • this nitro compound (filtration residue about 0.4 g) is carried out according to the general method G using 20 ml of i-PrOH, 10 ml of conc. HCl and 400 mg of tin powder. For shaking after alkalization 2 times 75 ml EtOAc are used. Purification is carried out by column chromatography on SiO 2 with CH 2 Cl 2 / EtOH (95 + 5) and subsequent recrystallization from MeOH / H 2 O.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1691, 1600, 1586, 1497, 1344, 1242, 1274, 1046, 811, 750
  • the mixture is mixed with ice water and alkalized with sodium hydroxide solution.
  • IR (ATR) (cm -1 ): 1602, 1579, 1550, 1303, 1276, 1023, 757, 692.
  • IR (ATR) Cm- 1 ): 1591, 1577, 1546, 1301, 1245, 1208, 767, 736.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3, R4, X und Y die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindungen besitzen immunmodulierende und die Freisetzung von IL-1β und/oder TNF-α inhibierende bzw. regulierende Wirkung. Sie sind daher zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen.

Description

Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzocycloheptanverbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin X, Y und R1 bis R4 die unten angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie pharmazeutische Mittel, welche die Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den Verbindungen handelt es sich um lnterleukin-1 ß (IL-1 ß)- und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α)-lnhibitoren, die zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen brauchbar sind.
IL-1 ß und TNF-α schützen den Körper vor infektiösen Agenzien, Tumoren oder Gewebeschädigung. Bei Autoimmunerkrankungen kommt es jedoch zu einer erhöhten Produktion von IL-1ß und TNF-α, was beispielsweise Knochen- und Knorpelabbau zur Folge haben kann. Arzneimittel, welche die Freisetzung von IL-1 ß und TNF-α regulieren, sind daher zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen brauchbar.
Eine Gruppe von Verbindungen, welche die Freisetzung von IL-1 ß und TNF-α, inhibieren, sind aus der WO 98/32730 bekannt. Sie entsprechen der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0002
und sind zur Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gicht, Atherosklerose, chronische entzündliche Darmerkrankung
(inflammatory bowel disease), proliferative und inflammatorische Hauterkrankungen, wie Psoriasis und atopische Dermatitis brauchbar.
Weitere Verbindungen dieser Gruppe sind beschrieben in WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751 , WO 01/42189, WO 02/45752, WO 02/076447 und WO 03/018535 sowie in J. Med. Chem. 2003, 46, 5651-5662 und Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3601-3605. Die Wirkung dieser Verbindungen lässt jedoch zu wünschen übrig.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, anti-inflammatorisch wirkende Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die verbesserte Wirkung besitzen.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der Formel I gelöst. Die Erfindung betrifft somit Dibenzocycloheptanverbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
eines der Ringatome X und Y für CH2 und das andere für O, S, SO, SO2 oder NR5 steht; oder -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht; R1 für H oder CrC6-Alkyl steht;
R2 für H, Halogen oder Ci-C4-Alkyl-C=C-, das ggf. mit einer Aminogruppe substituiert ist, steht;
R3 ausgewählt ist unter:
a) -NH2;
Figure imgf000003_0002
c) -NR6-CrC6-Alkylen
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0004
e) -NH-C,-Cβ-Alkylen-NH2
f) Halogen;
R4 für H, Halogen oder CrC6-Alkyl steht oder R3 und R4 an benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind und zusammen mit diesen C-Atomen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit einem Stickstoffheteroatom bilden, wobei der Heterocyclus mit einer oder zwei CrC6-Alkylgruppen substituiert sein kann oder mit einer Cyclohexylgruppe kondensiert sein kann;
R5 für H oder C1-C6-AIKyI steht;
R6 für H oder C1-C6-AIKyI steht;
R7 ausgewählt ist unter:
H,
NH2, mono-d-Ce-AlKylamino, di-d-C6-Alkylamino d-Cβ-Alkyl-CONH-, C-Cβ-Alkyl-NHCONH-, d-Cβ-Alkyl-O-CO-NH-, d-Cβ-Alkyl,
C1-C6-AIkOXy,
NO2 oder Halogen steht;
R8 für H, NH2, mono-d-Cβ-Alkylamino, di-Ci-C6-Alkylamino, C1-C6-AIkOXy oder Halogen steht;
R9 für H oder NH2 steht;
und die physiologisch verträglichen Salze sowie die Solvate der Verbindungen und der Salze davon.
Der Ausdruck „Alkyl" (auch in Verbindung mit anderen Gruppen, wie Halogenalkyl etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck „Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, insbesondere für ein Fluor- oder Chloratom.
Eine Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel Ia:
Figure imgf000005_0001
worin Y für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel laa
Figure imgf000005_0002
worin Y für O oder S steht und R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000005_0003
worin X für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ic
Figure imgf000005_0004
worin -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ica:
Figure imgf000006_0001
worin -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht und R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
R1 und R2 stehen vorzugsweise für H.
R3 ist gemäß einer Ausführungsform ausgewählt unter den oben genannten Formeln (b) bis (e) und insbesondere (b) und (c). Besonders bevorzugt ist R3 ausgewählt unter
Figure imgf000006_0002
-NR6-CrC3-Alkylen oder -NR6-CrC3-Alkylen
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000006_0003
worin R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
R4, R5 und R6 stehen vorzugsweise für H.
R7 steht vorzugsweise für NH2, C1-C6-AIKyI-CONH-, C1-C6-AIKyI-NHCONH- oder C1-C6-AIKyI- O-CO-NH; R8 steht vorzugsweise für H, NH2 oder Halogen.
Die Erfindung umfasst auch die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I. Im vorliegenden Fall handelt es sich insbesondere um die Säureadditionssalze. Zur Bildung der Säureadditionssalze werden anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure und dergleichen, eingesetzt.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymmetriezentren aufweisen, sind die Racemate sowie die einzelnen optischen Isomere (Enantiomere, Diastereomere) ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate der Verbindungen der Formel I oder der Salze davon, insbesondere die Hydrate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach einem der nachstehend erläuterten Verfahren:
Schema I:
Acylierung (D
(Ac2O) CHXOS
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0001
Hydrolyse
Figure imgf000007_0003
Ringschluss
Figure imgf000007_0004
(Ac2O = Acetanhydrid) In Schema I ist beispielhaft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X für CH2 steht und Y für S steht, erläutert.
Ausgehend von 3-Aminothiophenol erhält man durch Acylierung, beispielsweise mit Acetanhydrid, in üblicher Weise die an der Mercapto- und an der Aminogruppe acylierte Verbindung (1). Diese Verbindung wird durch partielle Hydrolyse mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in die Verbindung (2) überführt. Die Verbindung (2) wird mit Phthalid umgesetzt, wobei man die Verbindung (3a) erhält. Die Benzylierung der Thiolgruppe mit Phthalid erfolgt in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydrid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Durch Verwendung des entsprechend substituierten Phthalids lassen sich die Reste R1 und R2 einführen. Die Herstellung halogen- oder alkylsubstituierter Phthalide ist bekannt. Wenn R2 für CrC4-Alkyl-C≡C- steht, kann diese Gruppe nach dem in WO 02/076447 beschriebenen Verfahren eingeführt werden.
Die Verbindung (3a) lässt sich unter Ringschluss, beispielsweise mit Polyphosphorsäure in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Sulfolan, in die Verbindung (4a) überführen. Saure oder alkalische Hydrolyse ergibt die Verbindung (5a).
Die Oxepin-Derivate, d.h. Verbindungen der Formel I, worin X für CH2 und Y für O stehen, lassen sich in analoger Weise ausgehend von 3-Aminophenol herstellen.
Die weitere Umsetzung der Verbindung der Formel (5a) erfolgt gemäß Schema II.
Schema II:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Schema Il erläutert am Beispiel der Herstellung der Verbindung (7a) die Einführung des Restes R3. Zu diesem Zweck wird die Verbindung (5a) mit 2-Nitrofluorbenzol in einer nukleophilen aromatischen Substitution in einem polaren Lösungsmittel zu der Verbindung (6a) umgesetzt. Die Nitrogruppe in der Verbindung (6a) wird in üblicher Weise, beispiels- weise mit Sn/HCI, zur Aminogruppe reduziert, wobei man die Verbindung (7a) erhält.
Andere Reste R3 lassen sich in analoger Weise einführen. Auch die entsprechenden Oxepin-Verbindungen können in analoger Weise erhalten werden.
Eine alternative Methode zur Einführung des Restes R3 ist in Schema III erläutert.
Schema III:
analog
Schema
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Auch bei dieser Methode besteht der erste Schritt zur Einführung des Restes R3 in einer nukleophilen aromatischen Substitution, indem die Verbindung (5c) mit 3-Nitroanilin zur Reaktion gebracht wird. Die erhaltene Verbindung (6e) wird dann in die Verbindung (7e) überführt. Die Umsetzungen werden wie oben im Zusammenhang mit Schema Il beschrieben durchgeführt. Die Einführung anderer Reste R3 kann in analoger Weise erfolgen, ebenso wie die Herstellung entsprechender Thiepin-Verbindungen.
Ausgehend von einer fluorierten Verbindung (5), wie beispielsweise Verbindung (5c), gelingt die Einführung des Restes R3 auch durch Umsetzung mit einem nicht aktivierten, aber reaktiven Amin, wie 2-Aminobenzylamin, Ethylendiamin oder 1 ,2-Diaminocyclohexan. Diese Umsetzung ist beispielhaft in Schema IV erläutert. Schema IV:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Die Umsetzung der Verbindung (5) mit dem entsprechenden Amin erfolgt zweckmäßigerweise ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur im Bereich von etwa 80 bis 150 0C. Das Amin wird im Allgemeinen im Überschuss eingesetzt, insbesondere in 5- bis 25-fachem Überschuss.
Verbindungen der Formel I, bei denen R3 für einen der Reste (b) oder (c) steht und R7 für NH2 steht, können unter Abwandlung der Aminogruppe (R7 = NH2) in entsprechende Derivate überführt werden. Derartige Reaktionen sind im Schema V zusammengestellt:
Schema V:
Figure imgf000011_0001
R7 = Cj-C8-Alkylamino oder Di-C,-C6-alkylamino
Figure imgf000011_0002
R7 = C1-C6-Alkyl-CONH
Figure imgf000011_0003
R7 = C1-C6-AIRyI-NH-CO-NH-
Figure imgf000011_0004
R7 = CrC6-Alkyl-O-CO-NH-
Es handelt sich um übliche Derivatisierungen einer Aminogruppe, die erforderlichen Reagenzien und Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann wohlbekannt. Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem Stickstoffheteroatom bilden, lassen sich durch Umsetzung mit einer Hydroxyketoverbindung herstellen. Diese Reaktion ist in Schema VI erläutert.
Schema VI:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Die Umsetzung erfolgt in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol und bei erhöhter Temperatur. Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen im Bereich des Siedepunkts des Reaktionsgemisches.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Y für SO oder SO2 steht, erfolgt durch Oxidation der Verbindungen, worin Y für S steht, in üblicher Weise, beispielsweise mit Perverbindungen, wie m-Chlorperbenzoesäure.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I1 worin X-Y für CH2-CH2 oder
CH = CH steht, erfolgt nach den in den Schemata VII bis IX erläuterten Verfahren. Schema VII:
Figure imgf000013_0001
R = NO2, F (24) : R = NO2 (25) : R = NO2, (34) : R = F (35) : R = F
Schema VII erläutert am Beispiel der Verbindungen (25) bzw. (35) die Herstellung der Ausgangsverbindung. (25) bzw. (35) wird ausgehend von 2-Methyl-benzoesäuremethylester (20) in üblicher Weise hergestellt, indem (20) zunächst bromiert wird, beispielsweise mit N- Bromsuccinimid (NBS) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in Anwesenheit eines Radikalinitiators, wie Azoisobutyronitril. Die erhaltene Verbindung (21) wird dann mit Triphenylphosphin zu der Verbindung (22) umgesetzt. Diese wird in einer Wittig-Reaktion mit dem 3-Nitrobenzaldehyd bzw. 3-Fluorbenzaldehyd in die Verbindung (24) bzw. (34) überführt. Esterhydrolyse liefert die Verbindung (25) bzw. (35).
Schema VIII:
Figure imgf000014_0001
(30) = 2-NH2 (32) = 4-NH2
Schema VIII erläutert die Herstellung der Dibenzocycloheptanon-Verbindungen am Beispiel der Verbindung (30) bzw. (32). Ausgehend von Verbindung (25) wird zunächst die Nitrogruppe reduziert, beispielsweise mit Wasserstoff/Edelmetall-katalysatoren oder Zinn/Salzsäure, wobei die Verbindung (26) erhalten wird. Die Aminogruppe in (26) wird in üblicher Weise acyliert, beispielsweise mit Acetanhydrid. Anschließend erfolgt Ringschluss zu (28) unter Verwendung von Polyphosphorsäure (PPA) in einem inerten, polaren Lösungsmittel, wie Sulfolan, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 200 0C. Die Acetamidogruppe wird anschließend sauer hydrolysiert, wobei Verbindung (29) erhalten wird, die durch Umsetzung mit einem nitrosubstituierten Fluorbenzol in einer nukleophilen aromatischen Substitution und anschließender Reduktion der Nitrogruppe in die Verbindung (30) bzw. (32) überführt wird. Diese Reaktionen werden durchgeführt wie im Zusammenhang mit Schema I beschrieben.
Schema IX:
Figure imgf000014_0002
Die gemäß Schema VII erhaltene Verbindung (35) wird unter Ringschluss mit
Polyphosphorsäure in einem inerten polaren Lösungsmittel in Verbindung (36) überführt. Die Verbindung (36) wird mit 2-Nitroanilin in einer nukleophilen aromatischen Substitution und anschließender Reduktion der Nitrogruppe zu der Verbindung (38) umgesetzt. Diese Umsetzungen erfolgen analog zu den in Schema Il erläuterten Reaktionen.
Ausgehend von Verbindung (36) können andere Verbindungen der Formel I analog zu den in Schema IV erläuterten Reaktionen hergestellt werden. Weitere Verbindungen der Formel I können ausgehend von der Verbindung (38) durch Abwandlung der Aminogruppe gemäß Schema V hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X für O, S, SO, SO2 oder NR5 steht, erfolgt nach dem in Schema X am Beispiel der Oxepinverbindung erläuterten bekannten Methoden. Weitere Verbindungen können analog zu Schema V hergestellt werden:
Schema X
Figure imgf000015_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo immunmodulierende und die Freisetzung von TNF-α und IL-1 ß hemmende Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock,
Osteoporose, neuropathischem Schmerz, HIV-Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetes, Periodontalerkrankungen, Restenose, Alopezie, T-Zell-Depletion bei HIV-Infektionen oder AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Arteriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Ikterus, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen- Fibröse, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnotsyndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d.h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.
Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsform ab. Orale Mittel können bspw. als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein. Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an Säuger (Mensch oder Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen als Inhibitoren der TNF-α und IL-1 ß Freisetzung wurde anhand nachstehender Testsysteme wie beschrieben von Donat C. und Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1 , 1-40, 2000, untersucht. In-vitro-Testverfahren mit humanem Vollblut
Proben aus humanem Kalium-EDTA-Vollblut (ä 400 μl) werden mit der Testsubstanz versetzt und 15 min bei 37°C in einem CO2-lnkubator (5% CO2, 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) vorinkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit 1 μg/ml LPS (E.coli 026:B6) bei 370C in einem CO2-lnkubator (5% CO2, 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS-Puffer versetzt und anschließend 15 min bei 1000«g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1 ß und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
In-vitro-Testverfahren mit PBMCs
1 ) Aus 1 :3 verdünntem humanen Kalium-EDTA-Vollblut werden mittels Dichtegradien- tenzentrifugation (Histopaque®-1 ,077) die mononukleären Zellen (PBMCs) isoliert. Diese werden 2 mal mit DPBS-Puffer gewaschen, in Makrophagen-SFM- Medium resuspendiert und auf eine Zellzahl von 1*106 Zellen/ml eingestellt.
2) Die erhaltene PBMCs Suspension (ä 390 μl Proben) wird mit der Testsubstanz 15 min bei 37°C in einem CO2-lnkubator (5% CO2, 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) inkubiert. Danach werden die Proben 4 Stunden mit jeweils 1 μg/ml LPS (E. coli
026:B6) bei 370C in einem CO2-lnkubator (5% CO2, 95% feuchtigkeitsgesättigte Luft) stimuliert. Die Reaktion wird gestoppt, indem die Proben auf Eis gestellt, mit DPBS- Puffer versetzt und anschließend 12 min bei 15880*g zentrifugiert werden. Anschließend wird die Menge IL-1 ß und TNFα im Plasmaüberstand mittels ELISA ermittelt.
Kinase-Assay (p38 MAP-Kinase-Assav)
Mikro-Titerplatten wurden mit 50 μl ATF2-Lösung (20 μg/ml) eine Stunde bei 37 0C beschichtet. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wurden 50 μl Kinase-Mischung
(50 mM tris-HCI 1OmM MgCI2, 10 mM ß-Glycerolphosphat, 10 μg/ml BSA, 1 mM DTT, 100 μM ATP, 100 μM Na3VO4, 10 ng aktiviertes p38α) mit oder ohne Inhibitor in die Vertiefungen gegeben und 1 Stunde bei 370C inkubiert. Nach dreimaligem Waschen wurden die Platten mit Phosphor-ATF-2-Antikörper eine Stunde bei 37 0C inkubiert. Nach erneutem dreimaligem Waschen wurde ein mit alkalischer Phosphatase markiertes Ziege-anti-Kaninchen-IgG eine Stunde bei 37 0C zugegeben (um den Antikörper phosphoryliertes Protein-Substrat-Komplex festzuhalten). Nach dreimaligem Waschen wurde die alkalische Phosphatase-Substratlösung (3mM 4- NPP, 50 mM NaHCO3, 50 mM MgCI2, 100 μl/Vertiefung) 1 ,5 Stunden bei 37 0C zugegeben. Die Bildung von 4-Nitrophenolat wurde bei 405 nm unter Verwendung eines Mikrotiterplatten-Lesegerätes gemessen. Die IC50-Werte werden berechnet.
Die Ergebnisse der Tests sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Figure imgf000018_0001
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiele
Die physikalisch-chemischen Daten wurden mit folgenden Materialien und Methoden ermittelt:
1. Schmelzpunkte:
Büchi Melting Point B-545 (thermodynamische Korrektur)
2. NMR-Spektroskopie:
Bruker Advance 200 (200 MHz) Interner Standard: Tetramethylsilan (TMS), δ [ppm]=0
3. IR-Spektroskopie:
Perkin Eimer Spectrum One (ATR Technik)
4. GC/MS:
Hewlett Packard HP 6890 Series GC-System Hewlett Packard HP 5973 Mass Selective Detector
Methode 1 :
Einlasstemperatur: 2500C
Figure imgf000019_0001
Methode 2:
Einlasstemperatur: 25O0C
Figure imgf000019_0002
Methode 3:
Einlasstemperatur: 25O0C
Heizrate [K/min] Endtemperatur [0C] Haltezeit [min]
160 1
10 240 5
10 270 15
Methode 4:
Einlasstemperatur: 25O0C
Figure imgf000019_0003
Methode 5:
Figure imgf000019_0004
Methode 6:
Figure imgf000020_0001
1. Allgemeine Methode A1 (die Fußnoten beziehen sich hier und im Folgenden auf das
Literaturverzeichnis am Ende der Beispiele) Benzylierung der Thiophenolverbindungen (Schema I):
Zu einer Suspension von Natriumhydrid in Dimethylformamid wird der zu deprotonierende Reaktionspartner in kleinen Portionen zugegeben. Nach dem Ende der Gasentwicklung wird das zweite Edukt zugesetzt und bei ca. 16O0C refluxiert. Das
Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Eiswasser versetzt und mit Salzsäure (20%) angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Salzsäure (10%) nachgewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.
2. Allgemeine Methode B1
Ringschluss zu Dibenzothiepin, Dibenzoxepin oder Dibenzoazepin (vgl. z.B. Schema I) Die dem Ringschluss zu unterziehende Carbonsäureverbindung wird in Sulfolan unter Schutzgasatmosphäre (Argon) durch Erwärmen auf ca. 1000C gelöst. Wenn die Säure vollständig gelöst ist, wird Polyphosphorsäure zugegeben und der Ansatz wird 2 h bei 1000C gerührt. Anschließend wird Eiswasser zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und über Calciumchlorid getrocknet.
3. Allgemeine Methode C2
Reduktion der Nitrobenzolverbindungen zu den entsprechenden Anilinverbindungen (vgl. z.B. Schema II)
Die zu reduzierende Verbindung wird in Isopropanol gelöst, indem man bis zum Rückfluss erhitzt. Wenn alles Edukt gelöst ist, wird langsam konzentrierte Salzsäure zugegeben. Anschließend gibt man portionsweise Zinn zu. Nach Abschluss der Zinn-Zugabe wird der Ansatz noch ca. 1 ,5 - 2 h refluxiert. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge (20%) alkalisiert und mit Ethylacetat (EtOAc) ausgeschüttelt. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden einrotiert und säulenchromatographisch gereinigt.
4. Allgemeine Methode D7
Herstellung von Stilbenverbindungen (vgl. Schema VII) Zur Synthese der Stilbene (24) und (34) mittels Wittig-Reaktion wird die angegebene Menge Natriummethanolat-Lösung (30% in MeOH) in Methanol in einem trockenen 500 ml- Dreihalskolben bei Raumtemperatur (RT) 15 min gerührt, dann die Mischung mit dem Phosphoniumsalz versetzt, weitere 30 min gerührt und nach Erwärmen des Ansatzes auf 50 0C der entsprechende Aldehyd hinzugefügt. Nach Refluxieren bei 80 0C über die angegebene Zeitspanne wird der überschüssige Alkohol im Vakuum (i. Vac.) abgezogen. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Einengen der vereinigten organischen Phasen nach Trocknen (Na2SO4) führt zum Rohprodukt, das säulenchromatographisch mit CH2CI2 an SiO2 aufgereinigt wird.
5. Allgemeine Methode E8 Esterhydrolyse (vgl. Schema VII)
Zur Spaltung der aus der Wittig-Reaktion erhaltenen Produkte wird die angegebene Menge Ester in MeOH unter Erwärmen gelöst, vorsichtig mit 20%iger Natronlauge versetzt und bei ca. 80 0C refluxiert. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrfach mit CH2CI2 ausgeschüttelt. Man erhält das Rohprodukt durch Ansäuern der wässrigen Phase mit konzentrierter HCl in Form eines Niederschlags, von dem abfiltriert wird. Zur Aufreinigung wird dieser mit Diethylether ausgelaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
6. Allgemeine Methode F8
Ringschluss zu den Dibenzocycloheptanonverbindungen (siehe Schema VIII)
Zur Synthese der Ketone (28) und (36) wird die angegebene Menge Carbonsäure in einem trockenen 500 ml-Dreihalskolben in Sulfolan unter Argon-Atmosphäre und Erwärmen gelöst, dann wird Polyphosphorsäure zugefügt und bei 110 0C refluxiert. Nach Hydrolysieren mit Eiswasser wird bei RT nachgerührt, das dabei ausfallende Rohprodukt wird nach Abfiltration durch Waschen mit H2O aufgereinigt.
7. Allgemeine Methode G12 Reduktion der durch Substitution der Dibenzocycloheptanonverbindungen mit 3-
Fluomitrobenzol erhaltenen Nitroverbindungen (vgl. Schema VIII)
Zur Reduktion der Nitroverbindungen aus den Substitutions-Reaktionen der
Verbindungen (29) bzw. (36) wird der Filtrationsrückstand mit Isopropanol in einen 100 ml-
Rundkolben gespült und langsam unter Rühren bei RT mit konz. HCl versetzt. Nach Erhitzen auf 100 0C wird Zinnpulver zugefügt, anseht. 2 h lang refluxiert. Nach Erkalten erfolgt
Alkalisierung mit 20%iger NaOH und wiederholte Extraktion mit EtOAc; die vereinigten org.
Phasen werden nach Trocknen (Na2SO4) i. Vac. eingeengt.
8. Allgemeine Methode H 4 Reduktion von Nitroverbindungen Zur Reduktion z.B. der Nitroverbindung des Beispiels 11 (7f) wird die zu reduzierende Verbindung in Ethanol gelöst, mit Zinn(ll)chlorid-Dihydrat versetzt und ca. 2 h bei 7O0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisiert. Man extrahiert die Wasserphase mit Ethylacetat, 5 wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung und entfernt das Lösungsmittel.
A. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y = O oder S
Beispiel 1 I O 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on • HCl (5a)
a) 2-(3-Acetamidophenylthiomethyl)benzoesäure (3a) (1) 3-Acetylsulfanylacetanilid (1)3
Diese Verbindung wurde gemäß Lit. (3) hergestellt. 15 (2) 3-Acetamidothiophenol (2)1
20,0 g (95,6 mmol) 1 , 140 ml Natronlauge (10%) und 60 ml Ethanol werden ungefähr
20 min bei 5O0C unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird der abgekühlte Ansatz mit
Salzsäure (20%) angesäuert Das Produkt fällt als zähe Masse aus und wird mit Diethylether dreimal ausgeschüttelt. Der Ether wird entfernt, wobei man das Produkt erhält. 0 GC (Methode 1) 12,0 min
MS m/z (%): 167 (52,5), 125 (100,0), 97 (19,9), 93 (13,2), 81 (30,2), 63 (10,5)
(3) 2-(3-Acetamidophenylthiomethyl)benzoesäure (3a)1
Nach der allgemeinen Methode A werden 4,05 g (92,8 mmol) Natriumhydrid (55%),
15,0 g (89,7 mmol) 2 und 12,15 g (90,6 mmol) Phthalid unter Verwendung von 90 ml 5 Dimethylformamid eingesetzt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 h. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 180 ml Eiswasser.
Ausbeute: 23,7 g (87,6 %); Schmelzpunkt: 161 - 163°C
1H-NMR (DMSOd6) δ (ppm): 13.05 (s, 1 H1 -COOH), 9.95 (s, 1 H, >NH), 7.85 (d, 1 H, J =
3.48 Hz, aryl H), 7.62 (s, 1 H, aryl H), 7.48 - 7.30 (m, 4 H, aryl H)1 7.20 (t, 1 H1 J = 7.87 Hz, 0 aryl H), 6.97 (d, 1 H, J = 3.72 Hz1 aryl H)1 4.56 (s, 2 H, -CH2-S-), 2.03 (s, 3 H, -CO-CH3)
IR (ATR) (cm"1): 1699, 1580, 1542, 1420, 1397, 1292, 1247, 1230, 778, 720.
b) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on • HCl (5a) (1) 3-Acetamido-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (4a)1 5 Nach der allgemeinen Methode B werden 10,0 g (33,2 mmol) 3a, 50 ml Sulfolan und 100 ml (206 g) Polyphosphorsäure (PPA) eingesetzt. Man erhält eine Mischung aus 3-Acetamido- 6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on und 3-Amino-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on, die nicht getrennt oder aufgereinigt wird. 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.31 (s, 1 H1 >NH), 8.10 (d, 1 H, J = 4,40 Hz1 aryl H)1 7.80 (d. 0 1 H1 J = 0,90 Hz, aryl H), 7.53 - 7.37 (m, 5 H, aryl H), 4.22 (s, 2 H, -CH2-S-), 2.07 (s, 3 H1 - COCH3)
IR (ATR) (cm"1): 1690, 1618, 1584, 1568, 1507, 1371, 1267, 1244, 1065, 930 GC (Methode 2) 55,1min
MS m/z (%): 283 (100,0), 250 (26,2), 241 (31,2), 213 (20,6), 208 (89,6), 197 (10,7), 184 (34,0), 180 (48,5), 152 (40,2), 139 (11,3), 89(23,3), 63 (17,7).
(2) 3-Amino-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-1 1 -on • HCl (5a)1
Man löst das Substanzgemisch (4a) aus der vorherigen Stufe in ca. 120 ml Methanol durch Erwärmen. Dann gibt man 30 ml konzentrierte Salzsäure zu und refluxiert ca. 2 h. Anschließend engt man im Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit Salzsäure 10%, rührt auf und lässt das Produkt auskristallisieren. Das abfiltrierte Produkt trocknet man über
Calciumchlorid.
Ausbeute: 8,0 g (86,7% bezogen auf 4a); Schmelzpunkt: 204 - 2060C
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.99 (d, 1 H, J = 4.26 Hz, aryl H)1 7.51 - 7.42 (m, 2 H, aryl H), 7.36 - 7.28 (m, 2 H, aryl H), 6.56 - 6.51 (m, 2 H, aryl H), 4.89 (s, 3 H, -NH3 +), 4.11 (s, 2 H, -
CH2-S-)
IR (ATR) (cm"1): 1650, 1597, 1583, 1558, 1537, 1276, 1240, 931 , 735, 685
GC (Methode 2) 40,2 min
MS m/z (%): 241 (94,7), 212 (62,4), 208 (100,0), 197 (10,5), 195 (10,3), 184 (15,3), 180 (72,0), 152 (32,4), 121 (10,3), 106 (15,5), 89 (25,5), 77 (10,4), 63 (21 ,1).
