KR19990081834A - 기관 평활근 이완제 - Google Patents

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KR19990081834A
KR19990081834A KR1019980705536A KR19980705536A KR19990081834A KR 19990081834 A KR19990081834 A KR 19990081834A KR 1019980705536 A KR1019980705536 A KR 1019980705536A KR 19980705536 A KR19980705536 A KR 19980705536A KR 19990081834 A KR19990081834 A KR 19990081834A
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oxepin
dihydrodibenzo
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신야 야마시타
지로 타케오
슈지 진노
야수요 코구레
히로유키 오누키
타카아키 오키타
쥰이찌로 하타
야수히로 후쿠다
나오미 오쯔카
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미노다 가츠스케
니뽄 수이산 가부시키가이샤
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Abstract

이 발명은 다음 식(1)
[식중의 X, Y는 X, Y의 결합이 단일결합인 경우에는 X 및 Y는 각각 독립으로 CH2, CHW1(단 W1은 할로겐원자, 수산기 혹은 저급알콕실기이다) 및 C=O의 군에서 선택되는 임의의 것이고, 또한 X, Y의 결합이 이중결합인 경우에는 X 및 Y는 각각 독립으로 CH, COW2(단 W2은 저급알킬기 혹은 저급알킬카르보닐기)의 군에서 선택되는 임의의 것이며, Z는 O, S, S=O, 또는 SO2이고, R1∼R8는 각각 수소원자, VR9(V는 O, S, S=O, 또는 SO2이고, R9는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 저급아실기, 트리할로메틸기, 또는 카르복실저급알킬기이다), 카르복실저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 히드록시저급알케닐기, 히드록시저급알키닐기, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알킬케톤, 트리할로메틸기, 트리메틸시릴에티닐, 니트로기, 아미노기, N-카르보닐저급알킬기, 저급알킬페닐기 및 페닐기의 군에서 선택된 것이다.]로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함을 특징으로 하는 기관 평활근 이완제를 제공한다.

Description

기관 평활근 이완제
종래로부터 기관 평활근 이완작용을 가지는 약제로서는 테오피린 등의 크산틴유도체와 살부타몰 등의 β2작용약등이 알려져 있다.
그렇지만, 이들 종래부터 알려진 약제에서는 기관지천식, 급성·만성 기관지염, 폐기종, 상식도염 등의 기도성 질환과 폐질환에 대한 기관 평활근의 이완작용은 부작용과의 밸런스라는 점에서도 충분한 것은 아니다.
그래서, 본 발명은 기도성 질환 등에 대해 보다 우수한 작용을 가지는 새로운 기관 평활근 이완작용을 가지는 약제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명은 디벤조[b, f]옥세핀 및 디벤조[b, f]치에핀 유도체를 유효성분으로 하는 기관 평활근 이완제에 관한 것이다.
본 발명은 상기의 과제를 해결하는 것으로서 다음식(1)
[식중의 X, Y는 X, Y의 결합이 단일결합인 경우에는 X 및 Y는 각각 독립으로 CH2, CHW1(단 W1은 할로겐원자, 수산기 혹은 저급알콕실기이다) 및 C=O의 군에서 선택되는 임의의 것이고, 또한 X, Y의 결합이 이중결합인 경우에는 X 및 Y는 각각 독립으로 CH, COW2(단 W2은 저급알킬기 혹은 저급알킬카르보닐기)의 군에서 선택되는 임의의 것이고, Z는 O, S, S=O, 또는 SO2이고, R1∼R8는 각각 수소원자, VR8(V는 O, S, S=O, 또는 SO2이고, R8는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 저급아실기, 트리할로메틸기, 또는 카르복실저급알킬기이다), 카르복실저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 히드록시저급알케닐기, 히드록시저급알키닐기, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알킬케톤, 트리할로메틸기, 트리메틸시릴에티닐, 니트로기, 아미노기, N-카르보닐저급알킬기, 저급알킬페닐기 및 페닐기의 군에서 선택된 것이다.]로 나타내어지는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 기관 평활근 이완제를 제공한다.
본 발명에 있어서는 상기와 같이 식(1)에 표시되는 디벤조[b, f]옥세핀 및 디벤조[b, f]치에핀 유도체 혹은 그 염을 유효성분으로 하는 기관 평활근 이완제를 제공하지만, 식(1)에 대하여
R1∼R8및 R9에 관한 『저급알킬』은 탄소수 8개까지의 직쇄상, 분기쇄상 또는 환상의 알킬쇄를 의미하고 있고, 또한 약리적(약리상)으로 허용되는 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염등이다.
식(1)에 표시되는 화합물은 기관 평활근 이완작용이 뛰어나고, 게다가 독성도 낮으므로 기관지 천식, 기관지염 등의 기도성질환, 가역성 기관폐쇄를 동반하는 질환, 천식, 급성·만성 기관지염과 폐기종 등의 만성폐쇄성 폐질환 등의 질환에 대하여 유효하게 사용할 수 있다.
그래서, 상기 화합물과 그 염은 화학적 합성의 각종 수법에 의해 제조할 수 있고, 그리고 관용적인 제조기술에 따라 제조되는 각종의 제형, 예컨대 산제(散劑), 과립제, 정제, 당의제, 앰플제, 캡슐제 등의 경구투여제, 피하, 근육내 혹은 정맥내 투여제, 좌제등으로 할 수 있다. 이들의 제제화시에는 통상 사용되는 증량제, 결합제, 붕괴제, pH 조정제, 용해제 등의 각종 첨가제가 적절히 사용된다. 그리고, 본 발명의 상기 화합물 혹은 그 염의 치료환자에 대한 투여량은 환자의 연령, 질병의 종류 및 상태 등에 의해 변동하지만, 통상 성인에 대하여 1일당 1∼5000㎎을 1∼수회에 걸쳐서 투여할 수 있다.
이하, 상기 식(1)에서 본 발명의 기관 평활근 이완제의 유효성분으로서의 디벤조[b, f]옥세핀 및 디벤조[b, f]치에핀 유도체의 제조방법과 이들 화합물의 기관 평활근 이완시험의 결과 등을 예시하고, 본 발명의 실시형태를 보다 상세히 설명한다.
물론, 본 발명은 이하의 예시에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
6, 9-디히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드록디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 1)의 제조
제 1단계 : 5-브로모바닐린 25g을 무수염화메틸렌 700㎖에 현탁하고, m-클로로과안식향산 32g(순도 70%)을 가하고, 50℃에서 16시간 가열교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 초산에틸 700㎖에 용해하고 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하고, 수세하고, 게다가 포화식염수로 세정을 하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사에 디옥산 76㎖, 3N 수산화나트륨수용액 76㎖를 가하고, 실온에서 30분 교반하고, 묽은 염산으로 산성으로 하고, 초산에틸에서 3회 추출했다. 유기층을 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)에서 정제를 하고, 2-브로모-6-메톡시-1, 4-하이드로퀴논을 15g(수율 63%) 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.87(3H, s, OCH3)
4.61(1H, s, OH)
5.48(1H, s, OH)
6.41(1H, d, J=2.8Hz, Ar-H)
6.58(1H, d, J=2.8Hz, Ar-H)
제 2단계 : 상기 제 1단계에서 얻은 2-브로모-6-메톡시-1, 4-하이드로퀴논 15g을 아세토니트릴 40㎖에 용해하고, 초산제2세륨암모늄 56.4g을 가하고, 실온에서 20분 교반하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 물과 초산에틸을 가해 분배했다. 초산에틸층을 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거하고, 2-브로모-6-메톡시-1, 4-벤조퀴논 14.7g(수율 99%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.86(3H, s, OCH3)
5.96(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
7.21(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
제 3단계 : 증류 2-아릴페놀 8.4㎖에 N, N-디메틸포름아미드 240㎖, 탄산세슘 42g을 가하고, 게다가 N, N-디메틸포름아미드 180㎖에 용해한 상기 제 2단계에서 얻은 2-브로모-6-메톡시-1, 4-벤조퀴논 9.3g을 적하하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)에서 정제를 하고, 2-(2-아릴페녹시)6-메톡시-1, 4-벤조퀴논을 8.4g(수율 68%) 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.29(2H, d, J=6.6Hz, Ar-CH2)
3.86(3H, s, OCH3)
4.9 - 5.2(2H, m, -CH=CH2)
5.55(1H, d, J=2.1Hz, Ar-H)
5.8 - 6.1(1H, m, -CH=CH2)
5.81(1H, d, J=2.1Hz, Ar-H)
6.9 - 7.3(4H, m, Ar-H)
제 4단계 : 상기 제 3단계에서 얻은 2-(2-아릴페녹시)6-메톡시-1, 4-벤조퀴논 8.4g을 에탄올 200㎖에 용해하고, 이어서 물 100㎖에 용해한 아스코르빈산 30g을 가하고, 색이 없어질때까지 실온에서 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거하여 2-(2-아릴페녹시)6-메톡시-1, 4-하이드로퀴논 8.5g(수율 100%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.44(2H, d, J=6.6Hz, Ar-CH2)
3.88(3H, s, OCH3)
4.60(1H, s, OH)
4.9 - 5.2(2H, m, -CH=CH2)
5.16(1H, s, OH)
5.8 - 6.1(1H, m, -CH=CH2)
5.93(1H, d, J=2.8Hz, Ar-H)
6.24(1H, d, J=2.8Hz, Ar-H)
6.9 - 7.3(4H, m, Ar-H)
제 5단계 : 상기 제 4단계에서 얻은 2-(2-아릴페녹시)6-메톡시-1, 4-하이드로퀴논 8.5g에 피리딘 50㎖, 무수초산 20㎖를 가해 실온에서 1시간 교반하고, 초산에틸로 희석한 후, 묽은 염산 세정 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1)에서 정제를 하고, 2-(2-아릴페녹시)1, 4-디아세톡시-6-메톡시벤젠 10.6g(수율 96%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDC13)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
2.23(3H, s, COCH3)
2.23(3H, s, COCH3)
3.36(2H, d, J=6.6Hz, Ar-CH2)
3.82(3H, s, OCH3)
4.9 - 5.2(2H, m, -CH=CH2)
5.8 - 6.1(1H, m, -CH=CH2)
6.14(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
6.45(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
6.9 - 7.3(4H, m, Ar-H)
제 6단계 : 상기 제 5단계에서 얻은 2-(2-아릴페녹시)1, 4-디아세톡시-6-메톡시벤젠 10.6g을 염화메틸렌 175㎖, 메탄올 175㎖, 초산 20㎖에 용해하고, -78℃에서 20분 교반했다. 이어서 오존가스를 거품화하면서 3시간 교반하고, 용액이 파랗게 된 것을 확인한 후, 디메틸술피드 11㎖를 가해 실온이 될 때까지 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 3)에서 정제를 하고, 2-(2, 5-디아세톡시-3-메톡시페녹시)벤질알데히드 8.6g(수율 80%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
2.23(3H, s, COCH3)
2.23(3H, s, COCH3)
3.74(2H, d, J=1, 5Hz, Ar-CH2)
3.84(3H, s, OCH3)
6.21(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
6.51(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
6.9 - 7.3(4H, m, Ar-H)
9.72(1H, t, J=1.5Hz, CHO)
제 7단계 : 상기 제 6단계에서 얻은 2-(2, 5-디아세톡시-3-메톡시페녹시)벤질알데히드 8.6g을 3급 부탄올 : 2-메틸-2-부텐 = 4 : 1로 되는 혼합용매 484㎖에 용해하고, 이어서 물 156㎖에 용해한 아염소산나트륨 8.2g, 인산이수소나트륨 8.2g을 가해 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 초산에틸, 물에서 분배하고, 유기층을 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 이에 메탄술폰산을 120㎖ 가해 실온에서 7일간 교반하고, 초산에틸에서 희석한 후, 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 3)에서 정제를 하고, 헥산, 초산에틸에서 재결정을 하고, 하기의 식으로 표시되는 6, 9-디히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 1)인 황색의 침상결정 4.6g(수율 70%)을 얻었다.
화합물 1
이 화합물 1의 융점은 220.5∼222.0℃ 이었다. 또한,1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.94(3H, s, OCH3)
4.11(2H, s, Ar-CH2)
5.49(1H, s, OH)
6.28(1H, s, Ar-H)
7.2 - 7.5(4H, m, Ar-H)
12.67(1H, s, OH)
[제조예 2]
6, 7, 9-트리히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 2)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 1 0.39g을 내압반응용기에 넣고 피리딘염산염 4g을 가해 200℃에서 1.5시간 교반하고, 초산에틸, 물에서 분배하여 유기층을 묽은 염산으로 세정하고, 이어서 수세하고, 포화식염수로 세정을 하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 에테르)에서 정제를 하고, 헥산, 초산에틸에서 재결정을 행하고, 아래 식으로 표시되는 6, 7, 9-트리히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 2)인 갈색의 판상결정 285㎎(수율 77%)를 얻었다.
