CN1212621A - 气管平滑肌松弛剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了以通式(1)表示的化合物或其药理学允许的盐为有效成分的气管平滑肌松弛剂,式中的X、Y,当X、Y间为单键时,X、Y分别独立表示为从CH2、CHW1(W1表示为卤素原子、羟基或低级烷氧基)、以及C=O的组中任选的基团,当X、Y间为双键时,X、Y分别独立表示为从CH、COW2(W2表示为低级烷基或低级烷羰基)组中任选的基团,Z表示为O、S、S=O或SO2,R1～R8分别表示从氢原子、VR9(V为O、S、S=O或SO2,R9为氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级酰基、三卤甲基基或羧基低级烷基)、羧基低级烷基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级炔基、卤原子、低级烷基、低级烷基酮、三卤甲基、三甲基甲硅烷基乙炔基、硝基、氨基、N－羰基低级烷基、低级烷基苯基以及苯基的组中选择的基团。

Description

气管平滑肌松弛剂
本发明涉及以二苯并[b,f]氧杂七环以及二苯并[b,f]硫杂七环衍生物作为有效成分的气管平滑肌松弛剂。
以往作为具有气管平滑肌松弛作用的药剂，有茶碱等黄嘌呤衍生物及舒喘灵等作用于β2受体的药物。
但是，以往这些药物在治疗支气管哮喘、急慢性支气管炎、肺气肿、上消化道炎等呼吸道疾病以及肺病等时，在气管平滑肌的松弛作用与副作用的平衡方面还不能令人满意。
本发明的目的是提供具有气管平滑肌松弛作用的，对呼吸道疾病等具有良好疗效的新型药物。
为了解决上述课题，本发明提供了以通式(1)表示的化合物或其药理学允许的盐为有效成分的气管平滑肌松弛剂。
Figure A9719263200031
〔式中的X、Y，当X、Y间为单键时，X、Y分别独立表示为从CH2、CHW1(W1表示为卤素原子、羟基或低级烷氧基)、以及C=O的组中任选的基团，当X、Y间为双键时，X、Y分别独立表示为从CH、COW2(W2表示为低级烷基或低级烷羰基)组中任选的基团，Z表示为O、S、S=O或SO2,R1～R8分别表示从氢原子、VR9(V为O、S、S=O或SO2,R9为氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级酰基、三卤甲基或羧基低级烷基)、羧基低级烷基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级炔基、卤原子、低级烷基、低级烷基酮、三卤甲基、三甲基甲硅烷基乙炔基、硝基、氨基、N-羰基低级烷基、低级烷基苯基以及苯基的组中选择的基团〕。
本发明提供了由上述通式(1)表示的二苯并[b,f]氧杂七环以及二苯并[b,f]硫杂七环衍生物或其盐为有效成分的气管平滑肌松弛剂，式(1)中的R1～R8以及R9表示的“低级烷基”是指碳原子数不大于8的直链、支链或环状烷基链，药理学允许的盐是指钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐等。
式(1)表示的化合物具有良好的气管平滑肌松弛作用，毒性低，对治疗支气管哮喘、支气管炎等呼吸道疾病、伴随有可逆性气管闭塞的疾病、急慢性支气管炎、肺气肿等慢性闭塞性肺部疾病等具有较好疗效。
上述化合物及其盐，可以通过各种化学合成的方法制得，并且，通过惯用的制剂技术可以制得各种剂型，例如散剂、颗粒剂、片剂、糖衣剂、安瓿剂、胶囊剂等口服制剂，皮下、肌肉内以及静脉内给药的制剂，栓剂等。在制剂化时，可以适当加入常用的增量剂、粘合剂、崩解剂、PH调节剂、溶解剂等添加剂。另外，本发明的上述化合物及其盐在治疗患者时的给药量，根据患者的年龄、疾病的类型以及症状不同而变化，通常成人一天的剂量为1～5000mg，分1～数次给药。
下面，通过例子介绍作为本发明的气管平滑肌松弛剂有效成分的上述通式(1)表示的二苯并[b,f]氧杂七环以及二苯并[b,f]硫杂七环衍生物的制备方法及、这些化合物对气管平滑肌松弛试验的结果，详细说明本发明的实施形态。
当然，本发明并不局限于以下的例子。
制备例1
6,9-二羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物1)的制备
第1阶段：将25g的5-溴香草醛混悬在700ml无水二氯甲烷中，加入间-氯过苯甲酸32g(纯度为70％)，在50℃下加热搅拌16小时。减压馏去溶剂后，溶解在700ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、水洗、再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在得到的残渣中加入76ml的二噁烷、3当量的氢氧化钠水溶液76ml，室温下搅拌30分钟，用稀盐酸调成酸性，乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗，然后用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂后，硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到2-溴-6-甲氧基-1,4-对苯二酚15g(收率63％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.87(3H,s,OCH3)
4.61(1H,s,OH)
5.48(1H,s,OH)
6.41(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)
6.58(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)
第2阶段：将上述第1阶段得到的2-溴-6-甲氧基-1,4-对苯二酚15g溶解在乙腈400ml中，加入硝酸铈铵56.4g，室温下搅拌20分钟，减压馏去溶剂后，加入水和乙酸乙酯分层。将乙酸乙酯层用水洗，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到2-溴-6-甲氧基-1,4-苯醌14.7g(收率99％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.86(3H,s,OCH3)
5.96(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
7.21(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
第3阶段：在蒸馏的2-烯丙基苯酚8.4ml中加入N,N-二甲基甲酰胺240ml、碳酸铯42g，再滴加溶解在180mlN,N-二甲基甲酰胺中的上述第2阶段得到的9.3g2-溴-6-甲氧基-1,4-苯醌，室温下搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到2-(2-烯丙基苯氧基)6-甲氧基-1,4-苯醌8.4g(收率68％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.29(2H,d,J=6.6Hz,Ar-CH2)
3.86(3H,s,OCH3)
4.9-5.2(2H,m,-CH=CH2)
5.55(1H,d,J=2.1Hz,Ar-H)
5.8-6.1(1H,m,-CH=CH2)
5.81(1H,d,J=2.1Hz,Ar-H)
6.9-7.3(4H,m,Ar-H)
第4阶段：将上述第3阶段得到的2-(2-烯丙基苯氧基)6-甲氧基-1,4-苯醌8.4g溶解在乙醇200ml中，然后加入溶解在100ml水中的抗坏血酸30g，室温下搅拌至颜色消失。减压馏去溶剂后，用乙酸乙酯萃取，水洗有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到2-(2-烯丙基苯氧基)6-甲氧基-1,4-对苯二酚8.5g(收率100％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.44(2H,d,J=6.6Hz,Ar-CH2)
3.88(3H,s,OCH3)
4.60(1H,s,OH)
4.9-5.2(2H,m,-CH=CH2)
5.16(1H,s,OH)
5.8-6.1(1H,m,-CH=CH2)
5.93(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)
6.24(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)
6.9-7.3(4H,m,Ar-H)
第5阶段：在上述第4阶段得到的2-(2-烯丙基苯氧基)6-甲氧基-1,4-对苯二酚8.5g中，加入50ml吡啶、20ml乙酸酐，在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释后，稀盐酸洗涤，水洗，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化，得到2-(2-烯丙基苯氧基)1,4-二乙酸基-6-甲氧基苯10.6g(收率96％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
2.23(3H,s,COCH3)
2.23(3H,s,COCH3)
3.36(2H,d,J=6.6Hz,Ar-CH2)
3.82(3H,s,OCH3)
4.9-5.2(2H,m,-CH=CH2)
5.8-6.1(1H,m,-CH=CH2)
6.14(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)
6.45(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)
6.9-7.3(4H,m,Ar-H)
第6阶段：将上述第5阶段得到的2-(2-烯丙基苯氧基)1,4-二乙酸基-6-甲氧基苯10.6g溶解在二氯甲烷175ml、甲醇175ml、乙酸20ml中，在-78℃下搅拌20分钟。然后，一边通入臭氧气发泡一边搅拌3小时，至确认溶液颜色变兰后，加入二甲基硫醚11ml搅拌至室温。减压馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=2∶3)纯化，得到2-(2,5-二乙酸基-3-甲氧基苯氧基)苄基醛8.6g(收率80％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
2.23(3H,s,COCH3)
2.23(3H,s,COCH3)
3.74(2H,d,J=1.5Hz,Ar-CH2)
3.84(3H,s,OCH3)
6.21(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)
6.51(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)
6.9-7.3(4H,m,Ar-H)
9.72(1H,t,J=1.5Hz,CHO)
第7阶段：将上述第6阶段得到的2-(2,5-二乙酸基-3-甲氧基苯氧基)苄基醛8.6g溶解在叔丁醇∶2-甲基-2-丁烯=4∶1的混合溶液484ml中，然后加入溶解在156ml水中的8.2g次氯酸钠，8.2g磷酸二氢钠，室温下搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯、水中分层，用水洗涤有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。然后加入甲磺酸120ml，室温下搅拌7天，用乙酸乙酯稀释后，水洗，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=2∶3)纯化，再用己烷、乙酸乙酯重结晶，得到下式所示的6,9-二羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物1)的黄色针状结晶4.6g(收率70％)。
Figure A9719263200081
该化合物1的熔点为220.5-222.0℃。1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.94(3H,s,OCH3)
4.11(2H,s,Ar-CH2)
5.49(1H,s,OH)
6.28(1H,s,Ar-H)
7.2-7.5(4H,m,Ar-H)
12.67(1H,s,OH)
制备例2
6,7,9-三羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物2)的制备
将上述制备例1得到的0.39g化合物1置于耐压反应容器中，加入吡啶盐酸盐4g,200℃下搅拌1.5小时，在乙酸乙酯和水中分层，将有机层用稀盐酸洗涤，然后用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙醚)纯化，用己烷、乙酸乙酯重结晶，得到下式所示的6,7,9-三羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物2)的茶色板状结晶285mg(收率77％)。
Figure A9719263200091
该化合物2的熔点为224.5～226.5℃。
制备例3
6,9-二羟基-7-甲氧基-4-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物3)的制备
用2-烯丙基-6-甲酚代替上述制备例1的制备工序第3阶段中的2-烯丙基苯酚，按上述制备例1的第1-7阶段同样的工序反应，得到下式所示的6,9-二羟基-7-甲氧基-4-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物3)的淡黄色针状结晶。
Figure A9719263200092
该化合物3的熔点为239.7～241.5℃。
制备例4
4-甲基-6,7,9-三羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物4)的制备
用2-烯丙基-6-甲酚代替上述制备例1的制备工序第3阶段中的2-烯丙基苯酚，按上述制备例1的第1-7阶段以及上述制备例2同样的工序反应，得到下式所示的4-甲基-6,7,9-三羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物4)的赭黄色板状结晶。
该化合物4的熔点为259.6～260.8℃。
制备例5
6,9-二羟基-4,7-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物5)的制备
用2-烯丙基-6-甲氧基苯酚代替上述制备例1的制备工序第3阶段中的2-烯丙基苯酚，按上述制备例1的第1-7阶段同样的工序反应，得到下式所示的6,9-二羟基-4,7-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物5 )的黄色针状结晶。
Figure A9719263200102
该化合物5的熔点为227.8～229.80℃。
制备例6
4,6,7,9-四羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物6)的制备
用2-烯丙基-6-甲氧基苯酚代替上述制备例1的制备工序第3阶段中的2-烯丙基苯酚，按上述制备例1的第l-7阶段以及上述制备例2同样的工序反应，得到下式所示的4,6,7,9-四羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物6)的赭黄色不定形结晶。
Figure A9719263200111
该化合物6的熔点为235.4～236.70℃。
制备例7
6,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物7)的制备
用2-氨-4-羟基苯甲醛代替上述制备例1的制备工序第1阶段中的5-溴香草醛，按上述制备例1的第1-7阶段同样的工序反应，得到下式所示的6,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物7)的黄色板状结晶。
Figure A9719263200112
该化合物7的熔点为182.5～184.0℃。
制备例8
6,7-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物8)的制备
第1阶段：在2,3-二甲氧基苯酚5g、2′-溴苯乙酮7g、碳酸钾6.7g以及乙酸铜1.1g中加入戊醇44ml，在150℃下加热搅拌反应8小时。在反应液中加入300ml乙酸乙酯，用稀盐酸洗涤，水洗，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=8∶1)纯化，得到2-(2,3-二甲氧基苯氧基)苯乙酮7.6g(收率87％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
