NO328628B1 - Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser - Google Patents

Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO328628B1
NO328628B1 NO20033579A NO20033579A NO328628B1 NO 328628 B1 NO328628 B1 NO 328628B1 NO 20033579 A NO20033579 A NO 20033579A NO 20033579 A NO20033579 A NO 20033579A NO 328628 B1 NO328628 B1 NO 328628B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mixture
reagent
accordance
stirring
Prior art date
Application number
NO20033579A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033579L (no
NO20033579D0 (no
Inventor
Takanori Ogawa
Hiroyuki Nishiyama
Miyuki Uchida
Seigo Sawada
Original Assignee
Yakult Honsha Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yakult Honsha Kk filed Critical Yakult Honsha Kk
Publication of NO20033579D0 publication Critical patent/NO20033579D0/no
Publication of NO20033579L publication Critical patent/NO20033579L/no
Publication of NO328628B1 publication Critical patent/NO328628B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Framgangsmåte for å framstille mellomprodukt relatert til syntese av camptothesin-analoger med anti-svulst aktivitet, og bruk av mellomproduktene, samt en total syntese av camptothesin-analoger.
Bakgrunn
Camptothesin (heretter omtalt som CPT) isolert fra bark, rot, frukt, løv og lignende fra Camptotheaca acuminata av kinesisk opprinnelse, er et pentasyklisk alkaloid og er kjent for å vise anti-svulst aktivitet ved inhibering av nukleinsyre-syntese. I mellomtiden, med hensyn til et camptothesin-derivat, er det rapportert induksjon av diare og lignende som en bieffekt (Gann to Kagu Ryohou 17, s 115-120,1990), hvilket gir et problem ved å forårsake sykdommer i mage- og tarmsystemet, og derfor har ulike typer derivater blitt vurdert for å redusere toksiteten, for å øke effekten, osv.
Derfor har oppfinnerne allerede rapportert 7-etyl-10-[4-[l-piperidino)-l-piperidino]karbonyloksycamptothesin-hydroklorid-trihydrat (heretter omtalt som CPT-11), det vannløselige semisyntetiske derivatet av CPT, som en forbindelse med redusert giftighet sammenlignet med CPT, og det blir for nåværende mye brukt som anti-svulst forbindelsen (generelt navn; irinotecan-hydroklorid).
Camptothesin-analoger så som CPT-11 kan utledes ved en kjemisk modifisering av CPT fra naturlige materialer.
På grunn av ekstremt lav mengde CPT fra naturlige materialer så som Camptotheca acuminata som er start-materialet, er det imidlertid forventet, grunnet økende etterspørsel av CPT-11 som er et nyttig derivat og lignende, at tilstrekkelig tilførsel av CPT blir vanskelig, til tross for et visst omfang av start-material-tilførselen så som nyplanting. Selv om den totale syntesen også blir gransket, er det den foreliggende situasjonen at den ennå ikke har vært i praktisk bruk.
Som en prosess for total syntese er framgangsmåten av Shen, W. et al kjent, representert i reaksjonskjema under, via Friedlånder reaksjonen av aminopropionfenon og det trisykliske ketonet (J. Org. Chem. 19936, 58, 611-617, "Concise Total Syntheses of Dl-Camptothesin and Related Anticancer Drugs."), selv om det er problemer med at trinnene er langsomme, utbyttene ikke er tilstrekkelige og bare racematen blir syntetisert.
I mellomtiden, selv om Curran, D.P. et al utførte en total syntese ved framgangsmåten som benytter en kaskade-radikal syklisering av aryl-isonitrilet og iodopyridonet representert av reaksjons-skjemaet nedenfor (Chem. Eur. J. 1998,4, 67-83 "A General Synthetic Approch to the (20S)-Camptothesin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles."), er det påpekt problemer hvorved utbyttet av sykliserings-reaksjonen ikke er tilstrekkelig og avbeskyttelse av beskyttelses-gruppen er nødvendig etter sykliseringen.
I tillegg, selv om Curran, D.P. et al syntetiserte 4-iod-2-metoksy-6-trimetylsilylpyridin--3-karbaldehyd, hvilket er et mellomprodukt i syntesen av den trisykliske ketondelen av CPT-analoger, i samsvar med skjemaet nedenfor,
er denne framgangsmåten meget farlig på grunn av behovet for bruk av t-BuLi, som er lett antennelig, i store mengder industrielt, og en nødvendig reaksjonstemperatur på 78°C, hvilket gjør det umulig å forstørre serie-størrelsen. Dessuten, på grunn av behovet for en komplisert temperatur-styring i det totale reaksjons-systemet, var det ikke noe industrielt praktisk reaksjons-system.
Oppfinnelsen
Det er et formål for oppfinnelsen å framskaffe effektivt CPT, som er start-material for irinotecan-hydroklorid og ulike typer camptothesin-derivater, og camptothesin-analoger så som 7-etyl-10-hydroksycamptothesin, som er et nøkkel-mellomprodukt i irinotekan-hydroklorid-syntesen, i en praktisk total-syntese. Det er et særlig formål av oppfinnelsen å syntetisere et mellomprodukt henholdsvis tilsvarende AB-ringdelen av camptothesin skjelettet, og dessuten å syntetisere camptothesin-analoger ved bruk av dette mellomproduktet.
I lys av disse omstendighetene, gjorde oppfinnerne en omfattende forskning, og med hensyn til AB-ring-delen, dannet de forbindelse (a) (5-hydroksy-2-nitrobenzaldehyd):
start-materiale, og de fant et hjelpemiddel for å framskaffe CPT og dets derivater stabilt ved en effektiv framstilling av 2'-amino-5'-hydroksy-propiofenon tilsvarende AB-ringdelen av CPT-skjelettet. Oppfinnelsen angår nemlig en framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon tilsvarende AB-ringen av CPT-skjelettet, i samsvar med ruten
(hvor R representerer en beskyttende gruppe.).
Oppfinnelsen angår særlig en framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon for å syntetisere camptothesin-analoger, hvor det fra forbindelse (a):
framstilles forbindelse (b): og fra forbindelse (b), framstilles forbindelse (c): og fra forbindelse (c), framstilles forbindelse (d): og fra forbindelse (d), framstilles forbindelse (e):
karakterisert ved at R er en beskyttende gruppe som også kan avbeskyttes ved katalytisk reduksjon.
Oppfinnelsen angår også prosessen ovenfor, karakterisert ved at den beskyttende gruppen som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon, er en benzyl-gruppe.
Oppfinnelsen angår også prosessen ovenfor, karakterisert ved at den inneholder ett eller flere trinn fra gruppen omfattende
(1) et trinn for å oppnå forbindelse (b), ved å blande forbindelse (a), en benzylerings-forbindelse og en base, og å røre blandingen i løsningsmiddel under reflux, (2) et trinn for å oppnå forbindelse (c) ved å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (b) under en inert gassatmosfære, (3) et trinn for å oppnå forbindelse (d) ved å blande forbindelse (c) og en oksiderende
forbindelse og å røre blandingen,
(4) et trinn for å oppnå forbindelse (e) ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d).