화합물 2
이 화합물 2의 융점은 224.5∼226.5℃ 이었다.
[제조예 3]
6, 9-디히드록시-7-메톡시-4-메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 3)의 제조
상기 제조예 1의 제조공정의 제 3단계에서 2-아릴페놀 대신에 2-아릴-6-메틸페놀을 이용한 이외에는 상기 제조예 1의 제1∼7단계와 같은 공정을 행하여 아래 식으로 표시되는 6, 9-디히드록시-7-메톡시-4-메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 3)인 담황색의 침상결정을 얻었다.
화합물 3
이 화합물 3의 융점은 239.7∼241.5℃ 이었다.
[제조예 4]
4-메틸-6, 7, 9-트리히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 4)의 제조
상기 제조예 1의 제조공정의 제 3단계에서 2-아릴페놀 대신에 2-아릴-6-메틸페놀을 이용한 이외에는 상기 제조예 1의 제1∼7단계 및 상기 제조예 2와 동일한 공정을 행하여 아래 식으로 표시되는 4-메틸-6, 7, 9-트리히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 4)인 황토색의 판상결정을 얻었다.
화합물 4
이 화합물 4의 융점은 259.6∼260.8℃ 이었다.
[제조예 5]
6, 9-디히드록시-4, 7-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 5)의 제조
상기 제조예 1의 제조공정의 제 3단계에서 2-아릴페놀 대신에 2-아릴-6-메톡시페놀을 이용한 이외에는 상기 제조예 1의 제1∼7단계와 동일한 공정을 행하여 아래 식으로 표시되는 6, 9-디히드록시-4, 7-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 5)인 황색의 침상결정을 얻었다.
화합물 5
이 화합물 5의 융점은 227.8∼229.8℃ 이었다.
[제조예 6]
4, 6, 7, 9-테트라히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 6)의 제조
상기 제조예 1의 제조공정의 제 3단계에서 2-아릴페놀 대신에 2-아릴-6-메톡시페놀을 사용한 이외에는 상기 제조예 1의 제1∼7단계 및 상기 제조예 2와 동일한 공정을 행하여 아래 식으로 표시되는 4, 6, 7, 9-테트라히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 6)인 황토색의 부정형결정을 얻었다.
화합물 6
이 화합물 6의 융점은 235.4∼236.7℃ 이었다.
[제조예 7]
6, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 7)의 제조
상기 제조예 1의 제조공정의 제 1단계에서 5-브로모바닐린 대신에 2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드를 이용한 이외에는 상기 제조예 1의 제1∼7단계와 동일한 공정을 행하여 아래 식으로 표시되는 6, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 7)인 황색의 판상결정을 얻었다.
화합물 7
이 화합물 7의 융점은 182.5∼184.0℃ 이었다.
[제조예 8]
6, 7-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 8)의 제조
제 1단계 : 2, 3-디메톡시페놀 5g, 2'-브로모아세토페논 7g, 탄산칼륨 6.7g 및 초산동 1.1g에 아밀알콜 44㎖를 가해 150℃에서 8시간 가열교반하여 반응시켰다. 반응액에 초산에틸 300㎖를 가해 묽은 염산으로 세정하고, 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정을 하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 8 : 1)에서 정제를 하고, 2-(2, 3-디메톡시페녹시)아세토페논 7.6g(수율 87%)를 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
2.73(3H, s, CH3)
3.78(3H, s, OCH3)
3.91(3H, s, OCH3)
6.6 - 7.9(7H, m, Ar-H)
제 2단계 : 상기 제 1단계에서 얻은 2-(2, 3-디메톡시페녹시)아세토페논 7.6g에 황 2.7g, 모르포린 3.7㎖를 가하여 150℃에서 10분간 가열 교반하고, p-톨루엔술폰산 0.15g을 가해 150℃에서 8시간 가열 교반했다. 초산에틸 300㎖와 묽은 염산 100㎖를 가하여 분배하고 유기층을 수세 및 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사에 진한 염산 100㎖, 진한 초산 100㎖를 가해 150℃에서 8시간 교반하고, 초산에틸 300㎖, 물 100㎖를 가해 분배하고 유기층을 수세 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사에 메탄술폰산 100㎖를 가해 실온에서 3일간 교반하고, 초산에틸 300㎖를 가해 수세 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 5 : 1)에서 정제를 하고, 6, 7-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온 2.8g(수율 37%)를 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.94(3H, s, OCH3)
4.04(3H, s, OCH3)
4.08(2H, s, Ar-CH2)
6.77(1H, d, J=9.2Hz, Ar-H)
7.2 - 7.4(4H, m, Ar-H)
7.83(1H, d, J=9.2Hz, Ar-H)
제 3단계 : 상기 제 2단계에서 얻은 6, 7-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온 2.8g을 내압반응용기에 넣어 피리딘염산염 28g을 가해 200℃ 1.5시간 가열 교반하고, 초산에틸, 물에서 분배하고, 유기층을 묽은 염산에서 세정하고, 수세 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)에서 정제를 하고, 헥산, 초산에틸에서 재결정을 하여 아래 식으로 표시되는 6, 7-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 8)의 무색침상결정 1.9g(수율 77%)를 얻었다.
화합물 8
이 화합물 8의 융점은 1820.7∼182.4℃ 이었다.
[제조예 9]
7, 8, 9-트리히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 9)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 대신에 3, 4, 5-트리메톡시페놀을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7, 8, 9-트리히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 9)인 담황색의 침상결정을 얻었다.
화합물 9
이 화합물 9의 융점은 166.5∼168.5℃ 이었다.
[제조예 10]
6, 7, 8-트리히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 10)의 제조
2, 3, 4-트리히드록시벤즈알데히드 5g을 무수염화메틸렌 50㎖에 현탁하고, m-클로로과안식향산 10g(순도 70%)을 가해 50℃에서 3시간 가열 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 초산에틸 100㎖에 용해하고 포화탄산수소나트륨수용액 세정, 수세 및 포화식염수 세정을 하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 디옥산 15㎖, 3N수산화나트륨용액 15㎖를 가해 실온에서 30분간 교반하고, 묽은 염산에서 산성으로 하고, 초산에틸에서 3회 추출했다. 유기층을 수세 및 포화식염수 세정을 하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 3 : 1)에서 정제를 하고, 2, 3, 4-트리메톡시페놀을 2.4g(수율 51%) 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.81(3H, s, OCH3)
3.89(3H, s, OCH3)
3.96(3H, s, OCH3)
6.54(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H)
6.66(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H)
이 화합물을 상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 대신하여 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래 식으로 표시되는 6, 7, 8-트리히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 10)인 비둘기색의 부정형결정을 얻었다.
화합물 10
이 화합물 10의 융점은 199.3∼195.3℃ 이었다.
[제조예 11]
7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 11)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 대신에 3, 5-디메톡시페놀을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 11)인 담황색의 침상결정을 얻었다.
화합물 11
이 화합물 11의 융점은 191.5∼193.5℃ 이었다.
[제조예 12]
10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 12)의 제조
제 1단계 : 상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 대신에 3, 5-디메톡시페놀을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1, 제2단계와 동일하게 하여 7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온 0.72g을 얻고, 이 화합물에 무수메탄올 5㎖를 가해 아르곤기류하에 0℃에서 교반했다. 이에 수산화붕소나트륨을 0.2g 가해 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 용액을 묽은 염산으로 산성으로 하고, 초산에틸에서 3회 추출했다. 얻은 유기층을 수세하고, 게다가 포화식염수에서 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하고 용매를 감압 증류 제거했다.
제 2단계 : 잔사를 내압반응용기에 넣어 피리딘염산염을 3g 가해 200℃에서 1.5시간 교반하고, 초산에틸 및 물을 가하여 분배하고, 얻은 유기층을 묽은 염산으로 세정하고, 이어서 수세하고, 게다가 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다.
제 3단계 : 잔사를 초산에틸에서 용해하고, 이산화백금 촉매에서 수소첨가를 하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1)에서 정제를 하고, 클로로포름, 헥산에서 재결정을 하고, 아래 식으로 표시되는 10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 12)인 비둘기색의 부정형결정을 240㎎(수율 40%) 얻었다.
화합물 12
이 화합물 12의 융점은 145.3∼147.2℃ 이었다.
[제조예 13]
7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 13)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 대신에 3, 4-디메톡시페놀을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 13)인 엷은황색의 판상결정을 얻었다.
화합물 13
이 화합물 13의 융점은 198.1∼200.4℃ 이었다.
[제조예 14]
10, 11-디히드로디로벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 14)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 13의 제 2단계에서 얻은 7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 14)인 무색판상결정을 얻었다.
화합물 14
이 화합물 14의 융점은 150.6∼152.6℃ 이었다.
[제조예 15]
3-클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 15)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 및 2'-브로모아세토페놀 대신에 3, 5-디메톡시페놀 및 2', 4'-디클로로아세토페논을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 3-클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 15)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 15
이 화합물 15의 융점은 236.5∼238.5℃ 이었다.
[제조예 16]
7-클로로-10, 11-디히드로디로벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 16)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 15의 제 2단계에서 얻은 3-클로로-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7-클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 16)인 비둘기색판상결정을 얻었다.
화합물 16
이 화합물 16의 융점은 185.5∼187.5℃ 이었다.
[제조예 17]
3-클로로-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 17)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 및 2'-브로모아세토페놀 대신에 3, 4-디메톡시페놀 및 2', 4'-디클로로아세토페논을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 3-클로로-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 17)인 황토색침상결정을 얻었다.
화합물 17
이 화합물 17의 융점은 248.1∼250.1℃ 이었다.
[제조예 18]
7-클로로-10, 11-디히드로디로벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 18)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 17의 제 2단계에서 얻은 3-클로로-7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7-클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 18)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 18
이 화합물 18의 융점은 119.9∼121.9℃ 이었다.
[제조예 19]
2-클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 19)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 및 2'-브로모아세토페논 대신에 3, 5-디메톡시페놀 및 2', 5'-디클로로아세토페논을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 2-클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 19)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 19
이 화합물 19의 융점은 183.1∼184.2℃ 이었다.
[제조예 20]
8-클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 20)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 19의 제 2단계에서 얻은 2-클로로-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 8-클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 20)인 옅은 오렌지색침상결정을 얻었다.
화합물 20
이 화합물 20의 융점은 166.2∼168.2℃ 이었다.
[제조예 21]
2-클로로-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 21)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 및 2'-브로모아세토페논 대신에 3, 4-디메톡시페놀 및 2', 5'-디클로로아세토페논을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 2-클로로-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 21)인 오렌지색침상결정을 얻었다.
화합물 21
이 화합물 21의 융점은 236.0∼238.0℃ 이었다.
[제조예 22]
8-클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 22)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 21의 제 2단계에서 얻은 2-클로로-7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 8-클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 22)인 황색판상결정을 얻었다.
화합물 22
이 화합물 22의 융점은 168.2∼170.2℃ 이었다.
[제조예 23]
3-플루오르-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 23)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 및 2'-브로모아세토페논 대신에 3, 5-디메톡시페놀 및 2', 4'-디플루오르아세토페논을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 3-플루오르-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 23)인 황토색판상결정을 얻었다.
화합물 23
이 화합물 23의 융점은 178.5∼180.5℃ 이었다.
[제조예 24]
7-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 24)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 23의 제 2단계에서 얻은 7, 9-디메톡시-3-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 24)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 24
이 화합물 24의 융점은 177.7∼179.7℃ 이었다.
[제조예 25]
3-플루오르-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 25)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 및 2'-브로모아세토페논 대신에 3, 4-디메톡시페놀 및 2', 4'-디플루오르아세토페논을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 3-플루오르-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 25)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 25
이 화합물 25의 융점은 195.1∼197.1℃ 이었다.
[제조예 26]
7-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 26)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 25의 제 2단계에서 얻은 7, 8-디메톡시-3-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 26)인 옅은 황토색판상결정을 얻었다.
화합물 26
이 화합물 26의 융점은 105.8∼107.4℃ 이었다.
[제조예 27]
3, 4-디클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 27)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 및 2'-브로모아세토페논 대신에 3, 5-디메톡시페놀 및 2', 3', 4'-트리클로로아세토페논을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 3, 4-디클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 27)인 황색판상결정을 얻었다.
화합물 27
이 화합물 27의 융점은 222.2∼224.2℃ 이었다.
[제조예 28]
6, 7-디클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 28)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 27의 제 2단계에서 얻은 3, 4-디클로로-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 6, 7-디클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 28)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 28
이 화합물 28의 융점은 172.2∼174.0℃ 이었다.
