CN1492851A - 喜树碱相关化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

为了通过实用的全合成更有效地提供盐酸伊立替康和各种喜树碱衍生物的起始化合物CPT，本发明提供有效制备相当于喜树碱(CPT)骨架的AB环部分的2’－氨基－5’－羟基苯基乙基酮和相当于CDE环部分的三环酮，并稳定地供给CPT及其衍生物的手段。

Description

喜树碱相关化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及喜树碱相关化合物的合成方法。更详细地说，本发明涉及与具有抗肿瘤活性的喜树碱类的合成有关的中间体的制备方法以及所述中间体的用途，并且涉及喜树碱类的全合成。
背景技术
从中国原产的喜树(Camptotheca acuminata)的树皮、根、果实、叶等分离的喜树碱(以下称为CPT)是五环生物碱，已知其通过抑制核酸合成而表现出抗肿瘤活性。另一方面，在喜树碱衍生物中，已报道有诱导腹泻等的副作用(癌と化學療法17，p115-120，1990)，还存在引起对消化器官的损害的问题，为了降低毒性，增强效果等目的，已经测试了各种衍生物。
本发明者已经报道了比这样的CPT毒性减轻的化合物，CPT的水溶性半合成衍生物7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱·盐酸盐·三水合物(下文称为CPT-11)，现在将其广泛用作抗肿瘤药(一般名：盐酸伊立替康)。
如CPT-11这样的喜树碱类可以通过对从天然材料获得的CPT进行化学修饰而获得。
然而，由于从原材料喜树等天然材料获得的CPT的量非常低，随着有用的衍生物CPT-11等的需求量增加，虽然采取了植树等原材料供应的措施，但可以预期充足量的CPT供给仍然很困难。虽然也试验了通过全合成的制法，但现状是仍没有达到实用化。
作为通过全合成的制法，已知由以下反应式表示的，Shen，W.等的经氨基苯基乙基酮和三环酮的Friedlnder反应的方法(J.Org.Chem.1993，58，611-617“Concise Total Syntheses of dl-Camptothecinand Related Anticancer Drugs.”)，但该方法仍存在步骤烦杂，而且收率也不高 ，和只能合成消旋体的问题。
另一方面，虽然Curran，D.P.等通过使用以下反应式表示的芳基异腈和碘代吡啶酮的级联自由基环化反应的方法(Chem.Eur.J.1998，4，67-83“A General Synthetic Approach to the(20S)-CamptothecinFamily of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade RadicalCyclization of Aryl Isonitriles.”)进行了全合成，但提出环化反应的收率不充分，环化后必须进行保护基的脱保护的问题。
另外，虽然根据以下机理，上述Curran，D.P.等合成了CPT类的三环酮部分的合成中的中间体4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛，
                    Josien，H；Ko，S-B；Bom D.；Curan，D.P.Chem Eur.J.1998，4，No.1，67.但是这种方法因为需要大量使用工业上易燃的t-BuLi而使危险性升高，而且要求反应温度为-78℃的反应，因此不可能扩大批量。此外，由于反应体系整体中需要进行复杂的温度控制，因此它不是工业上实用的反应体系。
发明内容
本发明的目的是通过实用的全合成来有效地提供盐酸伊立替康和各种喜树碱衍生物的起始化合物CPT，以及盐酸伊立替康合成的重要中间体7-乙基-10-羟基喜树碱等的喜树碱类。特别地，本发明的目的是分别合成相当于喜树碱类骨架的AB环部分的中间体和相当于CDE环部分的中间体，并进一步用这些中间体合成喜树碱类。
具体实施方式
本发明人对这些情况进行了广泛研究，关于AB环部分，以化合物(a)(5-羟基-2-硝基苯甲醛)：
作为起始物质，有效地制备了相当于CPT骨架的AB环部分的2’-氨基-5，-羟基苯基乙基酮，从而发现了稳定地提供CPT及其衍生物的手段，关于CDE环部分，以化合物(k)(2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(MTP))：
Figure A0280532300131
(式中TMS代表三甲基甲硅烷基，Me代表甲基)作为起始物质，有效地制备了相当于CPT骨架的CDE环部分的三环酮，从而发现了稳定提供CPT及其衍生物的手段，通过这些手段的适宜组合，建立了不用天然材料的CPT类的全合成方法，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及根据
(式中R代表保护基)的相当于CPT骨架的AB环部分的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法，以及组合了相当于CPT骨架的CDE环部分的三环酮的制备方法的CPT类的全合成方法，所述三环酮的制备方法包括对基于已知的合成路线Curran路线(Josien，H，；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.Chem.Eur.J.1998，467-83)和Pharmacia &Upjohn路线(下文称为P&U路线；Heneger，K.E.；Ashford，S，W.；Baughman，T.A.；Sih，J.C.；Gu，R.L.J.Org.Chem.1997，62，6588-6597)的而建立的合成路线
Figure A0280532300141
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，tBu表示叔丁基)进行改良和优化，特别是由2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(k))或3-羟甲基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(v))合成3-甲酰基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(l))。此外，由于化合物(v)是从化合物(l)合成3-(2-丁烯氧甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(m))的过程中生成的副产物，在上述合成路线中化合物(l)在下面进行描述。
更详细地说，本发明涉及用于合成喜树碱类的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法，其中从化合物(a)：
生成化合物(b)：
从化合物(b)生成化合物(c)：
从化合物(c)生成(d)：
从化合物(d)生成化合物(e)：
Figure A0280532300153
其特征在于R是可能通过催化还原而脱保护的保护基。
本发明还涉及上述方法，其特征在于可能通过催化还原而脱保护的保护基是苄基。
此外，本发明涉及上述方法，其特征在于所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：
(1)将化合物(a)、苄基化试剂和碱混合，并在溶剂中加热搅拌该混合物而获得化合物(b)的步骤；
(2)在惰性气体氛围下向化合物(b)中滴加格氏试剂而获得化合物(c)的步骤；
(3)将化合物(c)和氧化剂混合，并搅拌而获得化合物(d)的步骤；以及
(4)催化还原化合物(d)而获得化合物(e)的步骤。
此外，本发明涉及上述方法，其中步骤(1)中的溶剂是二甲基甲酰胺。
本发明还涉及上述方法，其中步骤(2)中的格氏试剂是乙烯基溴化镁。
此外，本发明涉及上述方法，其中步骤(3)中的氧化剂是琼斯试剂、二氧化锰或TEMPO-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧)-次氯酸钠。
本发明还涉及分子式(c’)表示的化合物：
Figure A0280532300161
(式中Bn表示苄基)。
此外，本发明涉及分子式(d’)的化合物：
Figure A0280532300162
(式中Bn表示)。
本发明还涉及用于合成喜树碱类的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法，其中从化合物(a)：
Figure A0280532300163
生成化合物(c”)：
Figure A0280532300164
从化合物(c”)生成化合物(d”)：
Figure A0280532300165
从化合物(d”)生成化合物(e)：
Figure A0280532300171
此外，本发明涉及上述方法，其特征在于所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：
(1)在惰性气体氛围下向化合物(a)中滴加格氏试剂而获得化合物(c”)的步骤；
(2)将化合物(C”)和氧化剂混合，并搅拌而获得化合物(d”)的步骤；
(3)催化还原化合物(d”)而获得化合物(e)的步骤。
本发明还涉及上述方法，其中步骤(1)中的格氏试剂是乙烯基溴化镁。
此外，本发明涉及上述方法，其中步骤(2)中的氧化剂是琼斯试剂、二氧化锰或TEMPO-次氯酸钠。
本发明还涉及由前述方法获得的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮用于制备喜树碱类的用途。
此外，本发明涉及喜树碱类的制备方法，所述方法包括使通过前述方法获得的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮和三环酮反应。
本发明还涉及用于合成喜树碱类的三环酮的制备方法，其中从化合物(k)：
Figure A0280532300172
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，或化合物(v)：
Figure A0280532300181
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)
生成化合物(l)：
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，
从化合物(l)生成化合物(m)：
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，
从化合物(m)生成化合物(n)：
Figure A0280532300184
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，
从化合物(n)生成化合物(o)：
Figure A0280532300185
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，
从化合物(o)生成化合物(p)：
Figure A0280532300191
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，
从化合物(p)生成化合物(q)：
Figure A0280532300192
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基)，
从化合物(q)生成化合物(r)：
Figure A0280532300193
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基)，
从化合物(r)生成化合物(s)：
(式中，Et表示乙基，Pr表示丙基)，
从化合物(s)生成化合物(t)：
(式中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基)，
从化合物(t)生成化合物(h)：
(式中，Et表示乙基)，其特征在于所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：
(1)将化合物(k)、锂化试剂、甲酰化试剂和碘化试剂混合而获得化合物(l)的步骤；
(2)将化合物(l)、巴豆醇、三乙基甲硅烷和酸混合，并在不用溶剂的条件下反应该混合物而获得化合物(m)的步骤；
(3)将步骤(2)中的副产物化合物(v)和氧化剂及碱混合而获得化合物(l)的步骤；
(4)将化合物(m)、钯催化剂、碱和相转移催化剂混合，并在溶剂中煮沸回流该混合物而获得化合物(n)的步骤；
(5)将化合物(n)、锇催化剂、共氧化剂、碱和不对称试剂混合而获得化合物(o)的步骤；
(6)将化合物(o)、碱和碘混合，并在醇-水混合液中煮沸回流该混合物而获得化合物(p)的步骤；
(7)将化合物(p)和脱甲硅基化碘化试剂混合而获得化合物(q)的步骤；
(8)通过将化合物(q)、钯催化剂和碱混合，并在一氧化碳氛围下于正丙醇中反应该混合物而获得化合物(r)的步骤；
(9)将化合物(r)和脱甲基化试剂混合，并在室温下反应该混合物而获得化合物(s)的步骤；
(10)在丙烯酸叔丁酯和碱的存在下反应化合物(s)而获得化合物(t)的步骤。
此外，本发明涉及上述方法，其中步骤(1)中的锂化试剂是正丁基锂。
本发明还涉及上述方法，其中步骤(1)中的反应温度是-30～-40℃的恒温。
此外，本发明涉及上述方法，其中步骤(3)中的氧化剂是TEMPO-次氯酸钠。
本发明还涉及上述方法，其中步骤(4)中的碱是碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺。
此外，本发明涉及上述方法，其中步骤(4)中的溶剂是四氢呋喃或二异丙醚-乙腈-水混合液。
本发明还涉及上述方法，其中步骤(5)中的锇催化剂是锇(VI)酸钾。
此外，本发明涉及上述方法，其中在步骤(6)中，相对于化合物(o)而言，碘为4当量。
本发明还涉及上述方法，其中步骤(7)中的脱甲硅基碘化试剂是碘-三氟乙酸银或N-氯代琥珀酰亚胺-碘化钠。
此外，本发明涉及上述方法，其中通过纯化步骤对化合物(q)进行化学纯化，所述纯化步骤包括：
将通过从化合物(p)生成化合物(q)的步骤获得的反应产物加入碱性水溶液中并搅拌的步骤；
加入有机溶剂并搅拌后，除去有机层的步骤；以及
使水层成为酸性，并用有机溶剂萃取的步骤。
本发明还涉及上述方法，其中碱性水溶液是氢氧化钠水溶液。
此外，本发明涉及上述方法，其中有机溶剂是氯仿。
本发明还涉及上述方法，其中通过纯化步骤对化合物(q)进行光学纯化，所述纯化步骤包括：
将通过从化合物(p)生成化合物(q)的步骤获得的反应产物溶解在高极性溶剂中后，积层低极性溶剂的步骤；以及
过滤沉淀物后，在减压下将滤液浓缩至干的步骤。
此外，本发明涉及上述方法，其中高极性溶剂是氯仿。