Oppfinnelsen angår videre framgangsmåten ovenfor hvorved løsningsmidlet i trinn (1) er dimetylformamid.
Oppfinnelsen angår også framgangsmåten ovenfor hvorved Grignard-reagenten i trinn (2) er vinyl-magnesium-bromid.
Oppfinnelsen angår dessuten framgangsmåten ovenfor hvorved den oksiderende forbindelsen i trinn (3) er Jones reagent, mangandioksid eller TEM PO-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-oksyl)-natriumhypokloritt.
Oppfinnelsen angår også en forbindelse representert av formel (c<1>):
(hvor Bn er en benzyl-gruppe.).
Oppfinnelsen angår dessuten en forbindelse representert av formelen (d<1>):
(hvor Bn er en benzyl-gruppe.).
Oppfinnelsen er også en framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon for å syntetisere camptothesin-analoger, hvorved det fra forbindelse (a),
framstilles forbindelse (c"): og fra forbindelse (c)" framstilles forbindelse (d"): og fra forbindelse (d") framstilles forbindelse (e): Oppfinnelsen angår dessuten framgangsmåten ovenfor, karakterisert ved at den inneholder ett eller flere trinn valgt fra gruppen bestående av (1) et trinn for å oppnå forbindelse (c") ved å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (a) under en inert gassatmosfære; (2) et trinn for å oppnå forbindelse (d") ved å blande forbindelse (c") og en oksiderende forbindelse og å røre blandingen, og (3) et trinn for å oppnå forbindelse (e) ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d").
Oppfinnelsen angår også framgangsmåten ovenfor hvorved Grignard-reagenten i trinn (1) er vinyl-magnesium-bromid.
Oppfinnelsen angår dessuten framgangsmåten ovenfor hvorved den oksiderende forbindelsen i trinn (2) er Jones reagent, mangandioksid eller TEMPO-natrium-hypokloritt.
Oppfinnelsen angår også bruk av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon, som er oppnådd ved framgangsmåten ovenfor, til framstilling av camptothesin-analoger.
Oppfinnelsen angår dessuten en framgangsmåte for framstilling camptothesin-analoger, omfattende reaksjonen av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon oppnådd ved prosessen ovenfor, og et trisyklisk keton.
Oppfinnelsen gjør det mulig å effektiv framstille 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon tilsvarende AB ring-delen av CPT-skjelettet, ved å tilpasse disse bestanddelene, og gjør det mulig å ta en hel syntese av CPT i praktisk bruk. I tillegg, med hensyn til mellomproduktene forbindelse (c<1>) og forbindelse (d<1>) i framgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen, er det ennå ingen rapport om deres syntese, og de er derfor nyttige nye forbindelser.
Med hensyn til syntesen av2'-amino-5'-hydroksypropiofenon av AB-ringen i CPT-skjelettet, omfatter en framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon ett eller flere av de følgende trinn: (1) et trinn for å syntetisere 5-benzyloksy-2-nitrobenzaldehyd (forbindelse (b<1>)) fra
5-hydroksy-2-nitrobenzaldehyd (forbindelse (a)),
(2) et trinn for å syntetisere l-(5-benzyloksy-2-nitrofenol)-2-propen-l-ol (forbindelse (c<1>)) fra forbindelse (b<1>), (3) et trinn for å syntetisere l-(5-benzyloksy-2-nitrofenol)-2-propen-l-on (forbindelse (d<1>)) fra forbindelse (c<1>), og (4) et trinn for å syntetisere 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon (forbindelse (e)) fra forbindelse (d').
Som en typisk syntetisk rute, er den følgende syntetiske ruten vist:
(hvor R er en beskyttende gruppe som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon).
I oppfinnelsen, i tilfelle R er en beskyttende gruppe som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon, er den ikke spesielt begrenset til, men typiske eksempler er benzyleter-type beskyttende grupper så som benzyl, metoksybenzyl, 2,6-dimetylbenzyl eller 4-nitrobenzyl-grupper og benzyl ka rbonat-type beskyttende grupper så som benzyloksykarbonyl grupper, selv om en benzyl-gruppe er forventet benyttet, særlig med hensyn på reagent-kostnader.
Videre, med hensyn på forbindelse (a) som er start-materialet, kan det benyttes en som er syntetisert ved en kjent framgangsmåte, som er kjemisk konvertert fra en tilsvarende forbindelse, som er isolert og renset fra ulike typer naturlige materialer, og naturlige materialer som inneholder forbindelse (a). En kommersielt tilgjengelig reagent kan også benyttes.
I det følgende vil trinnene (1) til (4) ovenfor forklares mer spesifikt.
I trinn (1), bli forbindelse (a) løst eller suspendert i løsningsmiddel, etterfulgt av tilsats av en benzylerings-forbindelse og en base, og oppvarming under røring for å framskaffe forbindelse (b).
Som løsningsmiddel kan N,N-dimetylformamid (DMF), d ime ty Isulf oksid, kloroform, acetonitril, etanol, vann og lignende benyttes, og DMF er foretrukket med hensyn til løselighet og reaktivitet.
Den benyttete mengden av DMF kan være tre eller flere ganger mer enn mengden av
forbindelse (a), fortrinnsvis i området 3 til 20 ganger mer.
Som benzylerings-reagent kan enhver hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at den benyttes. Illustrerende som spesifikke eksempler er benzylklorid, benzylbromid, benzyliodid, fenyldiazometan, dibenzyl-karbonat og lignende, og særlig kan det forventes at benzylklorid benyttes.
Den benyttete mengden benzylerings-reagent kan med fordel utarbeides i samsvar med reagenten, selv om det i tilfeller for bruk av f.eks. benzylklorid, benyttes 1 til 5 ekvivalenter basert på mengden forbindelse (a), fortrinnsvis 1 til 2 ekvivalenter.
Som en base kan enhver hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at den benyttes. Illustrerende som spesifikke eksempler er kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid og lignende og særlig kan det forventes at kaliumkarbonat benyttes.
Mengden brukt base kan med fordel utarbeides i samsvar med reagenten, selv om det i tilfeller for bruk av kaliumkarbonat, benyttes 1 til 10 ekvivalenter basert på forbindelse (a), fortrinnsvis 1 til 4 ekvivalenter.
Som en oppvarmings-temperatur er den i området 60 til 100°C, fortrinnsvis 60 til 80°C.
I tillegg er reaksjonstiden i området 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 20 timer.
I trinn (2) oppnås forbindelse (c) ved å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (b) under en inert gassatmosfære.
Som en inert gass, kan enhver benyttes i tilfelle det er edelgass så som argon, helium, neon, krypton, xenon, radon og lignende, eller en gass med lav reaktivitet så som nitrogen, og argon eller nitrogen er foretrukket særlig med hensyn på kostnader.
Som Grignard-reagent kan enhver hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at den benyttes. Illustrerende som spesifikke eksempler er vinylmagnesium-bromid, vinyl-magnesium-klorid, vinylmagnesium-iodid og lignende, og særlig kan det forventes at vinyl-magnesium-bromid benyttes.