2.73(3H,s,CH3)
3.78(3H,s,OCH3)
3.91(3H,s,OCH3)
6.6-7.9(7H,m,Ar-H)
第2阶段：在上述第1阶段得到的2-(2,3-二甲氧基苯氧基)苯乙酮7.6g中，加入硫磺2.7g、吗啉3.7ml，在150℃下加热搅拌10分钟，加入对-甲苯磺酸0.15g，在150℃下加热搅拌8小时。加入乙酸乙酯300ml及稀盐酸100ml分层，
用水以及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在得到的残渣中加入浓盐酸100ml、浓乙酸100ml，在150℃下搅拌8小时，加入乙酸乙酯300ml、水100ml分层，用水以及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在得到的残渣中加入甲磺酸100ml，在室温下搅拌3天，加入乙酸乙酯300ml，用水以及饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=5∶1)纯化，得到6,7-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮2.8g(收率37％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.94(3H,s,OCH3)
4.04(3H,s,OCH3)
4.08(2H,s,Ar-CH2)
6.77(1H,d,J=9.2Hz,Ar-H)
7.2-7.4(4H,m,Ar-H)
7.83(1H,d,J=9.2Hz,Ar-H)
第3阶段：将上述第2阶段得到的6,7-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮2.8g放入耐压容器中，加入吡啶盐酸盐28g、在200℃下加热搅拌1.5小时，在乙酸乙酯和水中分层，用稀盐酸洗涤有机层，然后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，用己烷、乙酸乙酯重结晶，得到下式所示的6,7-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物8)的无色针状结晶1.9g(收率77％)。
该化合物8的熔点为180.7～182.4℃。
制备例9
7,8,9-三羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物9)的制备
用3,4,5-三甲氧基苯酚代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的7,8,9-三羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物9)的浅黄色针状结晶。
Figure A9719263200141
该化合物9的熔点为166.5～168.5℃。
制备例10
6,7,8-三羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物10)的制备
将2,3,4-三甲氧基苯甲醛5g在无水二氯甲烷50ml中混悬，加入间-氯过苯甲酸10g(纯度70％)，在50℃下加热搅拌3小时。减压馏去溶剂后，溶解在100ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入二噁烷15ml、3当量氢氧化钠溶液15ml，在室温下搅拌30分钟，用稀盐酸调成酸性，乙酸乙酯萃取3次。用水及饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥减压馏去溶剂后，将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化，得2,3,4-三甲氧基苯酚2.4g(收率51％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.81(3H,s,OCH3)
3.89(3H,s,OCH3)
3.96(3H,s,OCH3)
6.54(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H)
6.66(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H)
用该化合物代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的6,7,8-三羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物10)的奶油色不定形结晶。
Figure A9719263200151
该化合物10的熔点为199.3～195.3℃。
制备例11
7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物11)的制备
用3,5-二甲氧基苯酚代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物11)的浅黄色针状结晶。
Figure A9719263200152
该化合物11的熔点为191.5～193.5℃。制备例1210,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物12)的制备
第1阶段：用3,5-二甲氧基苯酚代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制备例8的第1、2阶段同样的工序反应，得到7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮0.72g，在该化合物中加入无水甲醇5ml，在氩气气流中，0℃下搅拌。加入硼氢化钠0.2g，在室温下搅拌1小时。用稀盐酸将得到的溶液调成酸性，乙酸乙酯萃取3次。将得到的有机层用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。
第2阶段：将残渣置于耐压容器，加入吡啶盐酸盐3g，在200℃下搅拌1.5小时，在乙酸乙酯和水中分层，将得到的有机层用稀盐酸洗涤，再用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。
第3阶段：将残渣溶解在乙酸乙酯中，在二氧化铂催化剂作用下进行加氢反应，用硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶2)纯化，用氯仿、己烷进行重结晶，得到下式所示的10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物12)的奶油色不定形结晶240mg(收率40％)。
该化合物12的熔点为145.3～147.2℃。
制备例13
7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物13)的制备
用3,4-二甲氧基苯酚代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物13)的浅黄色板状结晶。
Figure A9719263200171
该化合物13的熔点为198.1～200.4℃。
制备例14
10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物14)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例13的第2阶段得到的7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物14)的无色板状结晶。
Figure A9719263200172
该化合物14的熔点为150.6～152.6℃。
制备例15
3-氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物15)的制备
用3,5-二甲氧基苯酚以及2’,4’-二氯苯乙酮代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的3-氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物15)的无色针状结晶。
Figure A9719263200181
该化合物15的熔点为236.5～238.5℃。
制备例16
7-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物16)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例15的第2阶段得到的3-氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的7-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物16)的奶油色板状结晶。
该化合物16的熔点为185.5～187.5℃。
制备例17
3-氯-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物17)的制备
用3,4-二甲氧基苯酚以及2’,4’-二氯苯乙酮代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的3-氯-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物17)的奶油色针状结晶。
Figure A9719263200191
该化合物17的熔点为248.1～250.1℃。
制备例18
7-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物18)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例17的第2阶段得到的3-氯-7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的7-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物18)的无色针状结晶。
Figure A9719263200192
该化合物18的熔点为119.9～121.9℃。
制备例19
2-氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物19)的制备
用3,5-二甲氧基苯酚以及2’,5’-二氯苯乙酮代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的2-氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物19)的无色针状结晶。
Figure A9719263200201
该化合物19的熔点为183.1～184.2℃。
制备例20
8-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物20)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例19的第2阶段得到的2-氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的8-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物20)的淡橙色针状结晶。
Figure A9719263200202
该化合物20的熔点为166.2～168.2℃。
制备例21
2-氯-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物21)的制备
用3,4-二甲氧基苯酚以及2’,5’-二氯苯乙酮代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的2-氯-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物21)的橙色针状结晶。
Figure A9719263200211
该化合物21的熔点为236.0～238.0℃。
制备例22
8-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物22)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例21的第2阶段得到的2-氯-7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的8-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物22)的黄色板状结晶。该化合物22的熔点为168.2～170.2℃。制备例233-氟-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物23)的制备
用3,5-二甲氧基苯酚以及2’,4’-二氟苯乙酮代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的3-氟-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物23)的赭黄色板状结晶。
Figure A9719263200221
该化合物23的熔点为178.5～180.5℃。
制备例24
7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物24)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例23的第2阶段得到的7,9-二甲氧基-3-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物24)的无色针状结晶。
Figure A9719263200222
该化合物24的熔点为177.7～179.7℃。制备例25
3-氟-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物25)的制备
用3,4-二甲氧基苯酚以及2’,4’-二氟苯乙酮代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的3-氟-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物25)的无色针状结晶。
该化合物25的熔点为195.1～197.1℃。
制备例26
7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物26)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例25的第2阶段得到的7,8-二甲氧基-3-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的7-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物26)的淡赭黄色板状结晶。
Figure A9719263200232
该化合物26的熔点为105.8～107.4℃。
制备例27
3,4-二氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物27)的制备
用3,5-二甲氧基苯酚以及2’,3’,4’-三氯苯乙酮代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的3,4-二氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物27)的黄色板状结晶。
Figure A9719263200241
该化合物27的熔点为222.2～224.2℃。
制备例28
6,7-二氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物28)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例27的第2阶段得到的3,4-二氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的6,7-二氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物28)的无色针状结晶。
Figure A9719263200242
该化合物28的熔点为172.2～174.0℃。
制备例29
2-氟-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物29)的制备
