JP4652875B2 - ７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類の製造法 - Google Patents

Description

本発明は、７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類を高収率で製造するための方法に関する。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Camptotheca acuminata Nyssaceae）等から抽出、単離されるアルカロイドであり、トポイソメラーゼを阻害することにより強力な核酸合成阻害作用を有し、抗腫瘍性物質として知られている。このカンプトテシンの抗ガン活性を保持しつつ、毒性を低下させた物質として７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類が合成された（特許文献１及び非特許文献１）。そしてさらに、７−アルキルカンプトテシン類の１０位に４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノカルボニルオキシ基を導入したイリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、大腸ガン、悪性リンパ腫、肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸・直腸癌、乳癌等に有効であり、世界各国で広く使用されている（非特許文献２）。ここでイリノテカンの活性本体は７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類である。

当該７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類の製造法としては、カンプトテシン類をＮ−オキシド化剤を用いて、１−オキシド体とし、次いでこれに酸の存在下、紫外線照射下で反応させることにより製造されている（特許文献１及び非特許文献１）。
特公昭６２−４７１９４号公報 Chem. Pharm. Bull. 39(12), 3183-3188(1991) Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1446-1454(1991)

しかし、７−アルキルカンプトテシン−１−オキシド類から７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類への変換工程においては、７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン以外に７−アルキルカンプトテシン類が副生し、収率が４９．１％程度であった。７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類の合成原料であるカンプトテシン類は前記の如く植物から抽出されるアルカロイドであるため原価が極めて高く、その後の反応収率が少しでも低下することは最終物質であるイリノテカンの価格に極めて大きく影響する。
従って、本発明の目的は、７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類を高収率で製造する方法を提供することにある。

そこで本発明者が、前記変換工程における７−アルキルカンプトテシン類の副生原因について検討してきたところ、照射する紫外線の波長にあることを見出した。すなわち、特許文献１等で紫外線照射源として用いられている高圧水銀ランプには２５４nm等のＵＶＣ以外に、３６５nm、４０５nm、４３６nm、５４６nm、５７９nmの輝線が含まれており、これらの波長の光のうち３７０nm未満の光、特に３６５nmの輝線が７−アルキルカンプトテシン類の副生に関与していることを見出した。そして、前記変換工程において、３７０nm未満の光をカットした紫外線を照射して反応を行えば、７−アルキルカンプトテシン類の副生が抑制され、７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類が高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式（１）

（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を示す）
で表される７−アルキルカンプトテシン−１−オキシド類に、酸の存在下、３７０nm未満の光をカットした紫外線を照射して反応させることを特徴とする式（２）

（式中、Ｒ¹は前記と同じ）
で表される７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類の製造法を提供するものである。

本発明によれば、イリノテカンの原料として有用な７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシンが、高収率で得られる。本発明における収率の向上は、原料カンプトテシンが天然物であり、高価であることから、工業的に極めて有用である。

式（１）及び（２）中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基を示す。当該アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられるが、エチル基が特に好ましい。すなわち、Ｒ¹がエチル基の場合に、特に従来法に比べて収率の向上効果が顕著である。

本発明方法における７−アルキルカンプトテシン−１−オキシド（１）は、例えば特許文献１に記載のように、７−アルキルカンプトテシンに酢酸中で過酸化水素を反応させることにより得られる。

反応に用いられる酸としては、硫酸、過塩素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸等の有機スルホン酸、酢酸等の有機カルボン酸が挙げられるが、このうち、鉱酸、特に硫酸が収率の点で好ましい。当該酸は、式（１）の化合物に対して０．１〜１０．０当量、特に０．５〜２．０当量用いるのが目的物の収率及び純度の点で好ましい。

本発明に用いられる紫外線は、３７０nm未満の光をカットした紫外線であれば、可視光線を含んでいてもよい。好ましくは３７０〜４８０nmの波長の光である。３７０nm未満の光のうち、２５４nm等のＵＶＣは、冷却管としてパイレックス（登録商標）ガラスを用いることによって除去される。また、３７０nm未満の光をカットした光源としては、発光ダイオード、レーザーダイオード、低圧水銀ランプ、メタルハライドランプ等が挙げられるが、このうち低圧水銀ランプが工業的生産性の点で好ましい。これらの３７０nm未満の光をカットした紫外線を照射することにより、１０−ヒドロキシ化反応が選択的に進行し、７−アルキルカンプトテシン類の副生が抑制できる。

また、反応は有機溶媒中で行うのが好ましく、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、２-メチルテトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル類、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン等の溶媒を用いて行うのが好ましい。これらの溶媒のうち、式（１）の化合物の溶解性、副生物の抑制等の点からジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いるのが特に好ましい。

反応は、０〜６０℃、特に１０〜４０℃が好ましい。この反応時間は、光源の照度により決定される。従来の高圧水銀ランプを用いた方法によれば、目的とする１０−ヒドロキシ化反応が終了する前から、７−アルキルカンプトテシンの副生が始まるため、反応時間のコントロールによって副生物を抑制することが困難であったが、本発明方法によれば７−アルキルカンプトテシンの副生が抑制されているので厳密に反応時間をコントロールする必要がなく、工業的生産上有用である。

なお、光照射を効率的に行うには、バッチ式反応装置よりも、フロー式反応装置、すなわち管状の反応管の中をフローさせながら反応させるタイプの反応装置で行うのが好ましい。

反応終了後は、反応液を濃縮し、メタノール、エタノール等のアルコール類と、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル類を加えて溶解し、得られた溶解液に水を加えることによる再結晶で、反応混合物から７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを単離することができる。