Den benyttete mengden Grignard-reagent kan utarbeides i samsvar med reagenten, selv om det i tilfelle for eksempel for vinylmagnesiumbromid, er vanlig å benytte 1 til 2 ekvivalenter basert på den av forbindelse (b), fortrinnsvis 1 til 1,5 ekvivalenter.
I tilfelle Grignard-reagent dryppes i forbindelse (b) løsning eller tvert i mot forbindelse (b) løsning dryppes i Grignard-reagent, er syntesen av forbindelse (c) mulig, selv om, for å redusere produksjonen av den reduserte typen biprodukt (heretter beskrevet om forbindelse (f))
(hvor R er en beskyttende gruppe som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon.), er foretrukket å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (b) løsningen.
Som mengde benyttet løsningsmiddel i reaksjonen, kan f.eks. tet ra hyd rof uran (heretter referert til som TH F) være i en mengde på 10 til 100 ganger, og for å redusere særlig produksjonen av alkohol, er det foretrukket en mengde på 50 til 100 ganger.
Reaksjons-temperaturen er fortrinnsvis ikke mer enn 10°C, og for å redusere særlig produksjonen av alkohol, er -78 til -40°C særlig foretrukket.
Reaksjons-perioden er 0,1 til 3 timer, og særlig, foretrukket, er den 0,5 til 1 time.
I trinn (3) kan forbindelse (d) oppnås ved å blande forbindelse (c) med en oksiderende forbindelse og røre blandingen.
Som en oksiderende forbindelse kan enhver hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at den benyttes. Illustrerende for slike oksiderende forbindelser er f.eks. mangandioksid, Dess-Martin Periodiane, Jones reagent (NazC^Cb/F^SO,,), PCC, PDC, DMSO/ oksalyl-klorid/trietylamin (Swern oksidering), TEMPO-natrium hypokloritt og lignende, og særlig kan mangandioksid, Dess-Martin Priodinane, Jones reagent ogTEMPO-natriumhypokloritt med fordel benyttes.
Med hensyn til disse oksiderende forbindelsene, blir det fortrinnsvis benyttet en som er framstilt rett før bruk, og i tilfelle av f.eks. mangandioksid kan det forventes at en som er framstilt rett før bruk fra kalium-permanganat og mangansulfat, benyttes.
Mengden brukt oksiderende forbindelse kan med fordel utarbeides i samsvar med reagenten, selv om det i tilfeller for bruk av mangandioksid, benyttes 2 til 50 ganger basert på forbindelse (c), fortrinnsvis 4 til 10 ganger.
Som løsningsmiddel kan for eksempel kloroform, metylenklorid, etylacetat, benzen, toluen, og lignende hensiktsmessig benyttes, og særlig er kloroform og metylenklorid foretrukket.
Mengden brukt løsningsmiddel er 5 til 50 ganger, fortrinnsvis 10 til 20 ganger.
Reaksjonstiden er videre 1 til 48 timer og særlig er 1 til 18 timer foretrukket.
I trinn (4), kan forbindelse (e) oppnås ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d).
Som en katalysator for reduksjon av palladium-karbon, kan palladium-hydroksid-karbon, rhodium-alumina og lignende hensiktsmessig benyttes, og er særlig palladium-karbon og palladium-hydroksid-karbon foretrukket.
Den benyttete mengden av en katalysator for reduksjon er 0,01 til 0,5 ekvivalent basert på den av forbindelse (d), fortrinnsvis 0,05 til 0,2 ekvivalent.
Som løsningsmiddel kan ethvert hensiktsmessig benyttes, dersom det er vanlig at det benyttes, selv om etylacetat er foretrukket med hensyn til løselighet.
Den benyttete mengden løsningsmiddel er 5-50 ganger, fortrinnsvis 10-20 ganger.
I tillegg er reaksjonstiden er 0,1 til 24 timer og særlig foretrukket, er den 1 til 3 timer.
I stedet for å syntetisere forbindelse (e) via trinnene (1) til (4) ovenfor, kan fra forbindelse (a):
forbindelse (c") framstilles, og fra forbindelse (c") kan forbindelse (d") framstilles, og fra forbindelse (d") kan forbindelse (e)
framstilles. I denne syntetiske ruten kan forbindelse (c") oppnås ved å dryppe Grignard-reagent i forbindelse (a) under en inert atmosfære. Videre kan forbindelse (d") oppnås ved å blande forbindelse (c") og en oksiderende forbindelse, og å røre blandingen, og forbindelse (e) kan oppnås ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d"). Her er Grignard-reagenten og den oksiderende forbindelsen som kan benyttes, de samme som de i trinn (2) og (3) ovenfor. I denne syntetiske ruten, kan syntesen av AB ring-delen enkelt utføres, ettersom det ikke benyttes noen beskyttende gruppe.
Camptothesin-analogene kan videre framstilles ved å reagere forbindelse (e) fra trinn (4) eller den syntetiske ruten nettopp beskrevet, med et trisyklisk keton, selv om det som et slikt trisyklisk keton for eksempel kan benyttes forbindelse (h):
I det følgende vil oppfinnelsen bli illustrert i detalj med eksempler, men oppfinnelsen skal ikke begrenses til disse.
Eksempel 1 Syntese av forbindelse ( b')
hvor Bn er en benzyl-gruppe.
Forbindelse (a) (38,5 g, 0,230 mol) ble løst i 116 ml DMF eller aceton. Kaliumkarbonat (33,4 g, 0,242 mol, 2,1 ekv) og 27,8 ml (0,242 mol, 1,05 ekv) eller 59,95 ml (0,461 mol, 2 ekv) benzylklorid ble satt til den rørte løsningen av forbindelse (a) ved romtemperatur, under argonatmosfære. Etter tilsatsen ble blandingen varmet ved 60°C og rørt kraftig i 20 timer med periodiske kontroller av mengden av forbindelse (a). Etter at forbindelse (a) ikke ble påvist mer, ble blandingen filtrert med sug.
Det faste materialet ble vasket med samme løsningsmiddel som ble brukt i reaksjonen. Filtratet og skyllingen ble slått sammen, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Vann (300 ml) ble satt til resten. Blandingen ble rørt og bunnfallet ble filtrert med sug og lufttørket. Etter lufttørking ble det filtrerte materialet løst i 170 ml etylacetat. Denne løsningen ble satt til 1 liter heksan, under røring. Det utfelte faste materialet ble filtrert med sug, vasket med 300 ml av en blanding av etylacetat og heksan (1:10) og tørket under redusert trykk.
Forsøk (Exp.) 1 og 2 ble forskjellsbehandlet i mengden benzylklorid, og i forsøk 3 ble aceton benyttet som reaksjons-løsningsmiddel.