将2,5-二氟苯甲醛24.6g的四氢呋喃溶液(100ml)滴加至0.92当量溴化甲基镁的四氢呋喃溶液207ml中。在室温下搅拌1.5小时，将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入无水二氯甲烷500ml、乙酸钠14.2g、氯铬酸吡啶鎓55.94g，在室温下搅拌10分钟，加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用水及饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=85∶15)纯化，得到2’,5’-二氟苯乙酮22.73g(收率84％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
2.63(3H,d,5JHF=5Hz,CH3)
7.1-7.2(2H,m,Ar-H)
7.4-7.5(1H,m,Ar-H)
用该化合物代替上述制备例8的制备工序第1阶段中的2’-溴苯乙酮，用3,5-二甲氧基苯酚代替2,3-二甲氧基苯酚，按上述制备例8的第1-3阶段同样的工序反应，得到下式所示的2-氟-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物29)的浅黄色针状结晶。
Figure A9719263200251
该化合物29的熔点为162.9～164.0℃。
制备例30
8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物30)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例29的第2阶段得到的2-氟-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物30)的无色不定形结晶。
Figure A9719263200261
该化合物30的熔点为148.2～150.5℃。
制备例31
2-氟-7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物31)的制备
在上述制备例29中，用3,4-二甲氧基苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制备例29的第1-3阶段同样反应，得到下式所示的2-氟-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物31)的无色针状结晶。
该化合物31的熔点为226.5～228.5℃。
制备例32
8-氟二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物32)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例31的第2阶段得到的2-氟-7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12的第1-2阶段同样反应，得到下式所示的8-氟二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物32)的无色板状结晶。
Figure A9719263200271
该化合物32的熔点为207.0～209.0℃。
制备例33
8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物33)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例31的第2阶段得到的2-氟-7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12的第1-3阶段同样反应，得到下式所示的8-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物33)的无色板状结晶。
Figure A9719263200272
该化合物33的熔点为148.0～151.0℃。
制备例34
2,4-二氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物34)的制备
在上述制备例29中，用2,3,5-三氯苯甲醛代替2,5-二氟苯甲醛，按上述制备例29同样反应，得到下式所示的2,4-二氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物34)的淡红色针状结晶。
Figure A9719263200281
该化合物34的熔点为224.0～225.7℃。
制备例35
6,8-二氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物35)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例34的第2阶段得到的2,4-二氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的6,8-二氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物35)的无色针状结晶。
该化合物35的熔点为160.5～161.5℃。
制备例36
4-氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物36)的制备
在上述制备例29中，用2,3-二氯苯甲醛代替2,5-二氟苯甲醛，按上述制备例29同样反应，得到下式所示的4-氯-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物36)的无色针状结晶。
Figure A9719263200291
该化合物36的熔点为163.0～163.8℃。
制备例37
6-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物37)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例36的第2阶段得到的4-氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的6-氯-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物37)的淡黄色板状结晶。
Figure A9719263200292
该化合物37的熔点为202.5～203.0℃。
制备例38
7,9-二羟基-2-三氟甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物38)的制备
在上述制备例29中，用2-氯-5-三氟甲基苯甲醛代替2,5-二氟苯甲醛，按上述制备例29同样反应，得到下式所示的7,9-二羟基-2-三氟甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物38)的淡赭黄色针状结晶。
Figure A9719263200301
该化合物38的熔点为172.9～174.7℃。
制备例39
8-三氟甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物39)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例38的第2阶段得到的7,9-二甲氧基-2-三氟甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的8-三氟甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物39)的淡粉色板状结晶。
Figure A9719263200302
该化合物39的熔点为177.9～179.9℃。
制备例40
2,3,7,9-四羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物40)的制备
在上述制备例29中，用2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛代替2,5-二氟苯甲醛，按上述制备例29同样反应，得到下式所示的2,3,7,9-四羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物40)的褐色不定形结晶。
Figure A9719263200311
该化合物40的1H-NMR(90MHz,DMSO-d6)的峰值如下。
δ(ppm)
3.85(2H,s,Ar-CH2)
6.04(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
6.27(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
6.68(1H,s,Ar-H)
6.68(1H,s,Ar-H)
9.0-9.3(1H,br,OH)
12.93(1H,s,OH)
制备例41
4-丙基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物41)的制备
在2当量氢化钠/二甲基亚砜溶液11ml中加入溴化乙基三苯基膦4.1g，在50℃下搅拌30分钟。加入4,6-二甲氧基-2-羟基苯甲醛1g，在50℃下搅拌一夜。反应结束后，用乙酸乙酯、稀盐酸分层，将乙酸乙酯层水洗，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化，加入二氧化铂催化剂进行加氢反应，得到3,5-二甲氧基-2-丙基苯酚0.5g(收率46％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
0.94(3H,t,J=7.2Hz,CH3)
1.5-1.8(2H,m,CH2)
2.52(2H,t,J=7.5Hz,Ar-CH2)
3.76(3H,s,OCH3)
3.77(3H,s,OCH3)
6.04(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)
6.08(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)
用该化合物代替制备例12的制备工序第1阶段的3,5-二甲氧基苯酚，按制备例12同样反应，得到下式所示的4-丙基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物41)的红色油状物质。
Figure A9719263200321
该化合物41的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
1.03(3H,t,J=7.2Hz,CH3)
1.4-1.8(2H,m,CH2)
2.6-2.8(2H,m,CH2)
2.9-3.2(2H,m,CH2)
2.9-3.2(2H,m,CH2)
4.71(1H,brs,OH)
6.10(1H,s,Ar-H)
6.9-7.2(4H,m,Ar-H)
制备例42
2-丙基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物42)的制备
在溴化乙基三苯基膦12.3g中加入无水四氢呋喃36ml，在室温下搅拌20分钟。加入叔丁醇钾4.5g，在室温下搅拌30分钟。然后加入2,6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛3.0g，在室温下搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯、稀盐酸分层，将乙酸乙酯层水洗，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化，加入催化剂量的二氧化铂催化剂进行加氢反应，得到3,5-二甲氧基-4-丙基苯酚1.8g(收率55％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。δ(ppm)0.89(3H,t,J=7.2Hz,CH3)1.3-1.6(2H,m,CH2)2.51(2H,t,J=7.5Hz,Ar-CH2)3.75(3H,s,OCH3)3.75(3H,s,OCH3)4.71(1H,s,OH)6.05(1H,s,Ar-H)6.05(1H,s,Ar-H)
用该化合物代替制备例12的制备工序第1阶段的3,5-二甲氧基苯酚，按制备例12同样反应，得到下式所示的2-丙基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物42)的黄色针状结晶。
该化合物42的熔点为109.4～111.4℃。
制备例43
7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物43)的制备
将1,2-二甲氧基苯10g溶解在二氯甲烷50ml中，在0℃下搅拌。向其中滴加氯磺酸23.5ml，在45℃下搅拌1小时。将该反应液滴加至0℃的150ml甲醇中，加入浓盐酸29ml，氯化亚锡57g，在室温下搅拌一夜。浓缩后加入12％盐酸125ml，用甲苯萃取3次。用水和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。用不经过纯化的残渣代替上述制备例8的第1阶段中的2,3-二甲氧基苯酚，按制备例8同样，得到下式所示的7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物43)的茶色板状结晶。
Figure A9719263200342
该化合物43的熔点为247.0～248.5℃。
制备例44
10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-2,3-二醇(化合物44)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例43的第2阶段得到的7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-2,3-二醇(化合物44)的淡粉色板状结晶。
Figure A9719263200351
该化合物44的熔点为116.4～118.4℃。
制备例45
(±)-2,3-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-5-氧化物(化合物45)的制备
将上述制备例44得到的10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-2,3-二醇100mg溶解在二氯甲烷1ml中，加入间氯过苯甲酸100mg，在室温下搅拌10分钟。用乙酸乙酯稀释后，水洗，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=1∶2)纯化，用加热甲醇重结晶，得到下式所示的(±)-2,3-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-5-氧化物(化合物45)的赭黄色不定形结晶90mg(收率38％)。
该化合物45的熔点为218.4～219.9℃。该化合物的45的EI-MS测定结果如下。260(M+),212(Base)
该化合物45的FT-IR测定结果如下。
1021cm-1(SO)
制备例46
2-乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物46)的制备
在无水二氯甲烷0.5ml中，加入氯化铝129mg、乙酰氯69μl，在室温下搅拌至固体消失。加入上述制备例12得到的化合物0.2g，在室温下搅拌1小时。将得到的反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层，用水洗涤有机层，然后用饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶3)纯化，用己烷、乙酸乙酯重结晶，得到下式所示的2-乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物46)的淡黄色针状结晶0.05g(收率21％)。
Figure A9719263200361
该化合物46的熔点为146.3～147.8℃。
制备例47
4-乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物47)的制备
在上述制备例46的硅胶柱色谱法纯化工序时，将比上述化合物46极性稍高的化合物(硅胶薄层色谱法中展开溶剂为己烷∶乙酸乙酯=2∶1时化合物46的Rf值为0.53，化合物47的Rf值为0.47)在己烷、乙酸乙酯中重结晶，得到下式所示的4-乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物47)的黄色针状结晶。
Figure A9719263200371
该化合物47的熔点为169.1～170.6℃。
制备例48
4,8-二乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物48)的制备
