TWI245768B

TWI245768B - Process for synthesizing camptothecin related compound(s)

Info

Publication number: TWI245768B
Application number: TW091102967A
Authority: TW
Inventors: Takanori Ogawa; Hiroyuki Nishiyama; Miyuki Uchida; Seigo Sawada
Original assignee: Yakult Honsha Kk
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2005-12-21
Also published as: RU2003128530A; EE05361B1; JP2008273952A; MXPA03007528A; JP4210119B2; IL156949A0; EP1378505A4; KR100858972B1; HUP0302755A2; EP1378505B1; EE200300373A; US20040106830A1; NO331656B1; PL217238B1; CA2437702A1; BR0207470A; US7126000B2; NO20093402L; RO125158A2; RO122639B1

Description

1245768 少，因此有效衍生物的CPT_U等的需求便將提高，但是不&植樹等原材料供應手段如何，可想像得到CPT將頗難足夠量的供應。此夕卜，雖亦探討全合成的製》，但是現狀下卻尚未臻至實用階段。全合成的製法，已知有如下示反應式所示Shen，w•等之經由氨基丙醯基苯酮與三環性酮的弗里德蘭達 (Friedlaender)反應之方法（j· 〇rg. chem. 1 993，5 8， 611 617 Concise Total Syntheses of dl-Camptothecin and Related Anticancei* Drugs.’’），但其卻存在有工程繁雜且產率不足，並僅能合成（外）消旋體的問體。

此外，Curran，D· P·等雖採用下示反應式所表的連鎖自由基環化反應方法（Chem· Eur. J. 1 998，4，67-83 “A General Synthetic Approach to the (20S)-Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles.) ’ 施行全合成，但是卻產生環化反應產率不佳，且需要環化後脫除保護基 4 1245768 之類的問題。

再者，上述Curran，D· Ρ·等雖將CPT類三環性酮部分的合成中，屬於中間物的 4 -峨-2-甲氧基-6-二甲基甲碎烧基吡啶-3 -甲醛，依照下示機制合成，

Josien, Κ; % S-B; Borri D·; Curan D· Ρ· Gtem Sr· J19ΘΒ, 4, Να 1, 67_ 但是，在此方法中，在工業上製造時必須大量採用易起火性的第三丁基鋰，致使危險性增高，而且要求反應溫度在 -78 °C的反應，導致出現無法提高批處理量（Batch Size)的問題。此外，因為反應系統整體需要複雜的溫度控制，因此並非屬工業上可實用的反應系統。 5 1245768 【發明内容】本發明之課題在於以一實用的全合成方法，來而有效的供應 CPT(其係為鹽酸愛萊諾迪肯與各種喜樹鹼衍生物之起始化合物）或諸如 7 -乙基-10-羥基喜樹鹼之類的喜樹鹼類似物（其係為鹽酸愛萊諾迪肯合成時之重要中間物）。特定而言，本發明之課題乃分別合成相當於喜樹鹼類似物骨架之AB環部分的中間物，與相當於CDE環部分的一中間物，然後再採用該等中間物來合成喜樹鹼類似物。【實施方式】有鑑於斯，經深入鑽研結果，本發明者發現相關 AB 環部分，以化合物（a)(5-羥基-2-硝基苯甲醛）··

為起始物質，有效率的製造相當於CPT骨架之AB環部分的2、氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮，而可穩定的供應CPT及其衍生物的手段。此外，亦發現相關CDE環部分，則以化合物（k)(2 -曱氧基-6-三曱基曱矽烷基吼啶（MTP)): 1245768

(k) TMS ^ (式中，TMS係指三甲氧基甲矽烷基；Me係指曱基）為起始物質，有效率的製造相當於CPT骨架之CDE環部分的三環性_，而可穩定的供應CPT及其衍生物的手段。藉由適當的組合該等手段，而確立未採用天然原料的CPT 類之全合成方法，遂完成本發明。換句話說，本發明係相關依照：

(式中，R係指保護基）的相當於CPT骨架之AB環的2、氨基- 5，-羥基丙醯基苯酮的製造方法，以及相關將依照在屬於習知合成路徑之柯藍 (Curran)規則（Josien，H·; Ko，S· B·; Bom，D·; Curran，D· P· Chem. Eur. J. 1 998，4，67-83.)、及 Pharmacia & Upjohn 1245768 路徑（以下，記為「P&U 路徑」；Henegar，Κ· Ε·; Ashford，S· W.; Baughman，T· A·; Sih，J· C.; Gu，R· L. J. 〇rg. Chem. 1 997，62，6588-6597.)下，所確立的合成路徑：

书11〇

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基；Et係指乙基；Pr係指丙基；tBu係指第三丁基）的製造方法進行改良及最佳化。特別係相關組合包含從2 -甲氧基-6 -曱基曱矽烷基吡啶（化合物（k))、或3-羥甲基-4-碘-2 -甲氧基-6-三甲基曱矽烷基吡啶（化合物（v))，合成3-甲醯基-4-碘-2-曱氧基-6-三曱基曱矽燒基吡啶（化合物（1))在内的相當於cpt 骨架CDE環部分之三環性酮製造方法的cpt類全合成方法。此外’因為化合物（v)乃屬於從化合物（1)，合成3_(2_ 環氧丁烷基甲基卜4_碘甲氧基_6-三甲基矽烷基吡啶（化合物（m))過程中的副生產化合物，因此上述合成路徑，便 1245768 記載於化合物（1)下游。詳言之，本發明係相關供合成喜樹鹼類似物用的 2 ’ -氨基-5’-羥基丙醯基苯酮之製造方法，乃相關特徵在於從化合物（a): Η

CHO

Ν〇2 生成化合物（b):

CHO N〇2 (b)

，從化合物（b)生成化合物（c):

，從化合物（c)生成化合物（d)··

，從化合物（d)生成化合物（e)·· 0

，R為利用催化還原而可脫除保護之保護基，本發明即相關上述流程的2’-氨基-5、羥基丙醢基苯酮之製造方法。 9 1245768 再者，本發明相述方法，乃利用催化還原而可脫保護的保濩基，係為节其。再者，本發明相選擇種戈1 _上述方法中，由下示⑴至⑷步驟中選擇-種或一種以上的步驟； (1) 混合化合物“、^ ^ φ . ^ ^ Μ 、千基化試劑、及鹼，將該混合物在溶劑中加熱攪拌，獲得化合物（b)的步驟； (2) 在化合物（b) φ rr . ，於非活性氣體環境下，滴下葛林亞 (Gngnard^劑而獲得化合物（_㈣； (3) 將化合物盘氧化劑混合，經攪拌而獲得化合物（d) 的步驟； ’ ⑷將化合物⑷經催化還原而獲得化合物（e)的步驟。再者，本發明相關上述方法中在⑴步驟中，溶劑二甲基曱醯胺。再者’本發明相關上述 IT在（2)步驟中，葛林劑係為溴化乙烯鎂。 ^ 再者’本發明相關上述方法中 A續Mi 疋万法中在(3)步驟中，氧化劑係馬壤斯试劑、二g /μ 氧化链、或TEMP0(2,2,6,6-四甲基㈣I 氧化物）-次氣酸鈉。

10 1245768 再者，本發明係相關式（d’）所示化合物：

(式中，Bn係指苄基）。

再者，本發明係相關供合成喜樹鹼類似物用的2 ’ -氨基 -5’-羥基丙醯基苯酮之製造方法，乃相關特徵在於由從化合物（a): Η

CHO N〇2

生成化合物（c”）:

(c")

，從化合物（c”）生成化合物（d”）:

HO

(d") ，從化合物（d”）生成化合物（e):

11 1245768 所構成的相關上述9，各# ti I , _ 义氣基_5-裡基丙醒基苯酮之製造方法0 再者本發明相關上述方法中，由下示（1)至（3)步驟中選擇一種或二種以上的步驟； (1) 在化合物（a)中，於非活性化氣體環境下，滴下葛林亞試劑而獲得化合物（c，，）的步驟； (2) 將化合物（c”）與氧化劑混合，經攪拌而獲得化合物 (d”）的步驟； (3) 將化合物（d，，）經催化還原而獲得化合物（^的步驟。再者，本發明相關上述方法中在（1)步驟中，葛林亞古式劑係為溴化乙烯鎂。再者，本發明相關上述方法中在（2)步赚士匕 _ ;π鄉中，氧化劑係為瓊斯試劑、二氧化錳、或TEMPO-次氯酸納。再者，本發明係相關使用於利用上述方义万去所獲得之2、氨基-5，-羥基丙醯基苯酮之喜樹鹼類似物的製^ 再者，本發明係相關包含有使利用上祕+ 上迷方法所獲得之

2’-氨基-5，-羥基丙醢基苯酮與三環性_谁[p &仃反應的喜樹鹼類似物之製造方法。再者，本發明相關上述三環性_之製生衣乂方法，係供合成喜樹鹼類似物用的三環性酮之製造方法，女乃在從化合物 (k)： 12 1245768

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基）、或化合物（v ):

(式中，TMS係指三曱基甲矽烷基；Me係指甲基），生成化合物（1):

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基），從化合物（1)生成化合物（m):

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基）， 13 1245768 從化合物（m)生成化合物（η ):

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基；Et係指乙基），從化合物（η)生成化合物（〇):

(式中，TMS係指三甲基曱矽烷基；Me係指曱基；Et係指乙基），從化合物（〇)生成化合物（P):

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指曱基；Et係指乙基），從化合物（P)生成化合物（q): 14 1245768

(式中，Me係指曱基；Et係指乙基），從化合物（q)生成化合物（r):

(式中，Me係指曱基；Et係指乙基；Pr係指丙基），從化合物（r)生成化合物（s):

(式中，Et係指乙基；Pr係指丙基），從化合物（s)生成化合物（t):

(t) 0 (式中，Et係指乙基；tBu係指第三丁基），從化合物（t)生成化合物（h): 15 1245768

Ο Ο (h) (式中，Ε t係指乙基），而所構成的三環性酮之製造方法中；係由下述（1)〜（10)步驟中，選擇其中一個或二個以上步驟；

(1) 混合化合物（k)、鋰化試劑、甲醯化試劑、及碘化試劑予以混合，而獲得化合物（1)的步驟； (2) 將化合物（1)、丁烯醇、三乙基矽烷、及酸予以混合，然後使該混合物在未使用溶劑下進行反應，而獲得化合物 (m)的步驟； (3) 在（2)之步驟副產物的化合物（v)中，混合氧化劑及鹼，而獲得化合物（1)的步驟；

(4) 將化合物（m)、鈀觸媒、鹼、及相間轉移觸媒予以混合，然後將該混合物在溶劑中迴流，而獲得化合物（η)的步驟； (5) 在化合物（η)中，混合锇觸媒、共氧化劑、鹼、不對稱試劑，而獲得化合物（〇)的步驟； (6) 將化合物（〇)、鹼、及碘予以混合後，再將該混合物在醇-水混合液中迴流，而獲得化合物（Ρ)的步驟； (7) 將化合物（ρ)、脫甲矽烷基化碘化試劑予以混合，而獲得化合物（q)的步驟； 16 1245768 (8) 將化合物（q)、鈀觸媒、及鹼予以混合後，將該混合物在1-丙醇中，於一氧化碳氣體環境下，進行反應而獲得化合物（r)的步驟； (9) 將化合物（r)與脫甲基化試劑予以混合，將該混合物在室溫下進行反應，而獲得化合物（s)的步驟； (10) 將化合物（s)在丙烯酸第三丁酯與鹼存在下進行反應，而獲得化合物（t)的步驟。

再者，本發明相關上述方法中，於（1 )步驟中，鋰化試劑係正丁基鋰。再者，本發明相關上述方法中，於（1)步驟中，反應溫度係介於-30〜-40°C間的一恆定溫度。再者，本發明相關上述方法中，於（3)步驟中，氧化劑係TEMPO-次氯酸鈉。再者，本發明相關上述方法中，於（4)步驟中，鹼係碳酸鉀、或N，N-二異丙醚-乙腈-水混合液。

再者，本發明相關上述方法中，於（5)步驟中，鐵觸媒係鐵（VI )酸鉀。再者，本發明相關上述方法中，於（6)步驟中，相對於化合物（〇)而言，碘的用量為4當量。再者，本發明相關上述方法中，於（7)步驟中，脫甲矽烷基化碘化試劑係碘-三氟醋酸銀、或N -氯化琥珀酸醯亞胺-峨化鈉。再者，本發明相關上述方法中，化合物（q)係經由包含 17 1245768 ' "t^物（p)生成化合物（q)的步驟中所獲得的反應生成物’添加於驗性水溶液中，錢拌的步驟；添加有機溶劑並經授拌後，再去除有機層的步驟；以及將水層變成酸性，再利用有機溶劑萃取出的步驟；的精製步驟，而化學精製。

相關上述方法中’鹼性水溶液係氫氧化鈉水溶有：再者，再者，相關上述方法中’有機溶劑係氣仿。本發明相關上述方法中，化合物⑷係經由包含將從化σ物（p)生成化合物（q)的步驟中所獲得的反應生成物，溶解於高極性溶劑後，#以低極性溶劑進行層壓 (lamination)的步驟；以及

將析出物過遽後，再將過據液於減壓下濃縮乾固的步驟；的精製步驟，而光學精製。再者，相關上述方法中，高極性溶劑係氯仿。再者，相關上述方法中，低極性溶劑係正己烷。再者，本發明相關上述方法中，於⑽步驟中，鹼係碳酸鉀。再者，本發明係相關使利用於利用上述方法所獲得三 18 1245768 環性酮之喜樹鹼類似物的製造。再者，本發明係相關包含有使利用上述方法所獲得之三環性酮與 2’-氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮進行反應的喜樹鹼類似物之製造方法。再者，本發明相關上述方法中，2’ -氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮係經由上述方法所獲得的 2’-氨基-5、羥基丙醯基苯酮。

再者，本發明相關上述方法中，將三環性酮與2’-氨基 -5 ’ -羥基丙醯基苯酮予以混合後，將該混合物於非活性氣體環境下進行反應。本發明藉由採用該等構造，便可有效率的製造相當於 CPT骨架之AB環部分的2’-氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮，而可使CPT的全合成實用化。再者，本發明之製造方法中，相關中間物化合物（c’）與化合物（d’），截至目前為止尚無相關合成的報告出現，在CPT合成中乃屬有效的新穎化合物。

再者，本發明藉由採用該等構造，便可實用的執行CPT 骨架中具有構成CDE環部分（三環性酮部分）之骨架的化合物之不對稱合成法。相關CPT骨架的AB環部分（2’-氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮）的合成，2’-氨基-5、羥基丙醢基苯酮的製造步驟係包含有下示（1)〜（4)步驟中之一種或二種以上的步驟； (1)從5-羥基-2-硝基苯曱醛（化合物（a))，合成5-苄氧基- 2-硝基苯曱醛（化合物（b’））的步驟； 19 1245768 (2) 從化合物（b’）合成 1-(5-苄氧基-2-硝基苯）-2-丙烷-1-醇 (化合物（c’））的步驟； (3) 從化合物（c’）合成 1-(5-苄氧基-2-硝基苯）-2-丙烷-1-酮 (化合物（d，））的步驟；以及 (4) 化合物（d’）合成2’-氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮（化合物（e)) 的步驟。典型的合成路徑，可依下合成路徑表示：