Beispiel 2 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on • HCl (5b)
a) 2-(3-Acetamidophenoxymethyl)benzoesäure (3b)1
Nach der allgemeinen Methode A werden 4,56 g (105 mmol) Natriumhydrid (55%),
15,0 g (99,2 mmol) 3-Acetamidophenol und 13,5 g (101 mmol) Phthalid unter Verwendung von 90 ml Dimethylformamid eingesetzt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 h. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 180 ml Eiswasser. Ausbeute: 14,2 g (50%); Schmelzpunkt: 200 - 202 0C
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.05 (s, 1H, -COOH), 9.93 (s, 1 H, >NH), 7.94 (d, 1 H, J =
3.49 Hz, aryl H), 7.72 - 7.10 (m, 6H, aryl H), 6.66 (s, 1H, aryl H), 5.42 (s, 2 H, -CH2-O-), 2.02
(s, 3 H, -CO-CH3)
IR (ATR) (cm 1): 1680, 1667, 1605, 1493, 1416, 1315, 1270, 1255, 1156, 1054, 1044, 732, 681. b) 3-Amino-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on • HCl (5b)
(1) 3-Acetamido-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (4b)
Nach der allgemeinen Methode B werden 10,0 g (35,1 mmol) 3b, 50 ml Sulfolan und
100 ml (206 g) Polyphosphorsäure eingesetzt. Man erhält eine Mischung aus 3-Acetamido- 6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on und 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on, die nicht getrennt oder aufgereinigt wird.
GC (Methode 2) 37,0 min
MS m/z (%): 267 (59,9), 225 (100,0), 196 (65,4), 180 (13,5), 168 (23,5), 152 (14,2), 139
(10,0), 1 15 (13,2), 89 (17,2), 77 (10,7), 63 (10,3).
(2) 3-Amino-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on • HCl (5b)1
Nach der für 5a beschriebenen Methode wird aus dem Substanzgemisch 4b die
Schutzgruppe abgespalten.
Ausbeute: 5,0 g (54,5% bezogen auf 4b); Schmelzpunkt: 2100C 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (d, 1 H, J = 4.42 Hz, aryl H), 7.82 - 7.77 (m, 1 H, aryl H)1
7.63 - 7.44 (m, 3 H, aryl H), 6.40 (dd, 1 H, J1 = 3.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, aryl H)1 6.13 (d, 1 H, J =
1.07 Hz, aryl H)1 5.15 (s, 2 H1 -CH2-O-), 4.85 (s, 3 H, -NH3 +)
IR (ATR) (cm"1): 2922, 2852, 1642, 1622, 1598, 1542, 1459, 1301, 1252, 1151, 1124, 755,
698 GC (Methode 2) 35,0 min
MS m/z (%): 225 (100,0), 196 (61,9), 180 (15;0), 168 (18,3), 152 (9,8), 141 (9,0), 128
(4,4), 115 (10,5), 89 (15,5), 77 (6,1), 63 (10,4), 51 (8,4).
Beispiel 3 3-Fluor-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (5c) a) 2-(3-Fluorphenoxymethyl)benzoesäure (3c)
Nach der allgemeinen Methode A werden 2,30 g (52,7 mmol) Natriumhydrid (55%), 5,61 g (50,0 mmol) 3-Fluorphenol und 6,80 g (50,7 mmol) Phthalid unter Verwendung von 50 ml Dimethylformamid eingesetzt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 5 h. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 90 ml Eiswasser.
Ausbeute: 4,37 g (48,5%); Schmelzpunkt: 90 - 920C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.19 - 7.25 (m, 7 H, aryl H), 6.80 - 6.67 (m, 1 H, aryl H), 5.34
(S1 2 H, -CH2-O-)
IR(ATR)(Cm"1): 1690, 1613, 1595, 1581, 1490, 1311, 1287, 1273, 1165, 1139, 1042,999, 957,755,735,679,671.
b) 3-Fluor-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (5c)
Nach der allgemeinen Methode B werden 5,00 g (20,3 mmol) 3c, 25 ml Sulfolan und 48,5 ml (100 g) Polyphosphorsäure eingesetzt. Der Ansatz wird mit ca. 150 ml Eiswasser aufgearbeitet.
Ausbeute: 2,30 g (49,7%); Schmelzpunkt: 79 - 810C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.28 (dd, 1 H1 J1 = 1.10 Hz, J2 = 7.90 Hz, aryl H), 7.90 (dd, 1 H1 J1 = 3.00 Hz1 J2 = 4.60 Hz1 aryl H)1 7.62 - 7.44 (m, 2 H, aryl H), 7.37 (dd, 1 H, J1 = 2.95 Hz, J2 = 4.15 Hz, aryl H), 6.90 - 6.71 (m, 2 H, aryl H)1 5.21 (s, 2 H1 -CH2-O-) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 189.52 (C11), 165.96 (d, J = 166.45 Hz, C3), 163.54 (d, J = 32.68 Hz, C4a), 140.24 (C6a), 135.00 (C1Oa), 134.38 (C8), 133.66 (d, J = 47.00 Hz, C1), 129.44 (C10), 129.31 (C9), 127.74 (C7), 122.17 (d, J = 1.32 Hz, C11a), 110,33 (d, J = 10.90 Hz, C2), 106.86 (d, J = 11.85 Hz, C4), 73.76 (C6)
IR (ATR) (crτT1): 1643, 1611, 1596, 1576, 1296, 1242, 1208, 1138, 1115, 1104, 1023,851, 753, 695
GC (Methode 1) 18,8 min
MS m/z (%):228 (100,0), 199 (73,6), 170 (24,9), 89 (13,6).
Beispiel 4 3-(2-Aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on (7a)
(1 ) 3-(2-Nitroanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on (6a)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,45 g (10,3 mmol) Natriumhydrid (55%),
1 ,00 g (3,60 mmol) 5a und 0,51 g (3,60 mmol) 2-Fluomitrobenzol unter Verwendung von 7,5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die
Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Das auf diese Weise erhaltene bräunlichrote
Pulver kann säulenchromatographisch zu einem orangefarbenen Pulver aufgereinigt werden.
Ausbeute: 570 mg (43,7%); Schmelzpunkt: 186 - 1880C
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.28 (s, 1 H1 >NH), 8.17 - 8.07 (m, 2 H, aryl H)1 7.70 - 7.58 (m, 1 H, aryl H), 7.58 - 7.48 (m, 3 H1 aryl H), 7.43 - 7.32 (m, 2 H, aryl H), 7.72 - 7.07 (m, 3 H1 aryl
H), 4.22 (s, 2 H, -CH2-S-)
IR(ATR) (cm'1): 1590, 1578, 1498, 1441, 1347, 1251, 1233, 1167, 1146,732.
(2) 3-(2-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -on (7a) Nach der allgemeinen Methode C werden 0,50 g (1 ,38 mmol) 6a unter Verwendung von 5 ml Isopropanol, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 1 ,2 g Zinn eingesetzt. Ausbeute: 320 mg (43,4%); Schmelzpunkt: 1950C IR (ATR) (cm"1): 2922, 2853, 1615, 1583, 1564, 1497, 1479, 1457, 1275, 1238, 1136, 735.
Beispiel 5
3-(2-Aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7b)
(1) 3-(2-Nitroanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6b)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,52 g (12,0 mmol) Natriumhydrid (55%), 1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,54 g (3,82 mmol) 2-Fluornitrobenzol unter Verwendung von 8 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Das auf diese Weise erhaltene bräunlichrote Pulver kann säulenchromatographisch zu einem orangefarbenen Pulver aufgereinigt werden. Alternativ werden nach der allgemeinen Methode A 0,20 g (4,60 mmol) Natriumhydrid (55%), 1 ,00 g (4,38 mmol) 5c und 0,61 g (4,43 mmol) 2-Nitroanilin unter Verwendung von 5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die
Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser.
Ausbeute: 1 ,32 g (100%)
IR (ATR) (cm1): 1588, 1577, 1504, 1330, 1296, 1257, 1214, 1150, 1124, 735, 713.
(2) 3-(2-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7b)
Nach der allgemeinen Methode C werden 1 ,00 g (2,89 mmol) 7b unter Verwendung von 15 ml Isopropanol, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 2,5 g Zinn eingesetzt.
Alternativ werden nach der allgemeinen Methode H 0,75 g (2,17 mmol) 6b in 4 ml Ethanol gelöst, mit 2,45 g (10,9 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat versetzt und ca. 2 h bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisiert. Man extrahiert die Wasserphase mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung und engt ein.4
Ausbeute: 135 mg (15%); Schmelzpunkt: 122 - 1240C 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.16 (s, 1 H1 >NH), 7.96 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.79 (d,
1 H, J = 3.65 Hz, aryl H), 7.60 - 7,46 (m, 3H, aryl H)1 7.01 - 6.93 (m, 2H1 aryl H), 6.78 (d, 1H, J
= 3.94 Hz, aryl H), 6.62 - 6.49 (m, 2 H1 aryl H)1 6.08 (s, 1 H, aryl H)1 5,15 (s. 2 H, -CH2-O-),
4,86 (s, 2 H1 -NH2)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.70 (C11), 163.45 (C4a), 152.31 (C3), 142.26 (C2'), 140.72 (C6a), 135.54 (C1Oa), 134.20 (C8), 132.10 (C1),129.57 (C10), 129.08 (C9), 127.56 (C7), 127.51
(C5'), 127.01 (C4'), 125.65 (C1'), 119.45 (C6), 117.52 (C11a), 116.67 (C3'), 109.86 (C2), 102.25
(C4), 73.64 (C6)
IR (ATR) (cm"1): 1587, 1559, 1498, 1459, 1297, 1276, 1253, 1229, 1154, 1118, 746.
GC (Methode 3) 29,4 min MS m/z (%): 316 (100,0), 301 (15,5), 287(14,2), 273 (12,5), 269 (13,7), 181 (24,1), 169
(22,7), 152 (24,2), 145 (17,7), 141 (10,2), 132 (14,3), 128 (13,6), 115 (18,3), 107 (11,2), 89
(29,6), 80 (22,7), 77 (16,7), 65 (29,3), 63 (16,9), 51 (11,6).
Beispiel 6 3-(4-Aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7c)
(1) 3-(4-Nitroanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6c)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,52 g (12,0 mmol) Natriumhydrid (55%), 1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,54 g (3,82 mmol) 4-Fluornitrobenzol unter Verwendung von 8 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Ausbeute: 1,32 g (100%) IR (ATR) (cm"1): 2854, 2923, 1585, 1572, 1500, 1322, 1293, 1250, 1109, 712
(2) 3-(4-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7c) Nach der allgemeinen Methode C werden 1 ,00 g (2,89 mmol) 6c unter Verwendung von 15 ml Isopropanol, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 2,5 g Zinn eingesetzt. Ausbeute: 186 mg (20,3%); Schmelzpunkt: 131 - 133°C (Zersetzung) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.15 (d, 1 H, J = 4.46 Hz1 aryl H), 7.97 - 7.92 (m, 1 H, aryl H), 7.51 - 7.43 (m, 2 H, aryl H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H, aryl H), 7.03 - 7.97 (m, 2 H, aryl H), 6.70 - 6.65 (m, 2 H, aryl H), 6.52 (dd, 1 H, J1 = 3.32 Hz, J2 = 5.60 Hz, aryl H), 6.33 (d, 1 H, J = 1.15 Hz, aryl H)1 5.92 (s, 1 H, >NH), 5.12 (s, 2 H, -CH2-O-), 3.56 (s, 2 H1 -NH2) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.29 (C11), 163.37(C4a), 152.78 (C3), 143.85 (C)1 140.65 (C6a), 135.52 (C1Oa), 134.04 (C8), 131.86 (C1), 130.56 (C1'), 129.51 (C10), 128.92 (C9), 127.39 (C7), 125.41 (2C, C2' und C6), 116.98 (C11a), 115.80 (2C, C3' und C5'), 109.62 (C2), 101.50 (C4), 73.52 (C6)
IR (ATR) (cm"1): 1626, 1589, 1564, 1510, 1329, 1301 , 1277, 1256, 1156, 1120, 826 GC (Methode 4) 32,5 min
MS m/z (%): 316 (100,0), 287 (10,9), 281 (10,5), 253 (6,1), 207 (51 ,3), 181 (7,0), 107 (8,2).
Beispiel 7
3-(2-Fluor-4-aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7d)
(1) 3-(2-Fluor-4-nitroanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6d)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,52 g (12,0 mmol) Natriumhydrid (55%),
1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,54 g (3,82 mmol) 3-Fluomitrobenzol unter Verwendung von 8 ml
Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die
Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Ausbeute: 0,80 g (57,5%);
IR (ATR) (cm'1): 1588, 1575, 1528, 1505, 1489, 1320, 1290, 1271 , 1251 , 1 188, 1154, 1122,
710, 678
(2) 3-(2-Fluor-4-aminoanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (7d) Nach der allgemeinen Methode C wird 0,80 g (2,20 mmol) 6d unter Verwendung von
10 ml Isopropanol, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 2,0 g Zinn eingesetzt. Ausbeute: 150 mg (20,4%); Schmelzpunkt: 123 - 1250C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.16 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.94 (d, 1 H, J = 3.57 Hz, aryl H), 7.51 - 7.43 (m, 2 H, aryl H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H, aryl H), 7.10 (t, 2 H, J = 8.71 Hz, aryl H), 6.55 - 6.42 (m, 2 H, aryl H), 6.30 (d, 1 H, J = 1.09 Hz, aryl H)1 5.74 (s, 1 H, >NH), 5.13 (s, 2 H, -CH2-O-), 3.77 (s, 2 H, -NH2)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.51 (C11), 163.29 (C4a), 157.46 (d, J = 121.73 Hz, C2), 152.39 (C3), 145.44 (d, J = 5.10 Hz, C4), 140.60 (C6a), 135.49 (C1Oa), 133.99 (C8), 132.05 (C1), 129.49 (C10), 128.95 (C9), 127.43 (C7), 127.07 (d, J = 12.08 Hz1 C6), 117.79 (d, J = 7.35 Hz1 C1'), 117.37 (C11a), 110.69 (d, J = 5.95 Hz, C5), 109.66 (C2), 102.87 (d, J = 11.60 Hz1 C3'), 101.85 (C4), 73.54 (C6)
IR (ATR) (crτV1): 1624, 1589, 1564, 1517, 1494, 1299, 1277, 1229, 1155, 1120 GC (Methode 4) 30,5 min
MS m/z (%):334 (100), 305 (10,5), 181 (7,8), 152 (8,7), 125 (11 ,2).