在上述制备例46的制备工序中，除相对于化合物12使用2当量的反应试剂之外，按上述制备例46同样反应，得到下式所示的4,8-二乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物48)的淡黄色板状结晶。
Figure A9719263200372
该化合物48的熔点为220.3～222.1℃。
制备例49
1-氟-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物49)的制备
在2-氯-6-氟乙酸苯酯3.77g、3,5-二甲氧基苯酚3.08g、碳酸钾5.52g、碘化铜950mg、铜250mg中加入N,N-二甲基甲酰胺20ml,在120℃下搅拌20小时。将得到的反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层，水洗有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂后，残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=7∶3)纯化，得到2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-6-氟乙酸苯酯5.27g(收率86％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.72(3H,s,OCH3)
3.72(3H,s,OCH3)
3.75(2H,s,Ar-CH2)
5.8-6.2(3H,m,Ar-H)
6.5-7.2(3H,m,Ar-H)
将该化合物按上述制备例8的第2阶段制备工序以后的反应进行，得到下式所示的1-氟-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物49)的淡黄色针状结晶。
Figure A9719263200381
该化合物49的熔点为217.9～219.4℃。
制备例50
9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物50)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例49的合成过程中得到的1-氟-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物50)的无色不定形结晶。
Figure A9719263200391
该化合物50的熔点为184.9～186.0℃。
制备例51
1-氟-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物51)的制备
在上述制备例49中，用3,4-二甲氧基苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制备例49同样反应，得到下式所示的1-氟-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物51)的奶油色针状结晶。
Figure A9719263200392
该化合物51的熔点为215.4-217.4℃。
制备例52
9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物52)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例51合成过程中得到的1-氟-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮作为原料，按上述制备例12同样反应，得到下式所示的9-氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2,3-二醇(化合物52)的无色板状结晶。
Figure A9719263200401
该化合物52的熔点为121.3～123.3℃。
制备例53
7-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物53)的制备
在上述制备例8的制备工序第1阶段中，用3-甲氧基苯酚代替2,3-二甲氧基苯酚，按上述制备例8第1-3阶段同样反应，得到下式所示的7-羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物53)的奶油色板状结晶。
该化合物53的熔点为188.5-189.3℃。
Figure A9719263200402
制备例54
9-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物53)的制备
在上述制备例11的制备工序第2阶段，在硅胶柱色谱法纯化工序时，使用比上述化合物11极性低的化合物(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=3∶1,Rf值为0.67)，通过乙酸乙酯、己烷重结晶，得到下式所示的9-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物54)的无色板状结晶。该化合物54的熔点为119.1-121.1℃。
Figure A9719263200411
制备例55
10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二乙醇酸(化合物55)的制备
在上述制备例12得到的化合物1250mg中加入N,N-二甲基甲酰胺0.6ml、碳酸钙90mg、溴乙酸甲酯51μl，在室温下搅拌2小时。将反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层，将乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入甲醇、10％氢氧化钠水溶液各0.5ml，室温下搅拌1小时。将该溶液滴加至稀盐酸中，室温下搅拌1小时，得到下式所示的10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二乙醇酸(化合物55)的无色不定形结晶50mg(收率66％)。该化合物55的熔点为212.3～217.4℃。
Figure A9719263200412
制备例561,3-双(2-羟基乙氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环(化合物56)的制备
在上述制备例12得到的化合物1250mg中加入N,N-二甲基甲酰胺0.6ml、碳酸钙90mg、溴乙酸甲酯51μl，在室温下搅拌2小时。将反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层，将乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入无水二乙醚0.5ml,0℃下搅拌，加入LiAlH420mg，在室温下搅拌2小时。加入少量乙酸乙酯、饱和食盐水，过滤后，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶2)纯化，用乙酸乙酯、己烷进行重结晶，得到下式所示的1,3-双(2-羟基乙氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环(化合物56)的无色针状结晶40mg(收率58％)。该化合物56的熔点为111.5～113.5℃。
Figure A9719263200421
制备例57
6,7,9-三甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物57)的制备
在上述制备例1第4阶段得到的化合物2.0g中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml、碳酸钾3.0g、甲基碘1.1ml，在50℃下搅拌4小时。将反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层，将乙酸乙酯层用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶2)纯化，得到1-(2-烯丙基苯氧基)-2,3,5-三甲氧基苯2.2g(收率100％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.48(2H,d,J=6.6Hz,Ar-CH2)
3.67(3H,s,OCH3)
3.77(3H,s,OCH3)
3.87(3H,s,OCH3)
4.9-5.2(2H,m,-CH=CH2)
5.8-6.2(1H,m,-CH=CH2)
5.99(1H,d,J=2.9Hz,Ar-H)
6.28(1H,d,J=2.9Hz,Ar-H)
6.7-7.3(4H,m,Ar-H)
将该化合物按制备例1的第6-7阶段的操作同样反应，得到下式所示的6,7,9-三甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物57)的浅黄色板状结晶。该化合物57的熔点为137.1～138.9℃。
Figure A9719263200431
制备例58
7-甲氧基-6,9,10-三乙氧基二苯并[b,f]氧杂七环(化合物58)的制备
将1.25g上述制备例1得到的化合物1溶解在吡啶15ml中，加入乙酸酐10ml，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入200ml乙酸乙酯稀释后，用稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶1)纯化，用乙酸乙酯、己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物58的无色针状结晶1.83g(收率100％)。该化合物58的熔点为195.6～197.6℃。
Figure A9719263200441
制备例59
6-乙酸基-9-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物59)的制备
将100mg上述制备例58得到的化合物58溶解在甲醇1ml中，加入饱和碳酸氢钠溶液0.5ml，加热溶解后，在室温下搅拌30分钟。将反应液在10ml乙酸乙酯中稀释后，用稀盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶1)纯化，得到下式所示的标题化合物59(30mg)(收率40％)。该化合物59的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
2.46(3H,s,OCH3)
3.86(3H,s,OCH3)
4.08(2H,s,Ar-CH2)
6.29(1H,s,Ar-H)
7.1-7.4(4H,m,Ar-H)
13.00(1H,s,OH)
制备例60
6,7,9,10-四甲氧基二苯并[b,f]氧杂七环(化合物60)的制备
将70mg上述制备例57得到的化合物57溶解在甲醇2mg中，加入甲酸甲酯0.6ml、对甲苯磺酸10mg，加热溶解后，室温下搅拌20分钟。将反应液用乙酸乙酯10ml稀释后，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=2∶1)纯化，得到下式所示的标题化合物60(70mg)(收率95％)。该化合物60的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.78(3H,s,OCH3)
3.86(3H,s,OCH3)
3.86(3H,s,OCH3)
3.98(3H,s,OCH3)
6.03(1H,s,Ar-CH)
6.34(1H,s,Ar-H)
7.1-7.3(4H,m,Ar-H)
Figure A9719263200451
制备例61
2-氟-8-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物61)的制备
将由上述制备例31制备工序第2阶段硅胶柱色谱法纯化工序中(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶1,Rf值为0.46)得到的化合物通过乙酸乙酯、己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物61的无色针状结晶。该化合物61的熔点为171.5～172.5℃。
Figure A9719263200461
制备例62
1-氟-7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物62)的制备
将由上述制备例51制备工序第2阶段得到的化合物通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：二氯甲烷)纯化，通过乙酸乙酯、己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物62的无色板状结晶。该化合物62的熔点为173.3～175.1℃。
Figure A9719263200462
制备例63
1,7,8-三氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物63)的制备
在上述制备例49的制备工序中，用3,4-二氟苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制备例49的第1-2阶段工序反应，得到下式所示的标题化合物63的无色针状结晶。该化合物63的熔点为116.0-117.0℃。
Figure A9719263200471
制备例64
7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物64)的制备
将由上述制备例43制备工序第2阶段得到的化合物通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=3∶1)纯化，通过乙酸乙酯、己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物64的无色针状结晶。该化合物64的熔点为162.4-164.4℃。
Figure A9719263200472
制备例65
8-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物65)的制备
将由上述制备例64制备工序第2阶段硅胶柱色谱法纯化工序中得到的比上述化合物64极性高的化合物(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=3∶1,Rf值为0.26)通过乙酸乙酯、己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物65的赭黄色板状结晶。该化合物65的熔点为219～221℃。
Figure A9719263200481
制备例66
7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮-5,5-二氧化物(化合物66)的制备
将100mg上述制备例43得到的化合物43溶解在二氯甲烷50ml中，加入间氯过苯甲酸100mg，室温下搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯100ml稀释后，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶1)纯化，通过乙酸乙酯、己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物66的淡黄色不定形结晶0.07g(收率62％)。该化合物66的1H-NMR(90MHz,DMS0-d6)的峰值如下。
δ(ppm)
4.68(2H,s,Ar-CH2)
7.36(1H,s,Ar-H)
7.44(1H,s,Ar-H)
7.5-8.1(4H,m,Ar-H)
10.48(1H,brs,OH)
10.77(1H,brs,OH)
该化合物66的EI-MS的测定结果如下。290(M+),226(Base)。该化合物66的FT-IR的测定结果如下。
1622cm-1(CO),1310cm-1(SO2)。制备例67
11-溴-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物67)的制备
将150mg上述制备例13得到的化合物13溶解于THF2ml中，加入溴31μl，在0℃下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶1)纯化，用二氯甲烷-己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物67的奶油色板状结晶103mg。该化合物67的熔点为178℃(dec)。
Figure A9719263200492
制备例68
2-氟-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮-8-基三甲烷磺酸酯(化合物68)的制备
