ES2754649T3 - Métodos y sistemas para la síntesis del análogo de camptotecina - Google Patents

Métodos y sistemas para la síntesis del análogo de camptotecina Download PDF

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Abstract

Un método para fabricar el compuesto AR-67**Fórmula** Que comprende: Formar AP4622-1**Fórmula** A partir de propano-1,3-ditiol y 3-hidroxibenzaldehído; Añadir una disolución a TBSCl (cloruro de terc-butildimetilsililo) a una disolución de AP4622-1 e imidazol para formar AP4622-2**Fórmula** Añadir n-BuLi a una disolución de AP4622-2 para formar una primera mezcla y añadir TBSCl a la mezcla para formar AP4622-3órmula** Añadir a la disolución de AP4622-3 a una disolución de NBS (N-bromosuccinimida para formar AP4622-4**Fórmula** Añadir trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio a una disolución de AP4622-4 para formar AP4622-5**Fórmula** Añadir HNO3 a una disolución de AP4622-5 para formar AP4622-6**Fórmula** Añadir polvo de estaño a una mezcla de AP4622-6 para formar AP4622**Fórmula** y combinar AP4622 y s-triona**Fórmula** En presencia de TsOH (ácido toluensulfónico) para formar AR67.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y sistemas para la síntesis del análogo de camptotecina
Antecedentes
La camptotecina es un inhibidor de topoisomerasa I aislado originalmente a partir de la corteza y tallo de Camptothecaacuminata (Camptotheca, árbol feliz), un árbol nativo de China.
Los análogos de camptotecina que tienen propiedades anti-cancerígenas y anti-tumorales se describen en la Patente de EE.UU. número 6.136.978. En un aspecto, estos análogos de camptotecina tienen la siguiente estructura general (Fórmula I) descrita en la Patente de EE.UU. número 6.136.978 (“patente ‘978”):
Figure imgf000002_0001
Donde R1-R11 se definen como en la ‘978 (p.ej., col. 3, línea 35 - col. 4, línea 65).
De particular interés es un análogo de camptotecina conocido como AR-67 o DB-67-10-hidroxi-7-tercbutildimetilsililcamptotecina)) (Fórmula II) que tiene la estructura mostrada a continuación:
Figure imgf000002_0002
Las topoisomerasas regulan el enrollado y desenrollado de las hebras de ADN. Las camptotecinas son inhibidores de ADN topoisomerasa I que estabilizan las roturas monocatenarias en el ADN que llevan a la apoptosis y muerte celular. Un esquema general para sintetizar el compuesto de Fórmula I se proporciona en la Figura 1 de la patente ‘978. Un esquema general conocido para sintetizar AR-67 (el compuesto de Fórmula II) se muestra a continuación:
Figure imgf000002_0003
En este método de síntesis, el material de partida, 10-hidroxicamptotecina, es un producto natural obtenido de Camptothecaacuminate que necesita un manejo especial debido a la toxicidad. Además, el coste de este material de partida es alto. Por consiguiente, el uso de métodos de síntesis conocidos para fabricar los análogos de camptotecina de Fórmula I y, en particular, AR-67, pueden tener un coste prohibitivo debido al coste de los materiales de partida e instalaciones y manejo especiales necesarios para los materiales de partida e intermedios.
El documento US 6.372.906 B1 describe un proceso para preparar AR-67 partiendo de la camptotecina.
Lo que se necesita es un método menos costoso, mejorado, para hacer, formar o sintetizar los compuestos de Fórmula I, que incluyen AR-67, con mayores rendimientos, menos impurezas, menor coste y menos riesgo.
Compendio
En otro aspecto, los métodos se describen en la presente memoria para la síntesis del compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000003_0001
En aún un aspecto, un método ejemplar para sintetizar los compuestos de Fórmula II se muestra en la Figura 1. En este aspecto, los materiales sintéticos pueden usarse como materiales de partida (p.ej., propano-1,3-ditiol y 3-hidroxibenzaldehído) dando por resultado menor riesgo de toxicidad. En otro aspecto, los métodos de síntesis descritos en la presente memoria dan por resultado rendimientos de Fórmula II de más de aproximadamente 0,4%.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un esquema de síntesis de ocho pasos ejemplar para AR-67;
La Figura 2 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AP4622-1 en la etapa 1 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 3 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AP4622-2 en la etapa 2 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 4 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AP4622-3 en la etapa 3 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 5 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AP4622-4 en la etapa 4 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 6 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AP4622-5 en la etapa 5 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 7 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AP4622-6 en la etapa 6 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 8 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AP4622 en la etapa 7 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 9 muestra un espectro LC-MS ejemplar para la síntesis de AP4622 en la etapa 7 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 10 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AR-67 en la etapa 8 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 11 muestra un espectro HPLC ejemplar para la síntesis de AR-67 en la etapa 8 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
La Figura 12 muestra un espectro HPLC quiral ejemplar para la síntesis de AR-67 en la etapa 8 del esquema de síntesis de la Fig. 1; y
La Figura 13 muestra un espectro RMN ejemplar para la síntesis de AR-67-RAC en la etapa 9 del esquema de síntesis de la Fig. 1;
Descripción detallada
Antes de describir varios aspectos ejemplares descritos en la presente memoria, se va a entender que la invención no está limitada a los detalles de construcción o etapas de proceso descritos en la siguiente descripción. Los aspectos descritos en la presente memoria son capaces de ponerse en práctica o realizarse de varias formas. Por ejemplo, el (los) compuesto(s) en cada etapa del método de síntesis ejemplar puede convertirse a otro compuesto mediante una variedad de metodologías conocidas por los expertos en la técnica además de los métodos descritos en la presente memoria (p.ej., reactivos alternativos, temperaturas, tiempo de reacción y tiempos de agitación).