Beispiel 8
2,11 ,12,13,14-Pentahydro-10H-(benzo[e]oxepin)[2,3-c]carbazol-7-on (8a)
1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,44 g (3,82 mmol) 2-Hydroxycyclohexanon werden in Ethanol gelöst und ca. 16 h refluxiert. Nach beendeter Reaktion wird Eiswasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und gereinigt. Man erhält ein blassgelbes Pulver.
Ausbeute: 1 ,12 g (96,6%); Schmelzpunkt: 226 - 228°C
1H-NMR (DMSOd6) δ (ppm): 1 1.17 (s, 1 H, >NH), 7.91 - 7.72 (m, 2 H, aryl H), 7.68 - 7.44
(m, 2 H1 aryl H), 7.01 (d, 1 H, J = 4.38 Hz, aryl H)1 5.77 (s, 1 H1 C9H), 5.31 (s, 2 H, -CH2-O-), 2.85 (s, 2 H, >C11H2), 2.66 (s, 2 H, >C14H2), 1.78 (s, 4 H, -C12H2-C13H2)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 190.75 (C7), 157.81 (C14c), 141.29 (C2a), 140.16 (C9a), 135.46
(C6a), 133.33 (C1Oa), 131.79 (C4), 129.39 (C6), 128.91 (C5), 127.30 (C3), 124.89 (C8), 118.19
(C14b), 117.24 (C7a), 112.42 (C14a), 106.00 (C9), 74.04 (C2), 23.29 (C13), 23.13 (C12), 23.06
(C11), 22.62 (C14) IR (ATR) (cm-1): 1607, 1586, 1568, 1349, 1314, 1282, 1236, 1164, 1098, 751 , 736, 707
GC (Methode 2) 50,1 min
MS m/z (%):303 (100), 286 (10,7), 274 (50,2), 258 (14,1), 246 (21 ,2), 207 (18,5).
Beispiel 9 2-Hydro-11 ,12-dimethyl-10H-(benzo[e]oxepin)[2,3-e]indol-7-on (8b)
1 ,00 g (3,82 mmol) 5b und 0,34 g (3,82 mmol) 3-Hydroxybutan-2-on werden in 15 ml Ethanol gelöst und über Nacht (ca. 16 h) refluxiert. Dem Ansatz wird Eiswasser zugegeben und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein gelbgrünes Pulver.
Ausbeute: 0,11 g (10,4%); Schmelzpunkt: 1600C
1H-NMR (DMSOd6) δ (ppm): 11.18 (s, 1 H, >NH), 7.95 - 7.75 (m, 2 H, aryl H), 7.63 - 7.47 (m, 3 H, aryl H), 6.99 (d, 1 H, J = 4.40 Hz, aryl H), 5.33 (s, 2 H, -CH2-O-), 2.32 (s, 3 H, >C11- CH3), 2.26 (s, 3 H, >C12-CH3) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 190.74 (C7), 158.09 (C12b), 141.21 (C2a), 139.84 (C9a), 135.56 (C6a), 131.81 (C4), 130.14 (C11), 129.43 (C6), 128.90 (C5), 127.24 (C3), 124.78 (C8), 119.16 (C12a), 117.25 (C7a), 109.70 (C12), 105.83 (C9), 74.05 (C2), 11.17 (11 -Methyl), 10.90 (12- Methyl) IR (ATR) (cm"1): 2922, 1592, 1568, 1341 , 1307, 1268, 1249, 1164, 752, 708 GC (Methode 2) 43,1 min MS m/z (%):277 (100), 262 (22), 248 (58,2), 234 (18,5), 232 (15,1), 124 (8,5).
Beispiel 10
3-(3-Aminoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7e)
(1) 3-(3-Nitroanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6e)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,20 g (4,58 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,61 g (4,44 mmol) 3-Nitroanilin und 1 ,00 g (4,38 mmol) 5c unter Verwendung von 5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser. Ausbeute: 1 ,40 g (92,3%);
IR (ATR) (cm"1): 2923, 2854, 1587, 1528, 1479, 1458, 1350, 1325, 1292, 1250, 1119, 1100, 712.
(2) 3-(3-Aminoanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (7e)
Nach der allgemeinen Methode C wird 1 ,00 g (2,89 mmol) 6e unter Verwendung von
15 ml Isopropanol, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 2,5 g Zinn eingesetzt.
Ausbeute. 71 mg (7,8%); Schmelzpunkt: -15O0C (Zersetzung)
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.19 (d, 1 H, J = 4.43 Hz, aryl H), 7.95 (dd, 1 H, J1 = 4.43 Hz, J2 = 2.80 Hz, aryl H), 7.80 - 7.71 (m, 1 H, aryl H), 7.53 - 7.46 (m, 2 H, aryl H), 7.36 - 7.32 (m,
1 H, aryl H)1 7.18 - 7.06 (m, 1 H, aryl H), 6.73 - 6.36 (m, 4 H, aryl H), 6.09 (s, 2 H, -NH2), 5.16
(s, 2 H, -CH2-O-), 4.68 (s, 1 H, >NH)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.47 (C11), 163.16 (C4a), 150.51 (C3), 147.47 (C3), 141.05
(C1'), 140.58 (C6a), 135.48 (C1Oa), 133.94 (C8), 132.01 (C1), 130.23 (C10), 129.50 (C9), 128.99 (C5'), 127.46 (C7), 117.84 (C11a), 111.28 (C2), 110.86 (C6'), 110.55 (C4), 107.31 (C2), 103.38
(C4), 73.54 (C6)
IR (ATR) (cm"1): 1585, 1569, 1490, 1459, 1297, 1276, 1254, 1230, 1156, 1121 , 759, 701
GC (Methode 4) 32,8 min
MS m/z (%):316 (100,0), 287 (13,8), 281 (9,6), 223 (21 ,3), 207 (39,2), 181 (9,0), 106 (10,0).
Beispiel 11 3-(2,4-Diaminophenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (7f)
(1) 3-(2,4-Dinitrophenylamino)-6,1 1-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (6f)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,10 g (2,30 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,40 g (2,21 mmol) 2,4-Dinitroanilin und 0,50 g (2,19 mmol) 5c unter Verwendung von 5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht (ca. 15 h) refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser und ansäuern mit HCl. Die Reinigung des abfiltrierten Niederschlags erfolgt säulenchromatographisch über Kieselgel-Säule mit Dichlormethan als Fließmittel. Man erhält so das gelbe Produkt. Ausbeute: 720 mg (84,0%);
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 10.01 (s, 1 H1 aryl H), 9.20 (d, 1 H1 J = 0.99 Hz, aryl H), 8.46 - 8.27 (m, 2 H, aryl H), 7.99 - 7.91 (m, 1 H, aryl H), 7.64 - 7.28 (m, 3 H, aryl H), 7.13 - 6.97 (m, 2 H, aryl H), 5.26 (s, 2 H1 -CH2-O-), >NH nicht detektiert
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 189.36 (C11), 162.33 (C4a), 144.77 (C3), 143.12 (CT), 140.18 (C6a), 138.48 (C41), 134.96 (CIOa)1134.32 (C8), 132.95 (C1), 129.92 (C10), 129.50 (C9 + C2'), 127.91 (C7), 123.83 (C51), 123.41 (C2), 116.96 (C11a + C61), 116.80 (C31), 114.14 (C4), 73.73 (C6) IR (ATR) (cm-1): 1594, 1521, 1503, 1337, 1310, 1296, 1281, 1266, 1246, 1140, 1125.
(2) 3-(2,4-Diaminophenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7f)
Nach der allgemeinen Methode H werden 0,72 g (1 ,84 mmol) 6f unter Verwendung von 4 ml Ethanol und 4,00 g (18,4 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat eingesetzt. Die Reinigung des erhaltenen Rohprodukts erfolgt mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule mit
Acetonitril/Wasser 6+4 als Fließmittel.
Ausbeute: 30 mg (4,9%);
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.15 (d, 1 H, J = 4.40 Hz, aryl H), 7.94 (d, 1 H, J = 3.34 Hz1 aryl H), 7.57 - 7.40 (m, 2 H, aryl H), 7.36 - 7.23 (m, 1 H1 aryl H), 6.87 (d, 1 H1 J = 3.85 Hz1 aryl H)1 6.44 (d, 1 H, J = 4.33 Hz1 aryl H)1 6.20 - 6.05 (m, 3 H, aryl H)1 5.50 (s, 1 H1 >NH), 5.12 (s,
2 H, -CH2-O-), 3.68 (s, 4 H, -NH2)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.50 (C11), 163.46 (C4a), 153.73 (C3), 146.51 (C41),
144.53 (C21), 140.66 (C6a), 135.46 (CIOa)1134.10 (C8), 131.88 (C1), 129.50 (C10), 129.45
(C61), 128.93 (C9), 127.41 (C7), 116.94 (C11a), 116.14 (C11), 109.21 (C2), 106.12 (C51), 101.93 (C4), 101.32 (C31), 73.51 (C6)
IR (ATR) (cm-1): 1622, 1590, 1563, 1514, 1468, 1384, 1300, 1276, 1255, 1235, 1155,
1119,922,758,700.
Beispiel 12 3-(2-Aminobenzylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (9)
2,27 g (18,6 mmol) 2-Aminobenzylamin werden durch Erwärmen geschmolzen. Zu der Schmelze werden 0,25 g (1 ,10 mmol) 5c portionsweise zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wird der Ansatz noch 4 h gerührt. Man versetzt den Ansatz mit Eiswasser und extrahiert mit Dichlormethan. Das so erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch zu einem gelborangen Pulver gereinigt.5 Ausbeute: 160 mg (44,0%); Schmelzpunkt: 720C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.17 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.98 - 7.94 (m, 1 H, aryl H), 7.53 - 7.46 (m, 2 H1 aryl H), 7.37 - 7.27 (m, 1 H, aryl H), 7.16 - 7.14 (m, 2 H1 aryl H), 6.77 - 6.72 (m, 2 H, aryl H), 6.45 (dd, 1 H, J1 = 3.24 Hz, J2 = 5.64 Hz, aryl H), 6.25 (d, 1 H1 J = 1.16 Hz, aryl H), 5.17 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.27 (s, 3 H, -NH-CH2-), 3.90 (s, 2 H, -NH2) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.46 (C11), 163.49 (C4a), 154.13 (C3), 145.12 (C2), 140.64 (C6a), 135.46 (C1Oa), 133.93 (C8), 131.94 (C1), 129.97 (C6'), 129.51 (C10), 129.25 (C9), 128.97 (C4), 127.44 (C7), 121.36 (C1'), 118.64 (C5'), 116.67 (C11a), 116.05 (C3), 109.24 (C2), 100.49 (C4), 73.64 (C6), 45.60 (-NH-CH2-)
IR (ATR) (cm"1): 1626, 1591 , 1564, 1495, 1458, 1302, 1262, 1233, 1156, 1121 , 750, 703
GC (Methode 4) 34,0 min
MS m/z (%):330 (57,6), 225 (40,2), 196 (9,8), 152 (5,4), 106 (100,0), 77 (8,2).
Beispiel 13
3-(2-Amino-ethylamino)-6,11 dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (10)
In 4,50 g (74,9 mmol) auf ca. 1200C erwärmtes Ethylendiamin werden 1 ,00 g (4,38 mmol) 5c portionsweise zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wird noch 4 h refluxiert. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und der entstandenen Niederschlag wird abfiltriert und aus
Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält ein hellbraunes Pulver.5
Ausbeute: 660 mg (56,2%); Schmelzpunkt: 113 - 115°C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.13 (d, 1 H1 J = 4.42 Hz, aryl H), 7.95 (d, 1 H1 J = 3.10 Hz, aryl H), 7.50 - 7.26 (m, 3 H1 aryl H), 6.38 (d, 1 H, J = 4.12 Hz, aryl H), 6.12 (s, 1 H, aryl H), 5.14 (s, 2 H1 -CH2-O-), 4.81 (s, 1 H1 >NH), 3.22 (d, 2 H, J = 2.39 Hz1 -(NH)-CH2-), 2.96 (s, 2
H, -CH2-(NH2)), 1.64 (s, 2 H1 -NH2)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.18 (C11), 163.57 (C4a), 154.38 (C3), 140.68 (C6a), 135.55
(C1Oa), 133.91 (C8), 131.77 (C1), 129.51 (C10), 128.88 (C9), 127.35 (C7), 1 16.06 (C11a), 109.02
(C2), 99.73 (C4), 73.59 (C6), 45.38 (C1'), 29.56 (C2') IR (ATR) (cm"1): 1591 , 1561 , 1527, 1391 , 1310, 1277, 1233, 1124, 823, 764
GC (Methode 2) 36,6 min
MS m/z (%):268 (36,3), 238 (100,0), 225 (13,0), 210 (25,0), 207 (14,9), 196 (8,0), 181
(13,6), 152 (28,7).
Beispiel 14
3-(cis-2-Amino-cyclohexylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (11 a)
Nach der für 10 beschriebenen Methode werden 1 ,94 g (17,0 mmol) cis-1 ,2- Diaminocyclohexan und 0,23 g (1 ,00 mmol) 5c eingesetzt und ein dunkelbraunes Pulver erhalten.
Ausbeute: 140 mg (43,4%); Schmelzpunkt: 116 - 118°C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.12 (d, 1 H1 J = 4.46 Hz, aryl H), 7.95 (d, 1 H1 J = 3.42 Hz, aryl H), 7.57 - 7.44 (m, 2 H1 aryl H)1 7.33 - 7.27 (m, 1 H1 aryl H), 6.37 (d, 1 H1 J = 4.35 Hz, aryl H), 6.11 (S, 1 H, aryl H)1 5.13 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.98 (s, 1 H, >NH), 3.43 (s, 1 H1 C1 H)1 3.15 (S, 1 H, C2H), 1.72 (s, 4 H1 C3H2 und C6'H2), 1.43 (s, 4 H, C4H2 und C5H2) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.01 (C11), 163.63 (C4a), 153.63 (C3), 140.71 (C6a), 135.55 (C1Oa), 133.97 (C8), 131.71 (C1), 129.42 (C10), 128.85 (C9), 127.33 (C7), 115.60 (C11a), 109.37 (C2), 99.72 (C4), 73.56 (C6), 53.30 (C1"), 49.11 (C2'), 32.49 (C3'), 29.57 (C6'), 23.21 (C5'), 20.18 (C4') IR (ATR) (crrV1): 2924, 1628, 1591 , 1564, 1520, 1450, 1300, 1277, 1252, 1233, 1156, 11 17, 756, 702
GC (Methode 2) 50,5 min
MS m/z (%):322 (69,7), 304 (21 ,1 ), 292 (17,6), 278 (10,5), 264 (26,9), 252 (17,8), 238 (41 ,4), 226 (100,0), 210 (13,4), 181 (12,9), 152 (22,8), 97 (42,9).