将230mg上述制备例61得到的化合物61溶解在吡啶2ml中，在0℃下加入三氟乙酸酐155μl，在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗涤有机层，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶4)纯化，用二氯甲烷-己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物68的黄色不定形结晶103mg。该化合物68的熔点为119-120℃。
Figure A9719263200501
制备例69
2-氟-7-甲氧基-8-三甲基甲硅烷基乙炔基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物69)的制备
将245mg上述制备例68得到的化合物68、三苯基膦12.3mg、12.2mg、三苄叉丙酮二钯氯仿配位化合物12.2mg、二异丙基乙胺247μl、乙炔基三甲基硅烷100μl溶解在N-甲基吡咯烷2ml中，用氩气置换后，在60℃下加热搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯稀释后，用水、饱和食盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：乙酸乙酯∶己烷=1∶5)纯化，用二异丙基醚-己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物69的淡黄色板状结晶165mg。该化合物69的熔点为204-206℃。
制备例70
2-硝基-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物70)的制备
第1阶段：将2-氯-5-硝基苯甲醛(5.57g)、3,5-二甲氧基苯酚(4.62g)、碳酸钾(8.29g)、铜粉(0.2g)、碘化铜(1)(0.6g)、N-甲基-2-吡咯烷酮(60ml)在120℃下加热搅拌30分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物，将滤液用水洗涤，无水硫酸钠干燥。将过滤、浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=8∶2→6∶4)纯化，得到2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲醛6.54g(收率72％)。1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
10.54(d,1H,J=2Hz)
8.73(dd,1H,J=3,2Hz)
8.37(ddd,1H,J=9,2,2Hz)
7.00(dd,1H,J=9,2Hz)
6.41(dd,1H,J=2,2Hz)
6.33(m,2H)
3.80(s,6H)
第2阶段：将上述第1阶段得到的2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲醛(5.64g)溶解在乙醇(70ml)和THF(70ml)的混合溶剂中，在0℃下加入硼氢化钠(1.40g)。在0℃下搅拌30分钟，加入氯化铵饱和水溶液使反应停止。减压浓缩反应液，加入盐酸，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到的残渣溶解在二氯甲烷(140ml)中，加入三苯基膦(5.86g)与四溴化碳(9.26g)。在室温下搅拌5分钟，加入碳酸氢钠饱和水溶液使反应停止。用二氯甲烷萃取水层，将萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到的残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=8∶2→5∶5)纯化，得到2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基苄基溴4.49g(收率66％)。该化合物为LRMS(E1.70eV)m/z367,369(M+)。
第3阶段：将上述第2阶段得到的2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基苄基溴(3.25g)溶解在二氯甲烷(120ml)中，加入四乙胺腈(1.65g)。40℃下搅拌1.5小时，冷却至室温后，将反应混合物用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。将过滤、浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=7∶3→6∶4)纯化，得到2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基苄基腈2.28g(收率66％)。1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
8.39(d,1H,J=3Hz)
8.15(dd,1H,J=9,3Hz)
6.92(d,1H,J=9Hz)
6.38(dd,1H,J=2,2Hz)
6.23(d,1H,J=2Hz)
3.89(s,2H)
3.79(s,6H)
第4阶段：将上述第3阶段得到的2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基苄基腈(2.28g)在乙酸(22ml)中混悬，加入浓盐酸(20ml)。130℃下加热2小时，放置至室温。过滤析出的结晶，水洗、干燥后，加入多磷酸(65ml)，在130℃下加热20分钟。将反应物置于水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、碳酸氢钠饱和水溶液、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得到2-硝基-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮1.50g(收率66％)。1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
8.13(d,1H,J=3Hz)
8.09(dd,1H,J=9,3Hz)
7.30(d,1H,J=9Hz)
6.46(dd,1H,J=2Hz)
6.26(d,1H,J=2Hz)
4.03(s,2H)
3.87(s,3H)
3.80(s,3H)
第5阶段：将上述第4阶段得到的2-硝基-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(0.31g)溶解在吡啶盐酸盐(7.5g)中，190℃下加热搅拌2小时，冷却至室温后，加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将过滤、浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=6∶4)纯化，己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物70的淡黄色针状结晶0.19g(收率70％)。该化合物70的熔点为193～196℃。
Figure A9719263200531
制备例71
2-氨基-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物71)的制备
将2-硝基-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物70)1.40g、氯化锡(Ⅱ)2水合物4.40g在乙醇20ml、1,4-二噁烷20ml中混悬，加热回流3小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇=95∶5)纯化，得到下式所示的标题化合物710.64g(收率51％)。通过己烷-乙酸乙酯重结晶，得到无定形固体的熔点为227～229℃。
Figure A9719263200541
制备例72
1,7,9-三氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物72)的制备
在上述制备例49中，用3,5-二氟苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制备例49的第1-2阶段工序反应，得到下式所示的标题化合物72的无色针状结晶。该化合物72的熔点为114～116℃。
Figure A9719263200542
制备例73
1,7,9-三氟-10,11-二氢-10-羟基二苯并[b,f]氧杂七环(化合物73)的制备
在上述制备例12中，用上述制备例72得到的化合物72，按上述制备例12的第1阶段工序反应，得到下式所示的标题化合物73的无色不定形结晶。该化合物73的熔点为104～106℃。
Figure A9719263200551
制备例74
1,3,9-三氟-二苯并[b,f]氧杂七环(化合物74)的制备
在上述制备例12的制备工序中,用上述制备例72得到的化合物72，按上述制备例12的第1-2阶段工序反应，得到下式所示的标题化合物74的无色板状结晶。该化合物74的熔点为101～102℃。
制备例75
1,3,9-三氟-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环(化合物75)的制备
在上述制备例12的制备工序中，用上述制备例72得到的化合物72，按上述制备例49的第1-3阶段工序反应，得到下式所示的标题化合物75的无色板状结晶。该化合物75的熔点为33～34℃。
Figure A9719263200561
制备例76
2-丙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物76)的合成
在上述制备例46的制备工序中，用丙酰氯代替乙酰氯，按上述制备例46工序反应，得到下式所示的标题化合物76的黄色针状结晶。该化合物76的熔点为121.6～123.6℃。
Figure A9719263200562
制备例77
8-氨基-1,3-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环(化合物77)的合成
在上述制备例12的制备工序中，用上述制备例70的第4阶段得到的化合物，按上述制备例12的第1-3阶段工序反应，得到下式所示的标题化合物(化合物77)。该化合物77的熔点为176～179℃。
制备例78
7,8-二羟基-2-硝基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物78)的合成
在上述制备例70的制备工序中，用3,4-二甲氧基苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制备例70的第1-5阶段工序反应，得到下式所示的标题化合物(化合物78)。该化合物78的熔点为238～242℃。
Figure A9719263200571
制备例79
9-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物79)的合成
第1阶段：将硫代水杨酸44g、5-氯-1,3-二甲氧基苯49.2g、碳酸钾78g、铜4.3g、碘化铜4.3g在N-甲基-2-吡咯烷酮390ml中溶解，在190℃下搅拌10小时。将反应液在乙酸乙酯和稀盐酸中分层，过滤后用稀盐酸洗涤有机层，然后用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入无水四氢呋喃200ml，在0℃下滴加至16.24g氢化铝锂的无水四氢呋喃100ml的混悬液中。将反应液在室温下搅拌1夜，在反应液中加入饱和氯化钠水溶液至不产生氢气为止，倾析后减压馏去有机层。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化，得到2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-苄基醇7.9g(收率10％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)
3.71(3H,s,OCH3)
3.71(3H,s,OCH3)
4.78(2H,s,Ar-CH2)
6.2-6.5(3H,m,Ar-H)
7.3-7.5(4H,m,Ar-H)
第2阶段：将2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-苄基醇7.9g溶解在二氯甲烷40ml中，加入三苯基膦11.2g、四溴化碳11.2g，在室温下搅拌10分钟，用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠洗涤、用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=5∶1)纯化，得到2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-苄基溴9.53g(收率98％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
3.73(3H,s,OCH3)
3.73(3H,s,OCH3)
4.70(2H,s,Ar-CH2)
6.3-6.4(3H,m,Ar-H)
7.2-7.5(4H,m,Ar-H)
第3阶段：将2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-苄基溴9.53g溶解在二甲基亚砜90ml中，加入氰化钠2.77g，在80℃下搅拌1.5小时，将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化，得到2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-苄基腈4.91g(收率61％)。1H-NMR(90MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
3.72(3H,s,OCH3)
3.72(3H,s,OCH3)
3.87(2H,s,Ar-CH2)
6.2-6.5(3H,m,Ar-H)
7.3-7.7(4H,m,Ar-H)
第4阶段：在2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-苄基腈4.9g中加入浓盐酸26ml、浓乙酸26ml,120℃下加热搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入甲磺酸26ml，在室温下搅拌2夜。将反应液用乙酸乙酯稀释后水洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化，乙酸乙酯、己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物(化合物79)的淡黄色针状结晶4.1g(收率88％)。该化合物79的熔点为134.5～136℃。
Figure A9719263200591
制备例80
7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物80)的合成
在上述制备例8的第3阶段中，用上述制备例79得到的化合物79，按上述制备例8反应，得到下式所示的标题化合物(化合物80)的赭黄色板状结晶。该化合物80的熔点为248.1～250.0℃。
制备例81
10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物81)的合成
在上述制备例12的制备工序中，用上述制备例79得到的化合物79，按上述制备例12的第1-3阶段反应，得到下式所示的标题化合物(化合物81)的淡奶油色针状结晶。该化合物81的熔点为167.0～169.2℃。
Figure A9719263200601
制备例82
2-乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物82)的合成
在上述制备例46的制备工序中，用上述制备例81得到的化合物81代替化合物12，按上述制备例46反应，得到下式所示的标题化合物(化合物82)的黄色针状结晶。该化合物82的熔点为181.5～183.2℃。
Figure A9719263200602
制备例83
7,9,10-三乙酸基-二苯并[b,f]硫杂七环(化合物83)的合成
在上述制备例58的制备工序中，用上述制备例80得到的化合物80代替化合物1，按上述制备例58反应，得到下式所示的标题化合物(化合物83)的无色针状结晶。该化合物83的熔点为154.5～156.2℃。
Figure A9719263200611
制备例84
2,4-二乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物84)的合成