[제조예 29]
2-플루오르-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 29)의 제조
2, 5-디플루오르벤즈알데히드 24.6g의 테트라히드로퓨란용액(100㎖)을 빙냉한0.92N 브롬화메틸마그네슘의 테트라히드로퓨란용액 207㎖에 적하했다. 실온에서 1.5시간 교반하고 유기층을 포화식염수로 세정을 하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 무수디클로로메탄 500㎖, 초산나트륨 14.2g, 피리듐클로로크롬마아드 55.94g을 가해 실온에서 10시간 교반하고, 탄산수소나트륨 포화수용액을 가해 초산에틸에서 3회 추출했다. 유기층을 수세 및 포화식염수로 세정을 하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 85 : 15)에서 정제를 하고, 2', 5'-디플로오르아세토페논 22.73g(수율 84%)를 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
2.63(3H, d,5JHF=5Hz, CH3)
7.1 - 7.2(2H, m, Ar-H)
7.4 - 7.5(1H, m, Ar-H)
이 화합물을 상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2'-브로모아세톤페논 대신에 사용하고, 또 2, 3-디메톡시페놀에 대신하여 3, 5-디메톡시페놀을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 2-플로오르-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 29)인 엷은황색침상결정을 얻었다.
화합물 29
이 화합물 29의 융점은 162.9∼164.0℃ 이었다.
[제조예 30]
8-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 30)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 29의 제 2단계에서 얻은 2-플루오르-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 8-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 30)인 무색부정형결정을 얻었다.
화합물 30
이 화합물 30의 융점은 148.2∼150.5℃ 이었다.
[제조예 31]
2-플루오르-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 31)의 제조
상기 제조예 29의 제조공정에서 3, 5-디메톡시페놀 대신에 3, 4-디메톡시페놀 을 사용하는 이외에는 상기 제조예 29의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 2-플루오르-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 31)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 31
이 화합물 31의 융점은 226.5∼228.5℃ 이었다.
[제조예 32]
8-플루오르디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 32)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 31의 제 2단계에서 얻은 2-플루오르-7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12의 제1∼2단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 8-플루오르디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 32)인 무색판상결정을 얻었다.
화합물 32
이 화합물 32의 융점은 207.0∼209.0℃ 이었다.
[제조예 33]
8-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 33)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 31의 제 2단계에서 얻은 2-플루오르-7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 8-플루오르-10,11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 33)인 무색판상결정을 얻었다.
화합물 33
이 화합물 33의 융점은 148.0∼151.0℃ 이었다.
[제조예 34]
2, 4-디클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 34)의 제조
상기 제조예 29의 제조공정에서 2, 5-디플루오르벤즈알데히드 대신에 2, 3, 5-트리클로로벤즈알데히드를 사용하는 이외에는 상기 제조예 29와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 2, 4-디클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 34)인 옅은 적색침상결정을 얻었다.
화합물 34
이 화합물 34의 융점은 224.0∼225.7℃ 이었다.
[제조예 35]
6, 8-디클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 35)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 34의 제 2단계에서 얻은 2, 4-디클로로-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 6, 8-디클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 35)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 35
이 화합물 35의 융점은 160.5∼161.5℃ 이었다.
[제조예 36]
4-클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 36)의 제조
상기 제조예 29의 제조공정에서 2, 5-디플루오르벤즈알데히드 대신에 2, 3-디클로로벤즈알데히드를 사용하는 이외에는 상기 제조예 29와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 4-클로로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 36)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 36
이 화합물 36의 융점은 163.0∼163.8℃ 이었다.
[제조예 37]
6-클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 37)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 36의 제 2단계에서 얻은 4-클로로-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 6-클로로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 37)인 담황색판상결정을 얻었다.
화합물 37
이 화합물 37의 융점은 202.5∼203.0℃ 이었다.
[제조예 38]
7, 9-디히드록시-2-트리플루오르메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 38)의 제조
상기 제조예 29의 제조공정에서 2, 5-디플루오르벤즈알데히드 대신에 2-클로로-5-트리플루오르벤즈알데히드를 사용하는 이외에는 상기 제조예 29와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7, 9-디히드록시-2-트리플루오르메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 38)인 옅은 황토색침상결정을 얻었다.
화합물 38
이 화합물 38의 융점은 172.9∼174.7℃ 이었다.
[제조예 39]
8-트리플루오르메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 39)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 38의 제 2단계에서 얻은 7, 9-디메톡시-2-트리플루오르메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 8-트리플루오르메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 39)인 엷은 핑크색판상결정을 얻었다.
화합물 39
이 화합물 39의 융점은 177.9∼179.9℃ 이었다.
[제조예 40]
2, 3, 7, 9-테드라히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 40)의 제조
상기 제조예 29의 제조공정에서 2, 5-디플루오르벤즈알데히드 대신에 2-클로로-4, 5-디메톡시벤즈알데히드를 사용하는 이외에는 상기 제조예 29와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 2, 3, 7, 9-테드라히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 40)인 감색부정형결정을 얻었다.
화합물 40
이 화합물 40의1H-NMR(90MHz, DMSO-d6)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.85(2H, s, Ar-CH2)
6.04(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
6.27(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
6.68(1H, s, Ar-H)
6.68(1H, s, Ar-H)
9.0- 9.3(1H, br, OH)
12.93(1H, s, OH)
[제조예 41]
4-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 41)의 제조
2N수소화나트륨/디메틸술폭시드용액 11㎖에 브롬화에틸트리페닐포스핀 4.19g을 가해 50℃에서 30분 교반했다. 이에 4, 6-디메톡시-2-히드록시벤즈알데히드 1g을 가해 50℃에서 하루 교반했다. 반응종료후, 초산에틸, 묽은 염산에서 분배하고, 초산에틸층을 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산: 초산에틸=3:1)에서 정제를 하고, 촉매량의 이산화백금을 가해 수소첨가를 하여 3, 5-디메톡시-2-프로필페놀 0.5g(수율 46%)를 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
0.94(3H, t, J=7, 2Hz, CH3)
1.5 - 1.8(2H, m, CH2)
2.52(2H, t, J=7.5Hz, Ar-CH2)
3.76(3H, s, OCH3)
3.77(3H, s, OCH3)
6.04(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
6.08(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
이 화합물을 상기 제조예 12의 제조공정의 제 1단계에서 3, 5-디메톡시페놀 대신에 사용한 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 4-프로필-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 41)인 적색 오일를 얻었다.
화합물 41
이 화합물 41의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
1.03(3H, t, J=7.2Hz, CH2)
1.4 - 1.8(2H, m, CH2)
2.6 - 2.8(2H, m, CH2)
2.9 - 3.2(2H, m, CH2)
4.71(1H, brs, OH)
6.10(1H, s, Ar-H)
6.9 - 7.2(4H, m, Ar-H)
[제조예 42]
2-프로필-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 42)의 제조
브롬화에틸트리페닐포스핀 12.3g에 가해 무수테트라히드로퓨란 36㎖를 가하여 실온에서 20분 교반했다. 이에 t-브톡시칼륨 4.5g을 가해 실온에서 30분 교반했다. 이어서, 2, 6-디메톡시-4-히드록시벤즈알데히드 3.0g을 가해 실온에서 2시간 교반했다. 반응종료후, 초산에틸, 묽은 염산에서 분배하고, 초산에틸층을 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1)에서 정제를 하고, 촉매량의 이산화백금을 가해 수소첨가를 하여 3, 5-디메톡시-4-프로필페놀 1.8g(수율 55%)를 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
0.89(3H, t, J=7.2Hz, CH3)
1.3 - 1.6(2H, m, CH2)
2.51(2H, t, J=7.5Hz, Ar-CH2)
3.75(3H, s, OCH3)
3.75(3H, s, OCH3)
4.71(1H, s, OH)
6.05(1H, s, Ar-H)
6.05(1H, s, Ar-H)
이 화합물을 상기 제조예 12의 제조공정의 제 1단계에서 3, 5-디메톡시페놀 대신에 사용한 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 2-프로필-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 42)인 황색침상결정을 얻었다.
화합물 42
이 화합물 42의 융점은 109.4∼111.4℃이었다.
[제조예 43]
7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-10-온(화합물 43)의 제조
1, 2-디메톡시벤젠 10g을 염화메틸렌 50㎖에 용해하고, 0℃에서 교반했다. 이에 클로로술폰산 23.5㎖를 적하하고, 45℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 0℃의 메탈올 150㎖에 적하하고, 이에 진한 염산 29㎖, 염화제일주석 57g을 가해 실온에서 하루 교반했다. 농축후, 12% 염산 125㎖를 가해 톨루엔에서 3회 추출했다. 유기층을 수세하고, 이어서 포화식염수에서 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 정제하지 않고, 상기 제조예 8의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 대신에 사용한 이외에는 상기 제조예 8과 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-10-온(화합물 43)인 갈색의 판상결정을 얻었다.
화합물 43
이 화합물 43의 융점은 247.0∼248.5℃ 이었다.
[제조예 44]
10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-2, 3-디올(화합물 44)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 43의 제 2단계에서 얻은 7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 44)인 엷은 핑크색판상결정을 얻었다.
화합물 44
이 화합물 44의 융점은 116.4∼118.4℃ 이었다.
[제조예 45]
(±)-2, 3-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-5-옥사이드(화합물 45)의 제조
상기 제조예 44에서 얻은 10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-2, 3-디올 100㎎을 염화메틸렌 1㎖중에 용해하고, m-클로로과안식향산 100㎎을 가해 실온에서 10분 교반했다. 초산에틸에서 희석후, 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 2)에서 정제를 하고, 가열메탄올에서 재결정하고, 아래의 식으로 표시되는 (±)-2, 3-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-5-옥사이드(화합물 45)인 황토색부정형결정 90㎎(수율 38%)을 얻었다.
화합물 45
이 화합물 45의 융점은 218.4∼219.9℃ 이었다. 또한, 이 화합물 45의 EI-MS에 의한 측정결과는 아래와 같았다.
260(M+), 212(Base)
이 화합물 45의 FT-IR에 의한 측정결과는 아래와 같았다.
1021㎝-1(SO)
[제조예 46]
2-아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 46)의 제조
무수염화메틸렌 0.5㎖에 염화알루미늄 129㎎, 염화아세틸 69㎕를 가해 실온에서 고체가 없어질때까지 교반했다. 이에 상기 제조예 12에서 얻은 화합물 12를 0.2g 가하고, 게다가 실온에서 1시간 교반했다. 얻은 반응액을 초산에틸, 묽은 염산에서 분배하고, 유기층을 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 3 : 1)에서 정제를 하고, 헥산, 초산에틸에서 재결정을 하여 아래의 식으로 표시되는 2-아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 46)인 담황색침상결정 0.05g(수율 21%)을 얻었다.
화합물 46
이 화합물 46의 융점은 146.3∼147.8℃ 이었다.
[제조예 47]
4-아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 47)의 제조
상기 제조예 46의 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피에 의한 정제공정시에서 상기 화합물 46보다도 약간 극성이 높은 화합물(실리카겔 박층크로마토그라피, 전개용매가 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1에 의해 Rf값이 화합물 46 ; 0.53, 화합물 47 ; 0.47)을 헥산, 초산에틸에서 재결정함에 의해 아래 식으로 표시되는 4-아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 47)인 황색침상결정을 얻었다.
화합물 47
이 화합물 47의 융점은 169.1∼170.6℃ 이었다.
[제조예 48]
4, 8-디아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 48)의 제조
상기 제조예 46의 제조공정에서 화합물 12에 대하여 반응시약을 2당량 사용하는 이외에는 상기 제조예 46과 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 4, 8-디아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 48)인 담황색판상결정을 얻었다.
화합물 48
이 화합물 48의 융점은 220.3∼222.1℃ 이었다.
[제조예 49]
1-플루오르-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 49)의 제조
2-클로로-6-플루오르페닐초산 3.77g, 3, 5-디메톡시페놀 3.08g, 탄산칼륨 5.52g, 요오드화동 950㎎, 동 250㎎에 N, N-디메틸포름아미드 20㎖를 가해 120℃에서 20시간 교반했다. 얻은 반응액을 초산에틸, 묽은 염산에서 분배하고, 유기층을 수세하고, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 7 : 3)에서 정제를 하고, 2-(3, 5-디메톡시페녹시)-6-플루오르페닐초산 0.27g(수율 86%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.72(3H, s, OCH3)
3.72(3H, s, OCH3)
3.75(2H, s, Ar-CH2)
5.8 - 6.2(3H, m, Ar-H)
6.5 - 7.2(3H, m, Ar-H)
이 화합물에 대하여 상기 제조예 8의 제조공정의 제 2단계 이하의 반응을 행함에 의해 아래의 식으로 표시되는 1-플루오르-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 49)인 엷은황색침상결정을 얻었다.
화합물 49
이 화합물 49의 융점은 217.9∼219.4℃이었다.