Som vist i tabell 1, var 20 timer nødvendig for å fullføre reaksjonen med et utbytte på 94 % når 1,05 ekv. av benzylklorid ble benyttet (forsøk 1). Når 2,00 ekv. benzylklorid ble benyttet (forsøk 2), ble reaksjonen fullført på 1 time, og utbyttet var 94 %. Tredobbelt mengde DMF var minimumskrav for reaksjonen, ellers ble røringen forstyrret av utfelling av det faste materialet i løpet av reaksjonen. Da aceton ble benyttet som reaksjons-løsningsmiddel fortsatte ikke reaksjonen selv under refluks-forhold i 18 timer.
HPLC driftsforhold
Kolonne: Inertsil ODS-2, 5p m, 4,6 mm IDx250 mm (GL vitenskapelig lagd)
Temperatur: konstant temperatur ved omtrent 40 °C
Mobilfase: vann:acetonitril blanding (1:1)
Strømningshastighet: 1 ml/min
Deteksjon: 220 nm.
Eksempel 2 Syntese av forbindelse ( c1) ( 1)
hvor Bn er en benzyl-gruppe.
Forbindelse (b<1>) (1,0 g, 3,89 mmol) ble løst i 20 ml TH F. Vinylmagnesium-bromid (1,0 M TH F løsning, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv) ble satt dråpevis til den iskalde rørte løsningen av forbindelse (b<1>), under argonatmosfære i løpet av 15 minutt. Under tilsetningen ble den indre temperaturen holdt mellom 3 og 10°C. Etter 1 times røring, ble reaksjons-løsningen satt til en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (20 ml) under røring, og deretter ble det satt 20 ml etylacetat og 4 ml heksan til løsningen, og det oppnådde organiske laget ble suksessivt vasket med 20 ml vann og en vandig mettet løsning av natriumklorid, og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, for å gi Reaksjons-produkt A.
En THF løsning (20 ml) av forbindelse (b<1>) framstilt som angitt ovenfor, ble dråpevis satt til en iskald løsning av vinylmagnesium-bromid (1,0 M TH F løsning, 5,84 ml) under argonatmosfære i løpet av 15 minutt. I løpet av tilsatsen ble den indre temperaturen holdt innen 3 til 10°C. Etter røring i 1 time, ble reaksjonsløsningen satt til en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (20 ml) under røring, og deretter ble en blanding av 20 ml etylacetat og 4 ml heksan satt til løsningen, og det organiske laget ble utskilt og vasket med 20 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under trykk for å gi Reaksjons-produkt B.
Reaksjonsprodukt A og B ble renset gjennom silikagel-kolonne kromatografi (etylacetat: heksan = 1:20) for å gi henholdsvis reaksjonsprodukt A fra forsøk 4 og reaksjonsprodukt B fra forsøk 5.
Som vist i tabell 2, da Grignard-reagenten ble satt til løsningen av forbindelse (b<1>), økte utbytte av produktet med 57 % og dannelsen av forbindelse (f), et biprodukt, ble undertrykt.
HPLC driftsforhold; refererer til eksempel 1.
Eksempel 3 Syntese av forbindelse ( c1) ( 2)
Forbindelse (b<1>) (1,0 g, 3,89 mmol) ble løst i 10 til 100 ml THF. Vinylmagnesium-bromid (1,0 M i TH F, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv) ble satt dråpevis til den rørte løsningen av forbindelse (b<1>) under argonatmosfære i løpet av 15 minutt. Etter røring i 1 time, ble reaksjonsløsningen satt til en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (20 ml) under røring, og deretter ble 20 ml etylacetat og 4 ml heksan satt til løsningen, og det organiske laget ble skilt fra og suksessivt vasket med 20 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset på samme måte som beskrevet i eksempel 2 (forsøk 4 og 5). Forsøk 6 representerer resultatene av reaksjonen ved 20°C ved bruk av 20-dobbelt mengde løsningsmiddel. Forsøk 7 til 9 representerer henholdsvis resultatene av reaksjonen ved 3°C ved bruk av 10-dobbelt, 40-dobbelt, og 100-dobbelt mengde av løsningsmidlet. Resultatene er gjengitt i tabell 3.
Som vist i tabell 3, da reaksjonen ble utført ved 10°C eller lavere, mer foretrukket 5°C eller lavere, ble dannelsen av forbindelse (f) undertrykt og utbyttet av forbindelse (c<1>) økte med 15% eller mer. Når 100-dobbelt mengde av løsningsmidlet ble benyttet (forsøk 9), ble dannelsen av forbindelse (f) undertrykt, og utbyttet av forbindelse (c<1>) økte med 6%.
HPLC driftsforhold; referer til eksempel 1.
Eksempel 4 Syntese av forbindelse ( d1) ( 1)
hvor Bn er en benzyl-gruppe.
(1) Framstilling av mangandioksid:
En vandig løsning av mangansulfat-pentahydrat (122 g/150 ml, 0,506 mol) og 117 ml 40% natriumhydroksid ble satt til en vandig løsning av kalium-permanganat (96,0 g/600 ml, 0,607 mol) ved romtemperatur, under røring. Etter røring i 18 timer, ble det faste materialet filtrert med sug, og vasket med vann. Det oppnådde faste hvite materialet ble lufttørket for å gi 91,2 g mangandioksid.
(2) Syntese av forbindelse (d<1>)
Forbindelse (c<1>) (2,00 g, 7,02 mmol) ble løst i 20 ml kloroform, diklormetan eller etylacetat. Mangandioksid 8,00 g (4-dobbel mengde, 92,0 mmol, 13 ekv) framstilt med framgangsmåten ovenfor, ble satt til den kraftig rørte løsningen av forbindelse (c<1>) ved 25°C, under argon atmosfære. Blandingen ble rørt kraftig i 15 timer. Etter at start-materialet ikke kunne detekteres lengre, ble blandingen filtrert med sug. Det oppnådde faste materialet ble vasket med 20 ml kloroform. Filtratet og vaskingene ble kombinert, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Forsøk 10 til 12 ble oppnådd.
Som vist i tabell 4, da kloroform og diklormetan ble benyttet som reaksjons-løsningsmiddel, ble forbindelse (d<1>) syntetisert med gode utbytter. Særlig ble reaksjonstiden forkortet til en tredjedel da diklormetan ble benyttet som reaksjons-løsningsmiddel. På den andre siden var forbindelse (c<1>)
fremdeles tilstede etter 24 timer da det ble benyttet etylacetat.
Eksempel 5 Syntese av forbindelse ( d') ( 2)
En vandig løsning av natrium-hypokloritt (tilgjengelig klorin min. 5,0 %; 42 ml) og natriumhydrogenkarbonat vandig løsning (7,1 g i 60 ml vann) ble satt til en kraftig rørt, iskjølt blanding av 7,0 g (3,5 mmol) forbindelse (c<1>), toluen (70 ml), etylacetat (70 ml), vann (10 ml) og 38,3 mg (1 mol%) TEMPO under iskjøling (ved 2 til 6 °C, 55 min). Etter 5 minutter ble 0,4 % (HPLC, topp-areal %) av start-materialet detektert. Blandingen fikk stå stille, og det utskilte organiske laget ble utskilt og vasket suksessivt med en blanding av kaliumiod og kaliumhydrogensulfat (gul—> rødbrun), en mettet vandig løsning av natriumthiosulfat og deretter vann. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å gi 6,4 g av forbindelse (d'), (utbytte 91 %, renhet 92,6 % ved HPLC), som ble renset ved re krysta 11 ise ring fra en blanding av metanol og vann (25:1) for å gi 2,3 g renset forbindelse (d<1>) (starte fra 3,0 g; renset forbindelse (d<1>), 2,3 g gjenvinning: 77% renhet, 95,2 %ved HPLC.