本发明还涉及上述方法，其中低极性溶剂是正己烷。
此外，本发明涉及上述方法，其中步骤(10)中的碱是碳酸钾。
本发明还涉及由上述方法获得的三环酮用于制备喜树碱类的用途。
此外，本发明涉及喜树碱类的制备方法，所述方法包括使由上述方法获得的三环酮和2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮反应。
本发明还涉及上述方法，其中2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮是由上述方法获得的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮。
此外，本发明涉及上述方法，其中将三环酮和2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮混合，并在惰性气体氛围下反应该混合物。
本发明通过采用这些要素使有效制备相当于CPT骨架的AB环部分的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮成为可能，并且使CPT的全合成的实用化成为可能。另外，关于本发明的制备方法中的中间体化合物(c’)和化合物(d’)，仍没有它们合成的报告，因此它们是在CPT合成中有用的新化合物。
本发明通过采用这些要素，还使实用地进行具有CPT骨架中的CDE环部分(三环酮部分)的骨架的化合物的不对称合成法成为可能。
关于CPT骨架的AB环部分(2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮)的合成，2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法包括一个或多个以下步骤：
(1)从5-羟基-2-硝基苯甲醛(化合物(a))合成5-苄氧基-2-硝基苯甲醛(化合物(b’))的步骤；
(2)从化合物(b’)合成1-(5-苄氧基-2-硝基苯酚)-2-丙烯基-1-醇(化合物(c’))的步骤；
(3)从化合物(c’)合成1-(5-苄氧基-2-硝基苯酚)-2-丙烯基-1-酮(化合物(d’))的步骤；以及
(4)从化合物(d’)合成2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮(化合物(e))的步骤。
典型的合成路线可以表示为以下的合成路线：
(式中，R表示可能通过催化还原而脱保护的保护基)。
在本发明中，只要R是可能通过催化还原而脱保护的保护基，对其没有特别的限定，典型的实例为苄基、甲氧苄基、2，6-二甲基苄基、4-硝基苄基等苄基醚系保护基，以及苄氧羰基等苄基碳酸酯系保护基，特别地，从试剂成本的角度而言，使用苄基是适宜的。
此外，作为起始物质化合物(a)，可以使用通过已知方法合成的物质，从类似的化合物化学转变的物质，从各种天然材料等分离、纯化的物质，或者含有化合物(a)的天然原料。也可以使用市售试剂。
下面更具体地说明上述步骤(1)～(4)。
在步骤(1)中，将化合物(a)溶解或悬浮在溶剂中，加入苄基化试剂和碱，加热并搅拌而获得化合物(b)。
作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、氯仿、乙腈、乙醇、水等，特别地，从溶解性和反应性的角度而言，DMF是优选的。
相对于化合物(a)而言，DMF的使用量可以为3倍或3倍以上，优选为3～20倍量的范围。
作为苄基化试剂，可以适宜地使用任何通常使用的苄基化试剂。苄基化试剂的具体实例为苄基氯、苄基溴、苄基碘、苯基重氮甲烷、碳酸二苄酯等，特别是可以适宜地使用苄基氯。
苄基化试剂的使用量可以根据试剂适宜地调制，例如在使用苄基氯的情况下，相对于化合物(a)而言，可以使用1～5当量，优选1～2当量。
作为碱，可以适宜地使用任何通常使用的碱。碱的具体实例为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别地，可以适宜地使用碳酸钾。
碱的使用量可以根据试剂适宜地调制，例如在使用碳酸钾的情况下，相对于化合物(a)而言，使用1～10当量，优选1～4当量。
加热温度在60～100℃的范围内，特别地，在60～80℃的范围内是优选的。
另外，反应时间在0.5～24小时的范围内，特别地，在1～20小时的范围内是优选的。
在步骤(2)中，通过在惰性气体氛围下向化合物(b)中滴加格氏试剂而获得化合物(c)。
作为惰性气体，可以使用任何氩气、氦气、氖气、氪气、氙气、氡气等的稀有气体类，或者氮气等反应性低的气体，特别地，从成本的角度而言，优选氦气和氮气。
作为格氏试剂，可以适宜地使用任何通常使用的格氏试剂。格氏试剂的具体实例为乙烯基溴化镁、乙烯基氯化镁、乙烯基碘化镁等，特别地，可以适宜地使用乙烯基溴化镁。
格氏试剂的使用量可以根据试剂适宜地调制，例如如果是乙烯基溴化镁，相对于化合物(b)而言为1～2当量，优选1～1.5当量。
可以将格氏试剂滴加到化合物(b)的溶液中，也可以相反地将化合物(b)的溶液滴加到格氏试剂中，但是为了减少还原型副产物(下文称为化合物(f))
(式中，R表示可能通过催化还原而脱保护的保护基)，优选将格氏试剂滴加到化合物(b)的溶液中。
关于反应时使用的溶剂量，例如如果是四氢呋喃(以下称为THF)，其量可以为10～100倍量，特别地，为了减少醇的生成，优选为50～100倍量。
反应温度优选不超过10℃，特别地，为了减少醇的生成，优选为-78～-40℃。
反应时间为0.1～3小时，特别地，优选为0.5～1小时。
在步骤(3)中，通过将化合物(c)和氧化剂混合，并搅拌而获得化合物(d)。
氧化剂可以适宜地使用任何通常使用的氧化剂。这种氧化剂的实例为二氧化锰、Dess-Martin试剂(Dess-Martin Periodinane)、琼斯试剂(Na2Cr2O7/H2SO4)、PCC、PDC、DMSO/草酰氯/三乙胺(Swern氧化)、TEMPO-次氯酸钠等，特别地，优选使用二氧化锰、Dess-Martin试剂、琼斯试剂和TEMPO-次氯酸钠。
这些氧化剂优选在使用前刚刚制备，例如如果是二氧化锰，可以适宜地使用在使用前从高锰酸钾和硫酸锰制备的二氧化锰。
氧化剂的使用量可以根据试剂而适宜地调制，例如如果是二氧化锰，相对于化合物(c)而言，其量为2～50倍量，优选4～10倍量。
作为溶剂，可以适宜地使用例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯等，特别地，优选为氯仿和二氯甲烷。
溶剂的使用量为5～50倍量，优选为10～20倍量。
反应时间为1～48小时，特别地，优选为1～18小时。
在步骤(4)中，可以通过催化还原化合物(d)而获得化合物(e)。
作为还原用催化剂，可以适宜地使用钯-碳、氢氧化钯-碳、铑-氧化铝等，特别地，优选为钯-碳和氢氧化钯-碳。
相对于化合物(d)而言，还原用催化剂的使用量为0.01～0.5当量，优选为0.05～0.2当量。
作为溶剂，可以适宜地使用任何通常使用的溶剂，但从溶解性的角度而言，乙酸乙酯是优选的。
相对于化合物(d)而言，溶剂的使用量为5～50倍量，优选为10～20倍量。
反应时间在0.1～24小时的范围内，特别地，优选在1～3小时的范围内。
此外，经上述步骤(1)至步骤(4)不合成化合物(e)，而可以从化合物(a)：
生成化合物(c”)：
Figure A0280532300262
从化合物(c”)生成化合物(d”)：
从化合物(d”)可生成化合物(e)：
Figure A0280532300272
在该合成路线中，可以通过在惰性气体氛围下将格氏试剂滴加到化合物(a)中而获得化合物(c”)。此外，可以通过将化合物(c”)和氧化剂混合，并搅拌而获得化合物(d”)，可以通过催化还原化合物(d”)而获得化合物(e)。这里可以使用的格氏试剂和氧化剂与上述步骤(2)和步骤(3)中的相同。在该合成路线中，由于不用保护基，因此可以简便地进行AB环部分的合成。
此外，通过使步骤(4)或上述合成路线获得的化合物(e)和三环酮反应可以制备喜树碱类似物，作为这样的三环酮，可以使用例如化合物(h)：
Figure A0280532300273
关于CPT骨架的CDE环部分(三环酮部分)的合成，经以下的合成路线进行三环酮的制备。
Figure A0280532300281
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，tBu表示叔丁基)。
作为上述合成路线中的起始化合物化合物(K)，可以使用通过前述的Curran路线(Josien，H，；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.Chem.Eur.J.1998，4，67-83)合成的化合物，从类似的化合物化学转变的化合物，从各种天然材料分离、纯化的化合物，或者含有化合物(k)的天然材料本身。
上述的合成路线中的三环酮的优选合成方法包括以下12个步骤中的一个或多个：
(1)在从2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下称为化合物(k))合成4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-3-吡啶甲醛(以下称为化合物(l))的步骤中，使用正丁基锂作为碱，在-30～-40℃的恒温下反应；
(2)在从化合物(l)合成3-(2-丁烯氧甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下称为化合物(m))的步骤中，不使用反应溶剂；
(3)在从3-羟甲基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(以下称为化合物(v))合成化合物(l)的步骤中，使用TEMPO-次氯酸钠作为氧化剂；
(4)在从化合物(m)合成4-乙基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下称为化合物(n))的步骤中，使用二异丙醚、乙腈和水的混合液作为反应溶剂，并使用N，N-二异丙基乙胺作为碱；
(5)在从化合物(n)合成(S)-4-乙基-3，4-二氢-3，4-二羟基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下称为化合物(o))的步骤中，使用锇(VI)酸钾作为锇催化剂；
(6)在从化合物(o)合成(S)-4-乙基-3，4-二氢-4-羟基-8-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下称为化合物(p))的步骤中，使用4当量的碘进行煮沸回流；
(7)在从化合物(p)合成(S)-4-乙基-3，4-二氢-4-羟基-6-碘-8-甲氧基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶(以下称为化合物(q))的步骤中，使用于醋酸中的N-氯代琥珀酰亚胺-碘化钠；
(8)在化学纯化化合物(q)的步骤中，添加氢氧化钠水溶液等碱性水溶液使溶液呈碱性，用氯仿等的有机溶剂进行洗涤，接着用氯仿等有机溶剂萃取呈酸性的水层；
(9)在光学纯化化合物(q)的步骤中，将化合物(q)溶解在氯仿等的高极性溶剂中，用正己烷等的低极性溶剂进行积层，过滤获得的沉淀物，并浓缩滤液；
(10)在从化合物(q)合成(S)-4-乙基-3，4-二氢-4-羟基-8-甲氧基-3-氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-6-羧酸丙酯(以下称为化合物(r))的步骤中，使用醋酸钯作为钯催化剂；
(11)在从化合物(r)合成(S)-4-乙基-3，4，7，8-四氢-4-羟基-3，8-二氧-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-6-羧酸丙酯(以下称为化合物(s))的步骤中，在室温下进行反应；
(12)在从化合物(s)合成(S)-4-乙基-3，4，8，10-四氢-4，6-二羟基-3，10-二氧-1H-吡喃[3，4-f]indolidin-7-羧酸1，1-二甲基乙基酯(以下称为化合物(t))的步骤中，使用碳酸钾进行Michel加成反应。
此外，(13)在从(S)-4-乙基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃[3，4-f]indolidin-3，6，10(4H)-三酮(以下称为化合物(h))和化合物(e)获得SN-38的步骤中，通过在惰性气体氛围下进行反应，可以适宜地获得SN-38。
以下将对上述13个步骤进行具体说明。
在(1)中，通过将化合物(k)溶于溶剂中，加入锂化试剂、甲酰化试剂和碘化试剂，并搅拌而获得化合物(l)。
作为溶剂，可以使用四氢呋喃(THF)、二乙醚、己烷、庚烷等，特别地，从溶解性和反应性的角度而言，THF是优选的。
作为锂化试剂，可以适宜地使用任何通常使用的锂化试剂。锂化试剂的具体实例为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙胺基锂(LDA)、二(三甲基甲硅烷基)胺基锂(LiHMDS)等，特别地，从操作和反应性的角度而言，可以适宜地使用正丁基锂。
锂化试剂的使用量可以根据试剂而适宜地调制，例如在使用正丁基锂的情况下，相对于化合物(k)而言，其用量为2～10当量，优选2～5当量。
甲酰化试剂的具体实例为N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，考虑后续的碘化反应，可以适宜地使用N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺。
关于甲酰化试剂的使用量，例如在使用N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺的情况下，相对于化合物(k)而言，其为1～10当量，优选为1～3当量。
作为碘化试剂，可以使用碘、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)等，特别地，从成本和反应性的角度而言，碘是优选的。
相对于化合物(k)而言，碘化试剂的使用量为1～10当量，优选为1～5当量。
反应温度在0～-78℃的范围内，优选为-30～-40℃的恒温。
在(2)中，通过将巴豆醇、三乙基甲硅烷和酸加入化合物(l)中，并在不用溶剂的条件下搅拌而获得化合物(m)。
相对于化合物(l)而言，巴豆醇的使用量为1～10当量，优选为2～5当量。
相对于化合物(l)而言，三乙基甲硅烷的使用量为1～10当量，优选为1～4当量。
作为酸，可以使用三氟乙酸(TFA)、硫酸、甲磺酸、盐酸等，特别地，从反应性的角度而言，TFA是优选的。
关于酸的使用量，例如在TFA的情况下，相对于化合物(l)而言，其为1～15当量，优选为5～10当量。
在(3)中，通过将(2)中的副产物化合物(v)溶解在溶剂中，并加入氧化剂和碱，搅拌而获得化合物(l)。