Beispiel 15
3-((1 R)-trans-2-Amino-cyclohexylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (11 b)
Nach der für 9 beschriebenen Methode werden 1 ,94 g (17,0 mmol) (1 R)-trans-1 ,2- Diaminocyclohexan und 0,23 g (1 ,00 mmol) 5c umgesetzt und man erhält ein rötlichbraunes
Pulver.
Ausbeute: 210 mg (65,1%); Schmelzpunkt: 114 - 1160C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.11 (d, 1 H, J = 4.42 Hz, aryl H), 7.95 - 7.88 (m, 1 H, aryl H),
7.60 - 7.25 (m, 3 H, aryl H), 6.42 (d, 1 H1 J = 3.93 Hz, aryl H), 6.18 (s, 1 H, aryl H), 5.13 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.49 (s, 1 H, >NH), 2.94 (s, 3 H, -NH2 und >NH), 2.56 (s, 1H, C2H), 2.05 (t, 2H, J
= 12.58 Hz, cyclohexyl-CH2), 1.70 (d, 2H, J = 2.91 Hz, cyclohexyl-CH2), 1.06 (t, 2 H, J =
11.12 Hz, cyclohexyl-CH2), 0.87 (d, 2H, J = 2.93 Hz, cyclohexyl-CH2)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.12 (C11), 163.45 (C4a), 154.14 (C3), 140.63 (Cea), 135.47
(C1Oa), 133.99 (C8), 131.85 (C1), 129.46 (C10), 128.92 (C9), 127.42 (C7), 115.98 (C11a), 109.34 (C2), 100.15 (C4), 73.55 (C6), 58.45 (C1'), 55.35 (C2'), 34.23 (C3'), 31.97 (C6'), 29.59 (C5'),
24.73 (C4')
IR (ATR) (cm"1): 2924, 1628, 1591, 1564, 1524, 1452, 1299, 1274, 1250, 1157, 1115,756,
702
GC (Methode 2) 49,7 min MS m/z (%):322 (59,6), 304 (20,6), 292 (16,6), 278 (10,1), 264 (26,9), 262 (11,8), 252
(17,3), 238 (40,7), 226 (100,0), 210 (13,1), 181 (13,4), 152 (24,1), 97 (48,2), 69 (11,0), 56
(10,3).
Beispiel 16 3-((1 S)-trans-2-Amino-cyclohexylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (11 c)
Nach der für 9 beschriebenen Methode werden 1 ,94 g (17,0 mmol) (1S)-trans-1 ,2- Diaminocyclohexan und 0,23 g (1 ,00 mmol) 5c umgesetzt und man erhält ein hellbraunes Pulver. Ausbeute: 150 mg (46,5%); Schmelzpunkt: 115 - 1170C 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.12 (d, 1 H, J = 4.46 Hz, aryl H), 7.96 - 7.91 (m, 1 H, aryl H), 7.55 - 7.28 (m, 3 H, aryl H), 6.41 (dd, 1 H, J1 = 3.52 Hz, J2 = 5.52 Hz1 aryl H), 6.18 (d, 1 H, J = 0.93 Hz, aryl H), 5.13 (s, 2 H1 -CH2-O-), 4.41 (d, 1 H, J = 4.14 Hz, >NH), 3.11 (d, 1 H, J = 3.66 Hz, C1 H)1 2.69 - 2.57 (m, 3 H, -NH2 und C2H)1 2.06 (t, 2 H1 J = 11.44 Hz1 cyclohexyl-CH2), 1.72 (d, 2 H, J = 2.87 Hz, cyclohexyl-CH2), 1.06 (t, 2 H1 J = 14.18 Hz1 cyclohexyl-CH2), 0.84 (d, 2 H1 J = 2.44 Hz, cyclohexyl-CH2)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.13 (C11), 163.46 (C4a), 154.14 (C3), 140.65 (C6a), 135.48 (C1Oa), 134.00 (C8), 131.84 (C1), 129.48 (C10), 128.92 (C9), 127.41 (C7), 116.02 (C11a), 109.33 (C2), 100.18 (C4), 73.57 (C6), 58.63 (C1'), 55.44 (C2'), 34.41 (C3'), 32.03 (C6'), 29.60 (C5'), 24.77 (C4)
IR (ATR) (cm"1): 2924, 1628, 1592, 1569, 1525, 1452, 1299, 1275, 1248, 1157, 1137, 1116,
755, 701
GC (Methode 2) 49,5 min
MS m/z (%):322 (60,2), 304 (20,1 ), 292 (16,8), 278 (10,0), 264 (26,7), 262 (12,0), 252 (17,2), 238 (40,7), 226 (100,0), 210 (12,8), 181 (12,3), 152 (22,7), 97 (45,2).
Beispiel 17
3-(2-Acetamidoanilino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (12)
0,50 g (1 ,58 mmol) 7b, 1 ml Acetanhydrid und 1 ml Pyridin werden ca. 8 h bei 1000C refluxiert. Anschließend wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser erhält man ein hellbraunes Pulver. Ausbeute: 280 mg (49,4%); Schmelzpunkt: 1680C 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 9.44 (s, 1 H, -Ph-NH-CO-), 8.28 (s, 1 H1 Ph-NH-Ph)1 8.07 - 7,97 (m, 1 H1 aryl H)1 7.89 - 7.80 (m, 1 H1 aryl H)1 7.70 - 7.45 (m, 4 H1 aryl H)1 7.37 - 7.29 (m, 1 H, aryl H), 7.23 - 7.10 (m, 2 H, aryl H), 6.64 (dd, 1 H, J1 = 3.45 Hz, J2 = 5.42 Hz, aryl H)1 6.30 (d, 1 H, J = 0.94 Hz1 aryl H)1 5.19 (s, 2 H, -CH2-O-), 2.01 (s, 3 H1 -CO-CH3) IR (ATR) (cm"1): 1589, 1573, 1515, 1453, 1296, 1277, 1254, 1228, 1120, 754.
Beispiel 18
1 -Ethyl-3-[2-(11 -oxo-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-3-ylamino)-phenyl]-harnstoff (13)
0,50 g (1 ,58 mmol) 7b und 0,12 g (1 ,74 mmol) Ethylisocyanat werden in 6 ml Dichlormethan gelöst und ca. 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und nach einer säulenchromatographischen Reinigung aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das rötlichbraune Produkt.6
Ausbeute: 100 mg (16,3%); Schmelzpunkt: 1350C
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1 H1 -Ph-NH-CO-), 8.41 (s, 1 H1 CO-NH-Et)1 8.07 - 7,78 (m, 3 H1 aryl H)1 7.65 - 7.44 (m, 3 H, aryl H), 7.21 - 7.09 (m, 2 H, aryl H)1 7.01 - 6.91 (m, 1 H1 aryl H), 6.54 (dd, 1 H, J1 = 3.36 Hz, J2 = 5.62 Hz, aryl H), 6.12 (d, 1 H, J = 1.10Hz, aryl H), 5.17 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.04 (s, 1 H, Ph-NH-Ph), 3.08 (quint, 2 H, J = 7,2 Hz, >N-CH2-), 1.00 (t, 3 H, J = 7.22 Hz, -CH3)
IR (ATR) (crrf1): 1590, 1550, 1509, 1447, 1297, 1276, 1250, 1226, 1154, 1119, 752.
Beispiel 19
[2-(1 i-Oxo-6, 11 -dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-3-ylamino)-phenyl] -carbaminsäure- ethylester (14)
0,50 g (1 ,58 mmol) 7b und 0,17 g (1 ,58 mmol) Ethylchloroformiat werden mit 0,15 g Pyridin ca. 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eiswasser versetzt und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Durch säulenchromatographische Reinigung erhält man das orangerote Produkt. Ausbeute: 150 mg (24,4%); Schmelzpunkt: 1250C 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (s, 1 H, -Ph-NH-CO-), 8.29 (s, 1 H, Ph-NH-Ph), 8.07 - 7,96 (m, 1 H, aryl H), 7.82 - 7.78 (m, 1 H, aryl H), 7.65 - 7.49 (m, 4 H, aryl H), 7.29 - 7.26 (m, 1 H, aryl H), 7.18 - 7.13 (m, 2 H, aryl H), 6.62 (dd, 1 H, J1 = 3.35 Hz, J2 = 5.57 Hz, aryl H)1 6.24 (d, 1 H1 J = 1.10 Hz, aryl H)1 5.18 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.07 (q, 2 H, J1 = 3.54 Hz1 J2 = 10.59 Hz1 -CO-O-CH2-), 1.16 (t, 3 H, J = 7.14 Hz, -CH3) IR (ATR) (cm 1): 1589, 1572, 1522, 1454, 1297, 1277, 1221 , 1121 , 1061 , 757.
Beispiel 20 3-(2-Methylamino-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (15)
0,15 g (0,47 mmol) 7b werden in 20 ml DMSO gelöst. Zu der Lösung werden 0,14 g (0,98 mmol) Methyliodid und 3,78 g (27,4 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Der Ansatz wird für 3 h bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird er mit Eiswasser versetzt und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mittels HPLC über RP18-Kieselgel mit Acetonitril/Wasser 6+4 gereinigt und man erhält das gelbliche Produkt.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.23 - 8.12 (m, 1 H, aryl H), 7.99 - 7.92 (m, 1 H, aryl H), 7.54 - 7.41 (m, 3 H1 aryl H), 7.36 - 7.26 (m, 2 H, aryl H), 7.17 - 6.98 (m, 1 H, aryl H)1 6.85 - 6.79 (m, 1 H, aryl H), 6.53 - 6.47 (m, 1 H, aryl H), 6.18 - 6.16 (m, 1 H, aryl H), 5.15 (s, 2 H1 -CH2-O-), 3.28 (S, 1 H, >NH), 3.05 (s, 4 H, -NH-CH3) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.42 (C11), 163.04 (C4a), 155.40 (C3), 143.22 (C2), 140.71 (C6a), 135.66 (C1Oa), 133.81 (C8), 131.74 (C1), 129.54 (C10), 128.88 (C9), 128.39 (C7), 128.25 (C5'), 127.42 (C4'), 127.38 (C1'), 119.38 (C6'), 116.36 (C3'), 115.03 (C11a), 107.30 (C2), 99.80 (C4), 73.63 (C6), 39.86 (-Me) IR (ATR) (Cm 1): 1627, 1591 , 1564, 1537, 1384, 1300, 1283, 1255, 1235, 1203, 1159, 1116, 1102, 755, 701 GC (Methode 4) 37,7 min
MS m/z (%): 330 (100,0), 315 (15,7), 301 (10,5), 287 (8,0), 285 (7,1), 197 (6,0), 181 (6,1),
159 (13,4), 152 (6,2).
Beispiel 21
3-(2,4-Difluor-phenylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (16a)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,10 g (2,30 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,29 g (2,21 mmol) 2,4-Difluoranilin und 0,50 g (2,19 mmol) 5c unter Verwendung von 5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über ca. 8 h refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser ohne Ansäuerung. Die Reinigung des abfiltrierten Niederschlags erfolgt mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule mit Acetonitril/Wasser 6+4 als Fließmittel. Ausbeute: 50 mg (6,8%) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.30 - 8.17 (m, 2 H1 aryl H), 7.95 (d, 1 H, J = 3.72 Hz1 aryl H)1 7.78 - 7.70 (m, 1 H, aryl H), 7.59 - 7.29 (m, 2 H1 aryl H), 6.98 - 6.81 (m, 2 H, aryl H), 6.67 - 6.62 (m, 1 H1 aryl H), 6.48 (s, 1 H1 aryl H), 5.93 (s, 1 H, >NH), 5.16 (s, 2 H, -CH2-O-) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.65 (C11), 184.28, 181.52. 163.12 (C4a), 153.70, 150.22 (C3), 140.50 (C6a), 135.35 (C1Oa), 134.82, 134.29, 134.12 (C8), 133.83, 133.64, 132.86, 132.16 (C1), 129.65, 129.49 (C10), 129.06 (C9), 127.52 (C7), 126.79, 124.20, 124.06, 118.38 (C11a), 115,68, 111.57, 111.50, 111.13, 111.06, 110.36 (C2), 108.32, 105.19, 104.66, 104.19, 103.17 (C4), 73.59 (C6)
IR (ATR) (cm"1): 1667, 1629, 1588, 1575, 1552, 1523, 1500, 1479, 1457, 1436, 1376, 1360, 1348, 1329, 1307, 1288, 1261 , 1231 , 1219, 1181 , 1157, 1142, 1121 , 1097, 1062, 1028, 965, 926, 849, 827, 761 , 720, 711 , 704
GC (Methode 3) 24,5 min
MS m/z (%):337 (100), 308 (22,8), 288 (3,8), 280 (2,7), 209 (4,3), 181 (12,4), 152 (11 ,6),
139 (2,9), 128 (3, 1 ), 115 (3,2), 89 (5,5), 63 (4,3).
Beispiel 22
3-(2,4-Dichlor-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (16b)
Nach der allgemeine Methode A werden 0,05 g (1 , 15 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,18 g (1 ,11 mmol) 2,4-Dichloranilin und 0,25 g (1 ,10 mmol) 5c unter Verwendung von 2,5 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über Nacht refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 30 ml Eiswasser ohne Ansäuerung. Die Reinigung des abfiltrierten Niederschlags erfolgt mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule mit Acetonitril als Fließmittel. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.37 - 8.19 (m, 1 H, aryl H), 8.00 - 7.89 (m, 1 H, aryl H), 7.61 - 7.32 (m, 5 H, aryl H), 7.29 - 7.17 (m, 1 H, aryl H), 6.81 - 6.74 (m, 1 H1 aryl H)1 6.70 - 6.64 (m, 1 H, aryl H), 6.27 (s, 1 H, >NH), 5.19 (s, 2 H, -CH2-O-) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.73 (C11), 162.95 (C4a), 148.45 (C3), 140.45 (C6a), 136.06 (C1'), 135.31 (C1Oa), 134.12 (C8), 132.29 (C1), 129.65 (C3), 129.51 (C10), 129.14 (C9), 127.59 (C7 und C4'), 127.16 (C2), 125.01 (C5), 120.54 (C6'), 1 19.24 (C11a), 1 1 1.68 (C2), 105.20 (C4), 73.60 (C6) IR (ATR) (cm'1): 1589, 1573, 1514, 1468, 1326, 1298, 1278, 1253, 1121 , 1100, 758, 703 GC (Methode 3) 41 ,9 min
MS m/z (%):373 (12,0), 371 (66, 1 ), 369 (100,0), 344 (1 ,9), 342 (9,4), 340 (13,8), 299 (14,3), 270 (7,9), 243 (7,1), 241 (7,6), 209 (5,7), 181 (17,6), 152 (18,2), 135 (9,7), 120 (10,6), 89 (11 ,4), 63 (6,5).