在上述制备例82的硅胶柱色谱法纯化工序中，用展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷=3∶1纯化Rf值为0.78的化合物，得到下式所示的标题化合物(化合物84)的淡黄色针状结晶。该化合物84的熔点为198.6～200.3℃。
Figure A9719263200612
制备例85
4-乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物85)的合成
在上述制备例82的硅胶柱色谱法纯化工序中，用展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷=3∶1纯化Rf值为0.33的化合物，得到下式所示的标题化合物(化合物85)的赭黄色针状结晶。该化合物85的熔点为198.6～200.3℃。
制备例86
8-乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物86)的合成
在上述制备例82的硅胶柱色谱法纯化工序中，用展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷=3∶1纯化Rf值为0.33的化合物，得到下式所示的标题化合物(化合物86)。该化合物86的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.53(3H,s,CH3)
2.98-3.01(2H,m,CH2)
3.24-3.27(2H,m,CH2)
6.25(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
6.30(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
7.50(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H)
7.67(1H,dd,J=8.1,1.5Hz,
Ar-H)
7.79(1H,d,J=1.3Hz,Ar-H)
9.26(1H,s,OH)
9.51(1H,s,OH)
Figure A9719263200621
制备例87
2-丙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物87)的合成
在上述制备例46的的制备工序中，用制备例81得到的化合物81代替化合物12，用丙酰氯代替乙酰氯，按制备例46同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物87)的黄色针状结晶。该化合物87的熔点为140.0-140.4℃。
制备例88
4-丙酰基-1-丙酸基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-3-醇(化合物88)的合成
在上述制备例87的硅胶柱色谱法纯化工序中，用展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷=2∶1纯化Rf值为0.34的化合物，得到下式所示的标题化合物(化合物88)的淡黄色油状物质。该化合物88的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
1.27-1.33(6H,m,CH3)
2.64(2H,q,J=7.5Hz,CH2)
3.16-3.22(4H,m,CH2)
3.34-3.37(2H,m,CH2)
6.68(1H,s,Ar-H)
7.08-7.11(2H,m,Ar-H)
7.16-7.20(1H,m,Ar-H)
7.34-7.36(1H,m,Ar-H)
10.20(1H,brs,OH)
Figure A9719263200632
制备例89
2,4-二丙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物89)的合成
在上述制备例87的硅胶柱色谱法纯化工序中，用展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷=2∶1纯化Rf值为0.91的化合物，得到下式所示的标题化合物(化合物89)。该化合物89的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
1.17(3H,t,J=7.1Hz,CH3)
1.30(3H,t,J=7.3Hz,CH3)
3.18-3.27(6H,m,CH2)
3.51(2H,d,J=6.6Hz,CH2)
7.10-7.15(2H,m,Ar-H)
7.18-7.20(1H,m,Ar-H)
7.36(1H,d,J=7.5Hz,Ar-H)
13.86(1H,s,OH)
14.77(1H,s,OH)
Figure A9719263200641
制备例90
4-丙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物90)的合成
在上述制备例87的硅胶柱色谱法纯化工序中，用展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷=2∶1纯化Rf值为0.32的化合物，得到下式所示的标题化合物(化合物90)。该化合物90的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
1.06(3H,t,J=7.2Hz,CH3)
2.65(2H,q,J=7.2Hz,CH2)
3.08-3.10(2H,m,CH2)
3.18-3.21(2H,m,CH2)
6.38(1H,s,Ar-H)
7.10-7.12(1H,m,Ar-H)
7.20-7.22(2H,m,Ar-H)
7.27(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H)
9.62(1H,s,OH)
9.73(1H,s,OH)
制备例91
8-丙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-1,3-二醇(化合物91)的合成
在上述制备例87的硅胶柱色谱法纯化工序中，用展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷=2∶1纯化Rf值为0.13的化合物，得到下式所示的标题化合物(化合物91)。该化合物91的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
1.04(3H,t,J=7.1Hz,CH3)
2.96-3.01(4H,m,CH2)
3.24-3.27(2H,m,CH2)
6.25(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
6.30(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
7.50(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H)
7.67(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H)
7.79(1H,s,Ar-H)
9.26(1H,s,OH)
9.50(1H,s,OH)
Figure A9719263200661
制备例92
8-乙酰基-二苯并[b,f]硫杂七环-2,3-二醇(化合物92)的合成
在上述制备例46的制备工序中，用上述制备例44的第2阶段制备工序得到的化合物，按制备例46同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物92)。该化合物92的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.53(3H,s,CH3)
6.66(1H,s,Ar-H)
6.87(1H,s,Ar-H)
7.36-7.39(2H,m,Ar-H,CH=CH
)
7.48-7.54(2H,m,Ar-H,CH=CH
)
7.92(1H,s,Ar-H)
9.00-9.50(2H,brs,OH)
Figure A9719263200671
制备例93
N-乙酰基-7-乙酸基-2-氨基-9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物93)的合成
在上述制备例58的制备工序中，用上述制备例71得到的化合物71，用碳酸氢钠以及二氯甲烷代替吡啶，按制备例58同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物93)的结晶。该化合物93熔点为196-198℃。
Figure A9719263200672
制备例94
N-乙酰基-2-氨基-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物94)的合成
在上述制备例59的制备工序中，用上述制备例93得到的化合物93，按制备例59同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物94)。该化合物94的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.01(3H,s)
4.03(2H,s)
6.05(1H,d,J=2Hz)
6.32(1H,d,J=2Hz)
7.23(1H,d,J=8Hz)
7.41(1H,dd,J=8.2Hz)
7.59(1H,d,J=2Hz)
9.99(1H,s)
10.97(1H,brs)
12.95(1H,s)
Figure A9719263200681
制备例95
8-乙酰基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物95)的合成
第1阶段：在上述制备例12得到的化合物12.3g中加入吡啶50ml，在室温下溶解。在室温下滴加乙酸酐25ml，搅拌一夜。将反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层，将有机层用水以及饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入无水二氯甲烷20ml，溶解。
在12g氯化铝与乙酰氯10ml中加入100ml无水二氯甲烷，在室温下搅拌至固体消失。将该混合溶液冷却至0℃，在0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中。将滴加后的混合溶液恢复至室温，搅拌一夜。将反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层，用水以及饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙醇=2∶1)纯化，得到8-乙酰基-1,3-二乙酸基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环的淡黄色油状物4.0g(收率97％)。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.26(3H,s,CH3)
2.30(3H,s,CH3)
2.55(3H,s,CH3)
2.91-3.15(2H,m,CH2)
3.12-3.15(2H,m,CH2)
6.69(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
6.92(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
7.17(1H,d,J=9.0Hz,Ar-H)
7.75-7.78(2H,m,Ar-H)
第2阶段：在8-乙酰基-1,3-二乙酸基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环1.5g中加入甲醇100m1，溶解。加入饱和碳酸氢钠溶液1ml，边加热边搅拌2小时。在反应液中加入1当量的盐酸使反应停止。减压馏去甲醇后，加入乙酸乙酯分层。将有机层用水以及饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化。用氯仿-己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物(化合物95)的无色板状结晶1.2g(收率95％)。该化合物95的熔点为209.9-211.9℃。
制备例96
8-(1-羟乙基)-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-1,3-二醇(化合物96)的合成
将500mg上述制备例95得到的化合物95溶解在甲醇中。将溶液冷却至0℃，少量多次加入硼氢化钠500mg。将反应液恢复至室温，搅拌1小时。在反应液中加入1当量盐酸使反应终止。减压馏去甲醇后，加入乙酸乙酯分层。将有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到下式所示的标题化合物(化合物96)的淡橙色油状物质180mg(收率36％)。该化合物96的1H-NMR(90MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。1.42(3H,d,J=6.4Hz,CH3)2.9-3.0(2H,m,CH2)3.0-3.1(2H,m,CH2)3.22(1H,s,OH)4.26(1H,q,J=,CH)4.99(2H,s,Ph-OH)6.07(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)6.31(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)7.09(3H,s,Ar-H)
制备例97
7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-2-乙酸(化合物97)的合成
第1阶段：在800mg上述制备例95得到的化合物95中加入无水丙酮50ml，溶解。加入甲基碘370μl与无水碳酸钾400mg，在100℃下加热回流3天。在反应液中加入稀盐酸使反应终止。减压馏去丙酮后，加入乙酸乙酯分层。将有机层用水及饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入硫磺500mg、吗啉500mg、对-甲苯磺酸100mg，在150℃下搅拌5小时。将反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层。用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化，得到吗啉体的黄色油状物质400mg(收率42％)。该化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.83-3.0(2H,m,CH2)
3.0-3.2(2H,m,CH2)
3.3-3.8(6H,m,CH2×3)
3.76(3H,s,CH3)
3.79(3H,s,CH3)
4.2-4.4(4H,m,CH2×2)
6.21(1H,d,J=2.3MHz,Ar-H)
6.37(1H,d,J=2.3MHz,Ar-H)
7.0-7.2(3H,m,Ar-H)
第2阶段：在吗啉体400mg中，加入浓盐酸和浓乙酸各5ml，在150℃下加热回流2小时。反应液中加水，在乙酸乙酯中分层，将有机层用水及饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。加入吡啶·盐酸盐2g，在200℃下搅拌4小时。将反应液在乙酸乙酯、稀盐酸中分层，将有机层用水及饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化。乙酸乙酯-己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物(化合物97)的赭黄色不定形结晶163.3mg(收率57％)。该化合物97的熔点为222.0-224.0℃。
Figure A9719263200711
制备例98
7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物13)的合成
第1阶段：6-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛的合成
在3,4-二甲氧基苯甲醛(1.0g)的乙酸(4ml)中滴加溴(0.96g)的乙酸(1.0m1)溶液，搅拌3小时。在反应混合物中加入硫代硫酸钠，然后加入碳酸氢钠过滤。将过滤得到的粗结晶用氯仿-乙醚重结晶，得到标题化合物(0.83g,56％)。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ3.92(s,3H),3.96(s,3H),
7.05(s,1H),7.42(s,1H),
10.19(s,1H).