0H

(式中，R係指依催化還原而可脫保護的保護基）。在本發明中，R僅要屬於利用催化還原便可脫除之保護基的話便可，其餘並無特別的限制，典型的例子，可舉例如：苄基、曱氧基苄基、2,6-二甲基苄基、4-硝基苄基等苄基醚系保護基；苄氧基羰基等苄氧基碳酸酯系保護基等等。其中，特別就試劑的成本觀點而言，最好採用苄基。再者，起始物質的化合物（a)係可採用如：依照習知方法而合成者，從類似化合物施行化學轉換者，從各種天然原 20 1245768 料等離析、精製 1 伸者’或者含有化合物（a)之天然原料者。此：’亦可採用市售的試劑。其次，更具體說明上述（1)〜（4)步驟。在（1)步驟中，將 W化合物（a)溶解或懸浮於溶劑中，並添加节基化試劑及鹼，、、生加熱攪拌而獲得化合物（b)。溶劑可採用Ν，Ν· -田f 一曱基甲醯胺（DMF)、二甲亞颯、氯仿、乙猜、乙醇、* ^ 4 °特別就溶解性及反應性的觀點而

言，最好為DMF。 DMF的使用量，# 僅要在化合物（a)的3倍以上的話便可，最好在3〜20倍量的範圍。 f基化試藥可採用通常所採用者的其中任一者。苄基化試劑的具體例可舉例如：爷基氯、苄基溴、苄基蛾、苯基二偶氮甲烧、二苄基碳酸等，其中最好使用苄基氣0 苄基化試劑的使用量，僅要配合試劑而適當調配的話便可’譬如當採用苄基氣的情況時，則相對於化合物（a) 採用1〜5當量，最好使用1〜2當量。鹼可採用通常所使用者的其中任一者。鹼的具體例，可舉例如：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸硒、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。其中尤以碳酸鉀為佳。驗的使用量，僅要配合試劑而適當調配的話便可，譬如當採用碳酸鉀的情況時，則相對於化合物（a)使用1〜1 0 當量，最好使用1〜4當ΐ。 21 1245768 加熱溫在60〜100 °C範圍内，尤以在60〜80 °C者為佳。再者，反應時間在0.5〜24小時範圍内，尤以在1〜20 小時範圍内為佳。在（2)之步驟中，於化合物（b)中，在非活性化氣體環境下，滴下葛林亞試劑，而獲得化合物（c)。

非活性化氣體可採用如：氬、氦、氖、氪、氙、氡等稀有氣體類、氮氣等反應性較低的氣體，可採用其中任一種。尤其就成本的觀點而言，最好為氬、氮氣。葛林亞試劑僅要通常所使用者的話便可，可採用其中任一者。葛林亞試劑的具體例，可舉例如：溴化乙烯鎂、氯化乙烯鎂、碘化乙烯鎂等。其中尤以溴化乙烯鎂為佳。葛林亞試劑的使用量，僅要配合試劑再適當調配的話便可，譬如若為溴化乙烯鎂的話，相對於化合物（b)的使用量為1〜2當量，最好為1〜1.5當量。

雖在化合物（b)溶液中，滴下葛林亞試劑，反之亦可在葛林亞試劑中，滴下化合物（b)溶液，均可合成化合物（c)，但是為減少副產物（以下稱「化合物（f)」）的生成，

(式中，R係指依催化還原而可脫保護的保護基），因此最好在化合物（b)的溶液中滴下葛林亞試劑。反應時所採用的溶劑量，譬如若為四氫呋喃（以下稱 22 1245768 「THF」）的話，可採用10〜100倍量，特別在為減少產生醇類上，最好為50〜100倍量。再者，反應時的溫度，最好在1 0 °C以下，特別在為減少產生醇類上，最好為-78〜-40°C。再者，反應時間為0 · 1〜3小時，尤以0.5〜1小時為佳。在（3)之步驟中，於化合物（c)中混合氧化劑，經攪拌後便可獲得化合物（d)。

氧化劑可採用通常所使用者的其中任一者。此類氧化劑可舉例如··二氧化猛、德氏馬ί丁試劑（Dess-Martin Periodinane)、瓊斯試劑（Na2Cr207/H2S04)、PCC、PDC、 DM SO/草酸氣/三乙胺（懸浮氧化）、TEMPO-次氯酸鈉等，其中尤以二氧化錳、德氏馬汀試劑、瓊斯試劑、TEMPO-次氯酸納為佳。

該等氧化劑，最好使用在剛要使用前才調製好的。譬如二氧化錳的話，便採用在剛要使用前才從過錳酸鉀與硫酸錳進行調製者。氧化劑的使用量僅要配合試劑適當的調製便可，譬如若為二氧化錳的話，使用量便為化合物（c)的2〜50倍，最好使用4〜10倍量。溶劑可適當的使用如：氣仿、二氣甲烷、醋酸乙酯、苯、甲苯等，特別以氣仿、二氯甲烷。溶劑的使用量為5〜50倍量，最好為10〜20倍量。再者，反應時間為1〜4 8小時，特別以1〜1 8小時為佳。 23 1245768 在（4)的步驟中，藉由將化合物（d)進行催化還原，便可獲得化合物（e)。還原用觸媒可適當的使用如：鈀-碳、氫氧化鈀-碳、铑-氧化鋁等。特別以鈀-碳、氫氧化鈀-碳為佳。還原用觸媒的使用量，相對於化合物（d)為0.01〜0.5當量，最好為0.05〜0.2當量。溶劑雖僅要通常所使用者的話便可，可適當的使用其中任一者，但就溶解性觀點而言，最好為醋酸乙酯。溶劑的使用量，相對於化合物（d)為5〜50倍量，最好為10〜20倍量。再者，反應時間在0.1〜24小時範圍内，特別以在1〜3 小時者為佳。再者，取代從上述步驟（1)起，經過（4)步驟而合成化合物（e)，可改為從化合物（a):

生成化合物（c”）:

，再從化合物（c”）生成化合物（d”）·· 24 1245768

ΐΊ ν^2

HO ，再從化合物（d ”）生成化合物（e ):

。在此合成路徑中，在化合物（a)中，於非活性化氣體環境下，滴下葛林亞試劑後便可獲得化合物（c”）。再者，化合物（d”）係將化合物（c”）與氧化劑予以混合，經攪拌後便可獲得。化合物（e)係將化合物（d”）施行催化還原便可獲得。此處可使用的葛林亞試劑與氧化劑，係如同上述步驟（2)與（3) 中所採用者。在此合成路徑中，因為未採用保護基，因此便可簡單的施行AB環部分的合成。再者，雖藉由使步驟（4)或上述合成路徑中所獲得的化合物（e)與三環性酮進行反應，便可製得喜樹鹼類似物，但是此類三環性酮亦可採用如化合物（h):

相關CPT骨架之CDE環部分（三環性酮部分）合成的三環性酮之製造，可經由以下合成路徑而實施。 25 1245768

式中，TMS係三甲基曱矽烷基；Me係指甲基；Et係指乙基；Pr係指丙基；Au係指第三丁基。

在上述合成路徑中，當作起始化合物用的化合物（k)係可利用如：上述柯藍規則（Josien，H·; Ko5 S· B.; Bom，D·; Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998，4, 67-83·)而合成者，或從類似化合物經化學轉換者，或從各種天然原料等分離、精製而成者，或使用含化合物（k)的天然原料者。上述合成路徑中，三環性酮的較佳合成方法，係含有下述1 2個步驟中的一個或二個以上步驟者： ①在從2-曱氧基-6-三曱基甲矽烷基吡啶（以下稱「化合物（k)」）’合成 4 -蛾-2-甲氧基-6-二曱基曱碎烧基-3-^比淀曱醛（以下稱「化合物（1)」）的步驟中，在鹼中使用正丁基 26 1245768 鋰，並在-30〜-40°C的一定溫度下進行反應； ② 在從化合物（1)，合成3-(2-璞备π — * 。 V 壤虱丁烷基甲基）-4-碘-2- 曱氧基-6 ·三甲基石夕烧基吼唆（以下絲「 v 卜稱「化合物（m)」）的步驟中，未使用反應溶劑； ③ 在從3 -經甲基-4-填-2-曱鐘| γ Τ軋基-6-三甲基曱矽烷基吡啶（以下稱「化合物（ν)」），合成化人八κ合物（1)的步驟中，氧化劑係採用Τ Ε Μ Ρ Ο -次氯酸納； ④ 在從化合物（m)中，合成4·曱 T暴-8-曱氧基-6-三甲基甲石夕烧基-1 Η - 比喃[3，4 - c ] °比咬（以τ汹「η 心下稱「化合物（η)」）的步驟中，反應溶劑係使用二異丙醚、7吐乙腈、及水的混合液，而驗則採用N，N -二異丙基乙胺； ⑤ 在從化合物（η)，合成（S)-4、r且# 7 ^ 乙基-3,4-二氫 _3,4-二羥基-8-曱氧基-6-三曱基甲矽烷基·J ’ 土1比喃[3,4_c]吡啶（以下稱「化合物（〇)」）的步驟中，蛾艋碼媒係採用餓（yj )酸钟； ⑥ 在從化合物（〇)，合成（S)_4 7 ， -乙基-3,4-二氫-4-羥基-8- 甲氧基-6-三甲基曱矽烷基-3 _氣〜代-1H-咣喃[3,4_c]吡啶 (以下稱「化合物（ρ)」）的步驟中 1史用4當量的碘並迴流； ⑦ 在從化合物（ρ)，合成（S)_4_r | 1 ^ 乙基_3，扣二氫-4-羥基-6- 鐵-8-曱氧基-3-氧代-1Η-σΛϋ南『3 4 d L s4-c]吡啶（以下稱「化合物

(q)」）的步驟中，在醋酸中採用仆M IA 鼠化號珀酸醯亞胺-碘化鈉； ⑧ 在化學精製化合物（q)的步驟中， ^ ^ f 泰加氫氧化鈉水溶液等的鹼性水溶液，使溶液呈鹼後，赋I*生傻再利用氣仿等有機 27 1245768 溶劑進行洗淨，接著將水層變成酸性後，利用氣仿等有機溶劑進行萃取；

⑨在光學精製化合物（q)的步驟中，將化合物（q)溶解於氯仿等高極性溶劑中，再以正己烷等低極性溶劑進行層壓，然後將所獲得的析出物進行過濾，並將濾液予以濃縮； @在從化合物（9)’合成（8)-4-乙基-3,4-二氮-4-經基-8_ 曱氧基-3 -氧代-1Η-σιΐ»σ南[3,4-c]0比唆-6-甲酸丙g旨（以下稱「化合物（r)」）的步驟中，鈀觸媒係採用醋酸鈀；酶在從化合物（〇，合成（S)-4-乙基- 3,4,7,8-四氫-4·羥基-3,8-二氧代-111-〇比鳴[3,4-〇]0比唆-6-曱酸丙酉旨（以下稱「化合物（s)」）的步驟中，係在室溫下進行反應； v比在從化合物（s) ’合成（S)-4 -乙基- 3,4,8，10 -四虱-4,6_ 二羥基-3，10-二氧代-111-吡喃[3,4-£]吲哚嗪-7-甲酸-1，1-二甲乙酯（以下稱「化合物（t)」）的步驟中，採用碳酸鉀進行麥可加成反應。

此外，醌在從（S)-4 -乙基- 7,8-二氫-1H-吡喃[3,4-f]吲哚嗪- 3,6，10(4H)-三酮（以下稱「化合物（h)」）、與化合物（e)，獲得SN-38的步驟中，藉由將反應在非活性氣體環境下進行，便可適當的獲得SN-38。其次，針對上述13個步驟，進行更具體的說明。在①中，將化合物（k)溶解於溶劑中，並添加鋰化試劑、甲醯化試劑、鋰化試劑、碘化試劑，經攪拌後獲得化合物 28 (1” 1245768 溶劑可採用如：四氳呋喃（THF)、二乙醚、己烷、庚烷等，特別就溶解性與反應性的觀點而言，最好為THF。鋰化試劑僅要採用通常所使用者便可，可適當的使用其中任一者。經化試劑的具體例，可舉例如：正丁基鐘、s _ 丁基鋰、第三丁基鋰、鋰二異丙醯胺（LD A)、鋰雙（三甲基甲矽烷基）醯胺（LiHMDS)等，特別就取用性與反應性的觀點而言，最好此用正丁基鋰。鐘化試劑的使用量，僅要配合試劑再適當調配便可，譬如當採用正丁基鋰的情況時，便採用相對於化合物（k) 為2〜1〇當量，最好採用2〜5當量。甲酿化試劑的具體例，可舉例如：N-甲醯基·n，n，N，三甲基乙二胺、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)等。若考慮接著的碘化試劑的話，最好採用N-甲醯基-N，N，，N、三甲基乙一胺。甲醯化試劑的使用量，譬如當使用N_甲醯基卬山，N，三甲基乙二胺的情況時，便採用相對於化合物為I! 當量，最好為1〜3當量。碘化試劑可採用如：碘、N_碘化琥轴酸醯亞胺⑺ 等，特別係就成本與反應性的觀點而言，最好採用碘。碘化試劑的使用量，相對於化合物（k)為1〜丨〇當量，最好採用1〜5當量。反應溫度在0〜-78°C範圍内，最好為介於-3〇〜_ ^ C的一恆定溫度。 29 68 在②中，於化合物⑴中添加丁婦醇在未採用溶劑下進行撙—乙基石夕烧、酸，則下進仃搜拌後便獲得化合。丁稀醇的使用量，相對於化合物 … 好採用2〜5當量。、、' 〜1 〇當量’最二乙基碎烧的使用量最好採用1〜4當量。相對於化合物（1)為 1〜10當量曱續酸、鹽酸等，相對於化合物⑴ 酸可採用如：三氟醋酸（TFA)、硫酸、特別就反應性觀點而言，最好為TFA。酸的使用量，譬如當TFA的情況時，為1〜15當量，最好採用5〜10當量。在③中，將②中之副產物的化合物（v)，溶解於溶劑中，並添加氧化劑、鹼後，經攪拌而獲得化合物（1)。溶劑係僅要採用通常所使用的溶劑便可，可適當的使用其中任一者。此類溶劑有如：二氯甲烷、氯仿、乙腈、曱苯、正己烷等，特別就反應性觀點而言，最好為甲苯、正己烷。氧化劑可舉例如：二氧化錳、德氏馬汀試劑 (Dess-Martin Periodinane)、瓊斯試劑（Na2Cr2〇7/H2S〇4)、 PCC、PDC、DMSO/草酸氯/三乙胺（懸浮氧化）、TEMP〇-次氣酸鈉等，其中尤以TEMPO-次氯酸鈉為佳。氧化劑的使用量’譬如當Τ Ε Μ P 0 -次氣酸納的情況時，相對於化合物（ν) , TEMPO為0.001〜〇·1當量’最好為 0·005〜0.02當量。另’次氣酸納為U當篁’最好採用1〜2 1245768 當量。鹼係僅要採用通常所使用的鹼便可，可適當的使用其中任一者。此類鹼可舉例如：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙胺等，特別以碳酸氫鈉為佳。鹼的使用量，譬如當碳酸氫鈉的情況時，相對於化合物（V)，碳酸氫納為1〜10當量，最好採用2〜4當量。