[제조예 50]
9-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 50)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 49의 합성도중에 얻은 1-플루오르-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 9-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 50)인 무색부정형결정을 얻었다.
화합물 50
이 화합물 50의 융점은 184.9∼186.0℃ 이었다.
[제조예 51]
1-플루오르-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 51)의 제조
상기 제조예 49의 공정에서 3, 5-디메톡시페놀 대신에 3, 4-디메톡시페놀을 사용하는 이외에는 상기 제조예 49와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 1-플루오르-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 51)인 비둘기색침상결정을 얻었다.
화합물 51
이 화합물 51의 융점은 215.4∼217.4℃이었다.
[제조예 52]
9-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 52)의 제조
상기 제조예 12의 제조공정에서 출발물질로서 상기 제조예 51의 합성도중에 얻은 1-플루오르-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 이외에는 상기 제조예 12와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 9-플루오르-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2, 3-디올(화합물 52)인 무색판상결정을 얻었다.
화합물 52
이 화합물 52의 융점은 121.3∼123.3℃ 이었다.
[제조예 53]
7-히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 53)의 제조
상기 제조예 8의 제조공정의 제 1단계에서 2, 3-디메톡시페놀 대신에 3-메톡시페놀을 사용하는 이외에는 상기 제조예 8의 제1∼3단계와 동일하게 하여 아래의 식으로 표시되는 7-히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 53)인 비둘기색판상결정을 얻었다.
화합물 53
이 화합물 53의 융점은 188.5∼189.3℃ 이었다.
[제조예 54]
9-히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 54)의 제조
상기 제조예 11의 제조공정의 제 2단계에서 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피에 의해 정제공정시에서 상기 화합물 11보다도 극성이 낮은 화합물(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 3에서 Rf값 0.67)을 초산에틸, 헥산에서 재결정함에 의해 아래 식으로 표시되는 9-히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 54)인 무색판상결정을 얻었다.
화합물 54
이 화합물 54의 융점은 119.1∼121.1℃ 이었다.
[제조예 55]
10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디글리콜산(화합물 55)의 제조
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 12 50㎎에 N, N-디메틸포름아미드 0.6㎖, 탄산칼슘 90㎎, 브로모초산메틸 51㎕를 가해 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸, 묽은 염산에서 분배하고, 초산에틸층을 수세, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 메탄올, 10% 수산화나트륨수용액을 각각 0.5㎖ 가해 실온에서 1시간 교반했다. 이 용액을 묽은 염산에 적하하여 실온에서 1시간 교반함에 의해 아래의 식으로 표시되는 10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디글리콜산(화합물 55)인 무색부정형결정 50㎎(수율 66%)을 얻었다.
화합물 55
이 화합물 55의 융점은 212.3∼217.4℃ 이었다.
[제조예 56]
1, 3-비스(2-히드록시에톡시)-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀(화합물 56)의 제조
상기 제조예 12에서 얻은 화합물 12 50㎎에 N, N-디메틸포름아미드 0.6㎖, 탄산칼슘 90㎎, 브로모초산메틸 51㎕를 가해 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸, 묽은 염산에서 분배하고, 초산에틸층을 수세, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 무수디에틸렌에테르를 0.5㎖ 가해 0℃에서 교반하고, LiAlH420㎎을 가해 실온에서 2시간 교반했다. 이에 소량의 초산에틸, 포화식염수를 가해 여과후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1)에서 정제하고, 초산에틸, 헥산에서 재결정을 하여 아래 식으로 표시되는 1, 3-비스(2-히드록시에톡시)-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀(화합물 56)인 무색침상결정을 얻었다.
화합물 56
이 화합물 56의 융점은 111.5∼113.5℃ 이었다.
[제조예 57]
6, 7, 9-트리메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 57)의 제조
상기 제조예 1의 제 4단계에서 얻은 화합물 2.0g에 N, N-디메틸포름아미드 50㎖, 탄산칼슘 3.0g, 요오드화메틸 1.1㎖를 가해 50℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 초산에틸, 묽은 염산에서 분배하고, 초산에틸층을 수세, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1)에서 정제하고,
1-(2-아릴페녹시)-2, 3, 5-트리메톡시벤젠 2.2g(수율 100%)을 얻었다.
이 화합물의1H-NMR(90MHz, CDCl3)에 의한 피크는 아래와 같이 되었다.
δ(ppm)
3.48(2H, d, J=6, 6Hz, Ar-CH2)
3.67(3H, s, OCH3)
3.77(3H, s, OCH3)
3.87(3H, s, OCH3)
4.9 - 5.2(2H, m, -CH=CH2)
5.8 - 6.2(1H, m, -CH=CH2)
5.99(1H, d, J=2.9Hz, Ar-H)
6.28(1H, d, J=2.9Hz, Ar-H)
6.7 - 7.3(4H, m, Ar-H)
이 화합물에 대하여 제조예 1의 제1∼7단계의 조작을 동일하게 행함에 의해 아래의 식으로 표시되는 6, 7, 9-트리메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 57)중 황색판결정을 얻었다.
화합물 57
이 화합물 57의 융점은 137.1∼138.9℃이었다.
[제조예 58]
7-메톡시-6, 9, 10-트리아세톡시디벤조[b, f]옥세핀(화합물 58)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 1 1.25g을 피리딘 15㎖에 용해하고, 무수초산 10㎖를 가해 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 초산에틸 200㎖로 희석한 후, 묽은 염산수, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)에서 정제하고, 초산에틸, 헥산에서 재결정을 하여 아래 식으로 표시되는 표기 화합물 58의 무색침상결정을 1.83g(수율 100%) 얻었다.
화합물 58
이 화합물 58의 융점은 195.6∼197.6℃ 이었다.
[제조예 59]
6-아세톡시-9-히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 59)의 제조
상기 제조예 58에서 얻은 화합물 58 100㎎을 메탄올 1㎖에 용해하고, 포화탄산수소나트륨용액을 0.5㎖ 가해 가열용해후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 초산에틸 10㎖로 희석한 후, 묽은 염산수, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)에서 정제하고, 아래 식으로 표시되는 표기 화합물 59를 30㎎(수율 40%) 얻는다. 이 화합물 59의1H-NMR(90MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ(ppm)
2.46(3H, s, OCH3)
3.86(3H, s, OCH3)
4.08(2H, s, Ar-CH2)
6.29(1H, s, Ar-H)
7.1-7.4(4H, m, Ar-H)
13.00(1H, s, OH)
화합물 59
[제조예 60]
6, 7, 9, 10-테트라메톡시디벤조[b, f]옥세핀(화합물 60)의 제조
전기 제조예 57에서 얻은 화합물 57의 70㎎을 메탄올 2㎎에 용해하고 오르토기산메틸 0.6㎖, 파라 톨주엔술폰산 10㎎을 가하여 가열용해 후 실온에서 20분 교반한다. 반응액을 초산에틸 10㎖에 희석한 후, 물, 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 2 : 1)로 정제하고 하기의 식으로 표시되는 표기화합물 60을 70㎎(수율 95%) 얻는다. 이 화합물 60의1H-NMR(90MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ(ppm)
3.78(3H, s, OCH3)
3.86(3H, s, OCH3)
3.86(3H, s, OCH3)
3.98(3H, s, OCH3)
6.03(1H, s, Ar-CH)
6.34(1H, s, Ar-H)
7.1-7.3(4H, m, Ar-H)
화합물 60
[제조예 61]
2-플루오로-8-히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물61)의 제조
전기 제조예 31의 제조공정의 제 2단계에 따른 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제공정시에 있어 전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 1 : 1로 하여 Rf치 0.46인 화합물을 초산에틸, 헥산으로 재결정하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 61의 무색침상결정을 얻는다.
화합물 61
[제조예 62]
1-플루오로-7, 8-디메톡시-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 62)의 제조
전기 제조예 51의 제조공정의 제 2단계에서 얻은 화합물을 실리카 겔 칼럼 그로마토그라피(전개용매; 염화메틸렌)으로 정제하고, 초산에틸, 헥산으로 재결정하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 62의 무색판상결정을 얻는다. 이 화합물 62의 융점은 173.3-175.1℃이다.
화합물 62
[제조예 63]
1, 7, 8-트리플루오로-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 63)의 제조
전기 제조예 59의 제조공정에 있어, 3.5-디메톡시펜놀 대신 3, 4-디플루오로펜놀을 사용하는 외에는 전기 제조예 49의 제1∼2단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 63의 무색침상결정을 얻는다.
이의 화합물 63의 융점은 116∼117℃이다.
화합물 63
[제조예 64]
7, 8-디메톡시-10, 11-디히드록시벤조[b, f] 치에핀-10-온(화합물 64)의 제조
전기 제조예 43의 제조공정의 제 2단계에서 얻은 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 3 : 1)로 정제하고, 초산에틸, 헥산으로 재결정하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 64의 무색침상결정을 얻는다. 이 화합물 64의 융점은 162.4∼164.4℃이다.
화합물 64
[제조예 65]
8-히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드록시벤조[b, f] 치에핀-10-온(화합물 65)의 제조
전기 제조예 64의 제조공정의 제 2단계에 따라 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 따른 정제공정시에 있어 전기 화합물 64와 같이 극성이 높은 화합물(전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 3 : 1로한 Rf치 0.26)을 초산에틸, 헥산으로 재결정하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 65의 황토색판상결정을 얻는다. 이 화합물 65의 융점은 219∼221℃이다.
화합물 65
[제조예 66]
7, 8-디히드록시-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온-5, 5-디옥사이드(화합물 66)의 제조
전기 제조에 43으로 얻은 화합물 43의 100㎎을 염화메틸렌 50㎖에 용해하고 m-클로로과안식향산을 100㎎ 가하여 실온에서 30분 교반한다. 반응액을 초산에틸 100㎖로 희석한 후, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 초산에틸, 헥산으로 재결정을 행하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 66의 엷은황색부정형결정을 0.07g(수율 62%) 얻는다.
이 화합물 66의1H-NMR(90MHZ, DMSO-d6)에 의한 피크는 아래와 같다.
δ(ppm)
4.68(2H, s, Ar-CH2)
7.36(1H, s, Ar-H)
7.44(1H, s, Ar-H)
7.5-8.1(4H, m, Ar-H)
10.48(1H, brs, OH)
10.77(1H, brs, OH)
이 화합물 66의 EI-MS에 의한 측정결과는 다음과 같다. 290(M+), 226(Base).
이 화합물 66의 FI-IR에 의한 측정결과는 다음과 같다. 1622cm-1(CO), 1310cm-1(SO2)
화합물 66
[제조예 67]
11-브로모-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 67)의 제조
전기 제조예 13에서 얻은 화합물 13의 150㎎을 THF 2㎖에 용해하고 브롬 31㎕을 0℃에서 가해 1시간 교반한다. 반응종료 후 초산에틸을 가하고 유기층을 물로 세정 후, 포화식염수로 씻어, 무수황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거한다. 얻은 잔유물을 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피(초산에틸 : 헥산 = 1 : 1)로 정제 후, 디클로로메탄-헥산으로 결정화하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 67의 비둘기색판상결정 103㎎을 얻는다. 이 화합물 67의 융점은 178℃(dec)이다.
화합물 67
[제조예 68]
2-플루오로-7-메톡시-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온-8-일트리메탄술포나이드(화합물 68)의 제조
전기 제조예 61에서 얻은 화합물 61의 230㎎을 피리딘 2㎖에 용해하고 무수트리후라이드 155㎕를 0℃에서 가해 실온에서 1시간 교반한다. 반응종료 후 초산에틸을 가해 유기층을 물로 세정 후, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거한다. 얻은 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 1 : 4)로 정제 후, 디클로로메탄-헥산으로 결정화 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 68의 황색부정형결정 103㎎을 얻는다. 이 화합물 68의 융점은 119∼120℃이다.
화합물 68
[제조예 69]
2-플루오로-7-메톡시-8-트리메틸실릴에티닐-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 69)의 제조
전기 제조예 68로 얻은 화합물 68의 245㎎, 트리펜닐포스핀 12.3㎎, 트리스벤질리덴아세톤니페라듐클로로포름착체 12.2㎎, 디이소프로필에틸아민 247㎕, 에티닐트리메틸실란 100㎕를 N-메틸피롤리딘 2㎖에 용해하고 아르곤 치환 후, 60℃에서 4시간 가열 교반한다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고 수세 후, 포화식염수로 세정한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거 한다. 얻은 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 1 : 5)로 정제 후, 디이소프로필에틸-헥산으로 결정화 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 69의 열은황색판상결정 165㎎을 얻는다. 이 화합물 69의 융점은 204∼206℃이다.