作为溶剂，可以适宜地使用任何通常使用的溶剂。作为这种溶剂，可以列举二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、正己烷等，特别地，从反应性的角度而言，甲苯和正己烷是优选的。
作为氧化剂，可以列举二氧化锰、Dess-Martin试剂(Dess-MartinPeriodinane)、琼斯试剂(Na2Cr2O7/H2SO4)、PCC、PDC、DMSO-草酰氯-三乙胺(Swern氧化)、TEMPO-次氯酸盐，特别地，优选为TEMPO-次氯酸盐，更优选为TEMPO-次氯酸钠。
关于氧化剂的使用量，例如在TEMPO-次氯酸钠的情况下，相对于化合物(v)而言，TEMPO为0.001～0.1当量，优选为0.005～0.02当量。另外，次氯酸钠的用量为1～5当量，优选为1～2当量。
作为碱，可以适宜地使用任何通常使用的碱。作为这种碱，可以列举碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钙、三乙胺等，特别地，碳酸氢钠是优选的。
关于碱的使用量，例如在碳酸氢钠的情况下，相对于化合物(v)而言，碳酸氢钠的用量为1～10当量，优选为2～4当量。
反应温度在-10～30℃的范围内，特别地，为了抑制副反应，其优选为-10～10℃。
反应时间在0.5～10小时的范围内，优选在0.5～5小时的范围内。
在(4)中，通过将化合物(m)溶于溶剂中，加入钯催化剂、碱和相转移催化剂，煮沸回流而获得化合物(n)。
作为溶剂，可以使用乙腈、四氢呋喃(THF)、二异丙醚(IPE)、二乙醚、甲苯、水等，特别地，从反应性的角度而言，乙腈、THF、IPE和水是优选的，更优选为THF或乙腈-IPE-水混合液。
作为钯催化剂，可以适宜地使用醋酸钯、四(三苯基膦)钯(o)、二氯代二(三苯基膦)钯(II)、氯化钯等，特别地，从反应性的角度而言，醋酸钯是优选的。
相对于化合物(m)而言，钯催化剂的使用量为0.01～1当量，优选为0.05～0.2当量。
作为碱，可以适宜地使用任何通常使用的碱。这种碱的实例为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别地，可以适宜地使用碳酸钾和DIPEA。
关于碱的使用量，例如在DIPEA的情况下，相对于化合物(m)而言，其用量为1～20当量，优选为5～10当量。
作为相转移催化剂，可以适宜地使用任何通常使用的季铵盐或冠醚，特别地，溴化四丁铵。
关于相转移催化剂的使用量，例如在溴化四丁铵的情况下，相对于化合物(m)而言，其用量为0.1～3当量，优选为0.5～1.5当量。
在使用THF的情况下，反应时间在1～20小时的范围内，优选在4～10小时的范围内。在使用乙腈-IPE-水混合液的情况下，其在0.5～10小时的范围内，优选在1～5小时的范围内。
在(5)中，通过将化合物(n)溶于醇-水混合液中，加入锇催化剂、共氧化剂、不对称催化剂、碱和甲烷磺酰胺，搅拌而获得化合物(o)。
作为醇，可以列举甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇(IPA)、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇等，特别地，从反应性的角度而言，叔丁醇是优选的。
作为锇催化剂，可以适宜地使用四氧化锇、锇(VI)酸钾等，特别地，从操作的角度而言，锇(VI)酸钾是优选的。
相对于化合物(n)而言，锇催化剂的使用量为0.001～0.1当量，优选为0.002～0.01当量。
作为共氧化剂，可以适宜地使用六氰基铁(III)酸钾、4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)等，特别地，从反应性的角度而言，六氰基铁(III)酸钾是优选的。
关于共氧化剂的使用量，例如在六氰基铁(III)酸钾的情况下，相对于化合物(n)而言，其用量为1～10当量，优选为2～5当量。
作为不对称催化剂，可以列举(DHQD)2PYR、(DHQD)2PHAL、(DHQD)2AQN等，特别地，从不对称收率的角度而言，(DHQD)2PYR是优选的。
关于不对称催化剂的使用量，例如在(DHQD)2PYR的情况下，相对于化合物(n)而言，其用量为0.005～0.1当量，优选为0.01～0.05当量。
作为碱，可以使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别地，从反应性的角度而言，碳酸钾是优选的。
关于碱的使用量，例如在碳酸钾的情况下，相对于化合物(n)而言，其用量为1～20当量，优选为4～10当量。
相对于化合物(n)而言，甲烷磺酰胺的使用量为0.1～5当量，优选为0.5～2当量。
反应温度在-10～30℃的范围内，优选为-10～10℃。
在(6)中，通过将化合物(o)溶于溶剂中，加入碱和碘，煮沸回流而获得化合物(p)。
作为溶剂，可以列举甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇(IPA)、水等，特别地，从反应性的角度而言，甲醇-水混合液是优选的。
作为碱，可以适宜地使用任何通常使用的碱。作为这种碱，可以列举碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别地，碳酸钙是优选的。
关于碱的使用量，例如在碳酸钙的情况下，相对于化合物(o)而言，其用量为1～10当量，优选为2～5当量。
相对于化合物(o)的量，碘的使用量为1～10当量，优选为3～5当量。
反应时间在0.5～20小时的范围内，更优选为1～5小时。
在(7)中，通过将化合物(p)溶于溶剂中，在碘-三氟醋酸银(以下称为I2-CF3COOAg)或N-氯代琥珀酰亚胺-碘化钠(以下称为NCS-NaI)下反应而获得化合物(q)。
作为溶剂，在I2-CF3COOAg的情况下，二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等较适宜，特别地，二氯甲烷是优选的。另外，在NCS-NaI的情况下，可以使用醋酸、乙腈等，特别地，从反应性的角度而言，醋酸是优选的。
关于I2-CF3COOAg的使用量，相对于化合物(p)而言，I2的用量为1～10当量，优选为2～4当量。另外，CF3COOAg的用量为1～10当量，优选为2～4当量。
关于NCS-NaI的使用量，相对于化合物(p)而言，NCS的用量为1～20当量，优选为5～8当量。另外，NaI的用量为1～20当量，优选为5～8当量。
在使用I2-CF3COOAg的情况下，反应时的温度为10～60℃，优选为20～40℃。此外，在使用NCS-NaI的情况下，反应温度为20℃～煮沸回流温度，优选为50～80℃。
反应时间在5～48小时的范围内，优选为15～24小时。
在(8)中，将化合物(q)和例如0.2N的氢氧化钠水溶液等碱性溶剂加入，搅拌而使化合物(q)形成内酯开环体(化合物(u))：
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基)，将其溶解在碱性水溶液中。当用有机溶剂洗涤该溶液时，中性～碱性的物质向有机层中转移。将有机层分液后，用酸使水层呈酸性，并用有机溶剂萃取而以良好的纯度回收化合物(q)。
碱溶剂在0.01～5N的范围内，优选为0.1～1N。更优选为0.2～0.5N。
作为所使用的碱，可以列举氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等，特别地，氢氧化钠是优选的。
作为有机溶剂，可以适宜地使用任何通常使用的有机溶剂。作为这种溶剂，可以列举二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二乙醚、二异丙醚等，特别地，二氯甲烷和氯仿是优选的。
作为所使用的酸，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、三氟乙酸等，特别地，盐酸是优选的。
在(9)中，将化合物(q)溶解在高极性溶剂中，用低极性溶剂积层，析出结晶。过滤结晶，在减压下浓缩滤液至干。获得的结晶是外消旋体，进一步光学纯化的化合物(q)作为残留物而获得。
作为高极性溶剂，可以使用氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇等，特别地，氯仿是优选的。
关于所使用的高极性溶剂量，例如在氯仿的情况下，相对于1g化合物(q)而言，其在1～10ml的范围内，优选为3～6ml。
作为低极性溶剂，可以列举正己烷、正庚烷、二乙醚等，特别地，正己烷是优选的。
关于高极性溶剂∶低极性溶剂的比，例如在氯仿∶正己烷的情况下，其在10∶1～1∶20的范围内，优选为2∶1～1∶2。
结晶操作的温度优选不超过室温，更优选不超过5℃。
在(10)中，通过将化合物(q)溶于1-丙醇中，加入钯催化剂和碱，在一氧化碳气体氛围下反应而获得化合物(r)。
作为钯催化剂，可以适宜地使用醋酸钯、四(三苯基膦)钯(o)、二氯代二(三苯基膦)钯、氯化钯等，特别地，从反应性的角度而言，醋酸钯是优选的。
相对于化合物(m)而言，钯催化剂的使用量为0.005～0.5当量，优选为0.01～0.1当量。
作为碱，可以适宜地使用任何通常使用的碱。这种碱的实例为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别地，可以适宜地使用碳酸钾。
关于碱的使用量，例如在碳酸钾的情况下，相对于化合物(m)而言，其用量为1～20当量，优选为4～10当量。
反应温度在20℃～煮沸回流温度的范围内，优选在50℃～煮沸回流温度的范围内。
在(11)中，通过将化合物(r)溶于溶剂中，加入脱甲基化试剂，在室温下反应而获得化合物(s)。
作为溶剂，可以使用乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯等，特别地，乙腈是优选的。
作为脱甲基化试剂，可以列举氯代三甲基硅烷-碘化钠、碘代三甲基硅烷、氢碘酸、氢溴酸等，特别地，从反应性的观点而言，氯代三甲基硅烷-碘化钠是优选的。
关于脱甲基化试剂的使用量，例如在氯代三甲基硅烷-碘化钠的情况下，相对于化合物(r)而言，其用量在1～10当量的范围内，优选为2～5当量。
在(12)中，通过将化合物(s)溶于溶剂中，加入碱，在惰性气体氛围下搅拌。将丙烯酸叔丁酯滴加如获得的混合物中，在惰性气体下搅拌而获得化合物(t)。
作为溶剂，可以适宜地使用二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，特别地，从反应性的角度而言，DMSO是优选的。
作为碱，可以使用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，特别地，碳酸钾是优选的。
关于碱的使用量，例如在碳酸钾的情况下，相对于化合物(s)而言，其为1～20当量，优选为2～5当量。
作为惰性气体，可以使用氩气、氦气、氖气、氪气、氙气、氡气等稀有气体类，或者氮气等反应性低的气体，特别地，从成本的角度而言，氩气和氮气是优选的。
相对于化合物(s)而言，丙烯酸叔丁酯的使用量为1～20当量，优选为8～12当量。
反应温度在20～80℃的范围内，优选为40～60℃。
反应时间为5～48小时，特别地，为了防止生成的化合物(t)的分解，反应温度优选不超过24小时。
在(13)中，通过将化合物(h)和化合物(e)溶于溶剂中，加入酸，并在惰性气体氛围下加热搅拌而获得SN-38。
作为溶剂，可以适宜地使用甲苯、醋酸等，特别地，甲苯-醋酸混合液是优选的。
作为惰性气体，可以使用氩气、氦气、氖气、氪气、氙气、氡气等稀有气体，或者氮气等反应性低的气体，特别地，从成本的角度而言，氩气和氮气是优选的。
作为酸，可以使用甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等，特别地，从反应性的角度而言，甲苯磺酸是优选的。
关于酸的使用量，例如在甲苯磺酸的情况下，相对于1g化合物(h)而言，其为1～100mg，优选为10～30mg。
相对于化合物(h)而言，化合物(e)的使用量为1～3当量，优选为1～1.5当量。
反应温度在50℃～煮沸回流温度的范围内，优选在80℃～煮沸回流温度的范围内。
以下通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
[实施例1]化合物(b’)的合成
式中Bn表示苄基。
将38.5g(0.230mol)化合物(a)溶解在116mL DMF或丙酮中，在氩气氛围下于室温下边搅拌边加入33.4g(0.242mol，2.1当量)碳酸钾和27.8mL(0.242mol，1.05当量)或59.95mL(0.461mol，2当量)苄基氯。添加后，在60℃下加热，并剧烈搅拌。定期确认化合物(a)的残留量，20小时后，确认化合物(a)的消失后，抽滤。
用116mL反应溶剂洗涤所获得的固体物质，合并滤液与洗涤液，在减压下蒸去溶剂。蒸去后，向残留物中加入300mL水，搅拌后，抽滤沉淀物并风干。风干后，将滤出物溶解在170mL乙酸乙酯中，在搅拌下将其添加到1L己烷中。抽滤析出的固体，用300mL乙酸乙酯-己烷(1∶10)的混合溶剂洗涤后，在减压下干燥。制备例1和2的区别取决于苄基氯的量。在制备例3中，将丙酮用作反应溶剂。
[表1]
  反应溶剂   苄基化试剂量  反应时间  分离收率
制备例1     DMF     1.05当量   20小时     94％
制备例2     DMF     2.00当量   1小时     94％
制备例3     丙酮     2.00当量   18小时     -
-：未达检测限
如表1所示，在使用1.05当量的苄基氯的情况下(制备例1)，反应于20小时终了，收率为94％。一方面，在使用2.00当量的苄基氯的情况下(制备例2)，反应于1小时终了，收率为94％。DMF量最少为3倍量，否则在反应中析出固体物质，使搅拌困难。另一方面，使用丙酮作为反应溶剂时，即使加热回流18小时，反应也不进行。
HPLC操作条件
柱：Inertsil ODS-2，5μm，4.6mm ID×250mm(GL Science生产)
温度：40℃附近的恒温
流动相：水∶乙腈混合液(1∶1)
流速：1mL/分钟
检测波长：220nm
[实施例2]化合物(c’)的合成(1)
Figure A0280532300391
式中Bn表示苄基。
将1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在20mL THF中，在氩气氛围下在15分钟内边搅拌边滴加5.84mL(5.84mmol，1.5当量)乙烯基溴化镁THF溶液(1.0M)。此时反应液的内部温度为3～10℃。搅拌1小时后，将反应溶液在搅拌下加入到20mL饱和的氯化铵水溶液中。接着加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，获得的有机层用水和饱和食盐水各20mL洗涤，用3g硫酸钠干燥，在减压下蒸去溶剂，获得反应产物A。