Los aspectos descritos en la presente memoria proporcionan métodos y sistemas para la síntesis de AR-67 (Fórmula II). En un aspecto, los métodos y sistemas usan materiales de partida sintéticos y significativamente menos tóxicos que los métodos y sistemas anteriores y dan por resultado un rendimiento aumentado con menos impurezas. En otro aspecto, se proporcionan los intermedios en la síntesis de los análogos de camptotecina.
En un aspecto, la etapa 1 de un método de síntesis ejemplar comprende:
Figure imgf000004_0001
En la etapa 1, se añade propano-1,3-ditiol (21,64 g, 200 mmoles) en gotas a una disolución de yodo (5,08 g, 20 mmoles) y 3-hidroxibenzaldehído (24,42 g, 200 mmoles) en CHCh (500 mL) a temperatura ambiente (TA). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a TA, después se desactiva mediante la adición de una disolución de Na2SO3 (5%, 150 mL) y se extrajo con DCM (250 mL x 2).
Las fases orgánicas combinadas pueden secarse sobre MgSO4, concentrarse al vacío y purificarse por cromatografía rápida (AE:Hex = 1:5) para dar AP4622-1 como un polvo blanco, 34,82 g, 82% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,95 (m, 1H) (Figura 2).
En este aspecto, la etapa 2 de un método de síntesis ejemplar comprende:
Figure imgf000004_0002
En la etapa 2, en argón, una disolución de TBSCl (120 mmoles, 18,09 g) en DCM (50 mL) se añade en gotas a una disolución de AP4622-1 (100 mmoles, 21,23 g) e imidazol (130 mmoles, 8,85 g) en Dc M (250 mL) a 0°C. Después, la mezcla de reacción se agita toda la noche a TA, se lava con agua (200 mL, 2), se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. El residuo puede purificarse por cromatografía rápida (AE:Hex = 1:20) para dar AP4622-2 como un aceite amarillo claro, 29,07 g, 89% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0, 23 (s, 6H) (Figura 3).
En este aspecto, la etapa 3 de un método de síntesis ejemplar comprende:
TBS JÜ^^ X s J W 2i)/ TTBSHCtTFA.1^0 h1^ Te$0 V ^ 3 T^ "3 r ^
Etapa 3 "
APaS22-2
AP4622-3
En la etapa 3, en argón, n-BuLi (43,6 mL, 2,2 M en hexano, 96 mmoles) se añade en gotas a una disolución de AP4622-2 (26,13 g, 80 mmoles) en THF (350 mL) a -78°C. La mezcla resultante puede agitarse durante 1h adicional a -78°C seguido por adición de TBSCl (16,58 g, 110 mmoles) y agitación adicional durante 10 horas a TA. Una disolución saturada de NH4Cl (150 mL) puede añadirse para desactivar la reacción. La mezcla puede extraerse con AE (acetato de etilo) (250 mL x 2) y las fases orgánicas combinadas pueden secarse en MgSO4, concentrarse al vacío, y purificarse por cromatografía rápida (AE:Hex = 1:50) para dar AP4622-3 como un aceite incoloro, 15,87 g, 45% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,23 (s, 6H), 0,16 (s, 9H) (Figura 4).
En este aspecto, la etapa 4 de un método de síntesis ejemplar comprende:
En la etapa 4, una disolución de AP4622-3 (4,41 g, 10 mimóles) en acetona (35 mL) se añade en gotas a una disolución de NBS (8,90 g, 50 mmoles) en acetona/agua (60 mL/50 mL) a 0°C. Durante la adición, el pH se mantiene neutro por adición simultánea de Et3N. La mezcla resultante se agita durante 0,5 h adicionales a 0°C. Una disolución de Na2SO3 (5%, 150 mL) se añade para desactivar la reacción. La mezcla se extrajo con AE (100 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía rápida (AE: Hex = 1:100) para dar AP4622-4 como un aceite amarillo, 3,02 g, 86% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,96 (s, 9H), 0,36 (s, 6H), 0,21 (s, 9H) (Figura 5).