HPLC driftsforhold: refererer til eksempel 1.
Eksempel 6 Syntese av forbindelse ( e)
hvor Bn er en benzyl-gruppe.
Til en iskald rørt løsning av 1,84 g (6,50 mmol) forbindelse (d<1>) i 37ml etylacetat, ble det satt til
0,69 g (0,65 mmol, 10 mol%) 10% palladiumkarbon under argonatmosfære. Blandingen ble rørt kraftig ved 25°C under hydrogenatmosfære, og en del av blandingen ble periodisk tatt ut som en prøve for HPLC. Reaksjons-blandingen ble filtrert og filtratet ble dampet av. Forsøk 13 og 14 ble oppnådd.
Som vist i tabell 5, ble reaksjonen gjennomført i mer enn 13 timer, utbyttet økte med 10 % og dannelsen av biproduktet, forbindelse (g), ble undertrykt.
HPLC driftsforhold
Kolonne: Inertsil ODS-2,5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (GL vitenskapelig lagd)
Temperatur: konstant temperatur omtrent ved 40°C
Mobilfase: vann: acetonitril blanding (1:1)
Strømningshastighet: 1 ml/min
Deteksjon: 254 nm
Eksempel 7 Hele syntese- prosessen for 2'- amino- 5'- hydroksypropiofenon
Hele den syntetiske prosessen for 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon er som følger.
(1) Syntese av forbindelse (b<1>)
Forbindelse (a) (1,00 g, 5,98 mmol) ble løst i 3 ml DMF. Kaliumkarbonat (0,87 g, 6,28 mmol, 2,1 ekv) og 0,72 ml (6,28 mmol, 1,05 ekv) benzylklorid ble satt til den rørte løsningen av forbindelse (a) ved romtemperatur, under argonatmosfære. Etter tilsatsen ble blandingen varmet til 60°C og rørt kraftig i 20 timer med periodiske kontroll-bekreftelser av innholdet av forbindelse (a), med HPLC. Etter at forbindelse (a) ikke lenger ble detektert, ble blandingen filtrert med sug.
Det faste materialet ble vasket med 3 ml DMF. Filtratet og vaskingene ble kombinert, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Etter fordamping ble resten satt til 100 ml vann. Etter at blandingen var rørt en stund, ble det uløselige materialet filtrert med sug og lufttørket. Etter lufttørkingen ble materialet tørket under redusert trykk (1 mmHg, ved 20°C) for å gi 1,45 g (95 % utbytte) av forbindelse (b<1>) som svakt gult, fast stoff. De fysiske egenskapene ved forbindelse (b<1>), inkludert NMR-spekter er som følger.
Forbindelse (b'): smpkt 71-73°C.
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3): 6 5,21 (2H, s, PhCH20), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,3 Hz), 7,35-7,44 (6H, m), 8,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,48 (1H, s, CHO).
IR (KBr): 1250, 1333, 1514, 1589,1697 cm1.
EI-MS: m/z 257 (M<+>).
(2) Syntese av forbindelse (c<1>)
Forbindelse (b<1>) (1,0 g, 3,89 mmol) ble løst i 20 ml THF. En løsning av vinylmagnesium-bromid (1,0 M i THF løsning, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv) ble dråpevis, i løpet av 15 minutter, satt til den iskjølte rørte løsningen av forbindelse (b'), under argonatmosfære. I løpet av tilsatsen ble den indre temperaturen holdt innen 3 til 10°C. Etter røring i 1 time, ble reaksjonsløsningen satt til en rørt mettet vandig løsning av ammoniumklorid. Deretter ble 20 ml etylacetat og 4 ml heksan satt til, det organiske laget ble utskilt og vasket med 20 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Resten (1,19 g) ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:20) til 0,93 g forbindelse (c<1>) (utbytte 84 %) som et oransje fast stoff. De fysiske egenskapene av forbindelse (c<1>) inkludert NMR spekter, er som følger.
Forbindelse (c'); smpkt 60-63°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6: 5,15 (2H, s, PhCH20), 5,22-5,26 (1H, m), 5,39-5,44 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,06 (1H, ddd, J = 5,1,10,5, 15,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,35-7,44 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr): 3298, 1614, 1582, 1506, 1292, 1229 cm"<1>.
EI-MS: m/z 285 (M<+>).
(3) Syntese av forbindelse (d<1>)
Forbindelse (c<1>) (2,00 g, 7,02 mmol) ble løst i 20 ml kloroform. Mangandioksid (8,00 g, 4-dobbel mengde, 92,0 mol, 13 ekv) ble satt til den kraftig rørte løsningen av forbindelse (c<1>) ved 25°C, under argonatmosfære. Blandingen ble rørt kraftig i 15 timer. Etter at start-materialet ikke kunne detekteres lengre, ble blandingen filtrert med sug. Det oppnådde faste materialet ble vasket med 20 ml kloroform. Filtratet og vaskingene ble kombinert, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:20) for å gi 1,88 g av forbindelse (d<1>) (95 % utbytte) som et hvitt, fast stoff. De fysiske egenskapene av forbindelse (d<1>), inkludert NMR spekter, er som følger:
Forbindelse (d<1>); smpkt 84-85°C.
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 : 5,17 (2H, s, PhCH20), 5,83 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 10,6, 17,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,37-7,43 (5H, m), 8,17 (1H, d,J = 9,0 Hz).
IR (KBr): 1686, 1578, 1506, 1342,1244 cm"<1>.
EI-MS: m/z 283 (M<+>).
(4) Syntese av forbindelse (e)
Til en iskjølt rørt løsning av 1,84 g (6,50 mmol) forbindelse (d<1>) i 37ml etylacetat, ble 0,69 g (0,65 mmol, 10 mol%) 10% palladiumkarbon satt til under argonatmosfære. Blandingen ble rørt kraftig ved 25°C under hydrogenatmosfære. Etter røring i 13 timer, ble katalysatoren fjernet ved filtrering av reaksjons-blandingen. Filtratet ble fordampet under redusert trykk til 0,87 g (81 % utbytte, 91,14 % renhet, ved HPLC) av råproduktet som et oransje, fast stoff. 500 mg av det oppnådde reaksjons-produktet ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:10 -> 1:4) for å gi 421 mg forbindelse (e) (84 % utbytte, 95,59 % renhet ved HPLC) som et gult, fast stoff. De fysiske egenskapene av forbindelse (e), inkludert NMR spekter, er som følger:
Forbindelse (e); smpkt 131-140°C
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 : 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,9 Hz).
IR (KBr): 3379, 3296, 1670, 1447,1194 cm"<1>.
EI-MS: m/z 165 (M+).
