JP6185020B2 - テトラリン系化合物およびその合成方法、ならびにそれを合成するための中間体 - Google Patents

Description

本発明は医薬中間体分野に関し、特に新型の多置換テトラリン系化合物およびその調製方法に関する。具体的には、本発明に係る新型のテトラリン系化合物は、悪性腫瘍治療に用いられるトポイソメラーゼＩＩ抑制剤であるアムルビシンの合成のために使用可能である。

テトラリン系化合物は、薬剤において重要な構造ユニット及び中間体である。塩酸アムルビシンは、住友製薬株式会社に開発された抗悪性腫瘍薬剤であり、２００２年に日本で登録、市販され（製品名 カルセド（ＣＡＬＳＥＤ））、非小細胞および小細胞肺癌の治療用として承認されている。アムルビシンは、埋め込み型トポイソメラーゼＩＩ抑制剤であり、主にトポイソメラーゼＩＩの活性を抑制することによって最終的にＤＮＡを断裂させることにより腫瘍細胞増殖を抑制している。アムルビシンはアントラサイクリン系薬剤であるが、一般的にアントラサイクリン系薬剤に存在する心臓毒性の問題がほとんどなく、良い臨床治療効果を有している。アムルビシンを合成するために、２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン（化合物Ｖ）は重要な中間体である。

J. Org. Chem. 1987, 52, 4477-4485に公開された２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン（化合物Ｖ）の合成ルートは次の通りである。

J. Org. Chem. 1987, 52, 4477-4485

当該方法において、化合物ＶＩＩを出発物質とし、５つの反応ステップ及び１つの分割ステップによって化合物Ｖが得られ、反応が複雑である。当該方法の欠点としては、例えば出発物質（化合物ＶＩＩ）を大量に供給するサプライヤーが多くないこと；調製過程に必要なシアン化カリウムが劇物であること；ＮａＨ／ＤＭＳＯシステムには発火などの安全上の問題が存在すること；Ｚｎ粉で還元生産するのは比較的に困難であり、工業生産に適していないことなどがある。
上記方法以外の他の合成方法はまだ公開されていない。

本発明は、従来技術に存在している上記欠点を克服するためになされたものであり、第一の局面において、次の一般式Ｉに表される新型の多置換テトラリン系化合物、それに対応する単一異性体、異性体混合物またはその塩を提供し、
キラル中心は*で表される。

ここで、Ｒ^１は保護基を持つアミノ基であり、好ましくは、該保護基を持つアミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、または、

Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は水酸基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基、アミノ基、保護基を持つアミノ基からなる組から選ばれるものであり、当該保護基を持つアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基、アセチルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、

Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルキル基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールオキシアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシアルキル基、ＣにつながるＯ、Ｓ、Ｎからなる組みから選ばれるヘテロ原子を含有する直鎖のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基及びＣ_３−Ｃ_１２ナフテン基からなる組から選ばれるものであり、好ましくは該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、

Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、スルホニル基、アミノ基、保護基を持つアミノ基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、当該保護基を持つアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基、アセチルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、

Ｒ^７はアセチル基または−Ｃ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９）ＣＨ_３であり、
Ｒ^８及びＲ^９はそれぞれ独立に水素、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１２ナフテン基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルキル基、ＣにつながるＯ、Ｓ、Ｎからなる組みから選ばれるヘテロ原子を含有する直鎖のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基及びＣ_３−Ｃ_１２ナフテン基からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ^８及びＲ^９はそれらに接続される酸素原子と共に５〜７員ヘテロ環系を形成している。

本発明の一実施形態において、好ましくは本発明に記載の式Ｉ化合物では、一般式Ｉ−ａに示すようにＲ^７がアセチル基であり、

ここで、Ｒ^１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、またはＲ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２’であり、
Ｒ^２’は水酸基、アミノ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、好ましくはエトキシ基であり、

Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルキル基からなる組から選ばれるものであり、好ましくは当該アシル基はホルミル基またはアセチル基であり、
Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、スルホニル基、アミノ基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものである。

本発明の一実施形態において、好ましくは本発明の化合物が以下に挙げられる化合物を含むが、これらに限定されるものではない。
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−ホルムアミド
ｄ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｅ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ベンジル