かくして得られた７−アルキル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類に、４−(１−ピペリジノ)−１−ピペリジノカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させれば抗癌剤として市販されているイリノテカンが製造できる。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。

比較例１
（高圧水銀ランプ法、対照実験）
ジオキサン１．５Ｌに濃硫酸０．２３ｇおよび７−エチルカンプトテシン−１−オキシド１．５ｇを加えて溶解した。撹拌下高圧水銀ランプ光（ウシオ電機社製、ＵＭ−４５２）を２時間照射し、得られた反応液を濃縮した。濃縮液をクロロホルム−メタノール混合溶媒（４：１）に溶解し、水を加えて晶析した。析出した結晶を濾取し、外温５０℃で減圧乾燥した。含量換算収率４９．９％で７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン一水和物を得た。

実施例１
（低圧水銀ランプ法）
ジオキサン５００ｍＬに濃硫酸０．０７７ｇおよび７−エチルカンプトテシン−１−オキシド０．５ｇを加えて溶解した。反応液５０ｍＬを反応容器に入れて、撹拌下低圧水銀ランプ光（フィリップス社製、ＴＬ４０Ｗ／０３ＲＳ、主波長域３７０−４８０ｎｍ）を２時間照射した。反応を合計10回実施し、得られた反応液を濃縮した。濃縮液をクロロホルム−メタノール混合溶媒（４：１）に溶解し、水を加えて晶析した。析出した結晶を濾取し、外温５０℃で減圧乾燥した。含量換算収率７８．７％で７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン一水和物を得た。

実施例２
（ＬＤ法）
ジオキサン１Ｌに濃硫酸０．１５ｇおよび７−エチルカンプトテシン−１−オキシド １．００ｇを加えて溶解した。溶解液に撹拌下ＬＤ（レーザーダイオード）光（日亜化学社製、ＬＤスロットモジュールＮＤＡＶ４２０Ｅ１、主波長４０５ｎｍ）を８時間３０分照射し、得られた反応液を濃縮した。クロロホルム−メタノール混合溶媒（４：１）に溶解し、水を加えて晶析した。析出した結晶を濾取し、外温５０℃で減圧乾燥した。含量換算収率７７．０％で７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン一水和物を得た。

実施例３
（ＬＥＤ法）
ジオキサン５００ｍＬに濃硫酸０．０７７ｇおよび７−エチルカンプトテシン−１−オキシド０．５００ｇを加えて溶解した。反応液５０ｍＬを反応容器に入れて、撹拌下ＬＥＤ（発光ダイオード）光（ＯｐｔｏＳｕｐｐｌｙ社製、ＯＳＳＶ５３１、主波長４０５nm、φ５、２２球）を１時間４０分照射した。反応を合計1０回実施し、得られた反応液を濃縮した。濃縮液をクロロホルム−メタノール混合溶媒（４：１）に溶解し、水を加えて晶析した。析出した結晶を濾取し、外温５０℃で減圧乾燥した。含量換算収率７９．２%で７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン一水和物を得た。

実施例４
（メタルハライド法）
ジオキサン２Ｌに濃硫酸０．３０ｇおよび７−エチルカンプトテシン−１−オキシド ２．００ｇを加えて溶解した。溶解液に撹拌下メタルハライドランプ光（ウシオユーテック社製、ＧＬ−３０２０１ＢＦ、主波長域４００−４３０nm）を１時間４０分照射し、得られた反応液を濃縮した。濃縮液をクロロホルム−メタノール混合溶媒（４：１）に溶解し、水を加えて晶析した。析出した結晶を濾取し、外温５０℃で減圧乾燥した。含量換算収率７０．３％で７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン一水和物を得た。

実施例５
（フロー式）
ＴＨＦ５．５Ｌに濃硫酸０．８２５ｇおよび７−エチルカンプトテシン−１−オキシド５．５０ｇを加えて溶解した。低圧水銀ランプ光（フィリップス社製、ＴＬ４０Ｗ／０３ＲＳ×２本）の照射下、長いガラス管に溶解液を1０ｍＬ／ｍｉｎの流速で通液した。得られた反応液を濃縮し、濃縮液をクロロホルム−メタノール混合溶媒（４：１）に溶解し、水を加えて晶析した。析出した結晶を濾取し、外温５０℃で減圧乾燥した。純度換算収率８２．１％で７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン一水和物を得た。

比較例１及び実施例１〜５に記載したとおり、３７０nm未満の光を含む高圧水銀ランプと３７０nm未満の光をカットした紫外線の光源を用いて７−エチルカンプトテシン−１−オキシドから７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを合成した。副生成物である７−アルキルカンプトテシンの反応液中の生成率をＨＰＬＣで求めたところ、下表に記載したとおり３７０nm未満の光をカットした紫外線の光源を用いることにより副生は抑制された。さらに反応液から目的物である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを単離した結果、広範囲の紫外線を照射する高圧水銀ランプ法に比べ２０〜３０％の収率の向上が得られた。また反応装置をフロー式にすることにより、収率はさらに向上した。

Claims (4)

1. 式（１）
   
   （式中、Ｒ¹はエチル基を示す）
   で表される７−エチルカンプトテシン−１−オキシド類に、酸の存在下、３７０〜４８０nmの波長の光を照射して反応させることを特徴とする式（２）
   
   （式中、Ｒ¹は前記と同じ）
   で表される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン類の製造法。
2. 酸が硫酸である請求項１記載の製造法。
3. 反応をエーテル系溶媒中で行う請求項１又は２記載の製造法。
4. 反応をフロー式反応装置で行う請求項１〜３の何れか１項記載の製造法。