反應溫度係在-1 〇〜3 0 °C範圍，特別就抑制副反應的觀點，最好在-10〜10 °C為佳。再者，反應時間在0.5〜10小時範圍内，最好在0.5〜5 小時範圍内。在④中，將化合物（m)溶解於溶劑中，並添加把觸媒、鹼、相間轉移觸媒，並經迴流後而獲得化合物（η)。

溶劑可採用如：乙腈、四氫呋喃（THF)、二異丙醚 (ΙΡΕ)、二乙醚、甲苯、水等，特別就反應性的觀點而言，最好採用乙腈、THF、乙腈、ΙΡΕ、水，其中尤以 THF或乙腈-ΙΡΕ-水混合液為佳。鈀觸媒可適當的採用如：醋酸鈀、四（三苯基膦）鈀 (Π )、氯化鈀等，特別就反應性的觀點，最好為醋酸鈀。鈀觸媒的使用量，相對於化合物（m)為0.01〜1當量，最好採用0·05〜0.2當量。鹼係僅要採用通常所使用者便可，可適當的使用其中任一者。此類鹼可舉例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸 31 1245768 硒、三乙胺（TEA)、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別以採用碳酸鉀、DIPEA為佳。鹼的使用量，譬如當DIPEA的情況時，相對於化合物 (m)為1〜2 0當量，最好採用5〜10當量。相間轉移觸媒係僅要為通常所使用的四級銨鹽、或環狀醚的話，可適當的使用其中任一者，特別以溴化四丁銨為佳。

相間轉移觸媒的使用量，譬如當溴化四丁銨的情況時，相對於化合物（m)為0.1〜3當量，最好採用0.5〜1.5當量。再者，相關反應時間，當使用THF的情況時，在1〜20 小時範圍内，最好在4〜1 0小時範圍内。此外，當採用乙腈-IPE-水混合液的情況時，在0·5〜10小時範圍内，最好在1〜5小時範圍内。

在⑤中，將化合物（η)溶解於醇-水混合液中，並添加锇觸媒、共氧化劑、鹼、甲磺醯胺後，經攪拌而獲得化合物 (〇) ° 醇類係可舉例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇（ΙΡΑ)、 1 - 丁醇、2 - 丁醇、第三丁醇等，特別就反應性的觀點而言，最好為第三丁醇。鐵觸媒可適當的使用如：四氧化锇、鐵（VI )酸鉀等，特別就取用的觀點而言，最好為鐵（VI )酸鉀。鐵觸媒的使用量，相對於化合物（η)為 0.001〜0_1當 32 1245768 量，最好採用0.002〜0.(^當量。共氧化劑可適當的使用如：六氰鐵（羾）酸鉀、4-甲基嗎琳N-氧化物（NMO)等’特別就反應性的觀點而言，最好為六氰鐵（m )酸鉀。共氧化劑的使用量，譬如當六氰鐵（m )酸鉀的情況時’相對於化合物（η)為iqo當量，最好採用2〜5當量。不對稱觸媒可舉例如：（DHQD)2PYR、（DHQDhPHAL、 (DHQDhAQN，特別就不對稱產率的觀點而言，最好為鲁 (DHQD)2PYR 〇不對稱觸媒的使用量，譬如當（DhqD)2Pyr的情況時’相對於化合物（n)為〇〇〇5〜〇」當量最好採用〇〇1〜〇〇5 當量。驗係可採用如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸硒、氫氧化#Ϊ '氫氧化約等’特別就反應性的觀點而言，最好採用碳酸鉀為佳。鹼的使用量’譬如當碳酸鉀的情況時，相對於化合4勿 φ ⑷為1〜20當量，最好採用4〜10當量。曱κ醯胺的使用量，相對於化合物㈠）為〇卜$當量，最好採用0.5〜2當量。反應Λ度係在_10〜30 °c範圍内，最好在-10〜10 °C範圍内為佳。在⑥中，將化合物（0)溶解於溶劑中，添加驗、碘，再經迴流而獲得化合物（P)。 33 1245768 溶劑可舉例如:甲醇、乙醇、K丙醇、異丙醇(糾、水特別就反應性的觀點而言，最好採用甲醇_水混合液。饪鹼係僅要採用通常所使用者便可，可適當的使用其中者。此類鹼可舉例如··碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸竭、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，胜w A β也你。 ^ 特別以採用碳酸鈣為隹鹼的使用量，譬如當碳酸鈣的情況時，相對於化合物為1〜10當量，最好採用2〜5當量。 /、的使用直，相對於化合物（〇)為1〜1〇當量，最好採 0^ 用3〜5當量。再者’相關反應時間，在〇 5〜2 〇小時範圍内，尤以在 1〜5小時範圍内者為佳。在⑦中’將化合物（P)溶解於溶劑中，於蛾-三氟醋酸銀 (以下稱「I2-CF3COOAg」）、或N-氯化琥珀酸醯亞胺-蛾化納（以下稱「NCS-Nal」）的存在下，進行反應而獲得化合物 (q) 〇相關溶劑，當h-CF3COOAg的情況時，可適當的使用馨如：二氯甲烧、四氣化碳、氣仿等，特別以二氯甲烧為佳。此外，當NCS-Nal的情況時，可使用如：醋酸、乙腈等，特別就反應性的觀點而言，最好使用醋酸。 h-CF3COOAg的使用量，相對於化合物（p)，12為1〜10 當量，最好採用2〜4當量。而CF3C00Ag為1〜10當量，最好採用2〜4當量。 NCS-Nal的使用量，對於化合物（P) ’ NCS為1〜20當 34 1245768 量，最好採用5〜8當量。而Nal為1〜2 0當量，最好採用 5〜8當量。反應時的溫度，當採用l2-CF3COOAg時，為10〜60°C 最好為20〜40°C。當採用NCS-Nal時，為20〜迴流溫度最好為50〜80°C。再者，相關反應時間，在5〜48小時範圍内，尤以在 15〜24小時範圍内者為佳。

在⑧中，將化合物（q)，添加於如0.2N氫氧化納水溶液等鹼性溶劑經攪拌後，化合物（q)便形成環狀的開環體[化合物（u):

OMe OH

(u)

液中。將此溶液利用有機溶劑進行洗淨的話，中性〜鹼性物質便將移往有機層。將有機層分液後，在將水層利用酸形成酸性，然後再利用有機溶劑進行萃取後，便可依純度佳的回收化合物（q)。鹼性溶劑係在〇 · 〇 1〜5 n範圍内，最好在〇 · 1〜1 N範圍内，尤以在0.2〜0.5N範圍内者為佳。所使用的鹼可舉例如：氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、碳酸_、碳酸鈉等，特別以氫氧化納為佳。有機溶劑係僅要採用通常所使用者便可，玎適當的使 35 1245768 用其中任一者。此類溶劑可舉例如：二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、甲苯、二乙醚、二異丙醚等，特別以二氯曱烷與氯仿為佳。所使用的酸可舉例如：鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、三氟醋酸等，特別以鹽酸為佳。

在⑨中，將化合物（q)溶解於高極性溶劑中，且當以低極性溶劑進行層壓時，便析出結晶。過濾結晶，將濾液在減壓下濃縮乾固。所獲得結晶為外消旋體，獲得更光學純化之化合物（q)的殘留物。高極性溶劑可使用如：氣仿、二氯甲烷、醋酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇等，特別以氣仿為佳。所使用的高極性溶劑量，譬如當氯仿的情況時，相對於化合物（q)l克為1〜10毫升範圍内，最好在3〜6毫升範圍内。

低極性溶劑可舉例如：正己烷、正庚烷、二乙醚等，特別以正己烷為佳。相關高極性溶劑：低極性溶劑的比，譬如當氯仿：正己烷的情況時，便在10:1〜1:20範圍内，最好在2·· 1〜1__2範圍内。相關結晶化操作的溫度，最好在室溫以下，尤以在 5 °C以下為佳。在⑩中，將化合物（q)溶解於1-丙醇中，添加鈀觸媒、鹼之後，在一氧化碳氣體環境下進行反應，而獲得化合物 36 1245768

相關鈀觸媒，可適當的使用如··醋酸鈀、四（三苯基膦）把（0)、二氯雙（三苯基膦）鈀（Π )、氯化把等，特別就反應性觀點而言，最好為醋酸妃。鈀觸媒的使用量，相對於化合物（m)為 0·〇〇5〜〇5當量，最好採用0.01〜〇·1當量。

鹼係僅要採用通常所使用者便可，可適當的使用其中任一者。此類鹼可舉例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸确、三乙胺（TEA)、ν，Ν-二異丙基乙胺（DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，特別以採用碳酸鉀為佳。驗的使用量，譬如當碳酸鉀的情況時，相對於化合物 (m)為1〜2〇當量，最好採用4〜1〇當量。反應溫度係在20 °C〜迴流溫度的範圍内，最好在5(rc〜迴流溫度的範圍内為佳。

在酶中，將化合物（〇溶解於溶劑中，添加脫甲基化試劑’在室溫下進行反應而獲得化合物（s)。、溶劑可使用如：乙腈、氣仿、二氣甲烷、曱苯等，特別以乙猜為佳。三 μ霉亿贰劑可举例如：氣化三甲矽烷-碘化納 :甲矽烷、碘化氫酸、漠化氫酸等，4寺別就反應性 ° 最好為氣化三甲矽烷-碘化鈉。，脫甲基化試劑的使用量，譬如當氣化三甲矽烷的情況時，相對於化合物⑴為Η。當量最好縣 37 1245768 當量。在毗中，將化合物（S)溶解於溶劑中，添加鹼，在非活性氣體下進行攪拌。於所獲得的混合物中，滴下丙烯酸第三丁酯，在非活性氣體下進行攪拌而獲得化合物（t)。相關溶劑可適當的採用如：二甲亞颯（DMSO)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)等，特別就反應性觀點而言，最好為 DMSO。

驗可使用如：碳酸卸、碳酸納、氫氧化納、氫氧化卸等，特別以碳酸鉀為佳。鹼的使用量，譬如當碳酸鉀的情況時，相對於化合物 (s)為1〜2 0當量，最好採用2〜5當量。非活性化氣體僅要為如：氬、氦、氖、氪、氙、氡等稀有氣體類、或者氮氣等反應性較低的氣體的話便可，可採用其中任一種。特別就成本觀點而言，最好為氬、氮氣。

丙烯酸第三丁酯的使用量，相對於化合物（s)為 1~20 當量，最好採用8〜12當量。相關反應溫度，係在20〜80 °C範圍内，最好在40〜60 °C範圍内。再者，相關反應時間，係在5〜48小時，特就防止所生成化合物（t)的分解之觀點，最好在24小時以内。在醌中，將化合物（h)與化合物（e)溶解於溶劑中，添加酸之後，在非活性氣體環境下，經加熱攪拌而獲得SN-3 8。溶劑可適當的採用甲苯、醋酸等，特別以甲苯-醋酸混 38 1245768 合液為佳。非活性化氣體僅要為如：氬、氦、氖、氪、氙、氡等稀有氣體類、或者氮氣等反應性較低的氣體的話便可，可採用其中任一種。特別就成本觀點而言，最好為氬、氮氣。酸可使用如：甲苯磺酸、乙磺酸、三氟醋酸等，特別就反應性觀點而言，最好為甲苯磺酸。酸的使用量，譬如當甲苯續酸的情況時，相對於化合物（h)l克為1〜100毫克，最好採用3〜30毫克。化合物（e)的使用量，相對於化合物（h)為1〜3當量，最好採用1〜1.5當量。反應溫度係在50°C〜迴流溫度的範圍内，最好在80°C〜迴流溫度的範圍内為佳。以下，採用實施例更詳細說明本發明。惟本發明並不僅限於此。 ί實施例1 ]化合物（b’）之合成

(b，）式中，Bn係指苄基。將化合物（a)38.5克（0.230莫耳）溶解於 DMF或丙酮 39 1245768 116毫升中，於氬氣環境下，在室溫中一邊授掉，一邊添加破酸釺33·4克（0·242莫耳、當量）、及苯基氣27.8 毫升（0.242莫耳、us當量）、或Μ%毫升（〇461莫耳、 2 *量），’巫添加後，加熱至6 〇它並強烈攪拌。隨時間變化绞餘夏待經過20小時後，確認到化合 # & /肖A t彳& ’吸引過濾Q ^^過濾後便獲得固形物。將所獲得的固形物利用反應溶劑ιΐ6毫升予以洗淨，合併滤液與洗淨液，減愚顧哈、、女杰丨減歷餾除/合劑。經餾除後，在殘留物中’添加水3 0 0亳升，鄉搏棘你开左携并後吸弓1過濾析出物並風乾。經風乾後’將濾取物溶解於醋酸乙酯17〇毫升中，在攪拌下添加己⑨1L。吸引過濾出所析出的固體，並利用醋酸乙醋-己烧⑻0)的混合溶劑3〇〇毫升予以洗淨後於滅壓下乾燥。利用节基的量，分別獲得區分開的製造例！及2。此外，反應溶劑採用丙酮而獲得製造例3。 [表1] 反應溶劑 P苄基化試"ip] B 製造例1 DMF 1. 〇 5當量 , 製造例2 DMF 2.00當臺~ 製造例3 丙酮 2.00當量時間 20小時小時 8小時如表1所示’當节基氣使用當量的情況時(製造例1)，反應在20小時後結束，產率為94%。當节基氣使用2.〇〇當*的情況時（製造例2)，反應纟i小時後便結束，產率為94%。另’若量低於3倍量的話，反應中將析離析產率 94% 94% 40 1245768 出固形物，而造成攪拌困難。此外，雖反應溶劑採用丙酮並1 8小時加熱還流，但反應卻無進行。 Η P L C操作條件管柱：Inertsil 0DS-2、5μιη、4.6mmIDx250mm(GL 赛恩斯產製（音譯））温度·· 4 0。(：附近的一定温度移動相：水··乙腈混合液（1 :1 )

流速：1毫升/分測篁波長：2 2 0 n m 化合物fc’）之合忐. 將化合物（1)’）1.〇克（3.89莫耳）溶解於丁1^20毫升中，於氬氣環境下，在冰冷中一邊攪拌，一邊分15分鐘滴下溴化乙烯鎂、THF溶液（ι·〇μ)5·84毫升（5.84莫耳、1.5當量）。此時反應液内溫度為卜丨。經攪拌1小時後，在攪拌下將反應溶液添加於飽和氣化銨水溶液2 〇毫升中。然後再添鲁加醋酸乙酯20亳升、己烷4毫升之後，將所獲得有機層，利用水與飽和食鹽水各2〇亳升進行洗淨之後，利用硫酸鈉 3克乾燥’減壓下餾除溶劑，而獲得反應生成物A。在廣化乙烯鎂THF溶液（1 Owe 84毫升中，於氬氣環境下’在冰冷中一邊攪拌，一邊分15分鐘滴下如同上述所調配的化合物（b’）THF溶液20毫升。此時反應液内溫度為 3 1 〇 C °經搜拌1小時後，在攪拌下將反應溶液添加於飽 41 1245768 液後溶之水升銨毫化 4 氯燒和己水鹽食 C 2 和酯飽乙與酸水醋用加利添，再層後機然有得獲所將中升毫升亳各20毫升進行洗淨之後，利用硫酸鈉3克乾燥，經減壓下顧除溶劑後，獲得反應生成物B。所獲得的反應生成物A與反應生成物B分別利用矽膠層析色譜法進行精製（醋酸乙酯：己烷=1 :20)，分別從反應生成物A獲得製造例4，從反應生成物B獲得製造例5。 [表2] 化合物（C’）產率化合物（f)產率 (峰值面積％) 製造例4 84.0% 3.5% 製造例5 26.8% 11.3% 如表2中所示，藉由將葛林亞試劑滴下於化合物（b，）溶液中，便可抑制副產物的化合物（f)之生成，產率並提昇 57%。 HPLC操作條件：參照實施例i _L實施例合物（c，）之合成將化合物Ο^.ο克（3·89莫耳）溶解於THF1〇〜i〇〇毫升中’於氮氣環境下，在冰冷中一邊搜拌，一邊分15分鐘滴下溴化乙烯鎂、THF溶液（1顧）5 84毫升（5 84莫耳、！ 5 當量）。經攪拌1小時後，在攪拌 α评卜將反應溶液添加於飽和氣化銨水溶液20毫升中。然一竹添加醋酸乙酯20毫升、己烧4毫升之後，將所獲得令微增，利用水與飽和食鹽水 42 1245768 各20毫升進行洗淨之後，利用硫酸鈉3克乾燥，減壓下餘除溶劑，而獲得反應生成物。將所獲得的反應生成物，依如同實施例2(製造例4與 5)相同的方法進行精製，獲得製造例6〜製造例9。製造例 6係在反應溫度2 0 °C、溶劑量2 0倍量下進行反應而所獲得者。製造例7〜9係在反應溫度3 °C、溶劑量分別為1 0倍量、 40倍量、1〇〇倍量下進行反應而所獲得者。 [表3] 反應溫度溶劑量化合物（C’）產率 (峰值面積％) 化合物（f)產率 (峰值面積％) 製造例4 3°C 20倍量 84.0% 3.5% 一 ϋ造例6 ~~2 0°C 20倍量 68.7% 4.8% 製造例7 3°C 10倍量 81.1% 5.7% 製造例8 3°C 40倍量 88.6% 3.5% _ 製造例9 3°C 100倍量 90.2% 2.8% 如表3中所示，藉由在i(TC以下（尤以在5t：以下為佳）進行反應’便可抑制化合物（f)的生成，化合物（c，）產率並提昇I5%。此外，藉由將溶劑量設為1〇〇倍量（製造例9), 便可抑制化合物（f)的生成，產率亦提昇6%。肇 HPLC操作條件：參照實施例1 化合物（d，）之合成Π) 43 1245768

OH

式中，Bn係指苄基。 (1)二氧化錳之調製

在過錳酸鉀水溶液96.0克/6 00毫升（0.607莫耳）中，於室溫攪拌下，同時添加硫酸錳五水和物122克/15〇亳升 (0.506莫耳）與40°/。氫氧化鈉水溶液117亳升。經攪拌η 小時後’口及引濾取並水洗。將所獲得的固形物風乾，而獲得二氧化錳9 1 · 2克。 (2)化合物（d，）之合成將化合物（c’）2.〇〇克（7 02奎苴& 兄1 耄冥耳）溶解於氯仿、二氯烷、或醋酸乙酯2〇亳升中，於氩氣一氣礼％境下，在25t條

下’一邊攪拌一邊添加依上述方法所 ^ ^ ^ 所調配的二氧化錳8. 克(4倍量、92.0毫莫耳、13當量)，並強烈搜掉。待經 15小時後’相到原料已消失之後 m ^ ^ ^ 及51過處。將所獲固形物利用氯仿2〇毫升予以洗淨，應餾w h 口併/慮液與洗淨液，壓德除各劑。獲得製造例1 0〜1 2。 [表4]

44 1245768 製造例1 2 醋酸乙酯 24小時 8% - -:低於檢測極限如表4所示，藉由溶劑採用氯仿、或二氣甲烷，便可依高產率合成化合物（d’），特別係採用二氣曱烷，可將反應時間縮短3倍以上。此外，當採用醋酸乙酯的情況時，即便經過2 4小時之後，亦仍殘留化合物（c ’）。 HPLC操作條件：參照實施例1 ί實施例5 ]化合物（d’）之合成（2) 將化合物（c’）7.0克（3.5毫莫耳）、曱苯（70毫升）、醋酸乙酯（70毫升）、水（10毫升）、TEMPO 38.3毫克（1莫耳°/〇) 予以混合，在冰冷下一邊激烈攪拌，一邊滴下（2〜6 °C、55 分鐘）次氣酸鈉水溶液（有效氯min.5.0%)42毫升、碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉7.1克、水60毫升）。經5分鐘後，原料為0.4(HPLC、峰值面積％)。將有機層分液，並利用KI/ 硫酸氫鉀水溶液進行洗淨（黃色>紅褐色），然後再利用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水進行洗淨後，減壓餾除溶劑，而獲得化合物（d’）6.4克（產率91%、純度92.6%)。將3.0克利用甲醇-水（25:1)進行再結晶，而獲得2.3克（再結晶產率 77%、純度 95.2%、依 HPLC)。 HPLC操作條件：參照實施例1 ί實施例6 ]化合物（e)之合成 1245768

式中，Bn係指苄基。

將化合物（d’）1.84克（6.50毫莫耳）溶解於醋酸乙酯37 毫升中’於氬氣環境下，在冰冷中一邊擾拌，一邊添加1〇 % 鈀-碳0.69克（〇·65亳莫耳、1〇莫耳％)。將混合物在氫氣環境中，於25 °C下強烈攪拌，隨時間經過而回收。過濾所獲得的反應液，餾除濾液。獲得製造例13〜14。 [表5] 反應時間化合物（e)產率化合物（克）產率 (峰值面積％) 製造例1 3 0.1小時 71% 14% 製造例1 4 13小時 81% 0% 如表5中所示，藉由13小時以上的反應，便可抑制副

產物的化合物（克）之生成’化合物（e’）產率亦提昇 HPLC操作條件管柱：Inertsil ODS-2、5μιη、4.6mmIDx25〇mm(GL 赛恩斯產製（音譯））温度：40°C附近的一定温度移動相：水：乙腈混合液（1 :1) 流速：1毫升/分 46 1245768 測量波長：254nm

以下例示2，-氨基_ 5，分、趣基丙醯基苯酮（化合物Ο))的製 ί實造步驟。 (1)化合物（15，）之合成將化合物（a) 1.00克 (·98亳莫耳）溶解於dMF 3亳升中，於氬氣環境下，在室△

皿中一邊擾拌，一邊添加碳酸鉀 0.87克（6.28毫莫耳、2 1 a田」虽量）及苄基氯0.72毫升（6.28亳莫耳1·〇5田量）。添加後加熱至，並強烈攪拌。隨時間變化確認化合物⑷的殘餘量，待經過2〇巧、時後，確涊到化合物（a)已消失之後，吸引過濾。吸引過濾後便獲得固形物。將所獲得的固形物利用DMF 3毫升予以洗淨，合併濾液與洗淨液’減壓餘除溶劑。經餾除後，在殘留物中，添加水1 00亳升，經攪袢後吸引過濾析出物並風乾。經風乾馨後，在減壓下進行乾燥（減壓度：ImmHg、室溫20。(：）後，獲得淡黃色固體的化合物（b，）l .45克（產率95%)。以下所示係化合物（b，）的NMR光譜等物性。

化合物（b’）； mp 71-73°C 1H-NMR(400MHz? CDC13):5 5.21(2H, s5 PhCH20), 7.21(1H? dd，J = 2·8, 9·3 Hz)，7·35-7·44(6Η，m)，8.16(1H5 d，J = 9·3 Hz)，10·48(1Η，s，CHO)· 47 1245768 IR(KBr):1250，1 333，1514，1 589，1 697 cnT1· EI-MS:m/z 257(M + ). (2)化合物（c’）之合成將化合物（b)l.〇克（3·89毫莫耳）溶解於thf 20毫升中’於氬氣環境下，在冰冷中一邊攪拌，一邊添加分15 分鐘滴下>臭化乙烯鎂THF溶液（ι·〇μ)5.84毫升（5.84毫莫耳、1 · 5當量）。此時反應液内溫為3〜丨〇它。經攪拌1小時後’於授摔下’將反應溶液添加於飽和氯化銨水溶液2〇毫升中。然後再添加醋酸乙酯2 〇毫升、己烷4毫升，將所獲得的有機層利用水與飽和食鹽水各2〇毫升進行洗淨之後’再利用硫酸納3克進行乾燥後，減壓餾除溶劑。所獲得的反應生成物（丨·丨9克）利用矽膠層析色譜法進行精製（醋酸乙酯：己烷=1:2〇)，而獲得橙色固體的化合物 (c )0·93 克（產率 84%)。以下所示係化合物（c，）的NMR光譜等物性。

化合物（c，）； mp 60-63°C 1H-NMR(400MHz3 CDC13):5 5.15(2H, s? PhCH20)? 5.22-5.26(1 H，m)，5·39-5·44(1Η，m)，5·90(1Η，d，J = 5.1 Hz)，6·06(1Η，ddd, J = 5.1，10.5，15-6 Hz)，6·94(1Η，dd，J =2.9, 9.0Hz)，7.34(1H，d，J = 2·9 Hz)，7·35·7·44(5Η，m)5 8·04(1Η，d，J = 9.0 Hz). IR(KBr):3298，1614，1 582，1 506，1292，1229 cm-1· 48 1245768 EI-MS:m/z 285(M + ). (3)化合物（d’）之合成 02亳莫耳）溶解於氯仿20亳升下—邊攪拌，一邊添加二氧化將化合物（c，）2.00克（7 中，於氬氣環境中，在25。(； %夭今、1 3當量），並強烈攪科經過1 5小時後，確認到原席枓已消失之後，吸引過濾。將

獲得的固形物利用氯仿20薹斗文 .^ . ζυ亳升予以洗淨，合併濾液與淨液，減壓顧除溶劍。蔣热# f ^ m 將殘餘物利用矽膠層析色譜法進精製（醋酸乙g旨：己烧=1:2〇) 而獲得白色固體的化合物 (d’）1.88 克（產率 95%)。以下所示係化合物（d，）的NMR光譜等物性。化合物（d，）； mp 84-85 1H-NMR(400MHz, CDC13)5: 5.17(2H, s5 PhCH2〇) 5 5.8 3 ( 1 H, d，J = 17_7 Hz)，6·01(1Η，d，J = 10.6 Hz)，6·62(1Η，dd5 J =10.6，17.7 Hz)，6_91(1H，d，J = 2·7 Hz)，7·10(1Η，dd，J =2.7, 9·0Ηζ)，7·37-7.43(5Η，m)，8.17(1H，d，J = 9.0 Hz). IR(KB〇:1 686，1 578，1 506，1 342，1244 cnT1· EI-MS:m/z 283(M + ). (4)化合物（e)之合成將化合物（d，）1.84克（6.50毫莫耳）溶解於醋酸乙_ 37 宅升中’於氬氣環境下，在冰冷中一邊授拌，一邊添加10% 49 1245768 把-碳Ο · 6 9克（〇 · 6 5毫莫耳、1 〇莫耳％ )。將混合物在氫環境中，於25 °C下強烈攪拌。在經過13小時後，從獲得的反應液中過濾觸媒，餾除濾液，獲得橙色固體的粗生成物 0.8 7%(產率8 1%、純度91.14%、依^1?[(：)。將所獲得的反應生成物5 0 0毫克，利用矽膠層析色譜法進行精製（醋酸乙酯：己烷=1:10+1:4)，而獲得黃色固體的化合物（e)421毫克（產率84%、純度95.59%、依HPLC)。

以下所示係化合物（e)的NMR光譜等物性。化合物（e) ; mp 131-140(°C ) 1H-NMR(400MHz5 CDC13)5:1.20(3H? t? J = 7.2 Hz)5 2.93(2H，q5 J = 7.2 Hz)，6.59(1H, d，J 二 8.8 Hz)，6.88(1H， dd，J = 2.9，8.8 Hz)，7.23(1H，d，J = 2.9 Hz). IR(KBr):3379，3296，1 670，1447，1194 cm·1· EI-MS:m/z 165(M + ).

〔實施例8 ] 未捩用保護基(e)之合成 (1)從化合物（a)合成化合物（c”）

HO^^CHO

BrMg N〇2

THF ⑻

OH

中將化合物（a) 500毫克（2·99毫莫耳）溶解於THF 15亳升於氬氣環境中，在冰冷下一邊擾拌，一邊分約5分鐘 50 1245768 滴下溴化乙烯鎂THF溶液（1·0Μ)7.5毫升（7.5毫莫耳、2.5 當量）。經攪拌 1小時後，將反應混合物在冰冷下一邊攪拌，一邊加入於1莫耳/L鹽酸30毫升中。然後再添加醋酸乙酯3 0毫升、己烷5毫升，將所獲得的有機層，分別利用水與飽和食鹽水各2 0毫升洗淨後，利用疏酸鈉3克進行乾燥，經減壓餾除溶劑而獲得反應生成物。將所獲得的反應生成物利用矽膠層析色譜法進行精製 (醋酸乙酯：己烷=1:10+1:3)，而獲得黃〜茶褐色固體的化合物（c”）541毫克（產率93%)。化合物（c”）； 1H-NMR(400MHz? CDC13) δ 5.22-5.26 (1 H? m)? 5.35-5.40 (1Η，m)，5.90-5.92 (1Η，m)，6·06 (1Η，ddd，J = 5.2，10.5， 15.6 Hz), 6.83 (1 H，dd，J = 2.7，9.0 Hz), 7 · 1 9 ( 1 H，d, J = 2.7 Hz)，8,00 (1H，d，J = 9.0 Hz). 〇

(2)從化合物（c”）合成化合物（d”)

OH

瓊斯試劑丙酮

(C") (d") 將化合物（c”）1.0 0毫克（5.13毫莫耳）溶解於丙酮8毫升 51 醋酸乙醋50亳升、已利用水與飽和食鹽水行乾燥’經減壓餘除 8 3%) 〇 1245768 中’在冰冷下一、灰 ^ 邊攪拌，一邊添加瓊斯試劑3 · 0毫升（5宅莫耳、1 · 5當詈、 I ) °經攪拌0 · 5小時後，在反應混合物中，添加二塊冰片叙彳 71 -、飽和硫酸氫鈉水溶液5毫升。然後再添加烷5毫升，將所獲得的有機層，分別各5 0亳升洗淨後，利用硫酸鈉5克進溶劑而獲得化合物（d，，）0.82克（產率化合物（d”）； 1H-NMR (400 \yrU ^ 14UO MHz5 DMS〇.d6) d 5.84 (1H? d? J = 17.6 6.11 (1H，d，J = iO.7 Hz)，6.60 (1H，dd，J = ΐ〇·7，17 7

Hz)，6.75 (1H，d = 2.7 Hz)，7.03 (1H，dd，9·1 Hz)，8·13 (1H，d，卜 9·1 Hz)，n.41 (1H，s) (3)從化合物（d”）合成化合物（e)

(e) 將化合物（d，，）i〇0毫克（0·513亳莫卞厂合解於醋酸乙 1毫升中，在氬氣環境中，一邊冰冷授，一一邊添加1 把-碳55毫克(〇·㈣毫莫耳、10莫耳％)’於氣氣環境中在室溫下進行攪拌。經攪拌1 8小時後，无過濾10。/〇鈀-碳在減壓餾除濾液的溶劑。

Hz),

Ο

52 1245768 獲得黃色固體的化合物（e) 64毫克（產率76%)。 (7-乙基-10-羥某喜樹鹼（SN-3 8)之合！

SN-38 將實施例7中所獲得的化合物（e)(0 · 3 6克、2 _ 1 4毫莫耳）、與化合物（h)(0.50克、1·82毫莫耳），懸浮於醋酸曱苯混合液（Ac〇H-甲苯=1:1、10毫升）中，在室溫下添加對甲苯績酸一水和物（p-TsOH· HzO ; 10毫克），然後在氮氣中’於1 0 0 °C下攪拌1 8小時。將反應液於減壓下濃縮之後，於殘留物中添加甲苯（10亳升）之後，再施行減壓下濃縮。在室溫中，在殘餘物中添加丙酮（9毫升），經攪拌2小時後，濾取析出物。利用丙_ (2毫升X 2)洗淨濾取物。施行減壓乾燥後，獲得褐色固體的SN-3 8(0.63克、純度97 _ 7%、依 HPLC、產率 89%)。 HPLC操作條件；管柱：Inertsil 0DS_2、〇.46cmIDx25cm(GL 赛恩斯公司產製（音譯）） hnt 度·· 4 0 C附近的一定温度流速：1毫升/分 1245768 移動相：甲醇：乙腈·· 1 OmM磷酸二氫化鉀混合液（1 : 1 : 3 ) 測量波長：254nm SN-38:

!H-NMR (400 MHz，CDCL3)5: 0.98 (3H，t5 J = 7 Hz，CH3)， 1.38 (3H，t，J = 7 Hz，CH3)，1.90 (2H，q5 J = 7 Hz，CH2)， 3·08 (2H，q，J = 7 Hz，CH2)，5·17 (2H，s，CH20)，5.23 (1H， d，J=16 Hz)，5·54 (1H，d，J=16 Hz)，6.83 (1H，d，J = 9 Hz)， 7.34-7.39 (3H，m) · i實施例10] 7-乙基-10-丨4-(1-哌啶基）-1-哌啶基1碳醯氣基喜榭鹼（SN-38B-11)之合成

採用實施例9中所獲得的合成SN-38(0.91克、2.32毫莫耳）’依照習知方法（Sawada，S.; Okajima，S.; Aiyama，R.; Nokata， K.; Furuta, T_; Yokokura， Τ·; Sugino, Ε·; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991，39, 1446·)，合成 SN-38B-11(1.22 克、2.08 毫莫耳、產率 89%、光學純度99.8%)。對掌HPLC操作條件； 54 1245768 f 柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H、 0.46cmIDx25cm ( # ODHOCE-AK03 1 ) 管柱導管：DAICEL CHIRALCEL OD-H、（K4cmIDxlcm 樣本注入量：l〇 pg/l〇 μι 温度：40°C附近的一定温度、流速：1毫升/分移動相：二乙胺：正己烷：乙醇混合液（1:250:250)

測量波長：254nm 丄] 7_乙基-10-Γ4-Π-哌啶基）-1·哌啶基1端醢筚鹽酸鹽（CPT-11)之合成

在實施例10中所獲得的SN-38B-11(1.00克、1.7毫莫耳）中，添加1/10N鹽酸（2 0毫升、2.0毫莫耳），加溫至80 °C附近並溶解，然後添加乙腈（丨〇〇毫升），在室溫下攪拌一晚。濾取析出物，經乾燥、吸濕後，獲得黃白色粉末（0 95 毫克、產率89.8%)的CPT-11。〔實施例—12 ] 化合物（1)之厶# rn 55 1245768 在- 30°C與- 20°C附近的依n-BuLi(正丁基鋰）與N-甲醯基-N，N’，N、三曱基乙二胺的化合物（k)之甲醯化。其次，利用在- 30C與-20°C附近的n-BuLi與破的填化，而獲得化合物（1) 〇

將氮氣通入於反應容器中，並將化合物（k)( 5.0克；〇·〇28莫耳）溶解於乾燥四氫呋喃（約66毫升）中，冷卻至-30 C與- 20C附近。在所獲得的溶液中，滴下n-BuLi(1.6莫耳正己烷溶液；21.2毫升、0.034毫莫耳、1.2當量），然後在冷卻下進行擾拌^其次添加曱酿化劑的N -甲醯基 -N，N’，N’-三甲基乙二胺（4.4克、0.0034莫耳、1.2當量）之後，在冷卻下攪拌混合物。在所獲得的混合物中滴下n-BuLi(1.6莫耳正己烷溶液；35毫升、〇.〇5毫莫耳、2當量），然後在表6所記載的溫度下進行攪拌。其次，滴下碘（1 8.4克）的乾燥四氫呋喃 (THF)溶液（19毫升），並攪拌混合物。

在所獲得的混合物中，投入亞硫酸納水溶液（丨2克/ 2 0 0 毫升）’經攪拌後，回收有機層（正己烧），然後依照H p l C 法進行測量。結果如表6中所示。 HPLC操作條件管柱：capcell pack ODS UG120, 4.6mm Dx 1 5〇mm 移動層：50mM KH2P〇4-MeCN 混合液（9:11) 測量波長：2 2 0 n m 流速：約1毫升/分 56 1245768 測量温度：室温 [表6] 甲醯化fcf 1) 反應時間 (小時）碘化反應時間化合物(k)tt3) 化合物(if3) 產率 (%) 往4) 製造例 15 •48 〜-30 -32 〜-29 3.0 -70 〜-65 -75附近 0.3 NT 註5) 67.8 70.6 製造例 16 -35 〜-28 -35附近 -30 〜-20 -35 〜-25 1.0 0.5 5.9 67.8 71.9 製造例 _17 -20 〜-15 -20〜-15 2.0 -10 〜-5 -10 〜-5 0.5 6.2 70.5 66.7 製造例 18 -10 〜-5 -10 〜-5 3.0 ~~----_ -10 〜〇 -10 〜〇 ---~-—. 0.5 3.4 77.6 63.7 注1)上段係滴下時的内溫實測値，下段係攪拌時的内温温度範囲注2)製造例1 5 ··已報告過條件下的製造例結果註3)峰值面積（％) 註4)產率係依HPLC法的峰值面積百分率換算値（％) 註5)NT··未測量如表6所示，即便鋰化劑採用n-BuLi，亦可獲得6〇〇/ 以上的產率。此外，如製造例16所示，得知在_4〇〜_3〇t 的一定溫度下，依70 %以上的良好產率進行反應。施例13 ] 化合物m之精製（希鹽酸洗淨）將化合物（k)(5.0克；0.028莫耳）溶解於乾燥四氣 (約66毫升）中，在-35 °C的一定溫度下，進行如同實施例 12的反應。回收所獲得的反應混合物（正己烷層），廿^ ; 並利用 57 1245768 與有機層同量的稀鹽酸進行洗淨。洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，過濾有機層，將濾液的其中一部份，依如同實施例12才目同條件，依照 HPLC法進行測量。結果如表7中所示。 [表7]將各己烷層利用各稀鹽酸進行洗淨後的有機層結

升係無處理、4個50毫升係經洗淨）註2)峰值面積％

註3)MTPC ; 2-甲氧基-6-三甲基甲矽烷基吡啶甲醛 & 4)未洗淨

如表7所示，藉由稀鹽酸洗淨，幾乎可去除化合物（k)。特別係藉由1 · 〇莫耳/公升以上的稀鹽酸進行洗淨，可獲得鬲純度的化合物（1)。此外，中間反應物的2 -甲氧基-6 -三甲基曱矽烷基吡啶-3-曱醛（MTPC)幾乎未被去除。另， MTPC乃化合物（k)曱醯化的中間物。 58 1245768 ί實施例1 4〕化合物Π)之精製（依希鹽酸進行階段洗淨）將化合物（k)(5.0克；0.028莫耳）溶解於乾燥四氫呋喃 (約 6 6毫升）中，在-3 5 °C的一定溫度下，進行如同實施例 1 2的反應。回收所獲得的反應混合物（正己烷層），並利用與有機層同量的稀鹽酸，如表8所示不同濃度之稀鹽酸進行階段式洗淨。

洗淨後，分離出酸性水層，並利用碳酸鈉中和，接著萃取出正己烷。將有機層利用無水硫酸鎂乾燥後，經過濾，將濾液的其中一部份，依如同實施例 12相同條件，依照 HPLC法進行測量。結果如表8中所示。 [表8] 將處理後之己烷層，依下表順序（上+下）利用各稀鹽酸進行洗淨，然後中和其水層並經萃取出己烷後的有機層結果稀鹽酸酸 (mol/L) 残餘物量 (g，1) 化合物（k)往 2 ) 化合物（1) 2 ) 回收率 (%) 水洗 - N 丁 tt 3 ) NT - 0.1 0.40 21.9 10.7 - 0.1 0.04 NT NT - 1.0 0.21 67.0 13.7 - 2.5 0.28 71.0 3.0 - 5.0 0.54 18.0 4.0 - 洗淨後的残餘物註4 ) 7.27 ND… 77.9 98.3

註1)各稀鹽酸的洗淨係利用碳酸鈉中和，混合物則利用正己烷萃取出。乾燥有機層，經過濾，然後於減壓下進 59 1245768 行乾固，直到濾液乾燥為止。註2)HPLC(峰值面積％ ) 註3)未測量註4)段階性洗淨後的己烷層残餘物註5)檢測極限以下

如表8所不’藉由依不同濃度的稀鹽酸進行階段性洗淨’便可獲得高純度的化合物（1)。 [f直_例j__itii-物（1)之精製（依墓餾i隹行精幣、將化合物（k)(5.0克；0.028莫耳）溶解於乾燥四氫呋喃 (約66亳升）中，在_35t的一定溫度下，進行如同實施例 12的反應。回收所獲得的反應混合物（正己烷層），於減壓下（減壓度’0.35mmHg附近），依81〜99°C的溫度進行蒸德。經蒸顧後，將殘餘物（鋼底殘餘物），利用石夕膠層析色譜，過遽正己烧，接著採用正己烷-醋酸乙酯混合液（5〇:1)過濾，而獲得精製物。所獲传殘餘物與精製物’依下不條件，利用H p l c法進行測量。結果如表9所示。 HPLC操作條件管柱：Capcell Pack ODS UG120, 4 6mm Dxl50mm 移動層：50mM KH2P04-MeCN 混合液（1:1) 測量波長：220nm 60 1245768 流速：約1毫升/分測量温度：室溫 L衣9] …j π柏木

言主1)峰值面積％

註2)未檢測出：檢測極限以下注3)最終殘餘物利用矽膠層析色譜法精製 B㈣"6Ί~之精製_(鹽屋收）將化合物Ο〇(5·0克；0·028莫耳）溶解於乾燥四氮咬喃 (約66 $升）中，在_3rc的一定溫度下，進行如同實施例 1 2的反應。將所獲知的反應混合物丨〇克溶解於丨〇 Ν鹽酸 (1 0毫升）中，在室溫下進行攪拌。攪拌後，濾取黃色析出物，利用少量的1 ON鹽酸進行洗淨。經洗淨後，溶解於水中（約1 0毫升），然後添加碳酸氫鈉，直到pH約8左右為止。然後，利用正己烷進行萃取，並減壓乾固。所獲得萃取物’依如同實施例1 5相同的條件，利用 HPLC法進行測量。結果如表1 0所示。 61 1245768 [表10] 利用10莫耳/公升鹽酸形成鹽酸鹽後，經中和、萃取後的結果註1 ) (g) 化合物（k) 2 ) MTPC 2) 化合物（1)註2) 回收率 (%) 處理前 10 _註3 ) 16.9 61.8 - 處理後 6 - 3.3 90.0 87.4

註1)殘餘物量註2)峰值面積％註3)未測量如表1 0所示，利用將反應物形成鹽酸鹽的精製方法， MTPC幾乎被去除。化合物（1);黃色油狀物質 1H-NMR(400MHz? CDCl3)5: 0.30(9H? s)5 4.05 (3 H? s), 7_67(1H，s)，10.193(1H，s).

EI-MS: m/z 3 3 5(M + ). 〔實施例17〕化合物（m)之合成

62 1245768 式中，TMS係指三甲基曱石夕烧基；Me係指甲基。在化合物（1)(2.〇0克、5 土 r ^ )6.0耄莫耳、含量93_9。/〇)、三己基矽烷（17.9亳升、119 Λ古# ^ 幵112_〇亳莫耳、2當量）、丁烯醇（15.7

、U4.8毫莫耳、3·3當量)的混合液中，於氮氣環境下，在0〜代中滴下三氟贈酸(28.5毫升、3 75·3毫莫耳、 6.7 ® S )後，擾拌30分鐘，然後在室溫下授摔約2〇小時。在反應混合物中，注入碳酸鈉水溶液（將2〇 8克溶解於π? 亳升的水中）與正己烷（56亳升），而形成有機層，以正己烷 (56毫升）萃取出水層。合併有機層，在減壓下濃縮乾固。將殘餘物依照矽膠層析色譜色譜法[矽膠··富士旭利亞（音譯）PSQ100B(化合物（1)之約4倍重），流下液：正己烷/醋酸乙酯（7 3:3)]進行精製，而獲得表11(製造例20)。另，表11(製造例 1 9)係依照 H· Josien 等之方法（Josein，H· ; Ko，S.B.;

Bom, D. ; Curran, D.P·，Chem· Eur· J· 1 998，4，67-83 ·、

Curran，D.P· \ K〇，S. B. \ Josein，H·，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995，34，2683-2684·)進行製造。在以報告過的條件下，採用二氯甲烷為反應溶劑°雖未採用二氯甲燒’ 但在質與產率上，獲得均相等的生成物（m)。 [表 11] HPLC(峰 \ 直面積％) 溶劑時間 (1) (m) (V) 其他製造例 19 CH2CI2 17 1.19 68.08 16.94 13.79 製造例 20 -1 ) 20 0.40 64.38 24.40 10.82 63 1245768 1) 未採用溶劑 HPLC操作條件管柱：Inertsil 0DS-2、5 μηι、4.6 mmI.D.x250 mm(GL赛恩斯公司產製（音譯））樣本注入量：2 pg/10 μΐ^ 温度：4 0 °C附近的一定温度移動層：乙腈/0.01莫耳/1磷酸二氫化鉀（5:1) · 流速：1毫升/分測量波長：254 nm 〔實施例18〕化合物⑴之合成（2)

式中，TMS係指三曱基甲矽烷基；Me係指甲基。在化合物（ν)(1· 00克、純度98.43%、2.9亳莫耳）之曱苯（8.7毫升）溶液中，添加TEMPO (2.3毫克、0.015毫莫耳、 0.005當量.）、7%(w/v)NaHC03(6.98毫升），然後冷卻至0〜5 °C之後，添加次氯酸納水溶液（有效氯：最小5 %、4.5克、 3.0毫莫耳、1.05當量），之後在0〜5 °C下攪拌2小時。在 64 1245768 反應液中添加10%Na2SO3(3.7毫升，2.9毫莫耳），於0〜5 °C下攪拌3 0分鐘。然後濾除不溶物，並以曱苯（1毫升X 3) 清洗。有機層進行分液，利用水（1 0毫升）進行洗淨，並利用無水Na2S04(2克）進行乾燥，並過濾。接著利用甲苯清洗，在減壓下濃縮乾固，而獲得黃色油的化合物（1)0.93克 (產率8 7%)，含量90.60%(依HPLC(參照實施例17))。 ί實施例19] 化合物（η)之合成（1) ·

式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基；Et 係指乙基。

將化合物（m)l. 60克溶解於表12所示溶劑約30毫升中，並添加溴化四丁銨（Bu4NBr)0.83克、炭酸鉀（K2CO3)0_71 克、及醋酸鈀（Pd(OAc)2)57毫克，在表12所示條件下進行反應。將反應混合液放冷至室溫，然後注入冰冷的正己烷 18毫升中。利用氟鎂石墊去除不溶物，並利用正己烷6毫升洗淨 3次。將濾液利用水9毫升洗淨2次後，以無水硫酸鈉進行乾燥，並在減壓下濃縮。以正己烷、醋酸乙酯混合液（9 5 : 5) 65 1245768 為流下液，將殘餘物利用矽膠層析色譜色譜法進行精製，而獲得製造例21〜27。表12之製造例21係依照H.Josien等之方法（J〇sien，H·; Κ 〇，S · B ·; B 〇 m，D ·; C u r r a η，D · P ·，C h e m. E u r · J · 1 9 9 8，4， 67·83· 、 Curran, D.P.; Ko，S.B.; Josien，H_，

Angew.Chem.Int.Ed.Engl·，1 995, 34，2683-2684.)而製得。所製得之製造例 2 1〜2 7的内分解型與外分解型量係依 HPLC法進行測量。 [表 12] —η 反應溶劑溼度反應時間（小時）比離析產率 % 製造例 2 1 DMF 8 5〇C 1.5 2.3 69 製造例 CHC13 迴流 5.0 3.1 - 製造例 23 甲苯 8 5〇C 96.0 3.7 - 製造例 MeCN 8 5〇C 2 4.3 - 製造例 THF 迴流 4 6.6 79 製造例 THF 迴流 5 7.0 84 製造例 27 THF 迴流 4 7.1 82 _ ------—-----—- DMF:N，N-二甲基甲醢胺；MeCN:乙腈；THF:四氫呋喃；比内分解型之峰值面積/外分解型之峰值面積（HPLC)

未計算出產率如表1 2中所示，反應溶劑採用THF，利用迴流，内分解型與外分解型之比率在7附近，並提昇選擇性（製造例 66 1245768 2 5〜27)’產率亦較製造例21提昇1〇%以上。 HPLC操作條件：參照實施例1 7 -LA.施例20 1_合物（n)之合成d 將化合物（m)(1.27克、2.6毫莫耳、含量78.7%)溶解於二異丙趟-乙腈-水混合液（4:3:1、2〇亳升）中，在室溫下添加 >臭化四丁錢（〇·82克、26亳莫耳）、N,N二異丙基乙胺 (3.48毫升、20·8亳莫耳、8當量）、及醋酸鈀（57毫克、〇26 φ 毫莫耳）’然後經3 0分鐘迴流。將反應混合物冷卻至2 〇以下，經過濾後，利用正己烷（2 6毫升χ 3)洗淨3次。在應液中添加正己烧（10亳升）與1〇%Na2s〇3(16毫升、13.0 毫莫耳，5當量.）’將有機層分液。將有機層利用in HC1(16.4毫升）洗淨，接著使用水（1〇亳升χ 2)進行洗淨。將有機物在減壓下進行濃縮乾固，而獲得褐色油的化合物 (η)(〇·83克、2.325亳莫耳、依HpLc的含量7334%、產率 91%、内分解型/外分解型40:6)。 $ 相較於製造例2 1下，選擇性大幅提昇，且產率亦提昇約20%左右。如表12中所示，反應溶劑採用thf，利用疫流’内分解型與外分解型之比率在7附近，並提昇選擇 14 (製造例25〜27) ’產率亦較製造例21提昇1〇%以上。 1245768 OMe

K2〇s042H20 K3Fe(CN)6 K2C03_ (DHQD)2PYR MeS02NH2 in t-BuOH-H20

式中，TMS係指三甲基甲石夕烧基；Me係指甲基；Et 係指乙基。在六氰鐵（皿）酸鉀（195.7克、0.59莫耳）、碳酸舒（821 克、0.59莫耳）、及甲磺醯胺（3 7.7克、0.40莫耳）的水溶液中，添加（DHQD)2PYR(4.36克、4.95毫莫耳）及锇酸钟（VI) 二水和物（1.0亳莫耳），在5°C左右攪拌1小時。在此溶液中’添加化合物（η)(77·8克、〇.18莫耳、含量61.5〇/〇)，然後再於5 °C左右攪拌20小時。在反應液中，直接加入固體的亞硫酸納（74.9克），並在5°C左右攪拌30分鐘後，利用氣鐫石墊去除不溶物。利用醋酸乙酯（4次、總計77〇毫升）進行洗淨。取濾液的有機層，將水層再用醋酸乙酯（77〇毫升）進行萃取。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥並過濾、’接著在減廢下濃縮。將殘餘物依照矽膠層析色譜色譜法[石夕膠：富士旭利亞（音譯）PSQl〇〇B(化合物（η)之約3 5倍重）’流下液··二氯甲烷/醋酸乙酯（4:1)]進行精製，而獲得紅褐色固體的化合物（〇)。直到導出化合物（Ρ)為止之情況的結果（製造例29)，如表1 3所示。

如表1 3中所示，即便採用揮發性低於四氧化锇，且取 68 1245768 用性較為容易的鐵酸鉀，在產率、光學純度上均可獲得相同的結果。

[表 13] 〜· — 氧化劑產率（％) 光學純度 (%ee) 製造例2 8 Os〇4 82 〜95 95.6〜96.2 29 K2Os〇4.2H2〇 94 95.9 製造例28係依照H. Josien等之方法（Josein，Η· ; Ko， S-B. ； Bom? D. ; Curran, D.P.? Chem. Eur. J. 1 998，4， 67-83·、Curran，D.P. ; Ko，S.B. ; Josein，H·，Angew. Chem· Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684.)而製得。 % ee:將所獲得化合物（ο)，依照實施例22所記載的方法，轉換成化合物（Ρ)。光學純度係依照對掌HPLC法（參照實施例22)而測得。

丄實施例22 ] 化合物（ρ)之合成 OMe

OMe

Ο 12、CaCOf

in MeOH-H.O 係指乙基。將化合物（〇)70克溶解於曱醇•水溶液（i0:1)1L中，在室溫下，將表12所示量的碘、及碳酸鈣47.1g直接固體添 69 1245768 加，然後依表1 4所示條件進行反應。將所獲得反應混合物放冷至$溫，然後添# 1〇%亞硫酸鈉1L及氣仿1L，在室溫下攪拌3〇分鐘濾除不溶物。分取濾液，利用氣仿500毫升萃取出水層❶洗淨後取出有機層，再利用氣仿500毫升洗淨水層。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，接著在減壓下濃縮。如同實施例1 9，計鼻出所獲得化合物的產率，結果如表14中所示。如表14所示，藉由採用4當量的碘迴流，在製造例 30的1/9〜1/1〇的反應時間内，反應將完成，且顯示出相同的產率。表 [ 當 /V 碘量間時時應反度溫率析離 % 0 12 3 4 3 3 3 3 3 例例例例例造造造造造製製製製製溫溫°c°c流室室4060迴 8 2 8 0 4 7 4 2 6 6 8 8 4 8 8 8 8 8 製造例30係依照H.Josien等之方法（J0Sien，H.; Ko，S.B.; Bom，D·; Curran，D.P·，Chem.Eur.J. 1 998，4，67-83.、Curran， D.P·; Ko，S.B·; Josien，H·，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1 995, 34, 2683-2684.)進行製造。 HPLC操作條件； 70 1245768 管柱：GL 赛恩斯 Inertsil ODS-2 (0.46 cmcpx25 cm)，樣本注入量：2pg/10pL，温度：40°C，流速：1毫升/分，移動相：乙腈：10 mM磷酸二氫化鉀混合液（5:3)，測量波長：254nm 對掌HPLC操作條件；

管柱：大溪爾（音譯）CHIRALCEL OD-H(#ODHOCE-AK031 ; 0.46 cm<E>x25 cm)，保護匣：大溪爾 CHIRALCEL OD-H (0·4 cm®x 1 cm)，樣本注入量：10pg/10pL，温度：室温左右的一定温度，流速：0.5毫升/分，移動相：正己烷：乙醇混合液（200:1) 測量波長：254nm

ί實施例23 ] 化合物（q)之合成

在溶劑（約400亳升、表15中所示）中的化合物（q)溶液中，添加表中的試劑，將所得混合物在表中的時間與溫度 71 1245768 下進行擾摔。在反應混合物中’添加20%碳酸納i7L、10% 亞硫酸納1.0L、及氣仿550亳升，並攪拌。分離出有機層，將水層利用氣仿550亳升萃取2次.合併氯仿層利用無水硫酸鈉進行乾燥，經過濾、減壓下濃縮乾固而獲得化合物 (q)。經Η P L C測篁後’其結果如表1 5中所示。此轉換藉由將NCS-Nal使用於醋酸中65t，便可充分的進行（製造例39)。可明確的縮短反應完成所需時間。此條件下的化合物（q)產率，相較於已報告過的比較例1 ,約提昇50°/。以上。 [表 15] 反應溶劑試劑當量溫度反應時間產率 (小時） (%) 製造例 35 AcOH NIS 12 65〇C 45.0 63 製造例 36 CH2C12 l2-CF3C〇2Ag 2 室溫 16.5 97 製造例 37 AcOH NCS-Nal 6 65〇C 16.0 95 製造例 38 AcOH NCS-Nal 6 65〇C 15.0 93 製造例 39 AcOH NCS-Nal 6 65〇C 15.0 94 比較例1 X) ICI 4 0〇C〜室溫 48.0 45 X)二氣甲烷（dCh)··氯仿=3:2混合溶液 ICI:氯化碘；NIS:N-碘化琥珀酸醯亞胺；Nc^N—氯琥珀酸醯亞胺；當量.：所採用試劑的莫耳比；產率：離析產率〔實施例24〕化合物（ci)之& 72 1245768 將在實施例23中所獲得之含化合物（q)的反應混合物 6.3克（純度89_2°/〇、依HPLC)，懸浮於曱醇15〇毫升中，在攪拌下點滴於〇 · 2N氫氧化鈉水溶液，並持續攪拌2小時。將驗性溶液利用二氯甲烷4 0 0亳升洗淨3次，再利用 6N鹽酸將pH調整為1〜2，然後再利用氣仿4〇〇毫升施行 3次萃取操作。所獲得的氯仿層利用無水硫酸鈉進行乾燥，經過濾後在減壓下濃縮乾固，而獲得化合物（q)(純度

97.7%(峰值面積、HPLC操作條件··參照實施例25))(製造例 40) ° 〔實施例25 ] 化合物（q)之精製方法π 將含有在實施例24中所獲得化合物（〇之精製物50 克’溶解於氣仿240亳升中，並以正己烧4〇〇毫升進行層壓，在室溫下靜置1 5小時。濾取所析出的結晶，將濾液在減壓下濃縮乾固’而獲得化合物（q)(製造例4 1 )。將在實施例24中所獲得的化合物（q)(製造例4〇、光學純度93〜96%)，利用本方法進行光學純化。所獲得化合物 (q)(製造例41)依照下述對掌HPLC法，光學純度為 99.7〜99.9% ° HPLC操作條件；管柱：Inertsil ODS-2、0.46 cm I.D.x25 cm( GL 赛恩斯公司產製（音譯））温度：40°C附近的一定温度 73 1245768 流速：1亳升/分轉移層··乙腈/10mM磷酸二氫化鉀（5:3) 測量波長：254 nm 對掌HPLC操作條件；管柱：大溪爾 CHIRALPAK AD-H (# ADHOCE-BC037 ; 0.46 cmID><25 cm), 保護匣：大溪爾 CHIRALPAK AD-H (0.4 cmIDxl cm)，溫度：約2 5 °C附近的一定温度， φ 流速：1毫升/分，轉移相：正己烷：IPA混合液（25:1) 測量波長：2 5 4 n m U施例26 ] 化厶物fr)之Μ造方法

在化合物（q) (4 2.8克、0.10莫耳、含量84.5%)的1-丙醇（4 90毫升）溶液中，於室溫下添加醋酸鈀（134克、6.0 毫莫耳）及碳酸鉀（24.7克、0.18莫耳），利用將反應容器内進行減壓而脫氣，並以氮氣取代之後，再經由減壓而脫氣，並以一氧化碳取代，然後於60°C下攪拌1 8小時。冷卻至室溫，將不溶物利用氟鎂石墊予以去除，然後利用醋酸乙 74 1245768 西旨（3〇〇毫升）進行洗淨。在濾液中添加IN鹽酸（150毫升）與飽和食鹽水（3〇〇亳升），取有機層，再於水層中添加醋酸乙酯（300毫升）而萃取出。合併有機層一併利用無水硫酸納進行乾燥立經過濾後，接著在減壓下濃縮乾固。將殘餘物利用石夕膠層析色譜色譜法[石夕膠：富士旭利亞（音譯）PSQ100B(化合物（Γ)之約3.5倍重）’流下液：氣仿/甲醇混合液（9 9 :1)]’施行原點拔除’而獲得褐色油狀物的化合物⑴（30.3克、含量73.4%、依照HPLC、產率70%)。 φ HPLC操作條件；管柱：GL 赛恩斯 Inertsil ODS-2 (0.46 cmIDx25 cm)，温度：4(TC附近的一定溫度，流速：1毫升/分，移轉相：10 mM磷酸二氫化鉀：乙腈混合液（4:3). 測量波長：254nm

實施例27 ] 化合物（s)之製造方法

將化合物（r)(28.7克、68 2窖苗ι 人田凡 ·2亳莫耳、含量73.4%)石化納（2 7·6克、〇·18莫耳）之盔於 J…、水乙腈（141毫升）溶液，名氣環境中遮光下，於室溫中添虱化一 ▼基矽烷（23.3 75 1245768 升、0.1 8毫莫耳）後攪拌3小時。在反應混合液中除添加 1N鹽酸（8毫升）之外，再添加10%亞硫酸鈉（232毫升），並於室溫下攪拌3 0分鐘。將混合液利用醋酸乙酯萃取，並將有機層分液，其次在減壓下濃縮乾固，而獲得化合物 (s)(22.3克、含量85.6%、依HPLC(參照下述）、產率95%)。 HPLC操作條件；管柱：Inertsil ODS-2、0.46 cm I.D.x25 cm(GL 赛恩斯公司產製（音譯）） # 温度：40°C附近的一定温度流速：1毫升/分轉移層：10mM填酸二氫化卸/乙腈（5:2) 測量波長：254 nm ί實施例28 ] 化合物（t)之製造方法

Ο Ο

(s) (t) 將化合物（s)0.50克溶解於二曱亞颯（以下稱「DMSO」）7 毫升中，在室溫中，添加碳酸硒（Cs2C03)、或碳酸鉀 (K2C03)0.40克，在氬氣環境中，於50°C下攪拌20分鐘。在混合物中點滴下丙烯酸第三丁酯2 · 1毫升（1 .8克），然後於氬環境中，在50°C下攪拌24小時。在冰冷攪拌下，於 76 1245768 反應混合物中，將水 1 〇毫升與濃鹽酸 1 毫升每次少量添加丨 D利用曱苯-醋酸；乙醋混合液（4:1)7 毫升萃取混合物 4 次< )合併有機層，利用水5毫升洗淨3 次之後，再利用無水硫酸鈉進行乾燥 y 經過濾後，接著施行減壓乾固，而獲得製造例42與製造例 43。所獲得殘餘物利用 HPLC(參昭 i 下述）進行分析。如表 16中所示化合物（t)係當鹼採用碳酸硒的情況時，，便獲得72%的產率（製造例42);此外，當鹼係採用廉價碳酸鉀的情況時 j 產率亦同等於製造例 42 〇 [表 16] 反應驗離析產率（％) 製造例42 C S 2 C 0 3 72 製造例4 3 K2C〇3 77

HPLC操作條件；

管柱：Inertsil ODS-2、0·46 cm I.D.x25 cm(GL 赛恩斯公司產製（音譯））温度：4 0 °C附近的一定温度流速：1毫升/分轉移層：10mM磷酸二氫化鉀/乙腈（5:2) 測量波長：254 nm ί實施例29 ] SN-38之合成將化合物（h) (0.50克、1.82毫莫耳、含量96.6%)與化 77 1245768

合物（e)(0.36克、2.18毫莫耳）之混合物，在氮氣環境下，懸浮於甲苯-醋酸混合液（1 ·· 1、1 〇毫升）中，在室溫下添加 p-TsOH*H2〇(10毫克）後，於90°C下攪拌7小時。放冷至室溫，並在減壓下濃縮。於殘餘物中添加甲苯（1 〇毫升），於減壓下重複濃縮（本操作2次，而去除醋酸）之後，添加丙酮（9毫升）後，在氮氣環境中，於室溫下攪拌3〇分鐘。濾取不溶物，並利用丙酮（2亳升X 2)進行洗淨，減壓下進行乾燥後便獲得黃土色固體的SN-3 8(0· 63克、純度99.6%、依HPLC(參照實施例9)、產率89.1%)(製造例45)。表17之製造例44係依照P&U方法（Henegar，Κ. Ε·; Ashford, S. W.; Baughman, T. A.; Sih, J. C.; Gu? R. L., J.

Org· Chem· 1 997，62，6588-6597.)而製得。如表1 7所示，藉由反應在非活性氣體環境下進行，便可同時提升產率、純度。 [表 17] 純度（％) 產率（％) 製造例4 4 空氣中 97.6 75 製造例45 氮氣 99.6 89

〔實施例3Q._]_^環性酮之全合成以下所示係三環性酮（化合物（h))之製造步驟。 (1)化合物（m)之合成在化合物（1)(2〇·〇克、56 〇毫莫耳、2當量、含量 93.9%)、三甲基矽烷（17·9毫升、112毫莫耳、2當量）、 78 1245768

丁烯醇（15.7亳升、1848毫莫耳、33當量）的混合液中，於氣氣環境中，在〇〜5。(：下滴下三氟醋酸（28.5毫升、375.2 毫莫耳、6.7當量.），然後攪拌30分鐘，之後再於室溫下授摔約20分鐘。在反應混合物中注入碳酸鈉水溶液（將克^谷解於277亳升之水中）與正己烧（56毫升）’而形成有機層’以正己烷（5 7毫升）萃取出水層。合併有機層，在減壓下濃縮乾固。將殘餘物依照矽膠層析色譜色譜法[矽膠：虽士旭利亞（音譯）PSQ1〇〇b(80克），流下液：正己烷/醋酸乙醋（73:3)]進，去除副產物的化合物0)(4 95克、1 4 68毫莫耳、醇度98.43%、產率26%)，而獲得黃色油的化合物 (m)(l 7.8 克、含量 80.0%、依 HPLC、產率 64%)。以下所示係含量測量中所採用的HPLC條件、及化合物（m)、化合物（幻之NMR光譜。 HPLC操作條件；參照實施例1 7

化合物（m); h-NMRGOO MHz，CDC13)5:0.24(9H，s，TMS)， 1·69(3Η，dd5 J=1.0, 6.1 Hz，=CHC£U_)，3·85-4·05(2Η，m， OCii^CH = )，3·93(3Η，s5 CH30)，4.55(2H，s，OCH2)， 5.55-5.83 (2H，m，CH = CH)，7.47(1H，s) 化合物（v) ; W-NMRHOO MHz，CDC13)5:0.27(9H，s，TMS)， 2.45(1H，t，J = 6.8 Hz，OH)，3.99(3H，s，CH30)，4.79(2H，d， J = 6.8 Hz, CH2_OH)5 7.49(1 H? s) (2)化合物（n)之合成 79 1245768 將化合物（m)(L27克、2.555亳莫耳、含量78.73%)溶解於二異丙謎-乙腈-水混合液（4:3:1、20毫升）中，在室溫下添加溴化四丁銨（0·82克、2.56毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（3.48毫升、2·555χ 8毫莫耳）、及醋酸鈀（57毫克、0.26

毫莫耳）’然後經3 0分鐘迴流。將反應混合物冷卻至2 〇它以下’經過濾後，利用正己烷（1 〇毫升）洗淨。在濾液中添加正己烧（10亳升）與1〇%Na2S〇3(16亳升、113毫莫耳，5 當量·）’將有機層分液。將有機層利用IN HC1(16.4亳升）洗淨’接著使用水（1 〇毫升X 2)進行洗淨。將有機物在減壓下進行濃縮乾固，而獲得褐色油的化合物（η)(0.83克、2.325 毫莫耳、含量73.34%、依HPLC的含量73.34 %、產率91%、内分解型/外分解型=1〇:6)。以下所示係含量測量中所採用的HPLC條件、及化合物（m)、化合物（v)之NMR光譜。

HPLC操作條件；參照實施例1 7 化合物（η ); 1 H-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 0.26 (9H? s, TMS), 1.12 (3H，t，J = 7.3Hz，CH2CH3)，2·31 (2H，dq，J = 1.0，7.3Hz， CH2CH3)5 3·94 (3H，s，OCH3)，5.00 (2H，s，OCH2)，6·51 (1H，t，J=l.〇Hz，OCH = )，6.83 (1H，s5 aromatic-H) (3)化合物（〇)之合成在六氰鐵（皿）酸鉀（195.7克、〇·59莫耳）、碳酸鉀（82·1 80 1245768 克、〇·59莫耳）、及甲磺醯胺（3 7.7克、〇.40莫耳）的水溶液中，添加（DHQD)2 PYR(4.36克、4.95亳莫耳）及锇酸鉀二水和物（0.99毫莫耳），在5C左右擾拌1小時。在此溶液中，添加化合物（η)(77·8克、0.18莫耳、含量61·5〇/ο)，然後再於5 °C左右授拌2 0小時。在反應液中，直接加入固體的亞硫酸鈉（74·9克），並在5C左右擾拌30分鐘後，利用氟鎂石墊去除不溶物。將不容物利用醋酸乙酯（4次、總計770亳升）進行洗淨。取濾液的有機層，將水層再用醋酸乙酯（77〇亳升）進行萃取。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥並過濾，接著在減壓下濃縮。將殘餘物依照矽膠層析色譜色譜法[矽膠：富士旭利亞（音譯）PSQ100B(700克），流下液：二氯甲烷/醋酸乙醋（4 :1)]進行精製，而獲得紅褐色固體的化合物（〇)。 (4)化合物（p)之合成將化合物（〇)70.2克溶解於甲醇•水溶液（1〇:1、1 〇L) 中’在室溫下’將碘（183.7克、0.72毫莫耳）及碳酸鈣（36.23 克、0.36毫莫耳）直接固體添加，然後環流煮沸5小時。將反應混合物放冷至室溫，然後添加丨〇%亞硫酸鈉（丨〇L)及氣仿（1.0L) ’在室溫下攪拌15分鐘，濾除不溶物，將濾取物利用氣仿（0.5L)進行洗淨。取出有機層，再利用氯仿（〇 5L)萃取水層。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，在減麈下濃縮，而 81 1245768 獲得紅褐色油狀物質的化合物（ρ)[53·6克、含量80·4°/〇、依HPLC ;從化合物（m)的總產率81%、92.2%ee、依對掌 HPLC]〇以下所示係含量測量中所採用的HPLC條件、及化合物（P)之NMR光譜。 HPLC操作條件；參照實施例22 化合物（p ); iH-NMR (400 MHz, CDCl3)5: 〇·28 (9H，s，TMS)，0.94 (3H，t，J = 7.4Hz，CH2CHx)，1·76 (2H, q，J = 7.4Hz, CiUH3)， 3·61 (1H，s，OH)，3·98 (3H，s，OCH3)，5.23 (1H，d， J=15.6Hz，），5.54 (1H，d5 J = 15.6Hz)，7·33 (1H，s， aromatic-H) · (5)化合物（q)之合成將化合物（q) (50.2 克、0.14 莫耳、含量 80.4%、96.2%ee) 溶解於醋酸（41 1毫升）中，在室溫下，將N-氣化琥珀酸醯亞胺（107.36克、0·80莫耳）及碘化鈉（12〇52克、〇8〇莫耳）直接固體添加，在約65 °C下攪拌16小時。放冷至室溫後，一邊攪拌一邊注入添加20%碳酸鈉（1 7L)、1〇%亞硫酸鈉 (1.0L)、及氣仿（〇.6L)。取出有機層，再利用氯仿（〇 6L)萃取水層2次。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，接著在減壓下濃縮而獲得化合物（q)。 82 1245768

(6) 化合物（q)之精製I 將殘餘物（粗生成物的化合物、依HPLC的純度 89.2%)懸浮於甲醇（150亳升）中，在攪拌下點滴於〇 2N氫氧化鈉（0.40莫耳），並在室溫下持續攪拌2小時。將鹼性溶液利用氯仿（400毫升）洗淨3次，分開水層並利用6N鹽酸將pH調整為1〜2，然後再利用氣仿4〇〇(毫升）施行3次萃取操作。分開有機層後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過滤後，在減壓下濃縮乾固（精製過程的（q)、依HPLC的純度為 97.7%)。 (7) 化合物（q)之精製Π 將精製過程的（q)溶解於氣仿（28〇毫升）中，並以正已烧（400毫升）進行層壓，在室溫下靜置15小時。濾取所析出的結晶，將濾液在減壓下濃縮乾固，而獲得茶褐色焦油的化合物（q)(47.4克、〇·ΐ15莫耳、含量84.5%、依hplC ; 產率 86%、99.7%ee、依對掌 HPLC)。以下所示係含量測量中所採用的HPLC條件、對掌 HPLC、及化合物U)之NMR光譜，以及比旋光度。 HPLC操作條件；參照實施例22 對掌HPLC操作條件；參照實施例25 化合物（q); Η-NMR (4〇〇 MHz5 CDC13) δ ： 0.94 (3Η5 t, J = 7.3Hz5 CH2CH1)? 1.75 (2H3 q5 J = 7.3Hz5 CHj_CH3 ) 5 3.5 8 ( 1 H? s5 83 1245768 °H)? 3.96 (3H? s5 〇CH3)5 5.16 (1H? d5 J=15.6Hz)? 5.47 d5 J=15.6Hz)5 7.59 (iH? s, aromatic-H). ]d20 = +51.3 (c - 0.981, CHC13) (8)化合物（r)之合成在化合物（q)(42·8克、〇·1〇莫耳、含量84 5%)的卜丙醇（490毫升）溶液中，於室溫下添加醋酸鈀（134克、6·〇毫莫耳）及碳酸鉀（2 4.67克、0.179莫耳），利用將反應容器内進行減壓而脫氣，並以氬氣取代之後，再經由減壓而脫氣’並以一氧化碳取代，然後於6 〇它下攪拌4小時。放冷至室溫’將不溶物利用氟鎂石墊予以去除，然後利用醋酸乙酿（300亳升）進行洗淨。在濾液中添加1N鹽酸（1 50毫升）與飽和食鹽水（3〇〇毫升），取有機層，再於水層中添加醋酸乙醋（3 00亳升）而萃取出。合併有機層一併利用無水硫酸納進行乾燥且經過濾後，接著在減壓下濃縮乾固。將殘餘物利用矽膠層析色譜色譜法[矽膠·2〇〇克，流下液：氣仿/ 甲醇混合液（99:1)]進行精製，而獲得褐色油狀物的化合物 (Γ)(30·3克、72.9毫莫耳 '含量73.4%、依照HPLC、產率 70〇/〇) 〇以下所示係含量測量中所採用的HPLC條件、及化合物（0之NMR光譜。 HPLC操作條件；參照實施例26 H-NMR (400 MHz, CDC13)0 : 0.88 (3H? t? J = 7.3Hz? 84 1245768 CH3)，1.04 (3H，t，J = 7.3Hz，CH3)5 1·82 (4H，m，CH2X2)， 3·69 (1H，s，OH)，4·〇9 (3H，s，〇CH3)5 4.34 (2H，t， J = 6.8Hz，CH2)5 5.31(1H，d，J=16.3HZ)，5.61 (1H，d， J- 16·3Ηζ)，7·94 (1H，s，aromatic-H) (9)化合物（s)之合成

將化合物（r)(28.7克、68.2亳莫耳、含量73.4%)及碘化納（27·6克、0.184莫耳）之無水乙腈（141毫升）溶液，在氮氣環境中遮光下，於室溫中添加氯化三甲基矽烷（233 毫升' 〇·18亳莫耳）後攪拌3小時。在反應混合液中除添加 1Ν鹽酸（8亳升）之外，再添加1〇%亞硫酸鈉（232毫升），並於室溫下攪拌3 0分鐘。將混合液利用醋酸乙酯萃取，並將有機層分液’其次在減壓下濃縮乾固，而獲得化合物 (s)(22.3克、64.5毫莫耳、含量85.6%、依HPLC(參照實施例2 7 )的產率9 5 % )。

化合物（8); ^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 1.00 (3H? t5 J = 7.3Hz, CH3)，1.02 (3H，t5 J = 7.3Hz，CH3)，1.83 (4H，m，CH2x2)， 3·75 (1H，s，〇H)，4.35 (2H，t5 J = 6.8Hz5 CH2)，5.21 (1H，d5 J=17.1Hz)，5·61 (1H，d，J=17」Hz)，7·28 (1H，s， aromatic-H), 9.59 (1H, brs? OH) (10)化合物（t)之合成 85 1245768 在化合物（s)(0.50克、} 46毫莫耳、含量86.6%)的 DMSO(7毫升）溶液中，添加碳酸鉀（0.40克、2.92毫莫耳），在氬氣環境中，於50°C下攪拌20分鐘。在混合物中點滴下丙烯酸第三丁酯（2.1亳升、14.6毫莫耳），然後於氬環境中’在5 0 °C下攪拌2 4小時。在冰冷攪拌下，於反應混合物中’將水（1 0毫升）與濃鹽酸（1毫升）每次少量添加。利