本発明は、さらに第二の局面において、式Ｉに表される新型の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法を提供し、当該方法は下記のステップを含み、

ここで、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、好ましくはＲ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、より好ましくはＲ^２はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくはＲ^２はエトキシ基であり、

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の定義は上記第一局面にて限定されたものと同様であり、
Ｒ^１０及びＲ^１０’はそれぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、

ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることにより、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、および

ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、

または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、

ここで、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、好ましくはＲ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、より好ましくはＲ^２はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくはＲ^２はエトキシ基であり、

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の定義は上記第一局面にて限定された各置換基の定義と同様であり、
Ｒ^１０及びＲ^１０’はそれぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、

よって、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、

ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、

ｃ）ステップｂ）で得られた式Ｉの化合物を加水分解してＲ^２が水酸基であるＩ−２化合物に転化させ、

または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、

ここで、
Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、好ましくはＲ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、より好ましくはＲ^２はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくはＲ^２はエトキシ基であり、

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の定義は上記第一局面の各置換基の定義と同様であり、
Ｒ^１０及びＲ^１０’はそれぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、

よって、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、

ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することより、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、および

ｄ）ステップｂ）にて得られた式Ｉの化合物をアミノ化することにより、Ｒ^２がアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基またはアセチルアミノ基である式Ｉ′−３化合物を獲得し、好ましくはＲ^２がアミノ基である式Ｉ−３化合物であり、

または、
ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、

ここで、
Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、好ましくはＲ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、より好ましくはＲ^２はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基であり、さらに好ましくはＲ^２はエトキシ基であり、

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の定義は上記第一局面の各置換基の定義と同様であり、
Ｒ^１０及びＲ^１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、

よって、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、

ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、

ｃ）ステップｂ）にて得られた式Ｉの化合物を加水分解してＲ^２が水酸基であるＩ−２化合物に転化し、および

ｅ）ステップｃ）にて得られた式Ｉ−２の化合物をアジ化物で処理して転位させることにより、Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、またはアリルアミノ基である式Ｉ′−４化合物を獲得し、好ましくはＲ^１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である式Ｉ−４化合物である。

一実施態様において、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２はエトキシ基であり、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれメチル基であり、Ｒ^５、Ｒ^６はそれぞれ水素であり、Ｒ^７はアセチル基であり、Ｒ^１０、Ｒ^１０’はそれぞれ塩素または臭素である場合は、前記方法は以下のステップを含み、

ａ）式ＩＩ−２の化合物と２−ブロモエチル塩素とを反応させて式ＩＶ−２の化合物を形成し、
ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶ−２の化合物を環化して式Ｉ−１の化合物を得る。

上記式ＩＩの化合物は当技術分野の公知方法に従って調製することができ、例えば、Journal of Medicinal Chemistry, Volume:23,Issue:3,Pages:327-9,1980の実施例を参考し、

一実施態様において、ステップａ）に記載のアルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップａ）に記載の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップａ）における反応温度は４０℃〜６０℃であり、または、

ステップｂ）に記載の不活性溶媒は、ジクロロメタン、ニトロ基ベンゼン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップｂ）に記載のルイス酸は、塩化亜鉛、塩化第一鉄、塩化第一スズ、塩化銅、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップｂ）における反応温度は−１０℃〜２０℃であり、または、

ステップｃ）に記載の加水分解反応は、不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、温度３０℃〜８０℃で行われ、前記不活性溶媒は、メチルアルコール、アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、それらの組み合わせからなる組から選ばれるものであり、または、

ステップｄ）に記載のアミノ化反応は、アミノ化試薬が存在しているうえで行われ、前記アミノ化試薬は、アンモニア、アンモニア水、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルアミン、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルアミン、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアミンからなる組から選ばれるものであり、または、

ステップｅ）に記載の転位反応は、不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、アジ化物で処理して反応を行い、前記不活性溶媒は、鎖状のＣ_１−Ｃ_１２アルキルアルコール、Ｃ_３−Ｃ_１２ナフテンアルコール、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキルエーテル、Ｃ_２−Ｃ_１２ナフテンエーテル、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アルカリは、鎖状のＣ_１−Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２ナフテンアミノ、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アジ化物は、ジフェニルリン酸アジド、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化水素、アジ化シラン、第四級アンモニウムアジドからなる組から選ばれるものである。