第2阶段：6-溴-3,4-二甲氧基乙酰苯的合成
在6-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛(18g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，0℃下滴加用二乙醚(80ml)稀释的碘化甲基镁的二乙醚溶液(1M,80ml)，搅拌5分钟。将反应液用乙醚稀释后，加入饱和氯化铵水溶液，分取有机层。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。将馏去溶剂后得到的残渣5g溶解在二氯甲烷(75ml)中，加入分子筛4A(10g)、吡啶嗡二铬酸盐(10.8g)，搅拌4小时。将反应混合物用乙醚稀释，硅藻土过滤后，馏去溶剂。将得到的粗结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到橙红色结晶的标题化合物(4.4g,88％)。
该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ2.67(s,3H),3.90(s,3H),
7.05(s,1H),7.14(s,1H).
第3阶段：2-(2-溴苯氧基)-4,5-二甲氧基乙酰苯的合成
在2-溴苯酚(380mg)的N,N-二甲氧基甲酰胺(2.5ml)溶液中，加入碳酸钾(15mg)、铜(19.5mg)、碘化铜(15mg)以及6-溴-3,4-二甲氧基乙酰苯(化合物4)(130mg)，在100℃下搅拌4小时。将反应混合物用乙醚稀释后，加入5％氢氧化钠水溶液，搅拌5分钟。用乙醚-己烷混合液稀释后，用5％氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤。分取有机层，用硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙醚3∶1)纯化，得到黄色油状物质的标题化合物(345mg,80％)。
该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ2.61(s,3H),3.79(s,3H),
3.94(s,3H),6.37(s,1H),
6.78(dd,1H,J=2.5,8.2Hz),
7.01(dt,1H,J=1.5,8.0Hz),
7.25(dt,1H,J=1.8,7.2Hz),
7.50(s,1H),
7.66(dd,1H,J=1.8,8.0Hz).
第4阶段：7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮的合成
在氩气气流下，在2-(2-溴苯氧基)-4,5-二甲氧基乙酰苯5mg中，加入液氨(0.8ml)、叔丁醇钾(20mg)，光照射30分钟。在反应混合物中加入乙醚、氯化铵，分取乙醚层。用硫酸镁干燥后，过滤硫酸钠。馏去溶剂，得到白色结晶的标题化合物(4mg,80％)。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ3.89(s,3H),3.99(s,3H),4.06(s,2H),6.85(s,1H),7.16-7.31(m,4H),7.48(s,1H).
第5阶段：7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮的合成
将7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮5mg与吡啶盐酸盐(20mg)的混合物在190℃下加热2小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤，硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到茶色板状结晶的标题化合物(化合物13)(3mg,60％)。
该化合物13的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)的峰值如下。δ4.23(s,2H),6.97(s,1H),7.2-7.5(m,3H),7.51(s,1H),7.6-7.7(m,1H),9.9(br,2H).
制备例99
7,8-二羟基-2-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物98)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-4-邻甲酚代替2-溴苯酚，按上述制备例98的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物98)。该化合物98的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)的峰值如下。δ2.25(s,3H),4.24(s,2H),6.90(d,1H,J=8Hz),6.96(s,1H),7.15(brs,1H),7.41(d,1H,J=8Hz),7.51(s,1H).
Figure A9719263200741
制备例100
2-环己基-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物99)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-4-环己基苯酚代替2-溴苯酚，按上述制备例98的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物99)。该化合物99的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ1.24-1.40(m,5H),
1.71-1.81(m,5H),
2.6(m,1H),4.02(s,2H),
6.90(s,1H),
7.06-7.08(m,2H),
7.15(d,1H,J=8Hz),
7.71(s,1H).
7.71(s,1H)
Figure A9719263200751
制备例101
2-(1-丁基)-7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物100)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-4-(1-丁基)苯酚代替2-溴苯酚，按上述制备例98的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物100)。该化合物100的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ0.77(t,3H,J=7Hz),
1.25(m,2H),1.40(m,2H),
2.36(m,2H),3.82(s,2H),
6.70(s,1H),
6.86(d,1H,J=8Hz),
6.92(s,1H),
6.97(d,1H,J=8Hz),
7.32(s,1H),7.72(br,2H).
Figure A9719263200752
制备例102
2-叔丁基-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物101)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-4-叔丁基苯酚代替2-溴苯酚，按上述制备例98的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物101)。该化合物101的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ1.16(s,9H),3.89(s,2H),
6.76(1H,s),
7.02(d,1H,J=8Hz),
7.10-7.17(m,2H),
7.39(1H,s).
Figure A9719263200761
制备例103
7,8-二羟基-1,3-二甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物102)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-3,5-二甲基苯酚代替2-溴苯酚，按上述制备例98的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物102)。该化合物102的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ2.19(s,3H),2.30(s,3H),
3.96(s,2H),6.78(1H,s),
6.80(s,1H),6.85(s,1H),
7.41(s,1H),7.46(br,2H).
Figure A9719263200762
制备例104
7,8-二羟基-2-苯基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物103)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-4-苯基苯酚代替2-溴苯酚，按上述制备例98的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物103)。该化合物103的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
Figure A9719263200771
制备例105
7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物43)的合成
第1阶段：2-(2-溴苯硫基)-4,5-二甲氧基乙酰苯
在2-溴硫代苯酚(380mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中，加入碳酸钾(276mg)、乙酸铜(540mg)、6-溴-3,4-二甲氧基乙酰苯(130mg)，在100℃下搅拌4小时。将反应混合物用乙醚稀释，加入5％氢氧化钠水溶液搅拌5分钟。用乙醚-己烷混合液稀释后，用5％氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤。分取有机层，用硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙醚=2∶1)纯化，得到黄色油状物质的标题化合物(250mg,56％)。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ2.63(s,3H),3.90(s,3H),
3.94(s,3H),6.48(s,1H),
7.18(dt,1H,J=1.5,7.0Hz),
7.31(dt,1H,J=1.8,7.2Hz),
7.66(dd,1H,J=1.8,8.1Hz)．
第2阶段：7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮的合成
在氩气气流下，在2-(2-溴苯硫基)-4,5-二甲氧基乙酰苯(化合物20)15mg中，加入液氨(1ml)、叔丁醇钾(20mg)，光照射30分钟。在反应混合物中加入乙醚、氯化铵，分取乙醚层。用硫酸镁干燥后，过滤硫酸钠。馏去溶剂，得到白色结晶的标题化合物(4.6mg,42％)。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ3.89(s,3H),3.96(s,3H),
4.37(s,2H),7.04(s,1H),
7.20(dt,1H,J=7.3Hz),
7.35(dt,1H,J=7.7Hz),
7.44(dd,1H,J=7.3Hz),
7.64(dd,1H,J=7.3Hz),
7.73(s,1H)．
第3阶段7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物22)的合成
在上述制备例98的第5阶段中，用7,8-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮代替7,8-二甲氧基-10,1l-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮，按上述制备倒98的第5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物43)。该化合物43的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ4.23(s,2H),6.97(s,1H),
7.2-7.5(m,3H),
7.51(s,1H),
7.6-7.7(m,1H),
9.9(br,2H).
制备例106
7,8-二羟基-2-甲基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物104)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-4-甲基硫代苯酚代替2-溴苯酚，按上述制备例1的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物104)。该化合物104的1H-NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD)的峰值如下。δ2.25(s,3H),4.12(brs,2H),6.91(d,1H,J=8Hz),6.96(s,1H),7.15(brs,1H),7.41(d,1H,J=8Hz),7.51(s,1H).
Figure A9719263200791
制备例107
2-乙基-7,8-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物105)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-4-乙基硫代苯酚代替2-溴苯酚，按上述制备例98的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物105)。该化合物105的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ1.20(t,3H,J=7Hz),
2.61(q,2H,J=7Hz),
4.31(brs,2H),
7.00(d,1H,J=8Hz),
7.08(s,1H),7.24(s,1H),
7.51(d,1H,J=8Hz),
7.64(s,1H).
Figure A9719263200801
制备例108
7,8-二羟基-2-(2-丙基)-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂七环-10-酮(化合物106)的合成
在上述制备例98的第3阶段中，用2-溴-4-(2-丙基)硫代苯酚代替2-溴苯酚，按上述制备例98的第1-5阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物106)。该化合物106的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ1.19(d,6H,J=7Hz),
2.89(sept,1H,J=7Hz),
4.30(brs,2H),
7.02(dd,1H,J=8,2Hz),
7.05(s,1H),
7.24(d,1H,J=2Hz),
7.51(d,1H,J=8Hz),
7.61(s,1H).