在氩气氛围下边搅拌边将20mL如上述制备的化合物(b’)的THF溶液在15分钟内滴加到5.84mL冰冷下的乙烯基溴化镁THF溶液(1.0M)中。此时反应液的内部温度为3～10℃。搅拌1小时后，将反应溶液在搅拌下加入20mL饱和氯化铵水溶液中。接着加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，得到的有机层用水和饱和食盐水各20mL洗涤后，用3g硫酸钠干燥，在减压下蒸去溶剂，获得反应产物B。
得到的反应产物A和反应产物B分别通过硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，从反应产物A获得制备例4，从反应产物B获得制备例5。
[表2]
    化合物(c’)的收率     化合物(f)的收率(峰面积％)
制备例4     84.0％     3.5％
制备例5     26.8％     11.3％
如表2所示，当将格氏试剂滴加到化合物(b’)的溶液中时，副产物化合物(f)的生成得到抑制，收率升高了57％。
HPLC操作条件：参考实施例1。
[实施例3]化合物(c’)的合成(2)
将1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在10～100mL THF中，在氩气氛围下在15分钟内边搅拌边滴加5.84mL(5.84mmol，1.5当量)乙烯基溴化镁THF溶液(1.0M)。搅拌1小时后，将反应溶液在搅拌下加入到20mL饱和氯化铵水溶液中。接着加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，得到的有机层用水和饱和食盐水各20mL洗涤，并用3g硫酸钠干燥，在减压下蒸去溶剂，获得反应产物。
将得到的反应产物通过与实施例2(制备例4和5)中同样的方法纯化，得到制备例6～制备例9。制备例6是在反应温度20℃下用20倍量的溶剂量进行反应得到的，制备例7～9是在3℃下分别用10倍量、40倍量、100倍量的溶剂量得到的。
[表3]
 反应温度   溶剂量 化合物(c’)的收率(峰面积％)  化合物(f)的收率(峰面积％)
制备例4     3℃ 20倍量     84.0％     3.5％
制备例6     20℃ 20倍量     68.7％     4.8％
制备例7     3℃ 10倍量     81.1％     5.7％
制备例8     3℃ 40倍量     88.6％     3.5％
制备例9     3℃ 100倍量     90.2％     2.8％
如表3所示，通过在10℃或10℃以下，更优选5℃或5℃以下进行反应，化合物(f)的生成得到抑制，化合物(C’)的收率也升高了15％。另一方面，通过使用100倍量的溶剂量(制备例9)，化合物(f)的生成得到抑制，收率也升高了6％。
HPLC操作条件：参考实施例1。
[实施例4]化合物(d’)的合成(1)
式中Bn表示苄基。
(1)二氧化锰的制备：
在室温搅拌下向96.0g/600mL(0.607mol)高锰酸钾水溶液中加入122g/150mL(0.506mol)五水合硫酸锰和117mL 40％氢氧化钠水溶液。搅拌18小时后，抽滤并水涤。风干所获得的固体物质，得到91.2g二氧化锰。
(2)化合物(d’)的合成
将2.00g(7.02mmol)化合物(c’)溶解在20mL氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在氩气氛围下25℃条件下边搅拌边加入8.00g(4倍量，92.0mol，13当量)通过上述方法制备的二氧化锰，并剧烈搅拌。15小时后，确认原料消失后，进行抽滤。用20mL氯仿洗涤所获得的固体物质，合并滤液与洗涤液，在减压下蒸去溶剂。获得制备例10～12。
[表4]
 反应溶剂  反应时间     原料的残留   收率
制备例10 氯仿   15小时     -   91％
制备例11 二氯甲烷   3小时     -   79％
制备例12 乙酸乙酯   24小时     8％   -
-：未达检测限
如表4所示，通过使用氯仿或二氯甲烷作为溶剂，以高收率合成了化合物(d’)，特别地，通过使用二氯甲烷，反应时间可以缩短3倍或3倍以上。另一方面，在乙酸乙酯的情况下，即使24小时后，仍残留有化合物(c’)。
[实施例5]化合物(d’)的合成(2)
将7.0g(3.5mmol)化合物(c’)、甲苯(70mL)、乙酸乙酯(70mL)、水(10mL)和38.3mg(1mol％)TEMPO混合，在冰冷下边剧烈搅拌边滴加42mL次氯酸钠水溶液(有效氯min.5.0％和碳酸氢钠水溶液(7.1g碳酸氢钠，60mL水)(2～6℃，55分钟)。5分钟后，原料还有0.4％(HPLC，峰面积％)。将有机层分液，用KI/硫酸氢钾水溶液洗涤(黄色→赤褐色)，用饱和硫代硫酸钠水溶液和水洗涤后，在减压下蒸去溶剂，获得6.4g化合物(d’)(收率91％，纯度92.6％)。取3.0g用甲醇-水(25∶1)重结晶，获得2.3g(重结晶收率77％，HPLC测得的纯度95.2％)。
HPLC操作条件：参考实施例1。
[实施例6]化合物(e)的合成
Figure A0280532300431
式中Bn表示苄基。
将1.84g(6.50mmol)化合物(d’)溶解在37mL乙酸乙酯中，在氩气氛围下，边冰冷搅拌边加入0.69g(0.65mmol，10mol％)10％钯-炭。将混合物在氢气氛围下于25℃剧烈搅拌，定期进行回收。过滤所获得的反应液，蒸去滤液。获得制备例13～14。
[表5]
 反应时间 化合物(e)的收率   化合物(g)的收率(峰面积％)
制备例13   0.1小时     71％     14％
制备例14   1 3小时     81％     0％
如表5所示，通过13小时或13小时以上的反应，副产物化合物(g)的生成得到抑制，化合物(e)的收率升高了10％。
HPLC操作条件
柱：Inertsil ODS-2，5μm，4.6mm ID×250mm(GL Science生产)
温度：40℃附近的恒温
流动相：水∶乙腈混合液(1∶1)
流速：1mL/分钟
检测波长：254nm
[实施例7]2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的全合成以下显示2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮(化合物(e))的制备过程。
(1)化合物(b’)的合成
将1.00g(5.98mmol)化合物(a)溶解在3mL DMF中，在氩气氛围室温下围下于室温边搅拌边加入0.87g(6.28mmol，2.1当量)碳酸钾和0.72mL(6.28mmol，1.05当量)苄基氯。添加后，于60℃加热，并剧烈搅拌。定期确认化合物(a)的残留量，20小时后，确认化合物(a)的消失后，进行抽滤。抽滤后，获得固体物质。
将所获得的固体物质用3mL DMF洗涤，合并滤液和洗涤液，在减压下蒸去溶剂。蒸去后，将残留物加入100mL水中，搅拌后，抽滤析出物，并风干之。风干后，在减压下干燥(1mmHg，20℃)，获得1.45g(收率95％)淡黄色固体化合物(b’)。
以下显示化合物(b’)的NMR谱等物性。
化合物(b’)：mp71～73℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.21(2H，s，PhCH2O)，7.21(1H，dd，J＝2.8，9.3Hz)，7.35-7.44(6H，m)，8.16(1H，d，J＝9.3Hz)，10.48(1H，s，CHO)
IR(KBr)：1250，1333，1514，1589，1697cm-1
EI-MS：m/z 257(M+)。
(2)化合物(c’)的合成
将1.0g(3.89mmol)化合物(b’)溶解在20mL THF中，在氩气氛围下于15分钟内边冰冷搅拌边滴加5.84mL(5.84mmol，1.5当量)乙烯基溴化镁THF溶液(1.0M)。此时反应液的内部温度为3～10℃。搅拌1小时后，将反应溶液在搅拌下加入饱和氯化铵溶液中。接着加入20mL乙酸乙酯和4mL己烷，用水和饱和食盐水各20mL洗涤所获得的有机层，用3g硫酸钠干燥，在减压下蒸去溶剂。
通过硅胶柱色谱纯化所获得的反应产物(1.19g)(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，获得0.93g橙色固体化合物(c’)(收率84％)。
以下显示化合物(c’)的NMR谱等物性。
化合物(c’)：mp 60～63℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.15(2H，s，PhCH2O)，5.22-5.26(1H，m)，5.39-5.44(1H，m)，5.90(1H，d，J＝5.1Hz)，6.06(1H，ddd，J＝5.1，10.5，15.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.9，9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝2.9Hz)，7.35-7.44(5H，m)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)
IR(KBr)：3298，1614，1582，1506，1292，1229cm-1
EI-MS：m/z 285(M+)。
(3)化合物(d’)的合成
将2.00g(7.02mmol)化合物(c’)溶解在20mL氯仿中，在氩气氛围下于25℃的条件下边搅拌边加入8.00g(4倍量，92.0mmol，13当量)二氧化锰，并剧烈搅拌。15小时后，确认原料的消失后，进行抽滤。用20mL氯仿洗涤所获得的固体物质，合并滤液和洗涤液，在减压下蒸去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，获得1.88g白色固体化合物(d’)(收率95％)。
以下显示化合物(d’)的NMR谱等物性。
化合物(d’)：mp 84～85℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.17(2H，s，PhCH2O)，5.83(1H，d，J＝17.7Hz)，6.01(1H，d，J＝10.6Hz)，6.62(1H，dd，J＝10.6，17.7Hz)，6.91(1H，d，J＝2.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.37-7.43(5H，m)，8.17(1H，d，J＝9.0Hz)
IR(KBr)：1686，1578，1506，1342，1244cm-1
EI-MS：m/z 283(M+)。
(4)化合物(e)的合成
将1.84g(6.50mmol)化合物(d’)溶解在37mL乙酸乙酯中，在氩气氛围下边冰冷搅拌边加入0.69g(0.65mmol，10mol％)10％钯-炭。将混合物在氢气氛围下于25℃剧烈搅拌。13小时后，从所获得的反应液中过滤除去催化剂，蒸去滤液，获得0.87g(收率81％，HPLC测得的纯度91.14％)橙色固体粗产物。
通过硅胶柱色谱纯化所获得的反应产物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶4)，获得421mg黄色固体化合物(e)(收率84％，HPLC测得的纯度95.59％)。
以下显示化合物(e)的NMR谱等物性。
化合物(e)：mp 131～140℃
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，2.93(2H，q，J＝7.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.9Hz)
IR(KBr)：3379，3296，1670，1447，1194cm-1
EI-MS：m/z 165(M+)。
[实施例8]不用保护基R的化合物(e)的合成法
(1)从化合物(a)合成化合物(c”)
将500mg(2.99mmol)化合物(a)溶解在15mL THF中，在氩气氛围下于约5分钟内边冰冷搅拌边滴加7.5mL(7.5mmol，2.5当量)乙烯基溴化镁THF溶液(1.0M)。搅拌1小时后，边冰冷搅拌边将反应混合物加入30mL 1mol/L盐酸中。接着加入30mL乙酸乙酯和5mL己烷，用水和饱和食盐水各50mL洗涤所获得的有机层，用3g硫酸钠干燥，在减压下蒸去溶剂，得到反应产物。
通过硅胶柱色谱纯化所获得的反应产物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶3)，获得541mg黄至茶褐色固体化合物(c”)(收率93％)。
化合物(c”)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.22-5.26(1H，m)，5.35-5.40(1H，m)，5.90-5.92(1H，m)，6.06(1H，ddd，J＝5.2，10.5，15.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)。
(2)从化合物(C”)合成化合物(d”)
Figure A0280532300471
将1.00g(5.13mmol)化合物(c”)溶解在8mL丙酮中，边冰冷搅拌边加入3.0mL(5mmol，1.5当量)琼斯试剂。搅拌0.5小时后，向反应混合液中加入三块冰片和5mL饱和硫酸氢钠水溶液。接着加入50mL乙酸乙酯和5mL己烷，用水和饱和食盐水各50mL洗涤所获得的有机层，用5g硫酸钠干燥，在减压下蒸去溶剂，获得0.82g化合物(d”)(收率83％)。
化合物(d”)：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.84(1H，d，J＝17.6Hz)，6.11(1H，d，J＝10.7Hz)，6.60(1H，dd，J＝10.7，17.7Hz)，6.75(1H，d，2.7Hz)，7.03(1H，dd，9.1Hz)，8.13(1H，d，J＝9.1Hz)，11.41(1H，s)。
(3)从化合物(d”)合成化合物(e)
Figure A0280532300481
将100mg(0.513mmol)化合物(d”)溶解在1mL乙酸乙酯中，在氩气氛围下边冰冷搅拌边加入55mg(0.0513mmol，10mol％)10％钯-炭，在氢气氛围下于室温搅拌。搅拌18小时后，过滤除去10％钯-炭，减压下蒸去滤液中的溶剂。
获得64mg黄色固体化合物(e)(收率76％)。
[实施例9]7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的合成