第三の局面において、本発明はさらに式ＩＶの化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩を提供し、

ここで、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各置換基は上記第一局面における各置換基の定義と同様であり、
Ｒ^１０は水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものである。

一実施態様において、該化合物は、さらに好ましくは一般式ＩＶ−ａに示されるように、

ここで、
Ｒ^１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、アリルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、またはＲ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２’であり、Ｒ^２’は水酸基、アミノ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる組選ばれるものであり、好ましくはエトキシ基であり、

Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルキル基からなる組選ばれるものであり、好ましくは該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、

Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アミノ基、スルホニル基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
Ｒ^１０は、上記第三局面に記載の定義と同様である。

本発明はさらに式Ｉの化合物を調製する好ましい方法を提供し、この方法は以下のステップを含み、

ａ）Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２がエトキシ基である場合は、一般式Iの化合物を調製する時に、適切な溶媒において、アルカリが存在するうえで、式ＩＩ−１の化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることにより式ＩＶ−１の化合物を形成した後、さらに式ＩＶ−１の化合物を環化して式Ｉ−１の化合物を獲得し、

ｂ）ステップａ）にて得られたＩ−１の化合物をさらに加水分解してＲ^２が水酸基であるＩ−２化合物に転化し、または、

ｃ）ステップａ）にて得られたＩ−１化合物をさらにアンモニア化してＲ^２がアミノ基であるＩ−３化合物を獲得し、または、

ｄ）ステップｂ）にて得られたＩ−２化合物をさらにｔｅｒｔ−ブチルアルコールにおいてアジ化物で処理し転位させることにより、Ｉ−４化合物を得る。

本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物によって効果的および高収率的に式Ｖ′の化合物を合成する方法を提供することにあり、

ここで、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の定義は以上第一局面に記載の定義が同様であり、

該方法は下記のステップを含み、
式Ｉ−３の化合物をＨｏｆｍａｎｎ分解を経て転位させることにより、式Ｖ′の化合物を獲得し、または、
、

式Ｉ−４の化合物を脱保護反応して式Ｖ′の化合物を得る。

本発明に提供された新型の式Ｉの化合物を用いることにより、さらにアムルビシンの重要中間体である式Ｖの化合物を調製することができる。該ルートは従来の技術によって式Ｖ系の化合物を調製する時の反応欠点と安全問題を克服し、シアン化カリウムなどの猛毒試薬を採用する必要がない。特に式Ｉの化合物によって式Ｖの化合物を調製するプロセスにおいて、発火などの安全問題があるＮａＨ／ＤＭＳＯシステムを採用する必要がなく、そしてＺｎ粉で還元する必要がないため、そのプロセス条件が温和で環境にやさしく、操作が簡単であり、工業化生産に有利である。

定義：
本発明で使われる「アルキル基」とは一価飽和脂肪族鎖式炭化水素を意味する。前記鎖式炭化水素は、直鎖または分岐鎖を持つものでよい。本発明の例示実施形態において、「アルキル基」は炭素数１−５（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル基）を有してもよい。本発明の他の例示実施形態において、「アルキル基」は炭素数１−４（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）を有してもよい。本発明の他の例示実施形態において、「アルキル基」は炭素数１−３（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基）を有してもよい。具体的には、「アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−アミル基を含むが、これらに限られない。

本発明に使われる「アルコキシ基」は、−ＯＲの基を意味する。Ｒは以上に定義したアルキル基である。具体的には、「アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシド基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基を含むが、これらに限られない。

本発明に使われる「ナフテン基」は、飽和環状脂肪族炭化水素を意味する。炭素の添字の数字は環を形成する炭素数を示す。例えば、「Ｃ_３−Ｃ_６ナフテン基」は、環を形成する炭素数３〜６を有するナフテン基を示す。本発明の例示実施形態において、「ナフテン基」はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を含むが、これに限られない。