En este aspecto, la etapa 5 del método de síntesis ejemplar comprende:
Figure imgf000005_0001
Etapa 5 • «
AP46224 AP4622-S
En la etapa 5, se añade trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (3,155 g, 10,0 mmoles) a una disolución de AP4622-4 (1,753 g, 5,0 mmoles) en MeOH (20 mL) y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a TA. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se diluye con acetato de etileno (AE) (100 ml), se lava con agua (50 mL x 3), se seca sobre MgSO4, y se concentra al vacío para proporcionar AP4622-5 como un polvo amarillo, 1,075 g, 91% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87,40 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,37 (s, 6H) (Figura 6).
En este aspecto, la etapa 6 del método de síntesis ejemplar comprende:
Figure imgf000005_0002
En la etapa 6, se añade HNO3 (35%, 1,44 g, 8,0 mmoles) en gotas a una disolución de AP4622-5 (945 mg, 4,0 mmoles) en HOAc (10 mL) a 16°C, la mezcla de reacción se agita durante 3 h a TA, se vierte en agua helada (50 mL) y se extrae con acetato de etileno (30 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se seca sobre MgSO4, se concentra al vacío, y se purifica por cromatografía rápida (AE:Hex = 1:6) para dar AP4622-6 como un polvo amarillo, 304 mg, 27% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (s, br, 1H), 6,90 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,19 (s, 6H) (Figura 7).
En este aspecto, la etapa 7 del método de síntesis ejemplar comprende:
Figure imgf000005_0003
En la etapa 7, se añade polvo de estaño (594 mg, 5,0 mmoles) a una mezcla de AP4622-6 (281 mg, 1,0 mmoles) y HCl (3 M, 10 mL) y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 85°C. Después de enfriar, la mezcla se extrae con diclorometano (DCM) (20 mL x 3), las fases orgánicas combinadas se neutralizan con Et3N, se secan sobre MgSO4, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía rápida (AE:Hex = 1:10) para dar AP4622-7 como un polvo amarillo, 53 mg, 21% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,76 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,31 (s, 6H) (Figura 8). LCMS: M+1 = 252 (Figura 9).
En este aspecto, la etapa 8 del método de síntesis ejemplar comprende:
Figure imgf000005_0004
En la etapa 8, una disolución de AP4622 (2,01 g, 8,0 mmoles), s-Triona (1,84 g, 7,0 mmoles) y TsOH (10 mg, cat) en HOAc (25 mL) se agita durante 24 horas a 110°C. Después de enfriar, el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica por cromatografía rápida (MeOH:DCM = 1:100) para dar AR67 como un polvo amarillo, 950 mg, 28% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,35 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,65 (s, 6h ) (Figura 10). Pureza de HPLC: 99,1% (Figura 11). Pureza de HPLC quiral: >99% (Figura 12).
En este aspecto, la etapa 9 del método de síntesis ejemplar comprende:
Figure imgf000006_0001
En esta etapa, una disolución de AP4622 (2,01 g, 8,0 mmoles), Triona (1,84 g, 7,0 mmoles) y TsOH (10 mg, cat) en HOAc (25 mL) se agita durante 24 h a 110°C. Después de enfriar, el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (MeOH:DCM = 1:100) para dar AP4622-RAC (racémico) como un polvo amarillo, 1,04 g, 31% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,65 (s, 6H) (Figura 13).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000007_0001
    A partir de propano-1,3-ditiol y 3-hidroxibenzaldehído;
    Añadir una disolución a TBSCI (cloruro de ferc-butildimetilsililo) a una disolución de AP4622-1 e imidazol para formar AP4622-2
    Figure imgf000007_0002
    Añadir n-BuLi a una disolución de AP4622-2 para formar una primera mezcla y añadir TBSCl a la mezcla para formar AP4622-3
    Figure imgf000007_0003
    AP4622-3 a una disolución de NBS (N-bromosuccinimida para formar AP4622-4
    Añadir trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio a una disolución de AP4622-4 para formar AP4622-5
    Figure imgf000007_0004
    Añadir HN03 a una disolución de AP4622-5 para formar AP4622-6
    Figure imgf000007_0005
    una mezcla de AP4622-6 para formar AP4622
    combinar AP4622 y s-triona
    Figure imgf000008_0001
    En presencia de TsOH (ácido toluensulfónico) para formar AR67.
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