将实施例7中获得的化合物(e)(0.36g，2.14mmol)和化合物(h)(0.50g，1.82mmol)悬浮在醋酸-甲苯混合液(AcOH-甲苯；1∶1，10mL)中，在室温下加入p-甲苯磺酸一水合物(p-TsOH·H2O；10mg)，在氮气下于100℃搅拌18小时。将反应液在减压下浓缩，向残留物中加入甲苯(10mL)，然后在减压下浓缩。向残留物中加入丙酮(9mL)，搅拌2小时后，过滤析出物，用丙酮(2mL×2)洗涤过滤得到的物质。在减压下干燥，获得褐色固体SN-38(0.63g，HPLC测得的纯度97.7％，收率89％)。
HPLC操作条件：
柱：Inertsil ODS-2，4.6cm ID×25cm(GL Science生产)
温度：40℃附近的恒温
流速：1mL/分钟
流动相：甲醇∶乙腈∶10mM磷酸二氢钾混和液(1∶1∶3)
检测波长：254nm
SN-38：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.38(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.90(2H，q，J＝7Hz，CH2)，3.08(2H，q，J＝7Hz，CH2)，5.17(2H，s，CH2O)，5.23(1H，d，J＝16Hz)，5.54(1H，d，J＝16Hz)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.39(3H，m)。
[实施例10]7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱(SN-38B-11)的合成
根据已有方法(Sawada，S.；Okajima，S.；Aiyama，R.；Nokata，K.；Furuta，T.；Yokokura，T.；Sugino，E.；Yamaguchi，K.；Miyasaka，T.Chem.Pharm.Bull.1991，39，1446)从实施例9合成的SN-38(0.91g，2.32mmol)获得SN-38B-11(1.22g，2.08mmol，收率89％，光学纯度99.8％ee)。
手性HPLC操作条件
柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H，0.46cm ID×25cm(#ODHOCE-AK031)
保护柱(Guard cartridge)：DAICEL CHIRALCEL OD-H，0.4cm ID×1cm
进样量：10μg/10μL
温度：40℃附近的恒温
流速：1mL/分钟
流动相：二甲胺∶正己烷∶乙醇混合液(1∶250∶250)
检测波长：254nm。
[实施例11]7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱盐酸盐(CPT-11)的合成
Figure A0280532300501
向实施例10获得的SN-38B-11(1.00g，1.7mmol)中加入1/10N的盐酸(20mL，2.0mmol)，通过在80℃附近加热而溶解，加入乙腈(100mL)，在室温下搅拌过夜。取析出物，干燥，吸湿，获得黄白色粉末CPT-11(0.95mg，收率89.8％)。
[实施例12]化合物(l)的合成(1)
通过在-30℃或-20℃附近用n-BuLi(正丁基锂)和N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺将化合物(k)甲酰化，接着在-30℃或-20℃附近用n-BuLi和碘进行碘化而获得化合物(l)。
在反应容器中通入氮气，将化合物(k)(5.0g；0.028mol)溶于干燥的四氢呋喃(约66mL)中，在-30℃或-20℃附近冷却。向所获得的溶液中滴加n-BuLi(1.6mol，正己烷溶液；21.2mL，0.034mol，1.2当量)，在冷却下搅拌。接着加入甲酰化试剂N-甲酰基-N，N’，N’-三甲基乙二胺(4.4g，0.0034mol，1.2当量)，在冷却下搅拌混合物。
向所获得的混合物中滴加n-BuLi(1.6mol，正己烷溶液；35mL，0.05mol，2当量)，并在表6中所述的温度下搅拌。接着滴加碘(18.4g)的干燥四氢呋喃(THF)溶液(19mL)，搅拌混合物。
向所获得的混合物中投入亚硫酸氢钠水溶液(12g/200mL)，搅拌后，回收有机层(正己烷)，通过HPLC法进行测定。结果如表6所示。
HPLC操作条件
柱：Capcell Pack ODS UG120，4.6mm ID×150mm
流动相：50mM KH2PO4-MeCN(9∶11)
检测波长：220nm
流速：约1mL/分钟
温度：室温
[表6]
    甲酰化(℃)注1)  反应时间(小时)      碘化(℃)注l)   反应时间(小时)  化合物(k)注3)     化合物(l)注3)       收率(％)注4)
  制备例15 -48～-30-32～-29     3.0 -70～-65-75附近     0.3     NT注5)     67.8     70.6
  制备例16 -35～-28-35附近     1.0 -30～-20-35～-25     0.5     5.9     67.8     71.9
  制备例17 -20～-15-20～-15     2.0 -10～-5-10～-5     0.5     6.2     70.5     66.7
  制备例18 -10～-5-10～-5     3.0 -10～0-10～0     0.5     3.4     77.6     63.7
注1)上面一行是滴加时的内部温度的实测值，下面一行是搅拌时的内部温度的温度范围
注2)制备例15：报道条件下的制造例的结果
注3)峰面积(％)
注4)收率为通过HPLC法的峰面积百分率的换算值(％)
注5)NT：未测定
如表6所示，使用n-BuLi作为锂化试剂，得到60％或60％以上的收率。如制备例16所示，在-40℃～-30℃的恒温下，可以以70％或70％以上的良好收率进行反应。
[实施例13]化合物(l)的纯化(稀盐酸洗涤)
将化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氢呋喃(约66mL)中，在-35℃附近的恒温下，与实施例12同样地进行反应。回收所获得的反应混合物(正己烷层)，用与有机层等量的稀盐酸进行洗涤。
洗涤后，用无水硫酸镁干燥后，过滤有机层，将滤液的一部分在与实施例12相同的条件下，通过HPLC法进行测定。结果如表7所示。
[表7]用稀盐酸洗涤各己烷层后的有机层的结果
 己烷层注1)(mL)  稀盐酸(mol/L)  残留物量(g)   化合物(k)注2)    MTPC注2，3)   化合物(l)注2)  回收率(％)
  25   注4)-   1.5   6.0   11.8   54.7   -
  50   0.1   2.9   6.6   12.4   58.7   100
  50   1.0   2.6   1.8   13.0   61.2   100
  50   2.5   2.6   0.4   12.6   62.4   100
  50   3.5   2.6   0.2   12.7   64.2   100
注1)将从反应混合物获得的己烷层分成5个部分(25mL无处理，4个50mL进行洗涤)。
注2)峰面积％
注3)MTPC：2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛
注4)未洗涤
如表7所示，通过稀盐酸洗涤，化合物(k)几乎全部被除去。特别地，通过用1.0mol/L和1.0mol/L以上的稀盐酸洗涤，可以获得高纯度的化合物(l)。另一方面，反应中间体2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛(MTPC)则几乎没有被除去。MTPC是化合物(k)的甲酰化中间体。
[实施例14]化合物(l)的纯化(稀盐酸逐步洗涤)
将化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氢呋喃(约66mL)中，在-35℃附近的恒温下，与实施例12同样地进行反应。回收所获得的反应混合物(正己烷层)，用与有机层等量的如表8所示的不同浓度的稀盐酸进行逐步洗涤。
洗涤后，分离酸性的水层，用碳酸钠中和，接着用正己烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，过滤，在与实施例12相同的条件下，通过HPLC法测定滤液的一部分。结果如表8所示。
[表8]按下表的顺序(上→下)分别用稀盐酸洗涤后处理后的己烷层，中和其水层，用己烷提取有机层的结果
 稀盐酸(mol/L) 残留物(g)注1) 化合物(k)注2)  化合物(l)注2)  回收率(％)
 水洗     -     NT注3)     NT     -
 0.1     0.40     21.9     10.7     -
 0.1     0.04     NT     NT     -
 1.0     0.21     67.0     13.7     -
 2.5     0.28     71.0     3.0     -
 5.0     0.54     18.0     4.0     -
 洗涤后的残留物注4)     7.27     ND注5)     77.9     98.3
注1)各稀盐酸的洗涤用碳酸钠中和，混合物用正己烷萃取。干燥有
机层，过滤，然后在减压下干燥滤液至干
注2)HPLC(峰面积％)
注3)未测定
注4)逐步洗涤后的己烷层的残留物
注5)未达检测限
如表8所示，通过用不同浓度的稀盐酸逐步洗涤，获得了高纯度的化合物(l)。
[实施例15]化合物(l)的纯化(通过蒸馏纯化)
将化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氢呋喃(约66mL)中，在-35℃附近的恒温下，与实施例12同样地进行反应。回收所获得的反应混合物(正己烷层)，在减压下(减压度：0.35mmHg附近)、81～99℃的温度下蒸馏。蒸馏后，用硅胶柱，用正己烷接着用正己烷-乙酸乙酯混合液(50∶1)纯化残留物，获得纯化产物。
将所获得的残留物和纯化产物在下述条件下通过HPLC法进行测定。结果如表9所示。
HPLC操作条件
柱：Capcell Pack ODS UG120，4.6mm ID×150mm
流动相：50mM KH2PO4-MeCN混合液(1∶1)
检测波长：220nm
流速：约1mL/分钟
温度：室温
[表9]蒸馏后处理后的己烷层的浓缩残留物时的结果
   馏分(g)  化合物(k)注1)    MTPC注1)  化合物(l)注1)   回收率(％)
蒸馏前物   -     3.6     13.5     71.5     -
部分-1   0.19     47.3     36.1     8.7     -
部分-2   1.16     8.9     53.7     28.8     -
捕集器   1.17     70.3     ND注2)     ND     -
釜残留物   5.13     0.3     3.1     89.9     75.9
柱纯化产物柱3)   -     -     3.9     95
注1)峰面积％
注2)未检出：在检测限以下
注3)通过硅胶柱色谱纯化最终残留物
如表9所示，通过蒸馏几乎除去了全部MTPC。此外，通过硅胶柱色谱纯化，获得了极高纯度的化合物(l)。另一方面，由于在高于该温度下蒸馏观察到化合物(l)的着色和分解，因而并不优选。
[实施例16]化合物(l)的纯化(以盐酸盐计算的回收)
将化合物(k)(5.0g，0.028mol)溶解在干燥四氢呋喃(约66mL)，。在-35℃附近的恒温下，与实施例12同样地进行反应。将10g所获得的反应混合物溶解在10N的盐酸(10mL)中，并在室温下搅拌。搅拌后，过滤得到黄色的析出物，并用少量的10N盐酸洗涤。洗涤后，将其溶解在水(约10mL)中，加入碳酸氢钠使pH达到约8附近，用正己烷萃取，并在减压下蒸发至干。
将所获得的残留物在与实施例15相同的条件下，通过HPLC法进行测定。结果如表10所示。
[表10]对在10mol/L盐酸中的盐酸盐进行中和·萃取的结果
  (g)注1)   化合物(k)注2)   MTP注2)  化合物(l)注2)  回收率(％)
处理前 10   -注3)   16.9   61.8    -
处理后 6   -   3.3   90.0    87.4
注1)残留物量
注2)峰面积％
注3)未测定
如表10所示，通过使反应物成为盐酸盐的纯化方法，MTPC几乎全部被除去。
化合物(l)：黄色油状物质
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.30(9H，s)，4.05(3H，s)，7.67(1H，s)，10.19(1H，s)
EI-MS：m/z 335(M+)。
[实施例17]化合物(m)的合成
Figure A0280532300551
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基。
将在氮气氛围下，于0～5℃向化合物(l)(20.00g，56.0mmol，含量93.9％)、三乙基甲硅烷(17.9mL，112.0mmol，2当量)和巴豆醇(15.7mL，184.8mmol，3.3当量)的混合液中滴加三氟乙酸(28.5mL，375.3mmol，6.7当量)，搅拌30分钟，之后于室温下搅拌约20小时。向反应混合物中注入碳酸钠水溶液(20.8g溶解在277mL水中)和正己烷(56mL)，分离有机层，用正己烷(56mL)萃取水层。合并有机层并在减压下浓缩至干。通过硅胶柱色谱法[硅胶：Fuji Silysia PSQ100B(化合物(l)的约4倍重)，洗脱液：正己烷/乙酸乙酯(73∶3)]对残留物进行纯化，得到表11(制备例20)。表11(制备例19)是根据H.Josein等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josein，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制备的。在报道的条件下，使用二氯甲烷作为反应溶剂。在不用二氯甲烷时，获得质量和收率相同的产物(m)。
[表11]
                HPLC峰面积％)
  溶剂  时间   (l)   (m)   (v)   其它
制备例19   CH2Cl2  17   1.19   68.08   16.94   13.79
制备例20   --1)  20   0.40   64.38   24.40   10.82
HPLC操作条件