本発明に使われる「シクロアルキルオキシ基」は、−ＯＲの基を指し、ここでＲは以上に定義したナフテン基である。

本発明に使われる「鎖状のアルケニル基」とは、少なくとも一つの二重結合を有する一価不飽和直鎖炭化水素基を指す。

本発明に使われる「アルケノキシ基」とは、−ＯＲの基を意味し、Ｒは以上に定義した鎖状のアルケニル基である。

本発明に使われる「鎖状のアルキニル基」とは、少なくとも一つの三重結合を有する一価不飽和直鎖炭化水素基を指す。

本発明に使われる「鎖状のアルキニルオキシ基」とは、−ＯＲの基を意味し、Ｒは以上に定義した鎖状のアルキニル基である。

本発明に使われる「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味する。前記「アリール基」の例は、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アズレニル基またはアンスリルを含む。

本発明に使われる「アリールオキシ基」は、−ＯＲの基を意味し、ここでＲは以上に定義したアリール基である。

以下では実施例を用いてさらに本発明の技術案およびその効果を説明することにより、本発明の目的、技術特徴と効果はさらに明白になるだろう。

実施例１：２−（２，５−ジメトキシフェニルメチレン）−３−カルボニルエチルブチレート（化合物Ａ）

窒素雰囲気下、順にトルエン（１３２０ｍＬ）、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（４００．０ｇ、２．４０７ｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（３３４．６ｇ、２．６４８ｍｏｌ）、ピペリジン（２２．９３ｇ、０．２６９ｍｏｌ）、氷酢酸（５５．９５ｇ、５３．３ｍＬ）を三口丸底フラスコに加えて撹拌し、５０〜６０℃まで加温し、２４時間反応させる。反応液に３００ｍＬの水を添加して分液し、有機相を残し、再び３００ｍＬのトルエンで水相を抽出する。有機相を合わせて、溶媒と残した２，５−ジメトキシベンズアルデヒドとアセト酢酸エチルとを留去して濃縮させ、固体を析出し、イソプロパノール／ｎ−ヘプタンにより（１／１０、１０００ｍＬ）でスラリー化してから吸引濾過し、３３４．６ｇの製品Ａを得た。収率は５０．０％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ３１７ ［Ｍ＋Ｋ］^＋．

実施例２：２−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−カルボニルエチルブチレート（化合物Ｂ）

２−（２，５−ジメトキシフェニルメチレン）−３−カルボニルエチルブチレート（化合物Ａ、７１．６ｇ、０．２５７ｍｏｌ）を酢酸エチル（７１６ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）を添加した後、窒素ガスにより三回置換し、２５〜３５℃で５時間水素化してから加熱を停止し、水素ガスを放出し、吸引濾過し、濾液を濃縮して７２．６ｇの化合物Ｂを得た。収率は１００．０％である。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２−３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ３１９ ［Ｍ＋Ｋ］^＋．

実施例３：２−アセチル−４−塩素−２−（２，５−ジメトキシベンジル）エチルブチレート（化合物Ｃ）

ステップａ）：２−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−カルボニルエチルブチレート（化合物Ｂ、１００．０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（９８．６ｇ、０．７１３ｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（７６．８ｇ、０．５３５ｍｏｌ）を添加して撹拌し、４５〜５０℃まで加温し、２０時間反応させる。そして、加熱を停止して吸引濾過を行い、酢酸エチル（１００ｍＬ）により濾過ケークを洗浄する。液相を水（１５００ｍＬ）に入れ、酢酸エチルにより抽出（１０００ｍＬ×２）し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／１５〜１／１０）により７２．０ｇの化合物Ｃを得た。収率は５８．９％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５８−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９−２．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ３８１ ［Ｍ＋Ｋ］^＋．

実施例４：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル（化合物Ｄ）

ステップｂ）：２−アセチル−４−塩素−２−（２，５−ジメトキシベンジル）エチルブチレート（化合物Ｃ、１２．６ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）をニトロベンゼンに添加し、０〜１０℃まで温度を下げ、塩化亜鉛（１１．０ｇ、８０．８５ｍｍｏｌ）をバッチ添加し、０〜１０℃まで温度を制御して３時間反応させる。そして、反応液に水（１２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）により抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／３０〜１／４）により８．２ｇの化合物Ｄを得た。収率は７２．８％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５−４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ３４５ ［Ｍ＋Ｋ］^＋．