Eksempel 8 Syntetisk framgangsmåte for forbindelse ( e) uten beskyttende grupper
(1) Syntese av forbindelse (c") fra forbindelse (a)
Forbindelse (a) (500 mg, 2,99 mmol) ble løst i 15 ml THF. Til den iskjølte rørte løsningen av forbindelse (a), ble vinylmagnesium-bromid (1,0 M i THF, 7,5 ml, 7,5 mmol, 2,5 ekv) satt til dråpevis i løpet av 5 minutter, under argonatmosfære. Etter røring i 1 time, ble reaksjons-blandingen satt til iskjølt 1 mol/l saltsyre (30 ml). Deretter ble 30 ml etylacetat og 5 ml heksan satt til, og det organiske laget ble utskilt og vasket med 50 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over 3 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset gjennom silikagel-kolonne-kromatografi (etylacetat:heksan = 1:10 1:3) for å gi 541 mg av forbindelse (c") (93 % utbytte) som et gulbrunt fast stoff.
Forbindelse (c");
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 : 5,22-5,26 (1H, m), 5,35-5,40 (1H, m), 5,90-5,92 (1H, m), 6,06 (1H, ddd, J = 5,2,10,5,15,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz).
(2) Syntese av forbindelse (d") fra forbindelse (c")
Forbindelse (c") (1,00 g, 5,13 mmol) ble løst i 8 ml aceton. Til den iskjølte løsningen av forbindelse (c"), ble Jones reagent (3,0 ml, 5 mmol, 1,5 ekv) satt til, under røring. Etter røring i 0,5 timer, ble tre biter is og en mettet vandig løsning av natriumhydrogen-sulfat (5 ml) satt til reaksjons-blandingen. Deretter ble 50 ml etylacetat og 5 ml heksan satt til, og laget ble utskilt og suksessivt vasket med 50 ml vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, og tørket over 5 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk for å gi 0,82 g forbindelse (d")
(83 % utbytte).
Forbindelse (d");
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6: 5,84 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,11 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 10,7,17,7 Hz), 6,75 (1H, d, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dd, 9,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,1 Hz), 11,41(1H, s).
(3) Syntese av forbindelse (e) fra forbindelse (d")
Forbindelse (d") (100 mg, 0,513 mmol) ble løst i 1 ml etylacetat. Til den iskjølte løsningen, ble 55 mg (0,0513 mmol, 10 mol%) 10% palladiumkarbon satt til, under argonatmosfære og røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære i 18 timer. Katalysatoren ble filtrert og filtratet ble dampet av under redusert trykk, for å gi 64 mg forbindelse (e) (76% utbytte) som et gult, fast stoff.
Eksempel 9 Syntese av 7- etyl- 10- hydroksycamptothesin ( SN- 38)
Forbindelse (e) (0,36 g, 2,14 mmol) fra eksempel 7, og forbindelse (h) (0,50 g, 1,82 mmol) ble suspendert i en blanding av eddiksyre og toluen (AcOH-toluene; 1:1,10 ml). p-Toluenesulfonsyre-monohydrate (p-TsOH • H20; 10 mg) ble satt til suspensjonen ved romtemperatur, og blandingen ble rørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble kondensert under redusert trykk, toluen (10 ml) ble satt til resten, og blandingen ble igjen kondensert under redusert trykk. Aceton (9 ml) ble satt til resten, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, det uløselige materialet ble filtrert og vasket med aceton (2 ml, to ganger). Det filtrerte materialet ble tørket under redusert trykk for å gi SN-38 (0,63 g, 97,7 % renhet ved HPLC, 89 % utbytte) som et svart fast stoff.
HPLC driftsforhold
Kolonne: Inertsil ODS-2, 5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (GL vitenskapelig lagd)
Temperatur: Konstant temperatur ved omtrent 40°C
Strømningshastighet: 1 ml/min
Mobilfase: metanol - acetonitrile -10 mM kalium-dihydrogenfosfat (1:1:3)
Deteksjon: 254 nm
SN-38;
<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 : 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH20), 5,23 (1H, d, J = 16 Hz), 5,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,39 (3H, m).
Eksempel 10 Syntese av 7- etyl- 10-[ 4-( l- piperidino)- l- piperidino] karbonyloksycamptothesin
( SN- 38B- 11)
SN-38B-11 (1,22 g, 2,08 mmol, utbytte 89%, enanti-orenhet 99,8%ee) ble oppnådd fra SN-38 (0,91 g, 2,32 mmol) syntetisert i eksempel 9, med den rapporterte prosedyren (Sawada, S.; Okajima, S.; Aiyama, R.; Nokata, K.; Furuta, T.; Yokokura, T.; Sugino, E.; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,1446.).
Kirale HPLC driftsforhold
Kolonne: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.46cmlDx25cm (#ODHOCE-AK031)
Beskyttelses patron (eng. Guard cartridge): DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.4cmlDxlcm lnjeksjons-mengde:10mg/10ml
Temperatur: Konstant temperatur ved omtrent 40°C
Strømningshastighet: lml/min
Mobilfase: dimetylamine : heksane : etanol blanding (1: 250: 250)
Deteksjon: 254nm
Eksempel 11 Syntese av 7- etyl- 10-[ 4-( l- piperidino)- l- piperidino] karbonyloksycamptothecin
( CPT- 11)
SN-38B-11 (1,00 g, 1,7 mmol) fra eksempel 10, ble suspendert i 1/10 N saltsyre (20 ml, 2,0 mmol), og suspensjonen ble varmet til omtrent 80°C for å løse opp i. Acetonitril (100 ml) ble satt til løsningen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natta. Bunnfallene ble filtrert, tørket og fuktet under 75 % RH, hvilket ga CPT-11 (0,95 mg, 89,9 % utbytte) som et blekt gult, krystallinsk pulver.
Industriell anvendbarhet
Ved bruk av den syntetiske prosessen i samsvar med oppfinnelsen kan svært rent 2'-amino-5'-hydroksypripiofenon syntetiseres på kort tid med høyt gjenvinnings-utbytte, og ved bruk av disse som mellomprodukt, kan en total syntese av CPT-analoger effektivt utføres.

Claims (9)

1. Framgangsmåte for framstilling av 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon (forbindelse (e)) fra forbindelse (a) for å syntetisere camptothesin-analoger, hvor (A) det fra forbindelse (a) framstilles forbindelse (b) og fra forbindelse (b) framstilles forbindelse (c) og fra forbindelse (c) framstilles forbindelse (d) og fra forbindelse (d) framstilles forbindelse (e) karakterisert ved at R er en beskyttende gruppe som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon, idet framgangsmåten omfatter ett eller flere trinn valgt fra gruppen omfattende (1) et trinn for å oppnå forbindelse (b) ved å blande forbindelse (a), en benzylerings-reagent og en base, og å røre blandingen i løsningsmiddel under refluks, (2) et trinn for å oppnå forbindelse (c) ved å dryppe Grignard reagent i forbindelse (b) under en inert gass-atmosfære, (3) et trinn for å oppnå forbindelse (d) ved å blande forbindelse (c) og en oksiderende forbindelse og å røre blandingen, og (4) et trinn for å oppnå forbindelse (e) ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d); eller (B) det fra forbindelse (a): framstilles forbindelse (c") ved å dryppe Grignard reagent til forbindelse (a) under en inert gass-atmosfære; og fra forbindelse (c") framstilles forbindelse (d") og fra forbindelse (d") framstilles forbindelse (e) idet framgangsmåten omfatter ett eller flere trinn valgt fra gruppen omfattende (5) et trinn for å oppnå forbindelse (d") ved å blande forbindelse (c") og en oksiderende forbindelse og å røre blandingen, og (6) et trinn for å oppnå forbindelse (e) ved en katalytisk reduksjon av forbindelse (d").
2. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den beskyttende gruppen som kan avbeskyttes ved en katalytisk reduksjon er en benzyl-gruppe.
3. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet i trinn (1) er dimetylformamid, at Grignard reagenten i trinn (2) er vinylmagnesiumbromid, og/eller at den oksiderende forbindelsen i trinn (3) er Jones reagent, mangandioksid eller TEMPO-natrium-hypokloritt.
4. Forbindelse karakterisert ved formelen (c<1>) (hvor Bn er en benzyl-gruppe).
5. Forbindelse karakterisert ved formelen (d<1>) (hvor Bn er en benzyl-gruppe).
6. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Grignard reagenten er vinylmagnesiumbromid, og/eller at den oksiderende forbindelsen i trinn (5) er Jones reagent, mangandioksid eller TEMPO-natrium-hypokloritt.
7. Bruk av 2'-amino-5'hydroksypropiofenon, oppnådd med framgangsmåten i samsvar med ett av kravene 1-3 og 6, i framstillingen av camptothesin-analoger.
8. Bruk i samsvar med krav 7, idet framstillingen av camptothesin-analoger omfatter reaksjon mellom 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon, oppnådd ved framgangsmåten i samsvar med et av kravene 1- og 6 og (S)-4-etyl-7,8-dihydro-4-hydroksy-lH-pyrano-[3,4-f]indolidin-3,6,10(4H)-trione.
9. Bruk i samsvar med krav 8, idet reaksjonene utføres under en inert gass-atmosfære.
NO20033579A 2001-02-21 2003-08-13 Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser NO328628B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001045430 2001-02-21
JP2001309322 2001-10-05
PCT/JP2002/001538 WO2002066416A1 (en) 2001-02-21 2002-02-21 Method of synthesizing camptothecin-relating compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033579D0 NO20033579D0 (no) 2003-08-13
NO20033579L NO20033579L (no) 2003-10-10
NO328628B1 true NO328628B1 (no) 2010-04-12

Family

ID=26609837

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033579A NO328628B1 (no) 2001-02-21 2003-08-13 Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser
NO20093402A NO331656B1 (no) 2001-02-21 2009-11-24 Framgangsmate for syntetisering av camptothesin relaterte forbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20093402A NO331656B1 (no) 2001-02-21 2009-11-24 Framgangsmate for syntetisering av camptothesin relaterte forbindelser

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7126000B2 (no)
EP (1) EP1378505B1 (no)
JP (2) JP4210119B2 (no)
KR (2) KR100858972B1 (no)
CN (1) CN100408550C (no)
AR (2) AR035684A1 (no)
AU (1) AU2002237527B2 (no)
BG (2) BG108031A (no)
BR (1) BR0207470A (no)
CA (2) CA2683768C (no)
CZ (1) CZ20032470A3 (no)
EE (1) EE05361B1 (no)
HU (1) HUP0302755A3 (no)
IL (2) IL156949A0 (no)
MX (1) MXPA03007528A (no)
NO (2) NO328628B1 (no)
NZ (2) NZ527615A (no)
PL (2) PL217238B1 (no)
RO (2) RO125158A2 (no)
RU (1) RU2308447C2 (no)
SK (2) SK288149B6 (no)
TW (1) TWI245768B (no)
WO (1) WO2002066416A1 (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
WO2006016203A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate
ES2391775T3 (es) * 2004-11-05 2012-11-29 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Formulación farmacéutica para aumentar la solubilidad de compuestos de 10-hidroxicamptotecina en disolventes polares no acuosos
PL1846412T3 (pl) * 2005-02-07 2010-03-31 Fermion Oy Sposób wytwarzania 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny
PL1928883T3 (pl) * 2005-02-08 2014-03-31 Fermion Oy Sposób otrzymywania chlorowodorku irynotekanu
US7662964B2 (en) 2005-02-08 2010-02-16 Fermion Oy Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
US8112154B2 (en) * 2005-04-13 2012-02-07 The Cleveland Clinic Foundation Systems and methods for neuromodulation using pre-recorded waveforms
TWI375678B (en) * 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
EP1910269B1 (en) * 2005-08-03 2013-09-18 Avra Laboratories PVT. Ltd. Method of synthesizing key intermediates for the production of camptothecin derivatives
EP1803725A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US9220889B2 (en) 2008-02-11 2015-12-29 Intelect Medical, Inc. Directional electrode devices with locating features
CN101824038B (zh) * 2009-03-06 2013-08-21 复旦大学 喜树碱及其类似物的制备方法
JP5734295B2 (ja) 2009-08-27 2015-06-17 ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション 組織活性の部位を推定するためのシステムおよび方法
JP5599094B2 (ja) * 2010-05-20 2014-10-01 国立大学法人 千葉大学 ニトリル化合物の製造方法
CA2802708A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Programming interface for spinal cord neuromodulation
US9925382B2 (en) 2011-08-09 2018-03-27 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing
AU2013308906B2 (en) 2012-08-28 2016-07-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Point-and-click programming for deep brain stimulation using real-time monopolar review trendlines
WO2014070290A2 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for voa model generation and use
US8722886B1 (en) * 2012-11-13 2014-05-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Methods for the total chemical synthesis of enantiomerically-pure 7-(2′-trimethylsilyl)ethyl camptothecin
US9959388B2 (en) 2014-07-24 2018-05-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for providing electrical stimulation therapy feedback
US10272247B2 (en) 2014-07-30 2019-04-30 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing with integrated surgical planning and stimulation programming
US10265528B2 (en) 2014-07-30 2019-04-23 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for electrical stimulation-related patient population volume analysis and use
US9974959B2 (en) 2014-10-07 2018-05-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for electrical stimulation using feedback to adjust stimulation parameters
EP3209666B1 (en) * 2014-10-22 2019-08-21 Vivacitas Oncology Inc. Methods and systems for camptothecin analog synthesis
US10780283B2 (en) 2015-05-26 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
US9956419B2 (en) 2015-05-26 2018-05-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
US10441800B2 (en) 2015-06-29 2019-10-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters by targeting and steering
WO2017003946A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters based on stimulation target region, effects, or side effects
WO2017062378A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for clinical effects mapping for directional stimulations leads