柱：Intertsil ODS-2，5μm，4.6mm I.D.×250mm(GL Science生产)
温度：40℃附近的恒温
流动相：乙腈/0.01mol/l磷酸二氢钾(5∶1)
流速：1mL/分钟
检测波长：254nm。
[实施例18]化合物(l)的合成(2)
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基。
向化合物(v)(1.00g，纯度98.43％，2.9mmol)的甲苯(8.7mL)溶液中加入TEMPO(2.3mg，0.015mmol，0.005当量)和7％(w/v)NaHCO3(6.98mL)，在0～5℃下冷却后，加入次氯酸钠水溶液(有效氯：最小5％，4.5g，3.0mmol，1.05当量)，在0～5℃下搅拌2小时。向反应液中加入10％Na2SO3(3.7mL，2.9mmol)，在0～5℃下搅拌30分钟后，滤去不溶物，用甲苯(1mL×3)洗涤。将有机层分液，用水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4(2g)干燥，过滤，接着用甲苯洗涤，在减压下浓缩至干，得到0.93g(收率87％)黄色油状化合物(l)，含量90.60％(由HPLC测得(参考实施例17))。
[实施例19]化合物(n)的合成(1)
Figure A0280532300572
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
将化合物(m)(1.60g)溶解在约30mL表12所示的溶剂中，加入0.83g四丁基溴化铵(Bu4NBr)、0.71g碳酸钾(K2CO3)和57mg醋酸钯(Pd(OAc)2)，在表12所示的条件下进行反应。将反应混和液放置冷却至室温，注入18mL冰冷下的正己烷。
通过Celite垫滤去不溶物，用6mL正己烷洗涤3次。用9mL水洗涤滤液2次，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法，用正己烷·乙酸乙酯混和液(95∶5)作为洗脱液纯化残留物，获得制备例21～27。
表12的制备例21是根据H.Hosien等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83.，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josien，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制备的。通过HPLC测定所获得的制备例21～27的内型和外型的量。
[表12]
         反应溶剂  温度    反应时间(小时) 比  分离收率％
制备例21   DMF    85℃     1.5            2.3    69
制备例22   CHCl3 煮沸回流 5.0            3.1    -
制备例23   甲苯   85℃     96.0           3.7    -
制备例24   MeCN   85℃     2              4.3    -
制备例25   THF    煮沸回流 4              6.6    79
制备例26   THF    煮沸回流 5              7.0    84
制备例27   THF    煮沸回流 4              7.1    82
DMF：N，N-二甲基甲酰胺，MeCN：乙腈，THF：四氢呋喃，比：内型的峰面积/外型的峰面积(HPLC)，
-：收率未算出
如表12所示，通过使用THF作为反应溶剂进行煮沸回流，内型和外型的比率为约7，选择性得以提高(制备例25～27)，收率也比制备例提高了10％或10％以上。
HPLC操作条件：参考实施例17
[实施例20]  化合物(n)的合成(2)
将化合物(m)(1.27g，2.6mmol，含量78.7％)溶于二异丙醚-乙腈-水混合液(4∶3∶1，20mL)中，于室温下加入四丁基溴化铵(0.82g，2.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.48mL，20.8mmol，8当量)和醋酸钯(57mg，0.26mmol)，煮沸回流30分钟。将反应混合物冷却到20℃或20℃以下后，过滤，并用正己烷(2.6mL×3)洗涤。向滤液中加入正己烷(10mL)和10％Na2SO3(16mL，13.0mmol，5当量)，将有机层分液。用1N HCl(16.4mL)，接着用水(10mL×2)洗涤有机层。在减压下将有机层浓缩至干，获得褐色油状化合物(n)(0.83g，2.325mmol，HPLC测得的含量73.34％，收率91％，内型/外型比：10.6)。
与制备例21相比，其选择性大大提高，收率也提高了20％。
[实施例21]化合物(o)的合成
Figure A0280532300591
式中，TMS代表三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
向六氰基铁(III)(195.7g，0.59mol)、碳酸钾(82.1g，0.59mol)和甲烷磺酰胺(37.7g，0.40mol)的水溶液水(990mL)中加入(DHQD)2PYR(4.36g，4.95mmol)和二水合锇酸钾(VI)(1.0mmol)，在5℃附近搅拌1小时。向该溶液中加入化合物(n)(77.8g，0.18mol，含量61.5％)，接着在5℃附近搅拌20小时。向反应液中加入固体状的亚硫酸钠(74.9g)，该5℃附近搅拌30分钟后，通过Celite垫滤去不溶物。用乙酸乙酯洗涤不溶物(4次，共770mL)。分离滤液的有机层，接着用乙酸乙酯(770mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，接着在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法[硅胶：Fuji Silysia PSQ100B(化合物(n)的约3.5倍)，洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯混合液(4∶1)]纯化残留物，获得赤褐色固体化合物(o)。
得到化合物(p)的情况的结果(制备例29)显示在表13中。
如表13所示，用比四氧化锇(VIII)挥发性低的锇酸钾也获得在收率和光学纯度方面同等的结果。
[表13]
 氧化剂  收率(％)  光学纯度(％ee)
制备例28  OsO4  82～95  95.6～96.2
制备例29  K2OsO4·2H2O  94  95.9
制备例28根据H.Josien等的方法(Josein，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83.，Curran，D.P.；Ko，S.B；Josein，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，2683-2684)制备。
％ee：将所获得的化合物(o)通过实施例22中记载的方法转化成化合物(p)，其光学纯度通过手性HPLC法(参考实施例22)测定。
[实施例22]化合物(p)的合成
式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基。
将70g化合物(o)溶解在1L甲醇·水溶液(10∶1)中，在室温下加入表12所示量的碘和47.1g固体状的碳酸钙，在表14所示的条件下进行反应。
将所获得的反应混合物放置冷却至室温，加入1L 10％亚硫酸钠和1L氯仿，在室温下搅拌30分钟，过滤除去不溶物。分离滤液，用500mL氯仿萃取水层。分离洗涤后的有机层，进一步用500mL氯仿洗涤水层。合并有机层并用无水酸钠干燥，过滤，接着在减压下浓缩。
与实施例19同样地，计算所获得的化合物的收率，结果如表14所示。
如表14所示，通过用4当量的碘煮沸回流，反应在制备例30的1/9～1/10的反应时间内完成，并显示同等收率。
[表14]
 碘(当量) 温度 反应时间(小时)  收率(％)
制备例30  9 室温 48  86
制备例31  4 室温 72  86
制备例32  4 40℃ 48  88
制备例33  4 60℃ 20  88
制备例34  4 煮沸回流 5  84
制备例30根据H.Josien等的方法(Josien，H.；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.，Chem.Eur.J.1998，4，67-83，Curran，D.P.；Ko，S.B.；Josien，H.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34，2683-2684)制备。
HPLC操作条件：
柱：GL Science Inertsil ODS-2(0.46cmφ×25cm)
进样量：2μg/10μl
温度：40℃
流速：1mL/分钟
流动相：乙腈∶10mM磷酸二氢钾(5∶3)
检测波长：254nm
手性HPLC操作条件：
柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(#ODH0CE-AK031，0.46cmφ×25cm)
保护柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(0.4cmφ×1cm)
进样量：10μg/10μl
温度：室温附近的恒温
流速：0.5mL/分钟
流动相：正己烷∶乙醇混合液(200∶1)
检测波长：254nm。
[实施例23]化合物(q)的合成
Figure A0280532300621
向溶剂(约400mL；表15中记载)中的化合物(p)的溶液中加入表中的试剂，将所获得的混合物在表中的时间和温度下进行搅拌。向反应混合物中加入1.7L 20％碳酸钠、1.0L 10％亚硫酸钠和550mL氯仿，并搅拌。分离有机层，用550mL氯仿萃取2次。合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将减压浓缩至干而获得的化合物(q)进行HPLC测定。结果如表15所示。
通过在65℃于醋酸中用NCS-NaI充分进行该转化(制备例39)。反应完成所需时间可以显著缩短，在该条件下化合物(q)的收率比已有报道的比较例1高50％或50％以上。
[表15]
 反应溶剂     试剂   当量     温度   反应时间(小时)   收率(％)
制备例35   AcOH   NIS   12    65℃     45.0     63
制备例36   CH2Cl2   I2-CF3CO2Ag   2    室温     1716.5     97
制备例37   AcOH   NCS-NaI   6    65℃     16.0     95
制备例38   AcOH   NCS-NaI   6    65℃     15.0     93
制备例39   AcOH   NCS-NaI   6    65℃     15.0     94
比较例1   X)   ICI   4    0℃～室温     48.0     45
X)二氯甲烷(CH2Cl2)∶氯仿＝3∶2的混合溶剂，
ICI：一氯化碘，NIS：N-碘代琥珀酰亚胺，NCS：N-氯代琥珀酰亚胺，Eq：所用试剂的摩尔比，收率：分离收率。
[实施例24]化合物(q)的纯化方法I
将63g实施例23中获得的含有化合物(q)的反应混合物(HPLC测得的纯度89.2％)悬浮在150mL甲醇中，在搅拌下滴加0.2N的氢氧化钠水溶液并继续搅拌2小时。用400mL氯仿将碱性溶液洗涤3次，用6N的盐酸将pH调节到1～2，用400mL氯仿萃取3次。将所获得的氯仿层用无水硫酸钠干燥，过滤后，通过在减压下浓缩至干，得到化合物(q)(纯度97.7％(峰面积；HPLC操作条件：参考实施例25))(制备例40)。
[实施例25]化合物(q)的纯化方法II
将50g含有实施例24中获得的化合物(q)的纯化产物溶解在240mL氯仿，用400mL正己烷进行积层，在室温下静置15小时。过滤析出的结晶，滤液在减压下浓缩至干，获得化合物(q)(制备例41)。
通过本方法对实施例24中获得的化合物(q)(制备例40，光学纯度93～96％)进行光学纯化。所获得的化合物(q)(制备例41)通过下述手性HPLC法测得的光学纯度为99.7～99.9％。
HPLC操作条件：
柱：Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生产)
温度：40℃附近的恒温
流速：1mL/分钟
流动相：乙腈/10mM磷酸二氢钾的(5∶3)
检测波长：254nm
手性HPLC操作条件：
柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(#ADH0CE-BC037，0.46cmID×25cm)
保护柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(0.4cm ID×1cm)
温度：约25℃附近的恒温
流速：1mL/分钟
流动相：正己烷∶IPA混合液(25∶1)
检测波长：254nm。
[实施例26]化合物(r)的制备方法
Figure A0280532300641
在室温下，向化合物(q)(42.8g，0.10mol，含量84.5％)的1-丙醇(490mL)溶液中加入醋酸钯(1.34g，6.0mmol)和碳酸钾(24.7g，0.18mol)，通过在反应容器内减压而脱气，用氮气进行置换，再通过减压脱气，用一氧化碳置换，在60℃下搅拌18小时。冷却至室温，通过Celite垫滤去不溶物，用乙酸乙酯(300mL)洗涤。向滤液中加入1N盐酸(150mL)和饱和食盐水(300mL)，分离有机层，加入乙酸乙酯(300mL)进行萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，接着在减压下浓缩至干。通过硅胶柱色谱法[硅胶：Fuji Silysia PSQ100B(化合物(r)的约3.5倍重，洗脱液∶氯仿/甲醇混合液(99∶1))纯化残留物，获得褐色油状物化合物(r)(30.3g，HPLC测得的含量73.4％，收率70％)。HPLC操作条件：
柱：GL Science Inertsil ODS-2(0.46cm ID×25cm)
温度：40℃附近的恒温
流速：1mL/分钟
流动相：10mM磷酸二氢钾∶乙腈混合液(4∶3)
检测波长：254nm
[实施例27]化合物(s)的制备方法
Figure A0280532300651