화합물 69
[제조예 70]
2-니트로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 70)의 제조
제 1단계 : 2-클로로-5-니드로벤즈알데히드(5.57g), 3, 5-디메톡시펜놀(4.62g), 탄산칼륨(8.29g) 동분(銅粉; 0.2g), 요오드화 동(1) (0.6g), N-메틸-2-피롤리돈(60㎖)를 가하여 120℃에서 30분 가열 교반한다. 실온으로 냉각 후, 반응혼합물을 여과하고, 그 액을 물로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조한다. 여과 농축하여 얻은 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 8 : 2 → 6 : 4)로 정제하여 2-(3, 5-디메톡시펜옥시)-5-니트로벤즈알데히드 6.54g을 얻는다(수율72%).
1H-NMR(90MHZ, CDCL3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ(ppm)
10.54(d, 1H, J=2Hz)
8.73(dd, 1H, J=3, 2Hz)
8.37(ddd, 1H, J=9, 2, 2Hz)
7.00(dd, 1H, J=9, 2Hz)
6.41(dd, 1H, J=2, 2Hz)
6.33(m, 2H)
3.80(s, 6H)
제 2단계 : 전기 제 1단계에서 얻은 2-(3, 5-디메톡시펜옥시)-5-니트로벤즈알데히드(5.64g)을 에탄올(70㎖), THF(70㎖)의 혼합용액에 용해하고 0℃에서 수소화붕소나트륨(1.40g)을 가한다. 0℃에서 30분 교반하고, 염화암모늄 포화수용액을 가하여 반응을 정지시킨다. 반응액을 감압 농축하고 염산을 가하여 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 포화식염수로 순차로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과, 농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄(140㎖)에 용해하고, 트리펜닐포스핀(5.86g)과 사붕소화탄소(9.26g)를 가한다. 실온에서 5분 교반하고, 탄산수소나트륨포화수용액을 가하여 반응을 정지시킨다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과, 농축하여 얻은 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 8 : 2 → 5 : 5)로 정제하고, 2-(3, 5-디메톡시펜옥시)-5-니트로벤질프로미드 4.49g을 얻는다(수율 66%). 이 화합물은 LRMS(E1, 70eV)m/z367,369(M+) 이었다.
제 3단계 : 전기 제 2단계에서 얻은 2-(3, 5-디메톡시펜옥시)-5-니트로벤질프로미드(3.25g)을 디클로로메탄(120㎖)에 용해하고, 테트라에틸암모니움시아니드(1.65g)을 가한다. 40℃에서 1시간 교반하고, 실온으로 냉각한다. 반응혼합물을 물, 포화식염수로 순차로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과, 농축하여 얻은 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 7 : 3 → 6 : 4)로 정제하고, 2-(3, 5-디메톡시펜옥시)-5-니트로벤질시아니드 2.28g을 얻는다(수율 66%).1H-NMR(90MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ(ppm)
8.39(d, 1H, J=3Hz)
8.15(dd, 1H, J=9, 3Hz)
6.92(d, 1H, J=9Hz)
6.38(dd, 1H, J=2, 2Hz)
6.23(d, 1H, J=2Hz)
3.89(s, 2H)
3.79(s, 6H)
제 4단계 : 전기 제 3단계에서 얻은 2-(3, 5-디메톡시펜옥시)-5-니트로벤질시아니드(2.28g)을 초산(22㎖)로 현탁하고, 진한염산(20㎖)를 가한다. 130℃에서 2시간 가열하고, 실온에 방치한다. 석출된 결정을 여별하여 물로 세정하고, 건조 후 폴리인산(65㎖)를 가하여 130℃에서 20분간 가열한다. 반응물을 물 중으로 반입하고 초산에틸을 추출한다. 추출액을 물, 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과, 농축한 2-니트로-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온 1.50g을 얻는다(수율66%).1H-NMR(90MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ(ppm)
8.13(d, 1H, J=3Hz)
8.09(dd, 1H, J=9, 3Hz)
7.30(d, 1H, J=9Hz)
6.46(dd, 1H, J=2Hz)
6.26(d, 1H, J=2Hz)
4.03(s, 2H)
3.87(s, 3H)
3.80(s, 3H)
제 5단계 : 전기 제 4단계에서 얻은 2-니트로-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드로벤조[b, f]옥세핀-10-온(0.31g)에 피리딘염산염(7.5g)을 가하여 190℃에서 2시간 가열한다. 실온으로 냉각 후 2N-염산을 가하여 초산에틸로 추출한다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과, 농축하여 얻은 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 6 : 4)로 정제한다. 헥산-초산에틸에서 재결정하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 80의 담황색침상결정 0.19g을 얻는다(수율 70%). 이 화합물 70의 융점은 193∼196℃이다.
화합물 70
[제조예 71]
2-아미노-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 71)의 제조
2-니트로-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 70)1.40g, 염화주석(Ⅱ) 2 수화물 4.40g을 에탄올 20㎖, 1,4-디옥산 20㎖에 현탁시켜, 3시간 가열 환류한다. 반응액에 물을 가해 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 포화식염수로 순차로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과, 농축하여 얻은 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(디클로로메탄 : 메탄올 = 95 : 5)로 정제하고, 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 71 0.64g을 얻는다(수율 51%). 헥산-초산에틸로 재결정하여 얻은 무정형고체의 융점은 227∼229℃이다.
화합물 71
[제조예 72]
1, 7, 9-트리플루오로-10, 11-디히드록시벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 72)의 제조
전기 제조예 49의 제조공정에 있어, 3.5-디메톡시펜놀 대신에 3, 5-디플루오로펜놀을 사용하는 것 이외는 전기 제조예 49의 제1∼2단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 72의 무색침상결정을 얻는다. 이 화합물 72의 융점은 114∼116℃이다.
화합물 72
[제조예 73]
1, 7, 9-트리플루오로-10, 11-디히드로-10-히드록시디벤조[b, f]옥세핀(화합물 73)의 제조
전기 제조예 12의 제조공정에 있어, 전기 제조예 72에서 얻은 화합물 72를 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 12의 제 1단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 73의 무색부정형결정을 얻는다. 이 화합물 73의 융점은 104∼106℃이다.
화합물 73
[제조예 74]
1, 3, 9-트리플루오로-디벤조[b, f]옥세핀(화합물 74)의 제조
전기 제조예 12의 제조공정에 있어, 전기 제조예 72에서 얻은 화합물 72를 사용하는 외에는 전기 제조예 12의 제1∼2단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 74의 무색판상결정을 얻는다. 이 화합물 74의 융점은 101∼102℃이다.
화합물 74
[제조예 75]
1, 3, 9-트리플루오로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀(화합물 75)의 제조
전기 제조예 12의 제조공정에 있어, 전기 제조예 72에서 얻은 화합물 72를 사용하는 외에는 전기 제조예 12의 제1∼3단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물 75의 무색판상결정을 얻는다. 이 화합물 75의 융점은 33∼34℃이다.
화합물 75
[제조예 76]
2-프로피오닐-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1,3-디올(화합물 76)의 합성
전기 제조예 46의 제조공정에 있어, 염화아세틸 대신에 염화프로피오닐을 사용하는 것 이외는 전기 제조예 46과 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 76)의 황색침상결정을 얻는다. 이 화합물 76의 융점은 121.6∼123.6℃이다.
화합물 76
[제조예 77]
8-아미노-1, 3-디히드록시-10, 11-디히드로벤조[b, f]옥세핀(화합물 77)의 합성
전기 제조예 12의 제조공정에 있어, 전기 제조예 70의 제 4단계에서 얻은 화합물을 사용하는 것 이외는 전기 제조예 12의 제1∼3단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 77)을 얻는다. 이 화합물 77의 융점은 176∼179℃이다.
화합물 77
[제조예 78]
7, 8-디히드록시-2-니트로-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 78)의 합성
전기 제조예 70의 제조공정에 있어, 3, 5-디메톡시펜놀 대신에 3, 4-디메톡시펜놀을 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 70의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 78)을 얻는다. 이 화합물 78의 융점은 238∼242℃이다.
화합물 78
[제조예 79]
9-히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드록시벤조[b, f] 치에핀-10-온(화합물 79)의 합성
제 1단계
치오사리틸산 44g, 5-클로로-1, 3-디메톡시벤젠 49.2g, 탄산칼륨 78g, 동 4.3g, 요오드화 동 4.3g을 N-메틸-2-피로리돈 390㎖에 용해하고 190℃에서 10시간 교반한다. 반응용액을 초산에틸 및 묽은 염산으로 분배하고 여과 후 유기층을 묽은 염산 세정, 물로 세정 및 포화식염수로 세정을 행하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물에 무수테트라히드로퓨란 200㎖를 가하여 리튬알미늄하이드라이드 16.24g의 무수테드라히드로퓨란 100㎖ 현탁액 중에 0℃에서 적하한다. 반응액을 실온으로 하루 교반하고, 반응액에 포화염화나트륨수용액을 수소가 발생하도록 가하여 데칸테이션 후 유기층을 감압 증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 3 : 1)에서 정제를 행하여 2-(3, 5-디메톡시펜닐티오)-벤질알콜 7.9g(수율 10%)을 얻는다.
이 화합물의1H-NMR(90MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ(ppm)
3.71(3H, s, OCH3)
3.71(3H, s, OCH3)
4.78(2H, s, Ar-CH2)
6.2-6.5(3H, m, Ar-H)
7.3-7.5(4H, m, Ar-H)
제 2단계
2-(3, 5-디메톡시펜닐티오)-벤질알콜 7.9g을 염화메틸렌 40㎖에 용해하고, 트리펜닐포스핀 11.2g, 사붕소화탄소 11.2g을 가하여 실온에서 10분 교반하고, 초산에틸에 희석 후 포화탄산수소나트륨 세정, 물로 세정 및 포화식염수로 세정을 행한다. 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 5 : 1)로 정제를 행하여 2-(3, 5-디메톡시펜닐티오)-벤질브로마이드 9.53g(수율 98%)을 얻는다.
이 화합물의1H-NMR(90MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
3.73(3H, s, OCH3)
3.73(3H, s, OCH3)
4.70(2H, s, Ar-CH2)
6.3-6.4(3H, m, Ar-H)
7.2-7.5(4H, m, Ar-H)
제 3단계
2-(3, 5-디메톡시펜닐티오)-벤질브로마이드 9.53g을 디메틸술폭시드 90㎖에 용해하고, 시안화나트륨 2.77g을 가하여 80℃에서 1.5시간 교반한다. 반응액을 초산에틸에 희석 후 물로 세정 및 포화식염수로 세정을 행하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 3 : 1)로 정제를 행하여 2-(3, 5-디메톡시펜닐티오)-벤질시아나이드 4.91g(수율 61%)을 얻는다.
이 화합물의1H-NMR(90MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
3.72(3H, s, OCH3)
3.72(3H, s, OCH3)
3.87(2H, s, Ar-CH2)
6.2-6.5(3H, m, Ar-H)
7.3-7.7(4H, m, Ar-H)
제 4단계
2-(3, 5-디메톡시펜닐티오)-벤질시아나이드 4.9g에 진한염산 26㎖, 진한초산 26㎖를 가하여 120℃에서 4시간 교반한다. 반응액을 초산에틸로 희석 후 수세 및 포화식염수로 세정을 행하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물에 메탄술폰산 26㎖를 가하여 실온에서 2일간 교반한다. 반응액을 초산에틸로 희석 후 수세 및 포화식염수로 세정을 행하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 3 : 1)로 정제를 행하고, 초산에틸, 헥산으로 재결정을 행하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 79)의 엷은황색침상결정을 4.1g(수율 88%) 얻는다. 이 화합물의 79의 융점은 134.5∼136℃이다.
화합물 79
[제조예 80]
7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-10-온(화합물 80)의 합성
전기 제조예 8의 제 3단계에 있어, 전기 제조예 79에서 얻은 화합물 79를 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 8과 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 80)의 황토색판상결정을 얻는다. 이 화합물 80의 융점은 248.1∼250.0℃이다.
화합물 80
[제조예 81]
10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 81)의 합성
전기 제조예 12의 제조공정에 있어, 전기 제조예 79에서 얻은 화합물 79를 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 12의 제1∼3단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 나타나는 표기 화합물(화합물 81)의 엷은 비둘기색침상결정을 얻는다. 이 화합물 81의 융점은 167.0∼169.2℃이다.
화합물 81
[제조예 82]
2-아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 82)의 합성
전기 제조예 46의 제조공정에 있어, 화합물 12에 대신하여 전기 제조예 81에서 얻은 화합물 81을 사용하는 것 이외는 전기 제조예 46과 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 82)의 황색침상결정을 얻었다. 이 화합물 82의 융점은 181.5∼183.2℃이다.