Beispiel 23 3-(2,4-Dibrom-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (16c)
Nach der allgemeinen Methode A werden 0,10 g (2,29 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,55 g (2,21 mmol) 2,4-Dibromanilin und 0,50 g (2,19 mmol) 5c unter Verwendung von 5 ml
Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird ca.8 h refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 30 ml Eiswasser ohne Ansäuerung. Durch Reinigung des abfiltrierten Niederschlags mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule mit Acetonitril als Fließmittel erhält man das gelbliche Produkt. Ausbeute: 80 mg (8,0%); Schmelzpunkt 157,2 - 159,2 0C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.31 - 8.20 (m, 1 H, aryl H), 7.98 - 7.89 (m, 1 H, aryl H), 7.86 -
7.69 (m, 1 H, aryl H), 7.60 - 7.29 (m, 5 H, aryl H), 6.88 - 6.75 (m, 1 H, aryl H), 6.70 - 6.62 (m,
1 H, aryl H), 6.26 (s, 1 H1 >NH), 5.19 (s, 2 H, -CH2-O-)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.74 (C11), 162.95 (C4a), 148.36 (C3), 140.44 (C6a), 137.74 (C1'), 135.31 (C1Oa und C3), 134.13 (C8), 132.30 (C1), 131.15 (C5'), 129.50 (C10), 129.14 (C9),
127.59 (C7), 120.89 (C6'), 1 19.32 (C11a), 1 15.47 (C4'), 114.86 (C2'), 1 1 1.75 (C2), 105.34 (C4),
73.60 (C6)
IR (ATR) (cm"1): 1634, 1602, 1586, 1561 , 1463, 1329, 1301 , 1276, 1252, 1121 , 1049,
818, 759, 702, 686 GC (Methode 3) 62,0 min
MS m/z (%):461 (51 ,3), 459 (100,0), 457 (51 ,1), 432 (4,6), 430 (8,6), 428 (4,3), 299
(24,8), 270 (21 ,9), 254 (7,0), 241 (15,0), 181 (16,0), 152 (16,3), 150 (17,5), 135 (11 ,8), 121
(16,1), 90 (14,5), 89 (14,3), 63 (8,4).
Beispiel 24
3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on
a) 2-(3-Fluorphenoxy)methylbenzoesäure
2,30 g (52,7 mmol) Natriumhydrid (55%) werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Anschließend werden 5,61 g (50,0 mmol) 3-Fluorphenol zugegeben. Nach dem Ende der Gasentwicklung werden 6,80 g (50,7 mmol) Phthalid zugesetzt und das Gemisch wird ca. 5 h bei etwa 160 0C refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 90 ml Eiswasser versetzt und mit 20 %iger Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 %iger Salzsäure nachgewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.
Ausbeute: 4,37 g (48,5%); Schmelzpunkt: 90 - 920C
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.19 - 7.25 (m, 7 H, aryl H)1 6.80 - 6.67 (m, 1 H, aryl H), 5.34
(s, 2 H, -CH2-O-)
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 171.16 (d, J = 10.40 Hz, -COOH), 163.54 (d, J = 243.60 Hz, C1'), 159.86 (d, J=10.86 Hz, C3'), 143.19 (d, J = 323.10 Hz, C2), 132.61 (d, J = 92.76 Hz, C4), 131.43 (d, J = 248.16 Hz, C5'), 130.16 (d, J = 9.96 Hz, C6), 127.31 (d, J = 9.46 Hz, C5), 125.95 (d, J = 29.06 Hz, C1), 123.84 (d, J = 187.00 Hz, C3), 110.56 (d, J = 2.96 Hz, C6), 107.76 (d, J = 21.16 Hz, C4), 102.65 (d, J = 24.70 Hz, C2'), 68.92 (d, J = 64.56 Hz, -CH2-O-) IR (ATR) (Cm-1): 1690, 1613, 1595, 1581 , 1490, 1311 , 1287, 1273, 1165, 1139, 1042, 999, 957, 755, 735, 679, 671.
b) 3-Fluor-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on
5,00 g (20,3 mmol) 2-(3-Fluorphenoxy)methylbenzoesäure werden in 25 ml Sulfolan unter Argon durch Erwärmen auf ca. 100 0C gelöst. Anschließend werden 48,5 ml (100 g) Polyphosphorsäure zugegeben und der Ansatz wird 2 h bei 100 0C gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden ca. 150 ml Eiswasser zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute: 2,30 g (49,7%); Schmelzpunkt: 79 - 810C 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.28 (dd, 1 H, J1 = 9.00 Hz1 J2 = 6.80 Hz, aryl H), 7.90 (dd, 1 H, J1 = 7.60 Hz, J2 = 1.40 Hz, aryl H), 7.62 - 7.44 (m, 2 H, aryl H), 7.37 (dd, 1 H, J1 = 7.10 Hz, J2 = 1.30 Hz, aryl H), 6.90 - 6.71 (m, 2 H, aryl H), 5.21 (s, 2 H, -CH2-O-) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 189.52 (C11), 165.96 (d, J = 332.90 Hz, C3), 163.54 (d, J = 65.36 Hz, C4a), 140.24 (C6a), 135.00 (C1Oa), 134.38 (C8), 133.66 (d, J = 94.00 Hz1 C1), 129.44 (C10), 129.31 (C9), 127.74 (C7), 122.17 (d, J = 2.64 Hz, C11a), 110,33 (d, J = 21.80 Hz, C2), 106.86 (d, J = 23.70 Hz, C4), 73.76 (C6)
IR (ATR) (Cm 1): 1643, 1611 , 1596, 1576, 1296, 1242, 1208, 1138, 1115, 1104, 1023, 851 , 753, 695 GC (Methode 1) 18,8 min MS m/z (%): 228 (100,0), 199 (73,6), 170 (24,9), 89 (13,6).
c) 3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on
Nach der unter a) beschriebenen Methode werden 0,10 g (2,30 mmol) Natriumhydrid (55%), 0,34 g (2,21 mmol) 2-Fluor-4-nitroanilin und 0,50 g (2,19 mmol) 3-Fluor-6,11- dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on unter Verwendung von 4 ml Dimethylformamid eingesetzt. Der Ansatz wird über ca. 8 h bei ca. 8O0C refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt mit ca. 50 ml Eiswasser ohne Ansäuerung. Das Rohprodukt wird gegen Ethylacetat ausgeschüttelt, das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 320 mg (40,1 %) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.37 - 8.24 (m, 2 H, aryl H), 7.97 - 7.90 (m, 2 H, aryl H), 7.61 - 7.49 (m, 3 H, aryl H), 7.40 - 7.36 (m, 1 H, aryl H), 6.97 - 6.87 (m, 2 H, aryl H), 5.22 (s, 2 H, - CH2-O-), >NH nicht detektiert
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 189.02 (C11), 162.58 (C4a), 152.56 (C4'), 145.96 (C2), 152.64 (C3), 140.31 (C6a), 135.19 (C1Oa), 134.09 (C8), 132.57 (C1), 129.51 (C10), 129.27 (C9), 127.72 (C7), 127.16 (C1'), 123.46 (C5'), 121.25 (C11a), 119.82 (C6'), 114.61 (C2), 112.23 (C3'), 109.92 (C4), 73.65 (C6)
IR (ATR) (cm"1): 1607, 1588, 1509, 1461 , 1421 , 1310, 1298, 1261 , 1244, 1229, 1212, 1187, 1154, 1122, 1060, 1025, 933, 924, 821 , 758, 697.
d) 3-(2-Amino-4-fluor-phenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on
0,25 g (0,69 mmol) 3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin- 11-on werden in 5 ml Ethanol gelöst und mit 0,78 g (3,44 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat versetzt und ca. 2 h bei 70 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisiert. Die Wasserphase wird mit Ethylacetat extrahiert, die Ethylacetatphase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wird entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels MPLC an einer RP18-Kieselgel-Säule zunächst mit Acetonitril/Wasser 6+4 und anschließend mit reinem Acetonitril als Fließmittel gereinigt. Ausbeute: 60 mg (26,0%); Schmelzpunkt: 182,60C 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.16 (d, 1 H, J = 8.96 Hz, aryl H), 7.93 (d, 1 H, J = 7.04 Hz, aryl H)1 7.52 - 7.39 (m, 2 H1 aryl H), 7.31 (d, 1 H1 J = 7.00 Hz1 aryl H)1 7.09 - 7.01 (m, 1 H, aryl H), 6.54 - 6.39 (m, 3 H1 aryl H)1 6.11 (s, 1 H1 aryl H), 5.59 (s, 1 H, >NH), 5.12 (s, 2 H1 -CH2-O- ), 3.20 (WS, 2 H1 -NH2) 13C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 188.63 (C11), 163.36 (C4a), 162.16 (d, J = 2.42.50 Hz1 C4), 152.64 (C3), 144.90 (d, J = 11.30 Hz1 C2'), 140.57 (C6a), 135.37 (C1Oa), 134.16 (C8), 132.02 (C1), 129.44 (C10), 129.32 (d, J = 12.10 Hz, C6'), 128.99 (C9), 127.47 (C7), 120.72 (C1'), 117.43 (C11a), 109.43 (C2), 105.35 (d, J = 22.60 Hz, C5'), 102.55 (d, J = 25.54 Hz, C3'), 101.83 (C4), 73.54 (C6) IR (ATR) (cm"1): 1625, 1591 , 1565, 1508, 1470, 1303, 1275, 1255, 1232, 1157, 1120, 975, 923, 842, 758, 701
GC (Methode 4) 35,21 min
MS m/z (%):334 (100,0), 319 (12,3), 317 (8,1), 315 (5,3), 305 (10,6), 303 (2,5), 291 (6,4), 287 (6,0), 277 (2,4), 275 (3,1), 263 (2,3), 199 (3,8), 187 (4,3), 181 (5,3), 163 (3,9), 158 (4,7), 152 (6,3), 150 (3,3), 144 (3,1), 137 (3,3), 128 (2,2), 125 (3,5), 115 (2,7), 98 (3,7), 89 (4,5), 83 (2,7), 63 (2,4). B. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X-Y für CH2-CH2 oder CH=CH steht
Beispiel 25
2-(2-Aminophenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on (30) a) Methyl-(2-brommethylbenzoat) (21)
60,0 g (0,4 mol) Methyl-o-toluat 20 werden in einem trockenen 500 ml-Dreihalsko!ben unter Rühren in 375 ml CHCI3 gelöst und mit 75,0 g (0,42 mol) N-Bromsuccinimid und 0,75 g Azaisobutyronitril versetzt. Der Ansatz wird unter Rückflusskühlung vorsichtig auf ca. 65 0C erwärmt, bis die Reaktion anspringt, dann wird die Heizquelle entfernt und nach dem Abflauen der Reaktion wird bei 70 0C für 5 h refluxiert. Beim Abkühlen auf RT (Raumtemperatur) fällt Succinimid aus, von dem abfiltriert wird. Einengen des Filtrats führt zum Rohprodukt, das ohne Aufarbeitung weiter verwendet wird. GC (Methode 5) 7,3 min
MS m/z (%): 230/228 (21 , M+), 199/197 (22), 149 (100, M+-Br)1 118 (41), 91 (54, Tropylium*).
b) (2-Methoxycarbonylbenzyl)-triphenylphosphoniumbromid (22) 40,0 g (0,175 mol) Methyl-(2-brornmethylbenzoat) 21 werden in einem trockenen 500 ml-
Rundkolben in 300 ml Aceton gelöst und 15 min bei RT gerührt. Nach Hinzufügen von 52,0 g (0,2 mol) Triphenylphosphin wird 5 h bei ca. 60 0C refluxiert. Beim Abkühlen fällt die Titelverbindung aus, sie wird abfiltriert und nach Waschen mit Aceton im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 51 ,9 g (60,5%); Schmelzpunkt: ab 234 0C Zersetzung IR (ATR): 1711 (COOR), 1696, 1585, 1438, 1273, 1109, 753, 716, 706, 689 cm"1.
c) (E/Z)-3'-Nitrostilben-2-carbonsäuremethylester (24)
Zur Synthese des Stilbens 24 nach der allgemeinen Methode D werden 16,8 g
Natriummethanolat-Lösung (30% in MeOH) in 280 ml Methanol, 40,0 g (81 ,4 mmol) Phosphoniumsalz 22 und 12,8 g (84,7 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd 23 verwendet.
Refluxierdauer 6 h, Ausschütteln des schwärzlich-roten öligen Rückstands nach Aufnahme in
Wasser mit 3 mal 100 ml Et2O.
Ausbeute: 18,0 g (78,1%), Schmelzpunkt: 66,5 0C
GC (Methode B) (E-) 9,7 min , (Z-) 12,8 min MS (E-) m/z (%): 283 (100, M+), 266 (22), 251 (31), 236 (24), 205 (21), 194 (14), 176 (43),
165 (26), 151 (15), 76 (13, C6H4).
(Z-) m/z (%): 283 (100, M+), 266 (20), 251 (28), 236 (22), 205 (18), 194 (13), 176 (36),
165(21), 151 (12), 76(11,C6H4).
IR (ATR): 1714 (COOR), 1525, 1435, 1348, 1295, 1267, 1252, 1188, 1130, 1079, 956, 747, 719,704,672 cm-1. d) (E/Z)-3'-Nitrostilben-2-carbonsäure (25)
Zur Spaltung des Esters 24 nach der allgemeinen Methode E werden 16,0 g (56,5 mmol) des Esters, 150 ml MeOH und 75 ml 20%ige Natronlauge verwendet. Refluxierdauer 5,5 h, Extraktion mit 3 mal 100 ml CH2CI2. Das Rohprodukt fällt mit konzentrierter HCl in Form eines gelblichen Niederschlags aus, der abfiltriert wird. Aufreinigung erfolgt durch Auslaugen mit Diethylether und Einengen des Filtrats zur Trockne. Ausbeute: 12,2 g (80,0%); Schmelzpunkt: 164-166 0C
IR (ATR): 1682 (COOH), 1519, 1349, 1304, 1268, 1249, 1077, 907, 754, 733, 716 cm"1.
e) 2-[2-(3-Aminophenyl)-ethyl]-benzoesäure8 (26)
10,0 g (37,1 mmol) der Nitroverbindung 25 werden im Hydriergefäß langsam in 150 ml
EtOAc (Ethylacetat) gelöst, dann werden 1 ,0 g Pd/C (10%) eingerührt, die Apparatur verschlossen und nach mehrmaligem Spülen mit H2 wird ein konstanter Druck von 4 bar angelegt. Nach 10 h wird die Titelverbindung 26 durch Abfiltration von der Pd-Kohle und
Abdestillation des Lösemittels isoliert.
Schmelzpunkt: 114 0C
GC 10,5 min (Methode 6)
MS m/z (%): 241 (77, M+), 223 (14, M+-H2O), 208 (8), 194 (7), 106 (100, NH2-Ph-CH2 +), 77 (17, C6H4).
f) 2-[2-(3-Acetamidophenyl)-ethyl]-benzoesäure8 (27)
Der in Stufe e) erhaltene Rückstand wird mit 25 ml Acetanhydrid versetzt und 15 h bei RT gerührt. Dem Ansatz werden 200 ml Eiswasser hinzugefügt, es wird wiederholt mit 200 ml EtOAc ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden auf ca. 50 ml eingeengt und mit 2 mal 50 ml Wasser re-extrahiert, sodann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Zurück bleibt ein gelblicher, öliger Rückstand, aus dem das Produkt durch Aufnahme in wenig MeOH, Fällung mit Eiswasser und Filtration isoliert wird.
Ausbeute: 8,3 g (78,9%) über 2 Stufen; Schmelzpunkt: 145-148 0C 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.02 (s, 3 H, CH3), 2.73-3.20 (m, 4 H, CH2-CH2), 6.9 (d, 1 H,
7.6 Hz), 7.18 (t, 1 H1 8.2 Hz), 7.29-7.33 (m, 2 H), 7.40-7.48 (m, 3 H), 7.81 (dd, 1 H, 3.5 Hz),
9.86 (s, 1 H, NH), 12.81 (s, 1 H, COOH).
IR (ATR): 1690 (C=O)11664 (Amid), 1593 (Amid II), 1558, 1489, 1305, 1278, 782, 747, 699 cm"1.
g) 2-(Acetamido)-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on8 (28)
3,6 g (12,7 mmol) der Carbonsäure 27 werden nach der allgemeinen Methode F in 40 ml Sulfolan gelöst, 100 g PPA zugefügt und das Reaktionsgemisch 5 h lang bei 110 0C refluxiert. Hydrolyse mit 250 ml Eiswasser führt während 17 h Nachrühren bei RT zum Ausfallen des Rohprodukts, das nach Abfiltration durch Waschen mit H2O aufgereinigt wird. Ausbeute: 2,35 g (69,7%); Schmelzpunkt: 152 0C
1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm): 2.01 (s, 1 H, CH3), 3.11 (s, 4 H, CH2-CH2), 7.34 (t, 2 H, 7.4
Hz), 7.47 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H, 8.5 Hz), 7.84 (d, 1 H, 7.7 Hz), 7.94 (d, 1 H, 8.3 Hz), 10.23 (s,
1 H, NH). GC (Methode 6) 18,7 min
MS m/z (%): 265 (99, M+), 223 (100, Aminodibenzosuberon+), 208 (9, Dibenzosuberon+),
194 (70), 178 (13), 165 (22), 152 (12).
IR (ATR): 3351 (C-N), 1689 (C=O), 1627 (Amid), 1587 (Amid II), 1524, 1290, 1271, 1240,
938, 764, 698 cm"1.
h) 2-Amino-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on * HCl8 9 (29)
2,0 g (7,54 mmol) des Acetamids 28 werden in 60 ml 20%iger HCl suspendiert und 4 h lang bei ca. 100 0C refluxiert. Vom entstehenden Niederschlag wird nach Abkühlen abfiltriert, das
Produkt bleibt als seesandfarbenes Pulver zurück. Ausbeute: 1 ,8 g (91 ,9%); Schmelzpunkt: 219 0C
1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.96-3.10 (m, 4 H, CH2-CH2), 5.37 (s, 2 H, NH2), 6.86 (d, 1 H,
2.0 Hz), 6.95 (d, 1 H, 3.12 Hz), 7.35 (t, 2 H, 7.8 Hz), 7.49 (t, 1 H, 8.2 Hz), 7.86 (d, 1 H1 6.5
Hz), 7.95 (d, 1 H, 8.5 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 34.3 (CH2), 35.3 (CH2), 117.0 (C3), 118.7 (C1), 126.9 (C7), 129.4 (C9), 130.5 (C6), 131.2 (C4a), 132.5 (C4), 133.2 (C8), 138.8 (C5a), 142.1 (C9a), 145.0
(C11a), 145.1 , (C2), 192.2 (C5).
GC (Methode 6) 12,1 min
MS m/z (%): 223 (100, M+), 208 (8, Dibenzosuberon+), 194
(74), 180 (13), 165 (15), 152 (9), 97 (13). IR (ATR): 2563 (NH3 +), 1652 (C=O), 1595, 1510, 1290, 910, 846, 763, 693 crrT1.
i) 2-(2-Aminophenylamino)-10, 11 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on (30)
In einem trockenen 100 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Trockenrohr und Septum werden 0,52 g NaH (55-60%) in 12 ml THF (Tetrahydrofuran) suspendiert und mit 1 ,0 g (3,85 mmol) des Suberons 29 versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 0,54 g (3,85 mmol) 2-Fluomitrobenzol zugetropft und die Mischung wird 17,5 h bei ca. 150 0C refluxiert. Es folgt Hydrolyse mit 75 ml Eiswasser und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags, der das Zwischenprodukt 2-(2-Nitrophenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on enthält. Die Reduktion dieser Nitroverbindung (Filtrationsrückstand etwa 0,5 g) erfolgt nach der allgemeinen Methode G unter Verwendung von 30 ml i-PrOH, 15 ml konz. HCl und 500 mg Zinnpulver. Zum Ausschütteln nach Alkalisierung werden 2 mal 75 ml EtOAc verwendet. Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2 / EtOH (95 + 5) und anschl. Umkristallisation aus MeOH / H2O. Ausbeute: 0,13 g (10,7%); Schmelzpunkt: 153 0C 1H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 2.96-3.07 (m, 4 H, CH2-CH2), 4.86 (s, 2 H, NH2), 6.46 (d, 1 H, 2.1 Hz), 6.58-6.64 (m, 2 H), 6.77 (d, 1 H, 8.3 Hz), 6.90-7.04 (m, 2 H), 7.32 (t, 2 H, 8.3 Hz), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H, 6.4 Hz), 7.94-7.98 (2 H, NH + ar). 13C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 34.4 (CH2), 36.3 (CH2), 112.2 (C3), 113.2 (C1), 116.2 (C3), 1 17.2 (C6), 125.5 (C1 ), 126.1 (C4), 126.4 (2 C1 C4a + C5'), 126.7 (C7), 128.9 (C9), 130.6 (C6), 132.1 (C4), 133.8 (C8), 139.5 (C5a), 142.0 (C9a), 143.4 (C2'), 145.7 (C11a), 151.0 (C2), 190.7 (C5).
GC (Methode 6) 29,6 min
MS m/z (%): 314 (100, M+), 299 (10, M+-NH), 285 (10), 271 (7), 178 (7), 165 (7), 143 (5), 107 (6).
IR (ATR): 1599 (C=O), 1581 , 1566, 1499, 1290, 1279, 1258, 1111 , 750, 694 cm"1.
Beispiel 26 2-(4-Aminophenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on (32)
In einem trockenen 100 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Trockenrohr und Septum werden 0,39 g NaH (55-60%) in 18 ml THF suspendiert und mit 0,75 g (2,85 mmol) des
Suberons 29 versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 0,40 g (2,85 mmol) 4-
Fluornitrobenzol zugetropft und die Mischung 17 h lang bei ca. 150 0C refluxiert. Es folgt Hydrolyse mit 75 ml Eiswasser und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags, der das
Zwischenprodukt 2-(4-Nitrophenylamino)-10,1 1 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on enthält.
Die Reduktion dieser Nitroverbindung (Filtrationsrückstand etwa 0,2 g) erfolgt nach der allgemeinen Methode G unter Verwendung von 10 ml i-PrOH, 5 ml konz. HCl und 200 mg Zinnpulver. Zum Ausschütteln nach Alkalisierung werden 2 mal 50 ml EtOAc verwendet.
Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2 / EtOH (95 + 5) und anschließend an SiO2 mit Et2O.
Ausbeute: 0,05 g (5,5%); Schmelzpunkt: 217 0C
1H-NMR (CDCI3) δ in ppm: 3.06-3.16 (m, 4 H, CH2-CH2), 3.66 (d, 2 H, NH2), 5.81 (s, 1 H, NH), 6.55 (d, 1 H, 2.3 Hz), 6.69-6.75 (m, 3 H), 7.04 (d, 2 H, 6.5 Hz), 7.19 (d, 1 H), 7.31-7.41
(m, 2 H), 8.02 (d, 1 H, 9.3 Hz), 8.15 (d, 1 H, 8.7 Hz).
13C-NMR (CDCI3) δ in ppm: 34.7 (CH2), 36.3 (CH2), 112.1 (C3), 113.0 (C1), 115.9 (2 C, C3'
+ C5),125.2 (2 C, C2' + C6) 126.4 (C7), 127.8 (C4a), 128.3 (C9), 130.7 (C6), 131.1 (C1'), 131.6
(C4), 134.1 (C8), 139.5 (C5a), 141.6 (C9a), 143.6 (C4'), 145.6 (C11a), 150.0 (C2), 192.9 (C5). GC (Methode 6) 36,3 min
MS m/z (%): 314 (100, M+), 286 (5, M+-CO), 178 (5), 165 (5), 143 (5), 107 (10).
IR (ATR): 1582 (C=O), 1562, 1506, 1295, 1281 , 1211 , 1109, 825, 758 cm 1. Beispiel 27 2-(2-Aminophenylamino)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (38)
a) (E/Z)-3'-Fluorstilben-2-carbonsäuremethylester (34) Zur Synthese des Verbindung 34 nach der allgemeinen Methode D werden 13,0 g Natriummethanolat-Lösung (30% in MeOH) in 225 ml Methanol, 40,0 g (81 ,4 mmol) Phosphoniumsalz 22 und 11 ,2 g (90,2 mmol) 3-Fluorbenzaldehyd verwendet. Refluxierdauer 7 h, Ausschütteln des gelblich-weißen, öligen Rückstands nach Aufnahme in Wasser mit 3 mal 150 ml Et2O. Ausbeute: 16,5 g (79,1%)
GC (Methode 6) (E-) 5,9 min , (Z-) 7,7 min MS (E-) m/z (%): 256 (100, M+), 241 (5, M+-CH3),
225 (41, M+-OCH3), 197 (83, M+-COOCH3), 177 (29), 170 (16), 161 (11), 98 (15). (Z-) m/z (%): 256 (100, M+), 241 (4, M+-CH3), 225 (40, M+-OCH3), 197 (77, M+-COOCH3), 177 (23), 170 (13), 161 (10), 98 (18).
b) 3'-Fluorstilben-2-carbonsäure11 (35)
Zur Spaltung des Esters 34 nach der allgemeinen Methode E werden 13,0 g (50,7 mmol) des
Esters, 70 ml MeOH und 60 ml 20%ige Natronlauge verwendet. Refluxierdauer 6 h, Extraktion mit 2 mal 75 ml CH2CI2. Das Rohprodukt fällt mit konzentrierter HCl in Form eines gelblichen Öls aus, das sich nach und nach unter Rühren zu einem Niederschlag verfestigt, der abfiltriert wird. Aufreinigung erfolgt durch Auslaugen mit Et2O und Einengen des Filtrats zur Trockne.
Ausbeute: 6,5 g (52,9%); Schmelzpunkt: 1130C GC (Methode 6) (E-) 7,0 min, (Z-), 9,0 min
MS (E-) m/z (%): 242 (100, M+), 224 (15, M+-H2O), 196 (68, 224-CO), 177 (22),
133 (42), 98 (11).
(Z-) m/z (%): 242 (100, M+), 224 (16, M+-H2O)1196 (68, 224-CO), 177 (21), 133 (48),
106(53). IR (ATR): 1675 (C=O), 1582, 1303, 1266, 1219, 929, 890, 777, 768, 758, 738, 706 cm'1. c) 2-Fluordibenzo[a,d]cyclohepten-5-on10 (36)
6,5 g (26,8 mmol) der Carbonsäure 35 werden nach der allgemeinen Methode F in 65 ml
Sulfolan gelöst, 130 g PPA zugefügt und die Mischung wird 6 h bei 110 0C refluxiert.
Hydrolyse mit 250 ml Eiswasser führt während16 h Nachrühren bei RT zum Ausfallen des Rohprodukts, von dem abfiltriert und das mit H2O gewaschen wird. Aufreinigung erfolgt durch
Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2.
Ausbeute: 2,45 g (40,7%); Schmelzpunkt: 120 0C
1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 7.17-7.34 (m, 2 H1 CH=CH)1 7.48 (t, 1 H, 8.8 Hz), 7.60-7.71
(m, 2 H), 7.75-7.80 (m, 2 H)1 8.10-8.21 (m, 2 H). GC (Methode 6) 7,7 min MS m/z (%): 224 (55, M+), 196 (100, M+-CO), 170 (10, 196-CH=CH). IR (ATR): 1644 (C=O), 1606, 1570, 1300, 1251 , 955, 797, 730, 686 cmΛ
d) 2-(2-Aminophenylamino)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (38) In einem trockenen 100 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Trockenrohr und Septum werden 150 mg NaH (55-60%) in 6 ml Dimethylformamid suspendiert und 450 mg (3,25 mmol) 2-Nitroanilin 37 injiziert. Nach beendeter Gasentwicklung werden 700 mg (3,12 mmol) des Suberenons 36 zugetropft und die Mischung 24 h bei ca. 150 0C refluxiert. Es folgt Hydrolyse mit 75 ml Eiswasser und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags, der das Zwischenprodukt 2-(2-Nitrophenylamino)-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on enthält.