US10716942B2 (en) 2016-04-25 2020-07-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for directional steering of electrical stimulation
CN109416937A (zh) 2016-06-24 2019-03-01 波士顿科学神经调制公司 用于临床效果的视觉分析的系统和方法
US10350404B2 (en) 2016-09-02 2019-07-16 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visualizing and directing stimulation of neural elements
US10780282B2 (en) 2016-09-20 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for steering electrical stimulation of patient tissue and determining stimulation parameters
AU2017341910B2 (en) 2016-10-14 2020-05-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for closed-loop determination of stimulation parameter settings for an electrical simulation system
AU2017391436B2 (en) 2017-01-03 2020-06-18 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting MRI-compatible stimulation parameters
US10589104B2 (en) 2017-01-10 2020-03-17 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for creating stimulation programs based on user-defined areas or volumes
US10625082B2 (en) 2017-03-15 2020-04-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Visualization of deep brain stimulation efficacy
WO2018187090A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for estimating a volume of activation using a compressed database of threshold values
EP3651849B1 (en) 2017-07-14 2023-05-31 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Estimating clinical effects of electrical stimulation
EP3634569A1 (en) 2017-08-15 2020-04-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for controlling electrical stimulation using multiple stimulation fields
EP3784331B1 (en) 2018-04-27 2023-01-18 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Multi-mode electrical stimulation systems and methods of making and using
WO2019210214A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems for visualizing and programming electrical stimulation
US11434196B2 (en) * 2019-01-15 2022-09-06 Laurus Labs Limited Process for preparation of 2-Amino-5-hydroxy propiophenone

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
JPH07101956A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法
KR960029336A (ko) * 1995-01-09 1996-08-17 김충환 캄토테신 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제
JPH08225482A (ja) * 1995-02-22 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd テトラロン関連化合物及びその製法
TW438775B (en) 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
CZ133898A3 (cs) 1995-11-02 1998-08-12 Glaxo Wellcome Inc. Způsob výroby derivátů camptothecinu
SG104284A1 (en) * 1996-10-30 2004-06-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL399009A1 (pl) 2012-09-10
SK288073B6 (sk) 2013-05-03
AU2002237527B2 (en) 2007-01-04
JPWO2002066416A1 (ja) 2004-09-24
MXPA03007528A (es) 2003-12-11
EP1378505B1 (en) 2014-11-05
KR100858972B1 (ko) 2008-09-17
RU2003128530A (ru) 2005-03-27
NO20093402L (no) 2003-10-10
EP1378505A1 (en) 2004-01-07
KR20030077631A (ko) 2003-10-01
KR20080012383A (ko) 2008-02-11
US7126000B2 (en) 2006-10-24
EE05361B1 (et) 2010-12-15
HUP0302755A3 (en) 2008-03-28
IL156949A0 (en) 2004-02-08
JP4210119B2 (ja) 2009-01-14
HUP0302755A2 (hu) 2003-12-29
WO2002066416A1 (en) 2002-08-29
EP1378505A4 (en) 2006-09-27
AR082663A2 (es) 2012-12-26
NO20033579L (no) 2003-10-10
SK288149B6 (sk) 2013-12-02
RO122639B1 (ro) 2009-10-30
NZ527615A (en) 2004-12-24
CA2683768A1 (en) 2002-08-29
US20070010674A1 (en) 2007-01-11
BG111453A (en) 2013-09-30
RO125158A2 (ro) 2010-01-29
US7378555B2 (en) 2008-05-27
BG108031A (bg) 2005-04-30
CA2683768C (en) 2013-05-28
PL363440A1 (en) 2004-11-15
JP2008273952A (ja) 2008-11-13
SK11472003A3 (sk) 2004-03-02
CN1492851A (zh) 2004-04-28
RO122639B9 (ro) 2014-03-28
NO20033579D0 (no) 2003-08-13
US20040106830A1 (en) 2004-06-03
CZ20032470A3 (cs) 2004-02-18
EE200300373A (et) 2003-10-15
PL218065B1 (pl) 2014-10-31
PL217238B1 (pl) 2014-06-30
TWI245768B (en) 2005-12-21
AR035684A1 (es) 2004-06-23
IL156949A (en) 2009-09-01
CN100408550C (zh) 2008-08-06
JP4805967B2 (ja) 2011-11-02
CA2437702A1 (en) 2002-08-29
BR0207470A (pt) 2008-04-08
KR100864692B1 (ko) 2008-10-23
NO331656B1 (no) 2012-02-13
NZ534374A (en) 2004-12-24
RU2308447C2 (ru) 2007-10-20
CA2437702C (en) 2010-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328628B1 (no) Fremgangsmate for syntetisering av camptothecin relaterte forbindelser
KR100191193B1 (ko) 6환 화합물
JP5762624B2 (ja) 安定な７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物、それらの製造方法及び使用
US5446047A (en) Camptothecin analogues
CN110204533B (zh) 一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法
Manoer et al. Synthesis of bis chalcones and transformation into bis heterocyclic compounds with expected antimicrobial activity
TWI330187B (en) Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
EP1846371B1 (en) Process for producing [1,4&#39;]bipiperidinyl-1&#39;-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
KR101355121B1 (ko) 캄토테신의 입체선택적 방법 및 결정성 형태
Ershov et al. Reaction of 4-aryl-2-aminobuta-1, 3-diene-1, 1, 3-tricarbonitriles with CH-nucleophiles: I. Synthesis of 5-aryl-2, 4-diamino-8, 8-dimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5 H-chromeno [2, 3-b] pyridine-3-carbonitriles
WO2006129781A1 (ja) ジベンズオキセピン誘導体の製造方法
USRE41366E1 (en) Total synthesis of galanthamine, analogues and derivatives thereof
Jin et al. Solid state synthesis of 5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydroquinoline derivatives without using solvent and catalyst
Hu et al. Facile synthesis of novel tacrine analogues
Saad Environmentally benign synthesis of 2-pyrazolines and cyclohexenones incorporating naphthalene moiety and their antimicrobial evaluation
Wang et al. An improved synthesis of reduced 9-arylacridine-1, 8-diones from 3-amino-5, 5-dimethylcyclohex-2-enone, arylaldehydes and 1, 3-dicarbonyl compounds in aqueous medium
CN117186089A (zh) 一种四氢咔啉衍生物的制备方法
JP5863846B2 (ja) イリノテカンの製造方法
KR101471943B1 (ko) 7-히드록시-3&#39;&#39;,4&#39;&#39;,5-트리메톡시플라본의 제조방법
CN116396272A (zh) 一种2,5-二氢吡咯烷类衍生物及消旋尼古丁的制备方法
Chantegrel et al. Synthesis of 3‐alkenyl‐4‐oxo‐6, 7‐dihydro‐1H‐pyrano [4, 3‐c] pyrazole derivatives
Sagitullina et al. Novel Approach to Synthesis of meta-Terphenyls.
Scheffler et al. Carbohydrate α-oxoketene N, O-ketals in the synthesis of dihydroquinolines
JPH0670029B2 (ja) 新規ビスベンゾフラン誘導体およびその製造法
JP2006199600A (ja) アルコキシピペリジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees