CN107428770B - 用于喜树碱类似物合成的方法和体系 - Google Patents
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Abstract
提供用于制备喜树碱类似物和中间体的方法和体系。方面包括用于从合成材料制备喜树碱类似物和中间体的较安全且较低成本的方法学。在另一方面中，该方法和体系可以实现大于约0.4％的喜树碱类似物的收率。
Description
优先权声明
本国际申请要求2014年10月22日提交的序号为62/067,065的美国临时专利申请的优先权。上文提及的申请通过引用犹如全部重新陈述地并入本文。
本文引用的所有参考文献，包括但不限于专利和专利申请，通过引用以其整体并入。
背景
喜树碱是最初从喜树(Camptotheca acuminata)(喜树属，喜树(Happy tree))(原产于中国的一种树)的树皮和茎分离的拓扑异构酶I抑制剂。
具有抗癌和抗肿瘤性质的喜树碱类似物在据此通过引用以其整体并入的美国专利第6,136,978号中被描述。在一方面中，这些喜树碱类似物具有在美国专利第6,136,978号(“’978专利”)中描述的以下一般结构(式I)：
其中R1–R11是如在‘978(例如，第3栏，第35行–第4栏，第65行)中所定义的。
特别感兴趣的是具有以下示出的结构的被称为AR-67或DB-67((20S)-10-羟基-7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱))(式II)的喜树碱类似物：
拓扑异构酶调节DNA链的缠绕和解绕(unwinding)。喜树碱是使导致凋亡和细胞死亡的DNA中的单链断裂(single-strand break)稳定化的DNA拓扑异构酶I抑制剂。用于合成式I的化合物的一般方案在‘978专利的图1中被提供。
用于合成AR-67(式II的化合物)的已知的一般方案在下文被示出：
在此合成方法中，起始材料10-羟基喜树碱是从喜树获得的天然产物，其由于毒性需要专门操作。此外，此起始材料的成本是高的。因此，用于制备式I的喜树碱类似物和特别地AR-67的已知合成方法的使用可能是成本高昂的，这是由于起始材料的成本以及起始材料和中间体所需要的专门的设施和操作。
所需要的是具有较高收率、较少杂质、较低成本和较少风险的用于制备、形成或合成式I的化合物(包括AR-67)的改进的、较少成本的方法。
概述
在一方面中，本文描述用于合成式I的化合物的方法：
其中R1–R11是如在‘978(例如，第3栏，第35行–第4栏，第65行)中所定义的。
在另一方面中，本文描述用于合成式II的化合物的方法：
在又一方面中，合成式I和式II的化合物的示例性方法在图1中被示出。
在此方面中，合成材料可以被用作产生较低毒性风险的起始材料(例如，丙烷-1,3-二硫醇和3-羟基苯甲醛)。在另一方面中，本文描述的合成方法导致大于约0.4％的式I或式II的收率。
附图简述
图1示出用于AR-67的示例性八个步骤合成方案；
图2示出用于在图1的合成方案的步骤1中合成AP4622-1的示例性NMR光谱；
图3示出用于在图1的合成方案的步骤2中合成AP4622-2的示例性NMR光谱；
图4示出用于在图1的合成方案的步骤3中合成AP4622-3的示例性NMR光谱；
图5示出用于在图1的合成方案的步骤4中合成AP4622-4的示例性NMR光谱；
图6示出用于在图1的合成方案的步骤5中合成AP4622-5的示例性NMR光谱；
图7示出用于在图1的合成方案的步骤6中合成AP4622-6的示例性NMR光谱；
图8示出用于在图1的合成方案的步骤7中合成AP4622的示例性NMR光谱；
图9示出用于在图1的合成方案的步骤7中合成AP4622的示例性LC-MS光谱；
图10示出用于在图1的合成方案的步骤8中合成AR-67的示例性NMR光谱；
图11示出用于在图1的合成方案的步骤8中合成AR-67的示例性HPLC光谱；
图12示出用于在图1的合成方案的步骤8中合成AR-67的示例性手性HPLC光谱；以及
图13示出用于在图1的合成方案的步骤9中合成AR-67-RAC的示例性NMR光谱；
详述
在描述本文描述的若干示例性方面之前，应当理解，本发明不限于在以下描述中陈述的构建或工艺步骤的细节。本文描述的方面能够以多种方式被实践或进行。例如，除了本文描述的方法之外，在示例性合成方法的每个步骤处的化合物可以通过本领域技术人员已知的多种方法学(例如，可选择的试剂、温度、反应时间和搅拌时间)转化成另一种化合物。
本文描述的方面提供用于合成式I的化合物和合成AR-67(式II)的方法和体系。在一方面中，该方法和体系使用合成的且比先前的方法和体系明显较小毒性的起始材料，并且导致伴随较少杂质的增大的收率。在另一方面中，提供在合成喜树碱类似物中的中间体。
在一方面中，示例性合成方法的步骤1包括：
在步骤1中，将丙烷-1,3-二硫醇(21.64g,200mmol)在室温(RT)下逐滴地添加到碘(5.08g,20mmol)和3-羟基苯甲醛(24.42g,200mmol)在CHCl3(500mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌持续1小时，然后通过添加Na2SO3的溶液(5％,150mL)猝灭并且用DCM(250mL X2)萃取。
合并的有机层可以经MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速色谱法(EA:Hex＝1:5)纯化以给出作为白色粉末的AP4622-1，34.82g，82％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),5.12(s,1H),4.89(s,1H),3.02(m,2H),2.92(m,2H),2.16(m,1H),1.95(m,1H)(图2)。
在此方面中，示例性合成方法的步骤2包括：
在步骤2中，在氩气下，将TBSCl(120mmol,18.09g)在DCM(50mL)中的溶液在0℃下逐滴地添加到AP4622-1(100mmol,21.23g)和咪唑(130mmol,8.85g)在DCM(250mL)中的溶液。然后，将反应混合物在RT下搅拌过夜，用水(200mL X 2)洗涤，经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。残余物可以通过快速色谱法(EA:Hex＝1:20)来纯化以给出作为浅黄色油的AP4622-2，29.07g，89％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(t,J＝1.8Hz,1H),6.77(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.12(s,1H),3.07(m,2H),2.94(m,2H),2.17(m,1H),1.98(m,1H),1.02(s,9H),0.23(s,6H)(图3)。
在此方面中，示例性合成方法的步骤3包括：
在步骤3中，在氩气下，将n-BuLi(43.6mL,在己烷中2.2M,96mmol)在-78℃下逐滴地添加到AP4622-2(26.13g,80mmol)在THF(350mL)中的溶液。产生的混合物可以在-78℃下被搅拌持续另外的1h，随后添加TBSCl(16.58g,110mmol)并且在RT下另外搅拌持续10小时。可以添加NH4Cl的饱和溶液(150mL)以使反应猝灭。混合物可以用EA(乙酸乙酯)(250mL X2)来萃取并且合并的有机层可以经MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速色谱法(EA:Hex＝1:50)纯化以给出作为无色油的AP4622-3，15.87g，45％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),2.83(m,2H),2.42(m,2H),2.07(m,1H),1.88(m,1H),1.00(s,9H),0.83(s,9H),0.23(s,6H),0.16(s,9H)(图4)。
在此方面中，示例性合成方法的步骤4包括：
在步骤4中，将AP4622-3(4.41g,10mmol)在丙酮(35mL)中的溶液在0℃下逐滴地添加到NBS(8.90g,50mmol)在丙酮/水(60mL/50mL)的溶液。在添加期间，pH通过同时添加Et3N被保持为中性。将产生的混合物在0℃下搅拌持续另外的0.5h。添加Na2SO3的溶液(5％,150mL)以使反应猝灭。混合物用EA(100mL X 3)来萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速色谱法(EA:Hex＝1:100)纯化以给出作为黄色油的AP4622-4，3.02g，86％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.99(d,J＝5.7Hz,1H),0.99(s,9H),0.96(s,9H),0.36(s,6H),0.21(s,9H)(图5)。
在此方面中，示例性合成方法的步骤5包括：
在步骤5中，将四丁基氟化铵三水合物(3.155g,10.0mmol)添加到AP4622-4(1.753g,5.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，并且将反应混合物在RT下搅拌持续2小时。将溶剂在真空中蒸发。将残余物用乙酸乙酯(EA)(100ml)稀释，用水(50mL X 3)洗涤，经MgSO4干燥并且在真空中浓缩以提供作为黄色粉末的AP4622-5，1.075g，91％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,1H),7.32(m,2H),7.04(d,J＝5.4Hz,1H),6.04(s,1H),0.96(s,9H),0.37(s,6H)(图6)。
在此方面中，示例性合成方法的步骤6包括：
在步骤6中，将HNO3(35％,1.44g,8.0mmol)在16℃下逐滴地添加到AP4622-5(945mg,4.0mmol)在HOAc(10mL)中的溶液，将反应混合物在RT下搅拌持续3h，倾入到冰水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速色谱法(EA:Hex＝1:6)纯化以给出作为黄色粉末的AP4622-6，304mg，27％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(s,br,1H),6.90(dd,J＝2.7,9.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.7Hz,1H),0.96(s,9H),0.19(s,6H)(图7)。
在此方面中，示例性合成方法的步骤7包括：
在步骤7中，将锡粉(594mg,5.0mmol)添加到AP4622-6(281mg,1.0mmol)和HCl(3M,10mL)的混合物，并且将反应混合物在85℃下搅拌持续3小时。在冷却下来之后，将混合物用二氯甲烷(DCM)(20mL X 3)萃取，将合并的有机层用Et3N中和，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并且通过快速色谱法(EA:Hex＝1:10)纯化以给出作为黄色粉末的AP4622-7，53mg，21％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.76(m,3H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),0.91(s,9H),0.31(s,6H)(图8)。LCMS:M+1＝252(图9)。
在此方面中，示例性合成方法的步骤8包括：
在步骤8中，将AP4622(2.01g,8.0mmol)、s-Trione(1.84g,7.0mmol)和TsOH(10mg,催化剂)在HOAc(25mL)中的溶液在110℃下搅拌持续24小时。在冷却下来之后，将溶剂在真空中除去。将残余物通过快速色谱法(MeOH:DCM＝1:100)纯化以给出作为黄色粉末的AR67，950mg，28％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.48(s,1H),5.40(s,2H),5.21(s,2H),1.85(m,2H),0.96(s,9H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.65(s,6H)(图10)。HPLC纯度：99.1％(图11)。手性HPLC纯度：>99％(图12)。
在此方面中，示例性合成方法的步骤9包括：
在此步骤中，将AP4622(2.01g,8.0mmol)、Trione(1.84g,7.0mmol)和TsOH(10mg,催化剂)在HOAc(25mL)中的溶液在110℃下搅拌持续24h。在冷却下来之后，将溶剂在真空中除去。将残余物通过快速色谱法(MeOH:DCM＝1:100)纯化以给出作为黄色粉末的AP4622-RAC(外消旋)，1.04g，31％收率。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.48(s,1H),5.40(s,2H),5.21(s,2H),1.85(m,2H),0.96(s,9H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.65(s,6H)(图13)。
尽管上文的描述指的是特定的方面，但应理解，这些方面仅是说明性的。将对本领域技术人员明显的是，可以对本发明描述的方法作出各种修改和变型。因此，意图的是，本描述包括在所附权利要求及其等效物的范围内的修改和变型。
Claims (1)
1.一种制备化合物AR-67的方法，
所述方法包括：
从丙烷-1,3-二硫醇和3-羟基苯甲醛形成AP4622-1
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)的溶液添加到AP4622-1和咪唑的溶液，以形成AP4622-2
将n-BuLi添加到AP4622-2的溶液以形成第一混合物，并且将TBSCl添加到所述混合物以形成AP4622-3
将AP4622-3的溶液添加到N-溴琥珀酰亚胺(NBS)的溶液，以形成AP4622-4
将四丁基氟化铵三水合物添加到AP4622-4的溶液，以形成AP4622-5
将HNO3添加到AP4622-5的溶液，以形成AP4622-6
将锡粉添加到AP4622-6的混合物，以形成AP4622
以及
在TsOH的存在下合并AP4622和s-Trione
以形成AR-67。
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