Figure A9719263200802
制备例109
2-甲硫基-9-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物107)的合成
在上述制备例79中，用2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸以及3,5-二甲氧基苯酚代替硫代水杨酸以及5-氯-1,3-二甲氧基苯，按上述制备例79的第1-4阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物107)。该化合物107的熔点为124.0-126.0℃。
Figure A9719263200811
制备例110
2-甲硫基-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物108)的合成
在上述制备例8的第3阶段中，用上述制备例109得到的化合物107，按上述制备例8的第3阶段，得到下式所示的标题化合物(化合物108)。该化合物108的熔点为113.0-116.0℃。制备例1112-甲硫基-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮S-氧化物(化合物109)的合成
在100mg上述制备例110得到的化合物108中(F.W.288,323,0.327mmol)中加入甲醇2ml,2mlH2O中加入过碘酸76.6mg(F.W.钠213.89,0.36mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时后，缓慢加入冰水。用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤。用硫酸镁干燥有机层后，减压下完全馏去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/2)。然后，通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到下式所示的标题化合物(化合物109)90mg(F.W.304.322,86％)。该化合物109的熔点为233-236℃。
Figure A9719263200821
制备例112
2-溴-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物110)的合成
第1阶段：2-溴-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮的合成
用2-氯-5-溴-苯甲酸以及3,5-二甲氧基苯酚代替上述制备例79中的硫代水杨酸以及5-氯-1,3-二甲氧基苯，按上述制备例79的第1至4阶段同样反应，合成标题化合物。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
3.84(3H,s,CH3),
3.88(3H,s,CH3),
3.96(2H,s,CH2),
6.27(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
6.46(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
7.09(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H),
7.33(2H,dd,J=8.5,2.4Hz,Ar-H),
7.42(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)
第2阶段：2-溴-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮的合成
在上述制备例8的第3阶段，用2-溴-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮，按上述制备例8的第3阶段同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物110)。该化合物110的熔点为113-116℃。
制备例113
2-乙基-9-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物111)的合成
第1阶段：7,9-二甲氧基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮的合成
将上述制备例79的第1阶段得到的2-溴-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮500mg(F.W.349.18,1.43mmol)、三苯基膦75mg(F.W.262.29,0.062mmol)、三苄叉丙酮二钯氯仿配合物74mg(F.W.1035.08,0.015mmol)、二异丙基乙胺575μl(F.W.98.22,d=0.742,2.86mmol)、乙炔基三甲基硅烷350μl(F.W.98,22,d=0.742,2.86mmol)、碘化铜27.5mg(F.W.190.44,0.143mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮5ml中，用氩气置换后在80℃下加热搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤。将有机层干燥后浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物420mg(F.W.367.491,66％)。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
1.21(3H,t,J=7.1HZ,CH3),
2.60(2H,q,J=7.1Hz,CH2),
3.82(3H,s,CH3),
3.85(3H,s,CH3),
3,95(2H,s,CH2),
6.24(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
6.47(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
7.05-7.25(3H,m,Ar-H)
第2阶段：2-乙基-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮的合成
将7,9-二甲氧基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮220mg溶解在THF11ml中，在0℃下加入1MTBAF-THF0.35ml(0.35mmol)，在同温度下搅拌15分钟。
常法处理后，再通过Pd-C(12mg)进行催化还原反应，过滤后，浓缩滤液，得到标题化合物。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
1.21(3H,t,J=7.1Hz,CH3),
2.60(2H,q,J=7.1Hz,CH2),
3.82(3H,s,CH3),
3.85(3H,s,CH3),
3.95(2H,s,CH2),
6.24(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
6.47(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
7.05-7.25(3H,m,Ar-H)
第3阶段：2-乙基-9-羟基-7-甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮的合成
用上述第2阶段得到的2-乙基-7,9-二甲氧基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮，按上述制备例8的第3阶段同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物111)。
该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
1.20(3H,t,J=7.1Hz,CH3)
2.61(2H,q,J=7.1Hz,CH2)
3.83(3H,s,CH3)
4.03(2H,s,CH2)
6.16(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H)
6.38(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H)
7.05-7.25(3H,m,Ar-H)
13.05(1H,s,OH)
Figure A9719263200851
制备例114
2-乙基-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物112)的合成
在上述制备例113的第3阶段硅胶柱色谱法纯化过程中，纯化比化合物111极性高的化合物，得到下式所示的标题化合物(化合物112)。该化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
1.20(3H,t,J=7.1Hz,CH3)
2.61(2H,q,J=7.1Hz,CH2)
4.03(2H,s,CH2)
6.16(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H)
6.38(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H)
6.55(1H,brs,OH)
7.05-7.25(3H,m,Ar-H)
13.05(1H,s,OH)制备例115
2-(1-苯基-2-乙炔基)-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物113)的合成
在上述制备例113中，用苯乙炔代替乙炔基三甲基硅烷，按上述制备例113的第1至第3阶段同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物113)。该化合物113的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。1.20(3H,t,J=7.1Hz,CH2),2.2(4H,m,CH2),4.03(2H,s,CH2),6.16(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),6.38(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),6.55(1H,brs,OH),7.0-7.7(8H,m,Ar-H),13.02(1H,s,OH)
Figure A9719263200862
制备例116
2-(3-羟基-1-丙基)-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物114)的合成
将100mg(F.W.321.126,0.31mmol)的上述制备例112中得到的化合物110、三苯基膦16.2mg(F.W.262.29,0.062mmol)、三苄叉丙酮二钯氯仿配合物16.2mg(F.W.1035.08,0.015 mmol)、二异丙基乙胺125μl(F.W.98.22,d=0.742,0.94mmol)、炔丙醇76.3μl(F.W.73.14,d=0.963,1.31mmol)、碘化铜8.1mg(F.W.190.44,0.043mmol)、双三甲基甲硅烷基乙酰胺0.5ml(F.W.203.43,d=0.836,2.05mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮5ml中。用氩气置换后，室温下搅拌2分钟后，80℃下加热搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤。将有机层干燥后浓缩，得到的残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到下式所示的标题化合物(化合物114)33.8mg(F.W.296.278,37％)。该化合物114的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)的峰值如下。
2.2(4H,m,CH2),
4.01(2H,s,CH2),
4.28(2H,s,CH2),
5.55(1H,brs,OH),
6.08(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
6.36(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
7.0-7.7(3H,m,Ar-H),
12.96(1H,s,OH)
Figure A9719263200871
制备例117
2-(4-羟基-1-丁炔基)-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物115)的合成
在上述制备例116中，用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇，按上述制备例116同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物115)的黄色不定形结晶。该化合物115的熔点为174.1-176.1℃。
Figure A9719263200881
制备例118
2-(5-羟基-1-戊炔基)-7,9-二羟基-10,11-二氢二苯并[b,f]氧杂七环-10-酮(化合物116)的合成
在上述制备例116中，用4-戊炔-1-醇代替炔丙醇，按上述制备例116同样反应，得到下式所示的标题化合物(化合物116)的淡黄色不定形结晶。该化合物116的熔点为174.9-176.6℃。
Figure A9719263200882
实施例1(对气管平滑肌收缩具有扩张作用)
从每只豚鼠(Hartley系，雄性，7周龄)中摘出气管，制成2个长度约6毫米的长方形标本。将该标本悬垂在加入了营养液并通有混合气(95％氧气和5％二氧化碳)的马格纳斯管中。加上1克负荷，该标本的紧张稳定后，换成72.7mM的氯化钾溶液，引起收缩。由氯化钾引起的收缩紧张一定后，添加通式(1)的化合物作为被检物质，测定紧张的变化。被检物质溶于二甲亚砜至一定浓度后添加。添加时二甲亚砜的最终浓度为0.3％以下。紧张变化如下测定，通过FD拾波传感器(TB-611T，日本光电工业制)导入应变压力用放大器(AP-621G，日本光电工业制)，记录在记录仪上(R-64V，理化电机制)。将添加氯化钾之前的紧张作为0，氯化钾添加后的收缩紧张作为100，用相对百分率表示被检物质添加后的氯化钾收缩抑制率，按下述基准研究活性。
-：30μM时未显示出50％以上的抑制作用；
+：30μM时显示出50％以上的抑制作用。
结果在表1中给出。表中化合物的序号与制备例中化合物序号一致。
表1化合物序号    活性    化合物序号    活性
2          -        70           +
7          +        71           +
8          -        77           -
9          -        80           +
11         +        81           +
12         +        82           +
13         -        84           +
14         -        85           +
15         +        86           +
16         -        89           +
19         +        90           +
20         -        91           +
23         +        92           +
24         +        94           +
27         +        95           +
28         -        96           +
29         +        97           -
30         +        104          +
34         +        106          +
35         -        108          +
36         +        109          -
37         +        110          +
38         +        111          +
39         +        112          +
40         -        113          +
44         +        114          +
47         +        115          +
49         +        116          +
63         +毒性试验使用大鼠进行一次经口给药毒性试验，只对化合物11,43和80进行。使用动物 雄3只给药量 2000mg/kg结果未见有动物死亡，推定最小致死量为2000mg/kg以上。
产业上的实用性本发明可以提供作为医药品有效的气管平滑肌松驰剂。

Claims (1)

1、以通式(1)表示的化合物或其药理学允许的盐为有效成分的气管平滑肌松弛剂，
式中的X、Y，当X、Y间为单键时，X、Y分别独立表示为从CH2、CHW1(W1表示为卤素原子、羟基或低级烷氧基)、以及C=O的组中任选的基团，当X、Y间为双键时，X、Y分别独立表示为从CH、COW2(W2表示为低级烷基或低级烷羰基)组中任选的基，Z表示为O、S、S=O或SO2,R1～R8分别表示从氢原子、VR9(V为O、S、S=O或SO2,R9为氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级酰基、三卤甲基基或羧基低级烷基)、羧基低级烷基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级炔基、卤原子、低级烷基、低级烷基酮、三卤甲基、三甲基甲硅烷基乙炔基、硝基、氨基、N-羰基低级烷基、低级烷基苯基以及苯基的组中选择的基团。
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