화합물 82
[제조예 83]
7, 9, 10-트리아세톡시디벤조[b, f] 치에핀(화합물 83)의 합성
전기 제조예 58의 제조공정에 있어, 화합물 1에 대신하여 전기 제조예 80에서 얻은 화합물 80을 사용하는 것 이외는 전기 제조예 58과 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 83)의 무색침상결정을 얻었다. 이 화합물 83의 융점은 154.5∼156.2℃이다.
화합물 83
[제조예 84]
2, 4-디아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 84)의 합성
전기 제조예 82의 제조공정에 있어, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제공정시에 전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 3 : 1로 하여 Rf값 0.78인 화합물을 정제하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 84)의 담황색침상결정을 얻는다. 이 화합물 84의 융점은 198.6∼200.3℃이다.
화합물 84
[제조예 85]
4-아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 85)의 합성
전기 제조예 82의 제조공정에 있어, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제공정시에 전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 3 : 1로 하여 Rf값 0.33인 화합물을 정제하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 85)의 황토색침상결정을 얻는다. 이 화합물 85의 융점은 198.6∼200.3℃이다.
화합물 85
[제조예 86]
8-아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 86)의 합성
전기 제조예 82의 제조공정에 있어, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제공정시에 전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 3 : 1로 하여 Rf값 0.33인 화합물을 정제하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 86)을 얻었다. 이 화합물 86의1H-NMR(400MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
2.53(3H, s, CH3)
2.98-3.01(2H, m, CH2)
3.24-3.27(2H, m, CH2)
6.25(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
6.30(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
7.50(1H, d, J=8.1Hz, Ar-H)
7.67(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz, Ar-H)
7.79(1H, d, J=1.3Hz, Ar-H)
9.26(1H, s, OH)
9.51(1H, s, OH)
화합물 86
[제조예 87]
2-프로피오닐-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 87)의 합성
전기 제조예 46의 제조공정에 있어, 화합물 12 대신에 전기 제조예 81에서 얻은 화합물 81을 사용하고, 염화아세틸 대신에 염화프로피오닐을 사용하는 외에는 전기 제조예 46과 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 87)의 황색침상결정을 얻는다. 이 화합물 87의 융점은 140.0∼140.4℃이다.
화합물 87
[제조예 88]
4-프로피오닐-1-프로피옥시-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-3-올(화합물 88)의 합성
전기 제조예 87의 제조공정에 있어, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제공정시에 전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 2 : 1로 하여 Rf값 0.34인 화합물을 정제하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 88)의 엷은황색오일을 얻었다. 이 화합물 88의1H-NMR(400MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
1.27-1.33(6H, m, CH3)
2.64(2H, q, J=7.5Hz, CH2)
3.16-3.22(4H, m, CH2)
3.34-3.37(2H, m, CH2)
6.68(1H, s, Ar-H)
7.08-7.11(2H, m, Ar-H)
7.16-7.20(1H, m, Ar-H)
7.34-7.36(1H, m, Ar-H)
10.20(1H, brs, OH)
화합물 88
[제조예 89]
2, 4-디프로피오닐-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 89)의 합성
전기 제조예 87의 제조공정에 있어, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제공정시에 전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 2 : 1로 하여 Rf값 0.91인 화합물을 정제하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 89)을 얻는다. 이 화합물 89의1H-NMR(400MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
1.17(3H, t, J=7.1Hz, CH3)
1.30(3H, t, J=7.3Hz, CH3)
3.18-3.27(6H, m, CH2)
3.51(2H, d, J=6.6Hz, CH2)
7.10-7.15(2H, m, Ar-H)
7.18-7.20(1H, m, Ar-H)
7.36(1H, d, J=7.5Hz, Ar-H)
13.86(1H, s, OH)
14.77(1H, s, OH)
화합물 89
[제조예 90]
4-프로피오닐-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 90)의 합성
전기 제조예 87의 제조공정에 있어, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제공정시에 전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 2 : 1로 하여 Rf값 0.32인 화합물을 정제하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 90)을 얻는다. 이 화합물 90의1H-NMR(400MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
1.06(3H, t, J=7.2Hz, CH3)
2.65(2H, q, J=7.2Hz, CH2)
3.08-3.10(2H, m, CH2)
3.18-3.21(2H, m, CH2)
6.38(1H, s, Ar-H)
7.10-7.12(1H, m, Ar-H)
7.20-7.22(2H, m, Ar-H)
7.27(1H, d, J=7.6Hz, Ar-H)
9.62(1H, s, OH)
9.73(1H, s, OH)
화합물 90
[제조예 91]
8-프로피오닐-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-1, 3-디올(화합물 91)의 합성
전기 제조예 87의 제조공정에 있어, 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제공정시에 전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 2 : 1로 하여 Rf값 0.13인 화합물을 정제하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 91)을 얻었다. 이 화합물 91의1H-NMR(400MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
1.04(3H, t, J=7.1Hz, CH3)
2.96-3.01(4H, m, CH2)
3.24-3.27(2H, m, CH2)
6.25(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
6.30(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
7.50(1H, d, J=8.1Hz, Ar-H)
7.67(1H, d, J=8.1Hz, Ar-H)
7.79(1H, s, Ar-H)
9.26(1H, s, OH)
9.50(1H, s, OH)
화합물 91
[제조예 92]
8-아세틸-디벤조[b, f] 치에핀-2, 3-디올(화합물 92)의 합성
전기 제조예 46의 제조공정에 있어, 전기 제조예 44의 제 2단계에서 얻은 화합물을 사용하는 이외에는 전기 제조예 46과 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 92)을 얻었다. 이 화합물 92의1H-NMR(400MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
2.53(3H, s, CH3)
6.66(1H, s, Ar-H)
6.87(1H, s, Ar-H)
7.36-7.39(2H, m, Ar-H, CH=CH)
7.48-7.54(2H, m, Ar-H, CH=CH)
7.92(1H, s, Ar-H)
9.00-9.50(2H, brs, OH)
화합물 92
[제조예 93]
N-아세틸-7-아세톡시-2-아미노-9-히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 93)의 합성
전기 제조예 53의 제조공정에 있어, 전기 제조예 71에서 얻은 화합물 71을 사용하고, 피리딘 대신에 탄산수소나트륨 및 염화메틸렌을 사용하는 이외에는 전기 제조예 58과 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 93)의 결정을 얻는다. 이 화합물 93의 융점은 196∼198℃이다.
화합물 93
[제조예 91]
N-아세틸-2-아미노-7, 9-히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 94)의 합성
전기 제조예 59의 제조공정에 있어서, 전기 제조예 93에서 얻은 화합물 93를 사용하는 이외는 전기 제조예 59와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 94)을 얻었다. 이 화합물 94의1H-NMR(400MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
2.01(3H, s)
4.03(2H, s)
6.05(1H, d, J=2Hz)
6.32(1H, d, J=2Hz)
7.23(1H, d, J=8Hz)
7.41(1H, dd, J=8.2Hz)
7.59(1H, d, J=2Hz)
9.99(1H, s)
10.97(1H, brs)
12.95(1H, s)
화합물 94
[제조예 95]
8-아세틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 95)의 합성
제 1단계
전기 제조예 12에서 얻은 화합물 12 3g에 피리딘 50㎖를 가하여 실온에서 용해한다. 여기에 무수초산 25㎖를 실온에서 적하하고 1일 교반한다. 반응액을 초산에틸, 묽은염산에서 분배하고 유기층을 수세 및 포화염화나트륨용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사에 무수염화메틸렌 20㎖를 가하여 용해한다.
염화알미늄 12g과 염화아세틸 10㎖에 무수염화메틸렌 100㎖를 가하여 실온에서 개체가 없어질 때까지 교반한다. 이 혼합용액을 0℃로 냉각하고, 앞의 염화메틸렌용액을 0℃에서 적하한다. 적하 후 혼합용액을 실온으로 환원하여 1일 교반한다. 반응액을 초산에틸, 묽은염산에서 분배하여 유기층을 수세 및 포화염화나트륨용액으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1)로 정제하여, 8-아세틸-1, 3-디아세톡시-10, 11-디히드로젠조[b, f]옥세핀의 엷은황색유상물 4.0g(수율 97%)을 얻는다. 이 화합물의1H-NMR(400MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
2.26(3H, s, CH3)
2.30(3H, s, CH3)
2.55(3H, s, CH3)
2.91-3.15(2H, m, CH2)
3.12-3.15(2H, m, CH2)
6.69(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
6.92(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
7.19(1H, d, J=9.0Hz, Ar-H)
7.75-7.78(2H, m, Ar-H)
제 2단계
8-아세틸-1, 3-디아세톡시-10, 11-디히드로벤조[b, f]옥세핀 1.5g에 메탄올 100㎖을 가하여 용해한다. 여기에 포화탄산수소나트륨용액을 1㎖가하여 가온하여 2시간 교반한다. 반응액에 1N 염산을 가하여 반응을 정지시킨다. 메탄올을 감압 증류 제거한 후 초산에틸을 가하여 분배한다. 유기층을 수세 및 포화염화나트륨용액으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)로 정제한다. 클로로포름-헥산으로 재결정하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 95)의 무색판상결정 1.2g을 얻는다(수율 95%). 이 화합물의 95의 융점은 209.9∼211.9℃이다.
화합물 95
[제조예 96]
8-(1-히드록시에틸)-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-1, 3-디올(화합물 96)의 합성
전기 제조예 95에서 얻은 화합물 95 500㎎에 메탄올을 가해 용해한다. 용매를 0℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 500㎎을 소량씩 수회 나누어 가한다. 반응액을 실온으로 1시간 교반한다. 반응액에 1N 염산을 가하여 반응을 정지시킨다. 메탄올을 감압 증류 제거한 후, 초산에틸을 가하여 분배한다. 유기층을 수세 및 포화염화나트륨용액으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)로 정제하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 96)의 엷은 오랜지색유상물 180㎎(수율 36%)을 얻는다. 이 화합물 96의1H-NMR(90MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
1.42(3H, d, J=6.4Hz, CH3)
2.9-3.0(2H, m, CH2)
3.0-3.1(2H, m, CH2)
3.22(1H, s, OH)
4.26(1H, q, J=, CH)
4.99(2H, s, Ph-OH)
6.07(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
6.31(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H)
7.09(3H, s, Ar-H)
화합물 96
[제조예 97]
7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-2-초산(화합물 97)의 합성
제 1단계
전기 제조예 95에서 얻은 화합물 95 800㎎에 무수아세톤을 50㎖ 가하여 용해한다. 요오드화메틸 370㎕와 무수탄산칼륨 400㎎을 가해 100℃에서 3일간 가열 환류한다. 반응액에 묽은염산을 가해 반응을 정지시킨다. 아세톤을 감압 증류 제거한 후 초산에틸을 가해 분배한다. 유기층을 수세 및 포화염화나트륨용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사에 유황 500㎎, 모르폴린 500㎎과 p-톨루엔술폰산 100㎎을 가하여 150℃ 5시간 교반한다. 반응액을 초산에틸, 묽은염산에 분배한다. 유기층을 수세 및 포화염화나트륨용액으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사에 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1)로 정제하여 모르폴린체의 황색유상물 400㎎(수율 42%)을 얻는다. 이 화합물의1H-NMR(90MHZ, CDCl3,δ(ppm))에 의한 피크는 다음과 같다.
2.83-3.0(2H, m, CH2)
3.0-3.2(2H, m, CH2)
3.3-3.8(6H, m, CH2×3)
3.76(3H, s, CH3)
3.79(2H, m, CH3)
4.2-4.4(4H, m, CH2×2)
6.21(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
6.37(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H)
7.0-7.2(3H, m, Ar-H)
제 2단계
모르폴린체 400㎎에 진한염산과 진한초산을 각 5㎖를 가하여 150℃에서 2시간 가열 환류한다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 분배하고 유기층을 수세 및 포화염화나트륨용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 피리딘·염산염 2g을 가하여 200℃에서 4시간 교반한다. 반응액을 초산에틸, 묽은염산에 분배하여 유기층을 수세 및 포화염화나트륨용액으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사는 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)로 정제한다. 초산에틸-헥산으로 재결정하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 97)의 황토색부정형결정 163.3g(수율 57%)을 얻는다. 이 화합물 97의 융점은 222.0∼224.0℃이다.
화합물 97
[제조예 98]
7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 13)의 합성
제 1단계 : 6-브로모-3, 4-디메톡시벤즈알데히드의 합성
3, 4-디메톡시벤즈알데히드(1.0g)의 초산(4㎖)용액에 브롬(0.96g)의 초산(1.0㎖)용액을 적하하여 3시간 교반한다. 반응혼합물에 티오황산나트륨을 가한 다음에 탄산수소나트륨을 가하여 여과한다. 수취된 조 결정을 클로로포름-에테르로 재결정하여 표기 화합물을 얻는다(0.83g, 수율 56%). 이 화합물의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 3.92(s, 3H), 3.96(s, 3H),
7.05(s, 1H), 7.42(s, 1H),
10.19(s, 1H).