在氮气氛围下遮光下，于室温向化合物(r)(28.7g，68.2mmol，含量73.4％)和碘化钠(27.6g，0.18mol)的无水乙腈(141mL)溶液中加入氯代三甲基甲硅烷(23.3mL，0.18mmol)，并搅拌3小时。向反应混合液中加入1N盐酸(8mL)，接着加入10％亚硫酸钠(232mL)，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取混和液，将有机层分液，接着在减压下浓缩至干，获得化合物(s)(22.3g，HPLC测得的含量85.6％(参考以下)，收率95％)。
HPLC操作条件：
柱：Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生产)
温度：40℃附近的恒温
流速：1mL/分钟
流动相：10mM磷酸二氢钾/乙腈(5∶2)
检测波长：254nm。
[实施例28]化合物(t)的制备方法
将0.50g化合物(s)溶解在7mL二甲亚砜(以下称为DMSO)中，于室温下加入0.40g碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)，在氩气氛下，于50℃搅拌20分钟。向混合物中滴加丙烯酸叔丁酯2.1mL(1.8g)，在氩气氛下于50℃搅拌24小时。在冰冷搅拌下向反应混合物中加入10mL水和1mL浓盐酸。用7mL甲苯-乙酸乙酯混合液(4∶1)萃取混合物4次。合并有机层，用5mL水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后，过滤，接着在减压下蒸发至干，获得制备例42和制备例43。通过HPLC(参照下述)分析所获得的残留物。
如表16所示，在用碳酸铯作为碱的情况下，化合物(t)的收率为72％(制备例42)，另一方面，在用廉价的碳酸钾作为碱的情况下，化合物(t)的收率与制备例42同等。
[表16]
         反应碱 分离收率(％)
制备例42 Cs2CO3     72
制备例43 K2CO3      77
HPLC操作条件：
柱：Inertsil ODS-2，0.46cm I.D.×25cm(GL Science生产)
温度：40℃附近的恒温
流速：1mL/分钟
流动相：10mM磷酸二氢钾/乙腈(5∶2)
检测波长：254nm。
[实施例29]SN-38的合成
将化合物(h)(0.50g，1.82mmol，含量96.6％)和化合物(e)(0.36g，2.18mmol)的混合物在氮气氛围下悬浮在甲苯-醋酸混合液(1∶1，10mL)中，于室温下加入p-TsOH·H2O(10mg)，于90℃搅拌7小时。放冷至室温后，在减压下浓缩。向残留物中加入甲苯(10mL)，并在减压下浓缩(本操作重复2次以除去醋酸)后，加入丙酮(9mL)，在氮气氛围下于室温搅拌30分钟。过滤不溶物，用丙酮(2mL×2)洗涤，接着在减压下干燥，获得黄土色固体SN-38(0.63g，HPLC测得的纯度99.6％(参考实施例9)，收率89.1％)(制备例45)。
表17的制备例44根据P&U的方法(Henegar，K.E.；Ashford，S.W.；Baughman，T.A.；Sih，J.C.；Gu，R.L.，J.Org.Chem.1997，62，6588-6597)制备。
如表17所示，通过在惰性气体氛围下进行反应，收率和纯度得到提高。
[表17]
纯度(％)  收率(％)
制备例44 空气中 97.6  75
制备例45 氮气 99.6  89
[实施例30]三环酮的全合成
以下显示三环酮(化合物(h))的制备过程。
(1)化合物(m)的合成
在氮气氛围下，于0～5℃向化合物(l)(20.0g，56.0mmol，2当量，含量93.9％)、三乙基甲硅烷(17.9mL，112 mmol，2当量)和巴豆醇(15.7mL，184.8mmol，3.3当量)的混合液中滴加三氟乙酸(28.5mL，375.2mmol，6.7当量)后，搅拌30分钟，之后于室温下搅拌约20小时。向反应混合物中注入碳酸钠水溶液(20.8g溶解在277mL水中)和正己烷(56mL)，分离有机层，用正己烷(57mL)萃取水层。萃取合并的有机层。将合并的有机层在减压下浓缩至干。通过硅胶柱色谱法[硅胶：Fuji Silysia PSQ100B(80g)，洗脱液：正己烷/乙酸乙酯(73∶3)]纯化残留物，从二除去副产物化合物(v)(4.95g，14.68mmol，纯度98.43％，收率26％)，获得黄色油状化合物(m)(17.8g，HPLC测得的含量80.0％，收率64％)。
以下显示含量测定所用的HPLC条件及化合物(m)、化合物(v)的NMR谱。
HPLC操作条件：参考实施例17
化合物(m)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.24(9H，s，TMS)，1.69(3H，dd，J＝1.0，6.1Hz，＝CHCH3)，3.85-4.05(2H，m，OCH2CH＝)，3.93(3H，s，CH3O)，4.55(2H，s，OCH2)，5.55-5.83(2H，m，CH＝CH)，7.47(1H，s)
化合物(v)：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ0.27(9H，s，TMS)，2.45(1H，t，J＝6.8Hz，OH)，3.99(3H，s，CH3O)，4.79(2H，d，J＝6.8Hz，CH2OH)，7.49(1H，s)。
(2)化合物(n)的合成
将化合物(m)(1.27g，2.555mmol，含量78.73％)溶于二异丙醚-乙腈-水混和液(4∶3∶1，20mL)中，于室温加入四丁基溴化铵(0.82g，2.56mmol)、N，N-二异丙醚乙胺(3.48mL，2.555×8mol)和醋酸钯(57mg，0.26mmol)，煮沸回流30分钟。将反应混合物冷却到20℃或20℃以下，过滤，用正己烷(10mL)洗涤。向滤液中加入正己烷(10mL)和10％Na2SO3(16mL，113mmol，5当量)，将有机层分液。用1N HCl(16.4mL)，接着用水(10mL×2)洗涤有机层。在减压下将有机层浓缩至干，获得褐色油状化合物(n)(0.83g，2.325mmol，HPLC测得的含量73.34％，收率91％，内型/外型：10.6。
以下显示含量测定所用的HPLC条件及化合物(n)的NMR谱。
HPLC操作条件：参考实施例17
化合物(n)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.26(9H，s，TMS)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，2.31(2H，dq，J＝1.0，7.3Hz，CH2CH3)，3.94(3H，s，OCH3)，5.00(2H，s，OCH2)，6.51(1H，t，J＝1.0Hz，OCH＝)，6.83(1H，s，芳环-H)。
(3)化合物(o)的合成
向六氰基铁(III)酸钾(195.7g，0.59mol)、碳酸钾(82.1g，0.59mol)和甲烷磺酰胺(37.7g，0.40mol)的水溶液(990mL)中加入(DHQD)2PYR(4.36g，4.95mmol)和二水合锇酸钾(VI)(0.99mmol)，在5℃附近搅拌1小时。向该溶液中加入化合物(n)(77.8g，0.18mol，含量61.5％)，接着在5C附近搅拌20小时。
向反应液中加入固体状亚硫酸钠(74.9g)，在5℃附近搅拌30分钟，通过Celite垫滤去不溶物。用乙酸乙酯洗涤不溶物(4次，共770mL)。分离滤液的有机层，接着用乙酸乙酯(770mL)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，接着在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法[硅胶：Fuji Silysia PSQ100B(700g)，洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯混和液(4∶1)]纯化残留物，获得赤褐色固体化合物(o)。
(4)化合物(p)的合成
将70.2g化合物(o)溶于甲醇-水混和液(10∶1，1.0L)中，于室温下加入固体碘(183.7g，0.72mol)和碳酸钙(36.23g，0.36mol)，煮沸回流5小时。将反应混合物放冷至室温，加入10％亚硫酸钠(1.0L)和氯仿(1.0L)，在室温下搅拌15分钟，过滤不溶物，用氯仿(0.5L)洗涤过滤得到的物质。
分离有机层，接着用氯仿(0.5L)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩至干，获得赤褐色油状物质化合物(p)[53.6g，HPLC测得的含量80.4％，从化合物(m)的总收率81％，手性HPLC测得96.2％ee]。
以下显示含量测定所用的HPLC条件及化合物(p)的NMR谱。
HPLC操作条件：参考实施例22
手性HPLC操作条件：参考实施例22
化合物(p)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.28(9H，s，TMS)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz，CH2CH3)，1.76(2H，q，J＝7.4 Hz，CH2CH3)，3.61(1H，s，OH)，3.98(3H，s，OCH3)，5.23(1H，d，J＝15.6 Hz)，5.54(1H，d，J＝15.6Hz)，7.33(1H，s，芳环-H)。
(5)化合物(q)的合成
将化合物(p)(50.2g，0.14mol，含量80.4％，96.2％ee)溶于醋酸(411mL)中，于室温下加入固体N-氯代琥珀酰亚胺(107.36g，0.80mol)和碘化钠(120.52g，0.80mol)，于约65℃下搅拌16小时。放冷至室温后，边搅拌边注入20％碳酸钠(1.7L)、10％亚硫酸钠(1.0L)和氯仿(0.6L)。分离有机层，接着用氯仿(0.6L)将水层萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，接着在减压下浓缩至干(粗产物(q))。
(6)化合物(q)的纯化I
将残留物(粗产物的化合物(q)，HPLC测得的纯度89.2％)悬浮在甲醇(150mL)中，在搅拌下滴加到0.2N氢氧化钠(0.40mol)中，在室温下继续搅拌2小时。用氯仿(400mL)将该碱水溶液洗涤3次，分离水层，用6N盐酸将pH调节为1～2，用氯仿(400mL)萃取3次。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩至干(纯化过程的(q)，HPLC测得的纯度：97.7％)。
(7)化合物(q)的纯化II
将纯化过程的(q)溶于氯仿(280mL)中，积层正己烷(400mL)，在室温下静置15小时。过滤析出的结晶，滤液在减压下浓缩至干，获得茶褐色焦油化合物(q)(47.4g，0.115mol，HPLC测得的含量84.5％，收率86％，手性HPLC测得99.7％ee)。
以下显示含量测定所用的HPLC条件、手性HPLC条件及化合物(q)的NMR谱和比旋度。
HPLC操作条件：参考实施例22
手性HPLC操作条件：参考实施例25
化合物(q)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，1.75(2H，q，J＝7.3Hz，CH2CH3)，3.58(1H，s，OH)，3.96(3H，s，OCH3)，5.16(1H，d，J＝15.6Hz)，5.47(1H，d，J＝15.6Hz)，7.59(1H，s，芳环-H)
[α]D 20＝+51.3(c＝0.981，CHCl3)。
(8)化合物(r)的合成
在室温下，向化合物(q)(42.8g，0.10mol，含量84.5％)的1-丙醇溶液(490mL)中加入醋酸钯(1.34g，6.0mmol)和碳酸钾(24.67g，0.179mol)，通过在反应容器内减压而脱气，并用氩气置换，接着再通过减压脱气，用一氧化碳置换，在60℃下搅拌4小时。放冷置室温后，通过Celite垫过滤不溶物，用乙酸乙酯(300mL)洗涤。向滤液中加入1N盐酸(150mL)和饱和食盐水(300mL)，分离有机层，接着向水层中加入乙酸乙酯(300mL)进行萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，接着在减压下浓缩至干。通过硅胶柱色谱法[硅胶：200g，洗脱液：氯仿∶甲醇混和液(99∶1)]纯化残留物，获得褐色油状物质化合物(r)(30.3g，72.9mmol，HPLC测得的含量73.4％，收率70％)。
以下显示含量测定所用的HPLC条件及化合物(r)的NMR谱。
HPLC操作条件：参考实施例26
化合物(r)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.04(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.82(4H，m，CH2×2)，3.69(1H，s，OH)，4.09(3H，s，OCH3)，4.34(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.31(1H，d，J＝16.3Hz)，5.61(1H，d，J＝16.3Hz)，7.94(1H，s，芳环-H)。
(9)化合物(s)的合成
在氮气氛围下遮光下，于室温向化合物(r)(28.7g，68.2mmol，含量73.4％)和碘化钠(27.6g，0.184mol)的无水乙腈(141mL)溶液中加入氯代三甲基甲硅烷(23.3mL，0.18mmol)，并搅拌3小时。向反应混和液中加入1N盐酸(8mL)，接着加入10％亚硫酸钠(232mL)，于室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取混合液，将有机层分液，接着在减压下浓缩至干，获得化合物(s)(22.3g，64.5mmol，HPLC(参考实施例27)测得的含量85.6％，收率95％)。
化合物(s)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.00(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.83(4H，m，CH2×2)，3.75(1H，s，OH)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.21(1H，d，J＝17.1Hz)，5.61(1H，d，J＝17.1Hz)，7.28(1H，s，芳环-H)，9.59(1H，brs，OH)。
(10)化合物(t)的合成
在室温下，向化合物(s)(0.50g，1.46mmol，含量86.6％)的DMSO(7mL)溶液中加入碳酸钾(0.40g，2.92mmol)，在氩气氛围下，于50℃搅拌20分钟。向混合物中滴加丙烯酸叔丁酯(2.1mL，14.6mmol)，在氩气氛围下，于50℃搅拌24小时。在冰冷搅拌下向反应混合物中加入水(10mL)和浓盐酸(1mL)。用甲苯-乙酸乙酯混和液(4∶1，7mL)将混合物萃取4次。合并有机层，用水(5mL)洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，接着在减压下浓缩至干，获得黄褐色固体化合物(t)(0.55g 1.13mmol，HPLC(参考实施例28)测得的含量75.0％，收率77％)。