用曱本-醋酸乙S旨混合液（4:1、7毫升）萃取混合物4次。合併有機層’利用水（5毫升）洗淨3次之後，再利用無水硫酸納進行乾燥，經過濾、後，接著施行減壓乾固，而獲得黃褐色固體的化合物（t)(0.55克、113亳莫耳、含量乃〇〇/〇、依HPLC(參照實施例28)的產率77%) 化合物（t); ^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 0.99 (3H t v aa5 c, J — / .4rlz, CH2CHj35 1.58 (9H5 s? t-Bu), 1.83 Γ2Η (2H，dCH3)，4.6

(2H，s，CH2)，5·25 (1H，d，卜 17·8ΗΖ)，5·69 (1H，d， J-17.8Hz)，7.01 (1H，s，aromatic-H) 在化合物（〇(1_〇2克、1.84莫耳溶液("毫升)中，在氯氣環境中：二量66·°%)的甲苯 (1.7毫升)，之後再於氬氣環境中，广下添加三氟醋酸鐘後放冷至室溫，然後於減壓 11()°c下攪拌100分加m (50毫升），將不。在殘餘物中添物利用氟鎂石墊予以去除。 86 1245768 在滤液中添加水（10亳升）並取出有機層，再於水層中添加一氯甲烷（20亳升）施行3次萃取。合併有機層一併利用無水硫酸鈉進行乾燥且經過濾後，接著在減壓下濃縮乾固，而獲得固體的化合物（h)((S)-4-乙基-7,8 -二氫- lH-n比味 [3，4-f]’ η朵嗪-3,6,1〇(4Η)-三酮）（0.46 克、1.41 毫莫耳、含量 80.7%、依 HPLC、產率 77%)。化合物（h);

^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 0.98 (3H, t, J = 7.3HZ? CH2CH33, 1.81 (2H3 m5 CH^CH3)5 2.97 (2H, t? J-6.3HZ CH_2_CH2)，3·64 (1H，s5 OH)，4·34 (2H, m，S 25 (1H，d，J=17.1Hz)，5.68 (1H，d，J=17.1Hz)，7.22 (1H，s aromatic-H). HPLC操作條件；管柱：GL 赛恩斯 Inertsil ODS-2 (0·46 cmIDx25 cm)，温度：40°C附近的一定温度，流速：1毫升/分，

轉移相：10 mM 磷酸二氫化鉀··曱醇混合液（4:1)· 測量波長：254nm 〔實施例31 1 7-乙基-10-經基CPT(SN-3 8)之合成

c2h5 HOrrVr A I>Ts0H.H20 H〇丫 c2h5 (V ά: \〇 ^^nh2 V 0 e c2h，_ ^H〇 h 100°C inAcOH-Tol SN-38 C外_， OH 87 1245768 將實施例3〇之（11)中所獲得的化合物（h)(〇 5〇克、含量96.6%、1.82毫莫耳）、與化合物⑷（〇 36克、2 14毫莫耳）’懸洋於醋酸、甲苯混合液（AcOH-甲苯=1:1、1〇毫升）中，在室皿下添加對甲苯磺酸一水和物（p-TsOH· H2〇 ; 1() 毫克），然後在氮氣中，於！〇〇〇c下攪拌丨8小時。將反應液於減壓下濃縮之後，於殘留物中添加甲苯（1〇毫升）之後，再施行減壓下濃縮。在室溫中，在殘餘物中添加丙酮 (9毫升）’經攪拌2小時後，濾取析出物。利用丙_ (2毫升X 2)洗淨濾取物。施行減壓乾燥後，獲得褐色固體（〇 63 克、純度97.7%、依HPLC(參照實施例9)、產率89%)的 SN-38。 SN-38 ； ]Η-ΝΜΚ (400 MHz? CDC13)6: 0.98 (3H5 t5 J = 7 Hz, CH3)5 1.38 (3H，t，J = 7 Hz，CH3)，1.90 (2H，q，J = 7 Hz，CH2)， 3.08 (2H，q，J = 7 Hz，CH2)，5.17 (2H，s，CH2〇)，5·23 (1H， d，J=16 Hz)，5·54 (1H，d，J = 16 Hz)，7.34-7.39 (3H，m)， 6·83 (1H，d，J = 9 Hz) 〔實施例32] 7 -乙基-10-丨4-(1-娘咬基）-1-p底咬基1碳酿攀基喜榭鹼鹽酸鹽（SN-38B-11)之合成 88 1245768

採用實施例31中所獲得的合成SN-38(0.91克、2.32 毫莫耳），依照習知方法（Sawada，S·; Okajima，S·; Aiyama， R. ； Nokata, K.; Furuta，T_; Yokokura，T.; Sugino，E ·; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991，39, 1446·)，合成 SN-38B-11(1.22 克、產率 89%、99.8%ee、依對掌HPLC(參照實施例10))。 -I實施例33] 7 -乙基·10-『4-(1-ρ辰咬基底唆基1碳酿氣基喜榭鹼鹽酸鹽（CPT· 11)之合成

在實施例32中所獲得的SN-38B-ll(i.〇〇克、L7毫莫耳）中’添加0.1N鹽酸（20毫升），加溫至8〇。〇附近並溶解，然後添加乙腈（100毫升），在室溫下攪拌15小時。濾取析出物，經乾燥、吸濕後，獲得黃白色粉末（〇 95毫克、產率 89 1245768 89.8%)的 CPT-11。【產業可利用性】藉由本發明之合成方法，可在短時間内，依高回收率合成高純度的2、氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮及三環性酮，並藉由使用該等的中間物，便可效率佳且實用性的全合成 CPT 類。

90

Claims

1245768 公告本拾、申請專利範圍：以供合成喜樹 1. 一種製備2’-氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮鹼類似物的方法，其特徵在於：從化合物（a)

生成化合物（b): R〇^^CH〇 ⑻ ，從化合物（b )生成化合物（c):

，從化合物（c)生成化合物（d):

，並從化合物（d)生成化合物（e):

其中R為一可利用催化還原而可脫除之 2.如申請專利範圍第1項所述之方法，護基。中該可利用 91 1245768 催化還原而可脫除的保護基係為一苄基。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其特徵在於包含由下示步驟中選擇一種或二種以上的步驟； (1) 一獲得化合物（b)的步驟，其係藉由混合化合物（a)、一苄基化試劑、及一鹼，並在溶劑中加熱攪拌該混合物，而獲得化合物（b); (2) —獲得化合物（c)的步驟，其係藉由在非活性氣體環境下，將葛林亞（Grignard)試劑滴加入化合物（b)中，而獲得化合物（c); (3) —獲得化合物（d)的步驟，其係藉由將化合物（c)與一氧化劑混合並攪拌該混合物而獲得化合物（d); (4) 一獲得化合物（e)的步驟，其係藉由將化合物（d)經催化還原而獲得化合物（e)。 4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中在步驟（1) 中，該溶劑係二甲基甲醯胺。 5. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中在步驟（2) 中，該葛林亞試劑係溴化乙烯鎂。 6. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中在步驟（3) 中，該氧化劑係瓊斯試劑、二氧化錳、或TEMPO-次氣酸 92 1245768 7.—種化合物，其係具有式（c’）之結構： OH

8.—種化合物，其係具有式（d’）之結構：

(式中，Bn係指苄基）。

9. 一種製備2’-氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮以供合成喜樹鹼類似物的方法，其特徵在於：從化合物（a):

93 1245768 ，從化合物（C”）生成化合物（d”）:

，從化合物（d”）生成化合物（e): 0

其中該從化合物（a)生成化合物（c”）之步驟係藉由在非活性化氣體環境下，將葛林亞試劑滴加入化合物（a)中而獲得化合物（c”）。 10.如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該葛林亞試劑係溴化乙烯鎂。 1 1.如申請專利範圍第9項所述之方法，其特徵在於包含由下示步驟中選擇一種或二種以上的步驟； (1) 一獲得化合物（d”）的步驟，其係藉由將化合物（c”）與一氧化劑混合並攪拌以獲得化合物（d”）； (2) —獲得化合物（e)的步驟，其係將化合物（d”）經催化還原而獲得化合物（e)。 12.如申請專利範圍第11項所述之方法，其中在步驟（1) 94 1245768 中，該氧化劑係瓊斯試劑、二氧化錳、或 TEMPO-次氣酸鈉。 13. —種2’-氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮之用途，其係可用以製備出喜樹鹼類似物，其中該2’-氨基-5、羥基丙醯基苯酮係以如申請專利範圍第1〜6項及9〜12項中任一項所述方法所製備而成的。

14.一種製備喜樹鹼類似物之方法，其係包含讓以如申請專利範圍第1〜6項及9〜12項中任一項所述方法製備而成之 2’-氨基-5’-羥基丙醢基苯酮，與三環性酮（tricyclic ketone)進行反應。 1 5. —種製備三環性酮以供合成喜樹鹼類似物的方法，其中從化合物（k):

(式中，TMS係指三甲基曱矽烷基；Me係指甲基）、或化合物（v): 95 1245768

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基），生成化合物（1);

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基），從化合物（1)生成化合物（m);

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基），從化合物（m)生成化合物（η); TMS

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指甲基；Et 96 1245768 係指乙基），及從化合物（η)生成化合物（〇);

(式中，TMS係指三曱基曱矽烷基；Me係指甲基；Et 係指乙基），

(式中，TMS係指三甲基甲矽烷基；Me係指曱基；Et 係指乙基），從化合物（p)生成化合物（q);

(式中，Me係指甲基；Et係指乙基），從化合物（q)生成化合物（r); 97 1245768

(式中，Me係指甲基；Et係指乙基；Pr係指丙基），從化合物（r)生成化合物（s);

(式中，Et係指乙基；Pr係指丙基），從化合物（s)生成化合物（t);

(式中，Et係指乙基；tBu係指第三丁基），從化合物（t)生成化合物（h);

Ο 0

(式中，Et係指乙基）， 98 1245768 該方法特徵在於包含由下述步驟中選擇其中一個或二個以上步驟； (1 ) 一獲得化合物（1)的步驟，其係藉由混合化合物 (k)、一鋰化試劑、一曱醯化試劑、及一碘化試劑，而獲得化合物（1);

(2) —獲得化合物（m)的步驟，其係藉由將化合物（1)、丁烯醇、三乙基矽烷、及一酸，然後使該混合物在未使用溶劑下進行反應，而獲得化合物（m); (3) —獲得化合物（1)的步驟，其係在步驟（2)之一副產物 -化合物（v)中，混合入一氧化劑及一鹼，而獲得化合物（1); (4) 一獲得化合物（η)的步驟，其係將化合物（m)、一飽觸媒、一鹼、及一相間轉移觸媒予以混合，然後將該混合物在溶劑中迴流，而獲得化合物（η);

(5) —獲得化合物（ο)的步驟，其係在化合物（η)中，混合入一锇觸媒、一共氧化劑、一驗及一不對稱試劑，而獲得化合物（〇); (6) —獲得化合物（ρ)的步驟，其係將化合物（〇)、一鹼、及碘予以混合後，再將該混合物在醇-水混合液中迴流，而獲得化合物（Ρ); (7) —獲得化合物（q)的步驟，其係將化合物（ρ)及一脫曱矽烷基化碘化試劑予以混合，而獲得化合物（q); (8) —獲得化合物（〇的步驟，其係將化合物（q)、一鈀觸媒、及一鹼予以混合後，於一氧化碳氣體環境下，讓該 99 1245768 混口物在1 -丙醇中進行反 _ 呢’而獲得化合物（r); )一獲得化合物（s)的 ^ 其仆驟’其係將化合物（r)與一脫甲基化武劑予以混合，並讓化合物(s); %合物在室溫下反應，而獲得盘（10) 一獲得化合物⑴的步驟，其係在丙烯酸第三丁醋 ”鹼存在下’讓化合物（s)反應以獲得化合物（t)。 16·如申請專利範圍第is項所述之方法，其中在步驟（！）中’該鋰化試劑係正丁基鋰。 17·如申請專利範圍第15項或第16項所述之方法，其中在步驟（1)中，該反應溫度係為一介於_30 °C〜-40 °c堅的一恆定溫度。 18·如申請專利範圍第15項所述之方法，其中在步驟（3) 中’該氧化劑係TEMPO-次氯酸鈉。 1 9.如申請專利範圍第15項所述之方法，其中在步驟中’該鹼係碳酸卸、或N，N-二異丙乙胺水溶液。 2 〇 ·如申請專利範圍第1 5項或第1 9項所述之方法，其中步驟（4)中，該溶劑係四氫呋喃或二異丙醚-乙腈-水溶液〇 100 1245768 2 1 ·如申請專利範圍第1 5項所述之方法，其中步驟（5 ) 中，該锇觸媒係锇（VI )酸鉀。 22.如申請專利範圍第15項所述之方法，其中步驟（6) 中，相對於該化合物（〇)而言，該碘的用量為4當量。

2 3.如申請專利範圍第15項所述之方法，其中步驟（7) 中，該脫甲矽烷基化碘化試劑係碘化銀三氟醋酸鹽或 N-氯化琥珀酸醯亞胺-碘化鈉。 24·如申請專利範圍第15項或第23項所述之方法，其中化合物（q)係經由包含有下列步驟之化學純化法加以純化：將從該化合物（P)生成化合物（q)的步驟中所獲得的反應生成物，添加於一鹼性水溶液中並攪拌；添加一有機溶劑並經攪拌後，再去除該有機層；以及將水層變成酸性，再利用一有機溶劑加以萃取。 25.如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該鹼性水溶液係一氩氧化鈉水溶液。 2 6.如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該有機溶 101 1245768 劑係氯仿。 27.如申請專利範圍第15項或第23項所述之方法，其中化合物（q)係經由包含有下列步驟之光學純化法加以純化：

將從該化合物（P)生成化合物（q)的步驟中所獲得的反應生成物溶解於一高極性溶劑後，再接續以一低極性溶劑進行層壓（lamination);以及將析出物過濾後，再將過濾液於減壓下濃縮乾固。 28.如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該高極性溶劑係氯仿。 2 9.如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該低極性溶劑係正己烧。

3 0.如申請專利範圍第15項所述之方法，其中步驟（10) 中，該鹼係碳酸鉀。 31. —種三環性酮的用途，其係用以製備出一喜樹鹼類似物，其中該三環性酮係以如申請專利範圍第1 5〜30項中任一項所述之方法所製備而得的。 102 1245768 3 2. —種製備喜樹鹼類似物的方法，係包含有：使以如申請專利範圍第15〜30項中任一項所述方法所獲得之三環性酮，與2’-氨基- 5’ -羥基丙醯基苯酮進行反應。

3 3 .如申請專利範圍第3 2項所述之方法，其特徵在於該 2’-氨基- 5’-羥基丙醯基苯酮係以如申請專利範圍第1〜6項及第9〜12項任一項所述之方法而獲得的2’-氨基-5’-羥基 34.如申請專利範圍第14項、第32項、及第33項中任一項所述之方法，其特徵在於將該三環性酮與2’_氨基-5’-羥基丙醯基苯酮予以混合後，再將該混合物於非活性氣體環境下進行反應。

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