제 2단계 : 6-브로모-3, 4-디메톡시아세트페논의 합성
6-브로모-3, 4-디메톡시벤즈알데히드(18g)의 테트라히드로퓨란(50㎖)용액에 0℃인 요오드화메틸마그네슘의 디에틸에테르용액(1M, 80㎖)을 디에틸에테르(80㎖)로 희석한 용액을 적하하고 5분간 교반한다. 반응액을 에테르로 희석하고, 포화염화암모늄수용액을 가하여 유기층을 분취한다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거한 후 얻은 잔사의 5g을 디클로로메탄(75㎖)에 용해하고, 모레큘라 시브즈4A(10g), 피리듐 디크로마이드(10.8g)을 가하여 4시간 교반한다. 반응혼합물을 에테르로 희석하고 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 용매를 증류 제거한다. 얻은 조 결정을 초산에틸-헥산으로 재결정하고 표기 화합물을 등적색결정으로 하여 얻는다(4.4g, 88%).
이 화합물의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 2.67(s, 3H), 3.90(s, 3H),
7.05(s, 1H), 7.14(s, 1H)
제 3단계 : 2-(2-브로모펜옥시)-4, 5-디메톡시아세트페논의 합성
2-브로모페놀(380㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(2.5㎖)용액에 탄산칼륨(15㎎), 동(19.5㎎), 요오드화 동(15㎎) 및 6-브로모-3, 4-디메톡시아세트페논(화합물 4)(130㎎)을 가하여 100℃에서 4시간 교반한다. 반응혼합물을 에테르로 희석하고, 5% 수산화나트륨수용액을 가해 5분 교반한다. 이것을 에테르-헥산의 혼합물에 희석하고, 5% 수산화나트륨수용액, 물, 포화식염수로 순차로 세정한다. 유기층을 분취하고 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거 한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 에테르 = 3 : 1)로 정제하여 표기 화합물을 황색유상물질로 하여 얻는다(345㎎, 80%).
이 화합물의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 2.61(s, 3H), 3.79(s, 3H),
3.94(s, 3H), 6.37(s, 1H),
6.78(dd, 1H, J=2.5, 8.2Hz),
7.01(dt, 1H, J=1.5, 8.0Hz),
7.25(dt, 1H, J=1.8, 7.2Hz),
7.50(s, 1H),
7.66(dd, 1H, J=1.8, 8.8Hz).
제 4단계 : 7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온의 합성
아르곤기류하의 2-(2-브로모펜옥시)-4, 5-디메톡시아세트페논 5㎎에 액체 암모니아(0.8㎖), t-부톡시칼륨(20㎎)을 가하여 30분간 빛을 조사한다. 반응혼합물에 에테르, 염화암모늄을 가하고 에테르층을 분취한다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 황산나트륨으로 여과한다. 용매를 증류 제거하여, 표기화합물을 백색결정으로 얻는다(4㎎, 80%)
이 화합물1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 3.89(s, 3H), 3.99(s, 3H),
4.06(s, 2H), 6.85(s, 1H),
7.16-7.31(m, 4H),
7.48(s, 1H).
제 5단계 : 7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온의 합성
7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온 5㎎과 피리딘 염산염(20㎎)의 혼합물을 190℃로 2시간 가열한다. 반응혼합물에 물을 가하고 초산에틸로 추출한다. 이것을 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거한 후 표기 화합물(화합물 13)을 갈색판상결정으로하여 얻는다(3㎎, 60%).
이 화합물 13의1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 4.23(s, 2H), 6.97(s, 1H),
7.2-7.5(m, 3H),
7.51(s, 1H),
7.6-7.7(m, 1H),
9.9(br, 2H).
[제조예 99]
7, 8-디히드록시-2-메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 98)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀 대신에 2-브로모-4-크레졸을 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 98의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 98)을 얻었다. 이 화합물 98의1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 2.25(s, 3H), 4.24(s, 2H),
6.90(d, 1H, J=8Hz),
6.96(s, 1H), 7.15(brs, 1H),
7.41(d, 1H, J=8Hz),
7.51(s, 1H).
화합물 98
[제조예 100]
2-시클로헥실7, 8-히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 99)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀 대신에 2-브로모-4-시클로헥실페놀을 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 98의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 99)을 얻었다. 이 화합물 99의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 1.24-1.40(m, 5H),
1.71-1.81(m, 5H),
2.6(m, 1H), 4.02(s, 2H),
6.90(s, 1H),
7.06-7.08(m, 2H),
7.15(d, 1H, J=8Hz),
7.71(s, 1H).
화합물 99
[제조예 101]
2-(1-부틸)-7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 100)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀 대신에 2-브로모-4-(1-부틸)페놀 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 98의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 100)을 얻었다. 이 화합물 100의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 0.77(t, 3H, J=7Hz),
1.25(m, 2H), 1.40(m, 2H),
2.36(m, 2H), 3.82(s, 2H),
6.70(s, 1H),
6.86(d, 1H, J=8Hz),
6.92(s, 1H),
6.97(d, 1H, J=8Hz),
7.32(s, 1H), 7.72(br, 2H).
화합물 100
[제조예 102]
2-(t-부틸)-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 101)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀 대신에 2-브로모-4-(t-부틸)페놀을 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 98의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 101)을 얻었다. 이 화합물 101의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 1.16(s, 9H), 3.89(s, 2H),
6.76(1H, s),
7.02(d, 1H, J=8Hz),
7.10-7.17(m, 2H),
7.39(1H, s),
화합물 101
[제조예 103]
7, 8-디히드록시-1, 3-디메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 102)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀 대신에 2-브로모-3.5-디메틸페놀을 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 98의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 102)을 얻었다. 이 화합물 102의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 2.19(s, 3H0, 2.30(s, 3H),
3.96(s, 2H), 6.78(1H, s),
6.80(s, 1H), 6.85(s, 1H),
7.41(s, 1H), 7.46(br, 2H).
화합물 102
[제조예 104]
7, 8-디히드록시-2-페닐-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 103)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀 대신에 2-브로모-4-페닐페놀을 사용하는 것 이외에는 전기 제조예 98의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 103)을 얻었다. 이 화합물 103의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 4.00(s, 2H), 6.84(s, 1H),
7.2-7.5(m, 9H).
화합물 103
[제조예 105]
7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-10-온(화합물 43)의 합성
제 1단계 : 2-(2-브로모페닐티오)-4, 5-디메톡시아세트페논의 합성
2-브로모페닐티오(380㎎)의 N, N-디메틸포름아미드(2.5㎖)용액에 탄산칼륨(276㎎), 초산 동(540㎎) 및 6-브로모-3, 4-디메톡시아세트페놀(130㎎)을 가하여 100℃에서 4시간 교반한다. 반응혼합물을 에테르로 희석하여 5% 수산화나트륨수용액을 가하여 5분간 교반한다. 이를 에테르-헥산의 혼합액에 희석하고, 5% 수산화나트륨수용액, 물, 포화식염수로 순차로 세정한다. 유기층을 분취하고 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류 제거 한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피(전개용매; 헥산 : 에테르 = 2 : 1)로 정제하여 표기 화합물을 황색유상물질로 하여 얻는다(250㎎, 56%). 이 화합물의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 2.63(s, 3H), 3.90(s, 3H),
3.94(s, 3H), 6.48(s, 1H),
7.18(dt, 1H, J=1.5, 7.0Hz),
7.31(dt, 1H, J=1.8, 7.2Hz),
7.66(dd, 1H, J=1.8, 8.1Hz).
제 2단계 : 7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-10-디온의 합성
아르곤기류하에 2-(2-브로모페닐티오)-4, 5-디메톡시아세트페논(화합물 20) 15㎎에 액체 암모니아(1㎖), t-부톡시칼륨(20㎎)을 가하여 30분간 광 조사한다. 반응혼합물에 에테르, 염화암모늄을 가하여 에테르층을 분취한다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여, 표기화합물을 백색결정으로 얻는다(4.6㎎, 42%)
이 화합물의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 3.89(s, 3H), 3.96(s, 3H),
4.37(s, 2H), 7.04(s, 1H),
7.20(dt, 1H, J=7.3Hz),
7.35(dt, 1H, J=7.7Hz),
7.44(dd, 1H, J=7.3Hz),
7.64(dd, 1H, J=7.3Hz),
7.73(s, 1H).
제 3단계 : 7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-10-온(화합물 22)의 합성
전기 제조예 98의 제 5단계에 있어서, 7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온 대신에 7, 8-디메톡시-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-10-온을 사용하는 외에 전기 제조예 98의 제 5단계와 동일하게 하여 표기 화합물(화합물 43)을 얻는다. 이 화합물 43의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 4.23(s, 2H), 6.97(s, 1H),
7.2-7.5(m, 3H),
7.51(s, 1H),
7.6-7.7(m, 1H),
9.9(br, 2H).
[제조예 106]
7, 8-디히드록시-2-메틸-10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-10-온(화합물 104)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀 대신에 2-브로모-4-메틸티오페놀을 사용하는 이외에는 전기 실시예 1의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 104)을 얻었다. 이 화합물 104의1H-NMR(400MHZ, CDCl3-CD3OD)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 2.25(s, 3H0, 4.12(brs, 2H),
6.91(d, 1H, J=8Hz),
6.96(s, 1H),
7.15(brs, 1H),
7.41(d, 1H, J=8Hz),
7.51(s, 1H).
화합물 104
[제조예 107]
2-에틸-7, 8-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]치에핀-10-온(화합물 105)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀을 2-브로모-4-메틸티오페놀을 사용하는 이외는 전기 제조예 98의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 105)을 얻었다. 이 화합물 105의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 1.20(t, 3H, J=7Hz),
2.61(q, 2H, J=7Hz),
4.31(brs, 2H),
7.00(d, 1H, J=8Hz),
7.08(s, 1H), 7.24(s, 1H),
7.51(d, 1H, J=8Hz),
7.64(s, 1H).
화합물 105
[제조예 108]
7, 8-디히드록시-2-(2-프로필)-10, 11-디히드로디벤조[b, f] 치에핀-10-온(화합물 106)의 합성
전기 제조예 98의 제 3단계에 있어서, 2-브로모페놀 대신에 2-브로모-4-(2-프로필)티오페놀을 사용하는 이외는 전기 제조예 98의 제1∼5단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 106)을 얻었다. 이 화합물 106의1H-NMR(400MHZ, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
δ 1.19(d, 6H, J=7Hz),
2.89(sept, 1H, J=7Hz),
4.30(brs, 2H),
7.02(dd, 1H, J=8, 2Hz),
7.05(s, 1H),
7.24(d, 1H, J=2Hz),
7.51(d, 1H, J=8Hz),
7.61(s, 1H).
화합물 106
[제조예 109]
2-티오메틸-9-히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드로벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 107)의 합성
전기 제조예 79에 있어서, 티오살리실산 및 5-클로로-1, 3-디메톡시벤젠을 대신하여 2-클로로-5-(메틸티오) 안식향산 및 3, 5-디메톡시페놀을 사용하는 이외는 전기 제조예 79의 제1∼4단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 107)을 얻었다. 이 화합물 107의 융점은 124∼126℃이다.
화합물 107
[제조예 110]
2-티오메틸-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 108)의 합성
전기 제조예 8의 제 3단계에 있어서, 전기 제조예 109에서 얻어지는 화합물 107을 사용하는 것 이외는 전기 제조예 8의 제 3단계와 동일하게 하여 하기의 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 108)을 얻었다. 이 화합물 108의 융점은 113∼116℃이다.
화합물 108
[제조예 111]
2-티오메틸-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로벤조[b, f]옥세핀-10-온S-옥시드(화합물 109)의 합성
전기 제조예 110에서 얻어지는 화합물 108 100㎎(F. W. 288. 323, 0.327mmol)에 메탄올 2㎖, H20 2㎖에 과오소산(過汚素酸) 76.6㎎(F. W. 나트륨 213. 98, 0. 36mmol)를 가하였다.
이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 빙수로 서서히 가하였다. 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조한 후 감압하에서 용매를 충분히 제거하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하였다. (전개용매; 초산에틸 : 헥산 = 1 : 2). 나아가서 초산에틸-헥산으로 재결정함으로서 하기 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 109) 90㎎(F. W. 304, 322, 86%)을 얻었다. 이 화합물의 융점은 233∼236℃이었다.