Die Reduktion dieser Nitroverbindung (Filtrationsrückstand etwa 0,4 g) erfolgt nach der allgemeinen Methode G unter Verwendung von 20 ml i-PrOH, 10 ml konz. HCl und 400 mg Zinnpulver. Zum Ausschütteln nach Alkalisierung werden 2 mal 75 ml EtOAc verwendet. Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2 / EtOH (95 + 5) und anschl. Umkristallisation aus MeOH / H2O.
Ausbeute: 0,07 g (7,2%); Schmelzpunkt: 232 0C
1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 4.88 (s, 2 H, NH2), 6.61 (t, 1 H, 6.4 Hz), 6.75-6.82 (m, 2 H), 6.88-6.94 (m, 2 H), 7.02 (d, 2 H, CH=CH, 14.5 Hz), 7.10 (d, 1 H, 6.3 Hz), 7.57-7.61 (m, 1 H1), 7.67-7.70 (2 H), 8.03-8.09 (m, 2 H, NH + ar), 8.19 (d, 1 H, 7.7 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 113.7 (C1), 115.6 (C3), 115.9 (C3'), 116.8 (C6'), 125.2 (C1'), 126.0 (C4'), 126.5 (C5),128.3 (C4a), 129.1 (C9), 130.4 (C7), 131.7 (2 C, C10+ C11), 132.2 (C6), 132.7 (C4), 132.8 (C8), 134.8 (C5a), 137.2 (C9a), 138.4 (C2'), 144.1 (C11a), 150.7 (C2), 188.7 (C5). GC (Methode 6) 34,8 min MS m/z (%): 312 (100, M+), 295 (18), 176 (7), 165 (16), 141 (10), 134 (10), 119 (10). IR (ATR): 1596 (C=O), 1571 , 1558, 1497, 1370, 1304, 1257, 1226, 806, 751 , 735 cm'1.
Beispiel 28
2-(2-Methoxyphenylamino)-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
1 ,5 g (5,65 mmol) 2-Acetamidodibenzo[a,d]suberon, 17,0 g (90,9 mmol) 2-Bromanisol, 0,90 g (6,5 mmol) K2CO3, 2 Spatelspitzen Kl und 2 Spatelspitzen Kupferpulver werden bei 210 0C (Ölbadtemperatur) geschmolzen und 15 h refluxiert. Nach Erkalten wird über Florisil® filtriert und mit CH2CI2 nachgewaschen. Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiO2 mit CH2CI2 -> CH2CI2 / EtOH 95 + 5.
Ausbeute: 0,3 g (16,3%); Schmelzpunkt: 52,5 0C
1H-NMR (DMSO-δ6) δ in ppm: 3.03 (m, 4 H, CH2-CH2), 3.79 (s, 3 H, CH3), 6.71 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.90-7.00 (m, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 7.26-7.35 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H1 NH). 13C-NMR (DMSO-δ6) δ in ppm: 34.39 (C10), 36.19 (C11), 55.8 (0-CH3), 112.43 (C3), 112.85 (C1), 114.16 (C3), 120.99 (C4'), 122.69 (C6), 124.61 (C5'), 126.74 (C7), 127.09 (C4a), 128.98 (C9), 129.58 (C1'), 130.51 (C6), 132.14 (C4), 133.55 (C8), 139.50 (C5a), 142.02 (C9a), 145.50 (C11a), 149.70 (C2), 152.26 (C2'), 191.02 (C5).
MS m/z (%): 329 (100, M+), 314 (6, M+-CH3), 296 (5), 196 (23), 183 (24), 165 (6), 151 (6). IR (ATR): 3399, 3335, 3061 , 2937, 2835, 1627, 1579, 1565, 1519, 1494, 1460, 1290, 1268, 1244, 1214, 1110, 1024, 910, 831 , 744, 693 cm'1.
C. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X = O und Y = CH2
Beispiel 29
8-(2-Aminophenylamino)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (45)
a) 2-Brommethyl-4-nitro-benzoesäurenitril (39)
3,00 g (18,52 mmol) 2-Methyl-4-nitro-benzonitril werden in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff bei ca. 70 0C gelöst. Anschließend werden 3,30 g (18,97 mmol) N- Bromsuccinimid und etwas Azobisisobutyronitril und elementares Brom zugegeben. Das Gemisch wird ca. 5 h unter Bestrahlung mit einem 500-W-Scheinwerfer refluxiert. Nach dem Ende der Reaktion wird das Succinimid, das sich an der Oberfläche abgesetzt hat, nach Abkühlen auf Raumtemperatur abfiltriert. Das Filtrat wird verdampft, wobei das Produkt als gelb-oranges Ol erhalten wird. Ausbeute: 3,23 g (50%)
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.44-8.43 (m, 1 H1 aryl H), 8.31-8.25 (m, 2 H, aryl H), 4.71 (s, 2 H, - CH2Br)
IR(ATR) (crτϊ1):1712, 1525, 1348, 1299, 904, 845, 808, 746.
b) 4-Nitro-2-phenoxymethyl-benzoesäurenitril (40)
Man löst 2,85 g (30,32 mmol) Phenol in 10 ml Aceton und gibt 4,20 g (30,43 mmol) Kaliumcarbonat und 7,31 g (30,35 mmol) 2-Brornmethyl-4-nitro-benzonitril zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei ca. 70 0C refluxiert und anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 20 %iger Salzsäure ausgeschüttelt, das Lösungsmittel der organischen Phase wird entfernt. Das erhaltene dunkelbraune Produkt wird mit Acetonitril/Wasser 6 + 4 über RP-18 an der MPLC säulenchromatographisch gereinigt, wobei man das gelbe Produkt erhält. Ausbeute: 3,23 g (41.9%); Schmelzpunkt: 112 0C 1H-NMR(CDCL3) δ (ppm): 8.88 (s, 1 H, aryl H), 8.33-8.28 (m, 2 H, aryl H), 7.92 (d, 1 H, J= 8.52 Hz, aryl H) 7.41-7.33 (m, 2H, aryl H), 7.11-6.74 (m, 3 H1 aryl H), 5.36 (s, 2H, -CH2-O-) IR (ATR) (cm"1): 1527, 1350, 1244, 1232, 809, 757, 744, 693.
c) 4-Nitro-2-phenoxymethyl-benzoesäure (41 ) 0,5 g (1 ,97 mmol) 4-Nitro-2-phenoxymethyl-benzonitril werden in 25 ml Ethanol bei ca. 80 0C gelöst und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 7,00 g KOH zugegeben und das Reaktionsgemisch wird erneut ca. 4 h refluxiert. Nach dem Erkalten wird mit 20 %iger Salzsäure angesäuert und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei das Produkt erhalten wird. Ausbeute: 0,41 g (76,2%); Schmelzpunkt: 154 0C
IR (ATR) (cm"1): 1691 , 1600, 1586, 1497, 1344, 1242, 1274, 1046, 811 , 750
d) 8-Nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11 -on (42)
0,60 g (2,19 mmol) 4-Nitro-2-phenoxymethyl-benzoesäure werden in 10 ml Sulfolan unter Argon durch Erwärmen auf ca. 100 0C gelöst. Nach vollständigem Lösen der Säure werden
15 ml (30,0 g) Polyphosphorsäure zugegeben und der Ansatz wird ca. 2 h bei 100 0C gerührt. Anschließend wird Eiswasser zugesetzt, das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,54 g (96.6%) IR (ATR) (cm"1): 1640, 1596, 1524, 1472, 1445, 1299, 1245, 1204, 1138, 1014, 908, 766,
738, 728, 691
e) 8-Amino-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (43)
Man löst 1 ,00 g (3,92 mmol) 8-Nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on in 10 ml Ethanol, gibt 2,00 g (8,85 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat zu und rührt ca. 2 h bei 70 0C. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge alkalisiert. Die
Wasserphase wird mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatphase wird verdampft, wobei man das Produkt erhält.
Ausbeute: 0,70 g (79,3%); Schmelzpunkt: 1770C 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.35 (d, 1 H, J=1 ,76 Hz, aryl H), 7.92 (d, 1 H, J=4,44 Hz, aryl
H), 7.44 (t, 1 H, J=4,24 Hz, aryl H), 7.14-7.04 (m, 2 H, aryl H), 6.68 (d, 1 H, J=2,14 Hz, aryl
H), 6.53 (s, 1 H, aryl H), 5.13 (s, 2 H, -CH2-O-), 4.21 (s, 2 H, -NH2)
IR (ATR) (cm"1): 1602, 1579, 1550, 1303, 1276, 1023, 757, 692.
f) 8-(2-Nitrophenylamino)-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (44)
Zu einer Suspension von 0,10 g (4,17 mmol) Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid gibt man 0,30 g des Produkts der Stufe e) in kleinen Portionen. Nach dem Ende der Gasentwicklung gibt man 0,20 g (1 ,42 mmol) 2-Fluomitrobenzol zu und rührt ca. 1 h im Eisbad. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Eiswasser versetzt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,30 g (65, 1%) IR (ATR) (cm"1): 1644, 1602, 1571 , 1315, 1254, 1145, 739.
g) 8-(2-Aminophenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (45) Nach dem in Stufe e) beschriebenen Verfahren werden 0,35 g (3,92 mmol) 8-Nitro-6H- dibenzo[b,e]oxepin-11-on, 2,00 g (8,85 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat unter Verwendung von 10 ml Ethanol umgesetzt, wobei das Produkt erhalten wird. Ausbeute: 0,16 g (50,0%)
IR (ATR)(Cm-1): 1591 , 1577, 1546, 1301 , 1245, 1208, 767, 736.
Literatur
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Claims

PATENTANSPRÜCHE
Dibenzocycloheptanverbindungen der Formel I
Figure imgf000049_0001
worin
eines der Ringatome X und Y für CH2 und das andere für CH2, O, S, SO1 SO2 oder
NR5 steht; oder -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht;
R1 für H oder CrC6-Alkyl steht;
R2 für H, Halogen oder C1 -C4-Al kyl-C≡C-, das gegebenenfalls mit einer Aminogruppe substituiert ist, steht;
R3 ausgewählt ist unter:
a) -NH2;
Figure imgf000049_0002
e) -NH-d-Ce-Alkylen-NHz
f) Halogen;
R4 für H, Halogen oder CrCe-Alkyl steht oder R3 und R4 an benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind und zusammen mit diesen C-Atomen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit einem Stickstoffheteroatom bilden, wobei der Heterocyclus mit einer oder zwei d-Cβ-Alkylgruppen substituiert sein kann oder mit einer Cyclohexylgruppe kondensiert sein kann; R5 für H oder C,-C6-Alkyl steht;
R6 für H oder C1-C6-AIKyI steht;
R7 ausgewählt ist unter:
H,
NH2, mono-CrCe-Alkylamino, di-Ci-C6-Alkylamino d-Ce-Alkyl-CONH-, d-Ce-Alkyl-NHCONH-, d-Ce-Alkyl-O-CO-NH-, d-Ce-Alkyl,
Ci-C6-Alkoxy,
NO2 oder
Halogen steht;
R8 für H1 NH2, mono-d-Ce-Alkylamino, di-d-Ce-Alkylamino, Ci-C6-Alkoxy, oder Halogen steht;
R9 für H oder NH2 steht;
und die physiologisch verträglichen Salze sowie die Solvate der Verbindungen und der Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia
Figure imgf000050_0001
worin Y für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ib:
Figure imgf000051_0001
worin X für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ic:
Figure imgf000051_0002
worin -X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht und R1 , R2, R3 und R4 die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 und R2 für H stehen.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 ausgewählt ist unter
Figure imgf000051_0003
steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R3 ausgewählt ist unter
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R4 für H steht.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 und R6 für H stehen.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R7 für NH, C1-C6- Alkyl-CONH-, C1-C6-AIkVl-NHCONH- oder C1-C6-AIkVl-O-CO-NH- steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel laa
Figure imgf000052_0003
worin Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen, R7 die in Anspruch 1 oder 10 angegebenen Bedeutungen und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel Ica:
Figure imgf000053_0001
worin
-X-Y- für -CH2-CH2- oder -CH=CH- steht und R7 die in Anspruch 1 oder 10 angegebenen Bedeutungen besitzt und R8 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzt.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 :
(I) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (2) 3-Amino-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(3) 3-Fluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(4) 3-(2-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-1 1 -on
(5) 3-(2-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on
(6) 3-(4-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (7) 3-(2-Fluor-4-Aminoanilino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on
(8) 2,11 ,12,13,14-Pentahydro-10H-(benzo[e]oxepin)[2,3-c]carbazol-7-on
(9) 2-Hydro-11 , 12-dimethyl-10H-(benzo[e]oxepin)[2,3-e]indol-7-on
(10) 3-(3-Aminoanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(I I) 3-(2,4-Diaminophenylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on (12) 3-(2-Aminobenzylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(13) 3-(2-Amino-ethylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(14) 3-(cis-2-Amino-cyclohexylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11 -on
(15) 3-((1 R)-trans-2-Amino-cyclohexylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin- 11 - on (16) 3-((1 S)-trans-2-Amino-cyclohexylamino)-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin- 11 - on
(17) 3-(2-Acetamidoanilino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(18) 1 -Ethyl-3-[2-(11 -oxo-6, 11 -dihydrodibenzo[b,e]oxepin-3-ylamino)-phenyl]- hamstoff (19) [2-(1 i-Oxo-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-3-ylamino)-phenyl]-carbamin- säureethylester
(20) 3-(2-Methylamino-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-1 1-on
(21) 3-(2,4-Difluor-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(22) 3-(2,4-Dichlor-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on (23) 3-(2,4-Dibrom-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(24) 2-(2-Aminophenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on (25) 2-(4-Aminophenylamino)-10, 11 -dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptan-5-on
(26) 2-(4-Aminophenylamino)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
(27) 3-Acetamido-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(28) 3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-1 1-on (29) 8-(2-Aminophenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on
(30) 2-(2-Methoxyphenylamino)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on.
14. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, gegebenenfalls zusammen mit physiologisch verträglichen Exzipienten.
15. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Immunmodulierung und/oder zur Inhibierung der Freisetzung von IL-1 ß und/oder TN F-α.
16. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock, Osteoporose, neuropathischem Schmerz, HIV- Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetes, Periodon- talerkrankungen, Restenose, Alopezie, T-Zell-Depletion bei HIV-Infektionen oder
AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Arteriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Ikterus, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen-Fibrose, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnotsyndrom.
17. Verfahren zur Immunmodulierung und/oder Regulierung der Freisetzung von IL-I ß und/oder TNF-α bei einer Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, wobei man der Person eine immunmodulierend wirkende und/oder die Freisetzung von IL-1ß und/oder TNF-α regulierende bzw. inhibierende Menge an einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 verabreicht.
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