化合物(t)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz，CH2CH3)，1.58(9H，s，t-Bu)，1.83(2H，m，CH2CH3)，4.68(2H，s，CH2)，5.25(1H，d，J＝17.8Hz)，5.69(1H，d，J＝17.8Hz)，7.01(1H，s，芳环-H)。
(11)化合物(h)的合成
在氩气氛围下，于室温下向化合物(t)(1.02g，1.84mmol，含量66.0％)的甲苯溶液(17mL)中加入三氟乙酸(1.7mL)，在氩气氛围下，于110℃搅拌100分钟，并放冷至室温，在减压下浓缩至干。向残留物中加入二氯甲烷(50mL)，通过Celite垫过滤不溶物。向滤液中加入水(10mL)并分离有机层，接着向水层中加入二氯甲烷(20mL)萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，接着在减压下浓缩至干，获得固体化合物(h)((S)-4-乙基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃-[3，4-f]indolidin-3，6，10(4H)-三酮)(0.46g，1.41mmol，HPLC测得的含量80.7％，收率77％)。
以下显示含量测定所用的HPLC条件及化合物(h)的NMR谱。
化合物(h)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz，CH2CH3)，1.81(2H，m，CH2CH3)，2.97(2H，t，J＝6.3Hz，CH2CH2)，3.64(1H，s，OH)，4.34(2H，m，CH2CH2)，5.25(1H，d，J＝17.1Hz)，5.68(1H，d，J＝17.1Hz)，7.22(1H，s，芳环-H)。
HPLC操作条件：
柱：GL Science Inertsil ODS-2(0.46cm ID×25cm)
温度：40℃附近的恒温
流速：1mL/分钟
流动相：10mM磷酸二氢钾∶甲醇混和液(4∶1)
检测波长：254nm。
[实施例31]7-乙基-10-羟基CPT(SN-38)的合成
Figure A0280532300741
将实施例30的(11)获得的化合物(h)(0.50g，含量96.6％，1.82mmol)和化合物(e)(0.36g，2.14mmol)悬浮在醋酸-甲苯混和液(1∶1，10mL)中，在室温下加入一水合对甲苯磺酸(p-TsOH·H2O，10mg)，在氮气氛围下于100℃搅拌18小时。将反应液在减压下浓缩后，向残留物中加入甲苯(10mL)，接着在减压下浓缩。在室温下向残留物中加入丙酮(9mL)，搅拌2小时后，过滤析出物，用丙酮(2mL×2)洗涤过滤得到的物质。在减压下干燥，获得褐色固体(0.63g，HPLC(参考实施例9)测得的纯度97.7％，收率89％)。
SN-38：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.98(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.38(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.90(2H，q，J＝7 Hz，CH2)，3.08(2H，q，J＝7Hz，CH2)，5.17(2H，s，CH2O)，5.23(1H，d，J＝16Hz)，5.54(1H，d，J＝16Hz)，7.34-7.39(3H，m)，6.83(1H，d，J＝9Hz)。
[实施例32]7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜树碱盐酸盐(SN-38B-11)的合成
Figure A0280532300742
用实施例31中获得的合成SN-38(0.91g，2.32mmol)，根据已有方法(Sawada，S.；Okajima，S.；Aiyama，R.；Nokata，K.；Furuta，T.；Yokokura，T.；Sugino，E.；Yamaguchi，K.；Miyasaka，T.，Chem.Pharm.Bull.，1991，39，1446)合成SN-38B-11(1.22g，收率89％，手性HPLC(参考实施例10)测得99.8％ee)。
[实施例33]7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰氧基喜盐酸树碱盐酸盐(CPT-11)的合成
Figure A0280532300751
向实施例32中获得的SN-38B-11(1.00g，1.7mmol)中加入0.1N的盐酸(20mL)，通过在80℃附近加热而使之溶解，加入乙腈(100mL)，在室温下搅拌15小时。过滤析出物，干燥，吸湿，获得黄白色粉末CPT-11(0.95mg，收率89.8％)。
工业实用性
通过使用本发明的合成方法，可以在短时间内以高回收率合成高纯度的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮和三环酮，通过使用它们作为中间体，可以有效而实用地进行CPT类的全合成。

Claims (34)

1.用于合成喜树碱类的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法，
其中从化合物(a)：
Figure A0280532300021
生成化合物(b)：
从化合物(b)生成化合物(c)：
Figure A0280532300023
从化合物(c)生成化合物(d)：
Figure A0280532300024
从化合物(d)生成化合物(e)：
其特征在于R是可能通过催化还原而脱保护的保护基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于可能通过催化还原而脱保护的保护基是苄基。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：
(1)将化合物(a)、苄基化试剂和碱混合，并在溶剂中加热搅拌该混合物而获得化合物(b)的步骤；
(2)在惰性气体氛围下向化合物(b)中滴加格氏试剂而获得化合物(c)的步骤；
(3)将化合物(c)和氧化剂混合，并搅拌而获得化合物(d)的步骤；
(4)催化还原化合物(d)而获得化合物(e)的步骤。
4.根据权利要求3的方法，其中步骤(1)中的溶剂是二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求3的方法，其中步骤(2)中的格氏试剂是乙烯基溴化镁。
6.根据权利要求3的方法，其中步骤(3)中的氧化剂是琼斯试剂、二氧化锰或TEMPO-次氯酸钠。
7.式(c’)代表的化合物：
Figure A0280532300031
(式中Bn表示苄基)。
8.式(d’)代表的化合物：
(式中Bn表示苄基)。
9.用于合成喜树碱类的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法，其中从化合物(a)：
Figure A0280532300041
生成化合物(c”)：
从化合物(c”)生成化合物(d”)：
从化合物(d”)生成化合物(e)：
10.根据权利要求9的方法，其特征在于所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：
(1)在惰性气体氛围下向化合物(a)中滴加格氏试剂而获得化合物(c”)的步骤；
(2)将化合物(C”)和氧化剂混合，并搅拌而获得化合物(d”)的步骤；
(3)催化还原化合物(d”)而获得化合物(e)的步骤。
11.根据权利要求10的方法，其中步骤(1)中的格氏试剂是乙烯基溴化镁。
12.根据权利要求11的方法，其中步骤(2)中的氧化剂是琼斯试剂、二氧化锰或TEMPO-次氯酸钠。
13.通过权利要求1～6及9～12之任一项的方法获得的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮用于制备喜树碱类的用途。
14.喜树碱类的制备方法，所述方法包括使通过权利要求1～6及9～12之任一项的方法获得的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮和三环酮反应。
15.用于合成喜树碱类的三环酮的制备方法，其中从化合物(k)：
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，或化合物(v)：
Figure A0280532300052
(式中TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)
生成化合物(l)：
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，
从化合物(l)生成化合物(m)：
Figure A0280532300054
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基)，
从化合物(m)生成化合物(n)：
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，
从化合物(n)生成化合物(o)：
Figure A0280532300062
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，
从化合物(o)生成化合物(p)：
Figure A0280532300063
(式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基)，
从化合物(p)生成化合物(q)：
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基)，
从化合物(q)生成化合物(r)：
Figure A0280532300065
(式中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基)，
从化合物(r)生成化合物(s)：
(式中，Et表示乙基，Pr表示丙基)，
从化合物(s)生成化合物(t)：
Figure A0280532300072
(式中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基)，
从化合物(t)生成化合物(h)：
(式中，Et表示乙基)，
其特征在于所述方法包括一个或多个选自以下的步骤：
(1)将化合物(k)、锂化试剂、甲酰化试剂和碘化试剂混合而获得化合物(l)的步骤；
(2)将化合物(l)、巴豆醇、三乙基甲硅烷和酸混合，并在不用溶剂的条件下反应该混合物而获得化合物(m)的步骤；
(3)将步骤(2)中的副产物化合物(v)和氧化剂及碱混合而获得化合物(l)的步骤；
(4)将化合物(m)、钯催化剂、碱和相转移催化剂混合，并在溶剂中煮沸回流该混合物而获得化合物(n)的步骤；
(5)将化合物(n)、锇催化剂、共氧化剂、碱和不对称试剂混合而获得化合物(o)的步骤；
(6)将化合物(o)、碱和碘混合，并在醇-水混合液中煮沸回流该混合物而获得化合物(p)的步骤；
(7)将化合物(p)和脱甲硅基化碘化试剂混合而获得化合物(q)的步骤；
(8)通过将化合物(q)、钯催化剂和碱混合，并在一氧化碳氛围下于正丙醇中反应该混合物而获得化合物(r)的步骤；
(9)将化合物(r)和脱甲基化试剂混合，并在室温下反应该混合物而获得化合物(s)的步骤；
(10)在丙烯酸叔丁酯和碱的存在下反应化合物(s)而获得化合物(t)的步骤。
16.根据权利要求15的方法，其中步骤(1)中的锂化试剂是正丁基锂。
17.根据权利要求15或16的方法，其中步骤(1)中的反应温度是-30～-40℃的恒温。
18.根据权利要求15的方法，其中步骤(3)中的氧化剂是TEMPO-次氯酸钠。
19.根据权利要求15的方法，其中步骤(4)中的碱是碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺。
20.根据权利要求15或19的方法，其中步骤(4)中的溶剂是四氢呋喃或二异丙醚-乙腈-水混合液。
21.根据权利要求15的方法，其中步骤(5)中的锇催化剂是锇(VI)酸钾。
22.根据权利要求15的方法，其中在步骤(6)中，相对于化合物(o)而言，碘为4当量。
23.根据权利要求15的方法，其中步骤(7)中的脱甲硅基化碘化试剂是碘-三氟乙酸银或N-氯代琥珀酰亚胺-碘化钠。
24.根据权利要求15或23的方法，其中通过纯化步骤对化合物(q)进行化学纯化，所述纯化步骤包括：
将通过从化合物(p)生成化合物(q)的步骤获得的反应产物加入碱性水溶液中并搅拌的步骤；
加入有机溶剂并搅拌后，除去有机层的步骤；以及
使水层成为酸性，并用有机溶剂萃取的步骤。
25.根据权利要求24的方法，其中碱性水溶液是氢氧化钠水溶液。
26.根据权利要求24的方法，其中有机溶剂是氯仿。
27.根据权利要求15或23的方法，其中通过纯化步骤对化合物(q)进行光学纯化，所述纯化步骤包括：
将通过从化合物(p)生成化合物(q)的步骤获得的反应产物溶解在高极性溶剂中后，积层低极性溶剂的步骤；以及
过滤沉淀物后，在减压下将滤液浓缩至干的步骤。
28.根据权利要求27的方法，其中高极性溶剂是氯仿。
29.根据权利要求27的方法，其中低极性溶剂是正己烷。
30.根据权利要求15的方法，其中步骤(10)中的碱是碳酸钾。
31.通过权利要求15～30之任一项的方法获得的三环酮用于制备喜树碱类的用途。
32.喜树碱类的制备方法，所述方法包括使通过权利要求15～30之任一项的方法获得的三环酮和2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮反应。
33.根据权利要求32的方法，其中2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮是通过权利要求1～6或9～12之任一项的方法获得的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮。
34.根据权利要求14、32和33之任一项的方法，其中将三环酮和2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮混合，并在惰性气体氛围下反应该混合物。
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