화합물 109
[제조예 112]
2-브로모-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 110)의 합성
제 1단계 : 2-브로모-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온의 합성
상기 제조예 79에 있어서, 티오살리산 및 5-클로로-1, 3-디메톡시벤젠을 대신하여 2-클로로-5-브로모-안식향산 및 3, 5-디메톡시페놀을 사용하는 것이외는 상기 제조예 79의 제1∼4단계와 같이하여 표기 화합물을 합성하였다. 이 화합물의1H-NMR(400MHz, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
3.84(3H, s, CH3),
3.88(3H, s, CH3),
3.96(3H, s, CH2),
6.27(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
6.46(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
7.09(1H, d, J=2, 4Hz, Ar-H),
7.33(2H, dd, J=8.5, 2.4Hz, Ar-H),
7.42(1H, d, J=2, 4Hz, Ar-H)
제 2단계 : 2-브로모-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온의 합성
상기 제조예 8의 제 3단계에 있어서, 2-브로모-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 것이외는 상기 제조예 8의 제 3단계와 같이하여 하기 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 110)을 얻었다. 이 화합물의 융점은 113∼116℃이었다.
화합물 110
[제조예 113]
2-에틸-9-히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 111)의 합성
제 1단계 : 7, 9-디메톡시-2-트리메틸실릴에티닐-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온의 합성
상기 제조예 79의 제 1단계에서 얻어진 2-브로모-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온 500㎎(F. W. 349.18, 1.43mmol), 트리페닐포스핀 75㎎(F. W. 262.29, 0.062mmol), 트리벤질리덴아세톤2파라듐클로로포름착체 74㎎(F. W. 1035.08, 0.015mmol), 디이소프로필에틸아민 575㎕(F. W. 98.22, d=0, 742, 2.86mmol), 에티닐트리메틸실란 350㎕(F. W. 98.22, d=0, 742, 2.86mmol), 요오드화동 27.5㎎(F. W. 190.44, 0.143mmol)을 N-메틸피롤리돈 5㎖에 용해하여 아르곤치환후, 80℃로 1시간 가열 교반하였다. 반응혼합물을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 농축하고 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피로 정제하여 표기 화합물 420㎎(F. W. 367.491, 66%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(400MHz, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
1.21(3H, t, J=7, 1Hz, CH3),
2.60(2H, q, J=7, 1Hz, CH2),
3.82(3H, s, CH3),
3.85(3H, s, CH3),
3.95(2H, s, CH2),
6.24(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
6.47(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
7.05 - 7.25(3H, m, Ar-H)
제 2단계 : 2-에틸-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온의 합성
7, 9-디메톡시-2-트리메틸실릴에티닐-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온 220㎎을 THF 11㎖에 용해하여 0℃로 1M-TBAF-THF 0.35㎖(0.35mmol)을 가하여 같은 온도로 15분 교반하였다. 상법에 따라 후처리하고, 다시 Pd-C(12㎎)에 의해 접촉확원을 하여 여과후, 여액을 농축하여 표기 화합물을 얻었다.
이 화합물의1H-NMR(400MHz, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
1.21(3H, t, J=7, 1Hz, CH3),
2.60(2H, q, J=7, 1Hz, CH2),
3.82(3H, s, CH3),
3.85(3H, s, CH3),
3.95(2H, s, CH2),
6.24(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
6.47(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
7.05 - 7.25(3H, m, Ar-H)
제 3단계 : 2-에틸-9-디히드록시-7-메톡시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온의 합성
상기 제조예 8의 제 3단계에 있어서 제 2단계에서 얻어진 2-에틸-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온을 사용하는 것이외는 상기 제조예 8의 제 3단계와 같이하여 하기 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 111)을 얻었다.
이 화합물의1H-NMR(400MHz, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
1.20(3H, t, J=7, 1Hz, CH3)
2.61(2H, q, J=7, 1Hz, CH2)
3.83(3H, s, CH3)
4.03(2H, s, CH2)
6.16(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H)
6.38(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H)
7.05 - 7.25(3H, m, Ar-H)
13.05(1H, s, OH)
화합물 111
[제조예 114]
2-에틸-7, 9-디메톡시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 112)의 합성
상기 제조예 113의 제 3단계의 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피에 의한 정제에 있어서, 화합물 111보다 극성이 높은 화합물을 정제함으로서 하기 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 112)을 얻었다.
이 화합물의1H-NMR(400MHz, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
1.20(3H, t, J=7, 1Hz, CH3)
2.61(2H, q, J=7, 1Hz, CH2)
4.03(2H, s, CH2)
6.16(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H)
6.38(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H)
6.55(1H, brs, OH)
7.05 - 7.25(3H, m, Ar-H)
13.05(1H, s, OH)
화합물 112
[제조예 115]
2-(1-페닐-2-에티닐)-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드록시디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 113)의 합성
상기 제조예 113에 있어서, 에티닐드리메틸실란을 대신하여 페닐아세틸렌을 사용하는 이외는, 상기 제조예 113의 제1∼3단계와 같이하여 하기 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 113)을 합성하였다.
이 화합물의1H-NMR(400MHz, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
1.20(3H, t, J=7, 1Hz, CH3),
2.2(4H, m, CH2),
4.03(2H, s, CH2),
6.16(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
6.38(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
6.55(1H, brs, OH),
7.0-7.7(8H, m, Ar-H),
13.02(1H, s, OH)
화합물 113
[제조예 116]
2-(3-히드록시-1-프로필)-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 114)의 합성
상기 제조예 112에서 얻어진 화합물 110 100㎎(F. W. 321.126, 0.31mmol), 트리페닐포스핀 16.2㎎(F. W. 262.29, 0.062mmol), 트리벤질리덴아세톤2파라듐클로로포름착체 16.2㎎(F. W. 1035.08, 0.015mmol), 디이소프로필에틸아민 125㎕(F. W. 98.22, d=0.742, 0.94mmol), 프로파길알콜 76.3㎕(F. W. 73.14, d=0.936, 1.31mmol), 요오드화동 8.1㎎(F. W. 190.44, 0.143mmol), 비스트리메틸실릴아세트아미드 0.5㎖(F. W. 203.43, d=0.836, 2.05mmol)을 N-메틸피롤리돈 5㎖에 용해하여 아르곤치환후, 80℃로 16시간 가열 교반하였다. 반응혼합물을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정후, 유기층을 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 클로마토그라피로 정제후, 하기의 식으로 표기 화합물(화합물 114) 33.8㎎(F. W. 296, 278, 37%)을 얻었다. 이 화합물의1H-NMR(400MHz, CDCl3)에 의한 피크는 다음과 같다.
2.2(4H, m, CH2),
4.01(2H, s, CH2),
4.28(2H, s, CH2),
5.55(1H, brs, OH),
6.08(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
6.36(1H, d, J=2, 5Hz, Ar-H),
7.0-7.7(3H, m, Ar-H),
12.96(1H, s, OH)
화합물 114
[제조예 117]
2-(5-히드록시-1-브티닐)-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로디벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 115)의 합성
상기 제조예 116에 있어서, 프로파길알콜에 대신하여, 3-브틴-1-올을 사용하는 것이외는 상기 제조예 116과 같이하여 하기 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 115)의 황색부정형결정을 얻었다. 이 화합물 115의 융점은 174.1∼176.1℃이었다.
화합물 115
[제조예 118]
2-(5-히드록시-1-펜티닐)-7, 9-디히드록시-10, 11-디히드로벤조[b, f]옥세핀-10-온(화합물 116)의 합성
상기 제조예 116에 있어서, 프로파길알콜에 대신하여, 4-펜틴-1-올을 사용하는 것이외는 상기 제조예 116과 같이하여 하기 식으로 표시되는 표기 화합물(화합물 116)의 엷은 황색부정형결정을 얻었다. 이 화합물 116의 융점은 174.9∼176.6℃이었다.
화합물 116
실시예 1 [기관 평활근 수축에 대한 확장작용]
표본수는 일군 한마리에서 2표본으로 하고, 모르모토(Hartley 숫놈 7주령)에서 기관을 적출하여 길이 약 6㎜의 단책표본을 작성하였다. 이 표본을 산소 95% 및 탄산가스 5%의 혼합가스를 통기한 37℃의 영양액이 들어있는 마그누스관내에 현거하였다.
이 표본에 1g의 부하(負荷)를 가하여, 표본의 긴장이 안정한 후에 72.7mM 염화칼륨이 들어있는 액에 교환하여 수축을 야기시켰다. 염화칼륨수축의 긴장이 일정하면 피검물질로 하여 식(1)의 화합물을 첨가하여 긴장변화를 측정하였다.
피검물질은 디메틸술폭시드에 소요농도가 되도록 용해하여 첨가하였다.
또한, 첨가시 디메틸술폭시드의 최종농도는 0.3%이하가 되도록 하였다.
긴장변화는 FD픽업트란스듀서(TB-611T, 일본광전공업제)를 거쳐서 변형압력용 앰프(AP-621G 일본광전공업제)에 인도하여, 기록계(R-64V, 이화전기제)상에 기록하였다. 염화칼륨첨가전의 긴장을 0으로하여 염화칼륨첨가후의 수축한 긴장을 100으로하여 피검물질첨가후의 염화칼륨수축억제율을 상대 백분율로 표시하여, 하기의 기준에 의해서 활성을 조사하였다.
- : 30μM로 50%이상의 억제작용을 나타내지 아니함.
+ : 30μM로 50%이상의 억제작용을 나타냄.
그 결과를 표 1로 표시한다. 단, 표중의 화합물번호는 제조예에 표시한 화합물번호와 동일하다.
표 1
화합물번호 활성 화합물번호 활성
2 - 70 +
7 + 71 +
8 - 77 -
9 - 80 +
11 + 81 +
12 + 82 +
13 - 84 +
14 - 85 +
15 + 86 +
16 - 89 +
19 + 90 +
20 - 91 +
23 + 92 +
24 + 94 +
27 + 95 +
28 - 96 +
29 + 97 -
30 + 104 +
34 + 106 +
35 - 108 +
36 + 109 -
37 + 110 +
38 + 111 +
39 + 112 +
40 - 113 +
44 + 114 +
47 + 115 +
49 + 116 +
63 +
독성시험
화합물 11, 43 및 80에 대하여서만 랫트를 사용한 단회 경구투여 독성시험을 행하였다.
·사용동물 숫놈 3마리
·투여량 2000㎎/㎏
그결과, 사망동물은 확인되지 아니하고, 최소치사량은 2000㎎/㎏이상으로 측정되었다.
이 발명은 의약품으로서 유용한 기관 평활근 이완제로 제공한다.

Claims (1)

  1. 다음 식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함을 특징으로 하는 기관 평활근 이완제.
    [식중의 X, Y는 X, Y의 결합이 단일결합인 경우에는 X 및 Y는 각각 독립으로 CH2, CHW1(단 W1은 할로겐원자, 수산기 혹은 저급알콕실기이다) 및 C=O의 군에서 선택되는 임의의 것이고, 또한 X, Y의 결합이 이중결합인 경우에는 X 및 Y는 각각 독립으로 CH, COW2(단 W2은 저급알킬기 혹은 저급알킬카르보닐기)의 군에서 선택되는 임의의 것이며, Z는 O, S, S=O, 또는 SO2이고, R1∼R8는 각각 수소원자, VR9(V는 O, S, S=O, 또는 SO2이고, R9는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 저급아실기, 트리할로메틸기, 또는 카르복실저급알킬기이다), 카르복실저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 히드록시저급알케닐기, 히드록시저급알키닐기, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알킬케톤, 트리할로메틸기, 트리메틸시릴에티닐, 니트로기, 아미노기, N-카르보닐저급알킬기, 저급알킬페닐기 및 페닐기의 군에서 선택된 것이다.]
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999003827A1 (fr) * 1997-07-18 1999-01-28 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE DIBENZO[b,f]THIEPINE
PL352840A1 (en) * 1999-06-03 2003-09-08 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof
CA2464685A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
WO2008096755A1 (ja) * 2007-02-07 2008-08-14 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. バニロイド受容体（ｖｒ１）阻害剤及びその用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302590B (ko) * 1966-08-03 1970-11-12
US4104280A (en) * 1977-02-04 1978-08-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dibenzo [b.f]thiepin and dibenzo[b.f]oxepin derivatives
PT68303A (en) * 1977-07-26 1978-08-01 Merck & Co Inc Process for the preparation of dibenzo/b,f/thiepin
JPS54122284A (en) * 1978-02-17 1979-09-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Dibenzb,foxepin derivative
JPS54115388A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Acetic acid derivative and its preparation
US4237160A (en) * 1979-11-27 1980-12-02 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. 3-Hydroxymethyldibenzo[b,f]thiepins as prostaglandin antagonists
DE3203065A1 (de) * 1982-01-30 1983-08-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von dibenzoxepinonen
PT805155E (pt) 1994-09-28 2002-09-30 Nippon Suisan Kaisha Ltd Novo composto heterociclico condensado, anti-oxidante triciclico
WO1996025927A1 (fr) * 1995-02-22 1996-08-29 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Inhibiteur des recepteurs de l'acide glutamique et ameliorant des fonctions cerebrales

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