実施例５：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（化合物Ｅ）

ステップｃ）：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１、２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル（化合物Ｄ、０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメチルアルコールに溶解させ、２５％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、５０〜６０℃まで加温して１５時間反応させる。そして、反応液を水（１０ｍＬ）に入れ、３７％塩酸によりｐＨ≦２まで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）により抽出し、濃縮する。石油エーテルにより（２ｍＬ）スラリー化し、吸引濾過して０．４５ｇの化合物Ｅを得た。収率は９０.０％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ３１７ ［Ｍ＋Ｋ］^＋， ２７７ ［Ｍ−Ｈ］⁻．

実施例６：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−ホルムアミド（化合物Ｆ）

ステップｄ）：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル（化合物Ｄ、２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と、ナトリウムメトキシド（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と、メチルアルコール（３６ｍＬ）を反応釜に入れ、密閉後−２０〜−１０℃まで温度を下げ、アンモニアを流し、略３０ｍｉｎ後アンモニアを流すことを停止する。そして、反応容器を５５〜６０℃まで加温し、２４時間保温後、加熱を停止し、温度を下げ、アンモニアを放出し、反応液を濃縮し、水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）により抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／３０〜１／４）により１．２ｇの化合物Ｆを得た。収率は５５．２％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．７２−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ２７８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｇ）

ステップｅ）：窒素雰囲気下、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（化合物Ｅ、１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、ＤＰＰＡ（１．０２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とを添加した後、７５〜８０℃まで加温する。１５時間反応させた後、加熱を停止し、２０〜３０℃まで温度を下げ、反応液に水（４５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２５ｍＬ×４）により抽出し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／３０〜１／４）により０．７２ｇの化合物Ｇを得た。収率は６３．１％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．９６−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ３７２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

実施例８：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ベンジル（化合物Ｉ）

ステップｅ）：窒素雰囲気下、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（化合物Ｅ、１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（０．５８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、ＤＰＰＡ（１．０２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とを添加した後、７５〜８０℃まで加温する。そして、１５時間反応させた後、加熱を停止させ、２０〜３０℃まで温度を下げ、反応液に水（４５ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（２５ｍＬ×４）により抽出し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１／３０〜１／４）により０．８３ｇの化合物Ｉを得た。収率は６０．０％である。ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例９：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−アミン（化合物Ｈ）

窒素雰囲気下、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｇ、０．７０ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、２０〜３０℃で１時間反応させる。ｐＨ≧９に調整し、ジクロロメタンにより抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により０．４３ｇの化合物Ｈを得た。収率は８６．０％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ２５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１０：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−アミン（化合物Ｈ）

２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−ホルムアミド（化合物Ｆ、０．２０ｇ）を１５％のＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）に入れ、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（０．３４ｇ）を添加し、６０〜７０℃まで加温して５時間反応させる。ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）により抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により０．０８ｇの化合物Ｈを得た。収率は４４．２％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ２５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１１：２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−アミン（化合物Ｈ）

２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−カルバミン酸ベンジル（化合物Ｉ、０．７７ｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、窒素ガスにより三回置換を行い、水素ガスを流し（圧力＜１０ｐｓｉ）２０〜３０℃で１時間反応させる。吸引濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）により０．４６ｇの化合物Ｈを得た。収率は９２．０％である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６−３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３−２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ２５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

以上の実施例９〜１１から分かるように、式Ｉの化合物によって式Ｖ系の化合物を調製するプロセスにおいて、発火などの安全問題が存在するＮａＨ／ＤＭＳＯシステムを採用する必要がなく、かつＺｎ粉で還元することも必要がないため、該プロセス条件が温和で環境にやさしく、操作が簡単であり、工業化生産に有利である。

実施例１２：（Ｒ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（化合物Ｅ’）

窒素雰囲気下、室温で、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸（５．０ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させ、α−フェニルエチルアミン（２．０ｇ）を添加し、次第に結晶が析出する。６時間後０〜５℃まで温度を下げ、３０分後吸引濾過し、固体２．５ｍｇを得た。この固体を１５ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液に添加し、４０〜５０℃で３０分撹拌し、分液し、水相を再び１５ｍＬクロロホルムで抽出し、水相を得た。５％の希塩酸によりｐＨ＝２〜３に調整し、白い固体が析出する。吸引濾過した後真空乾燥して１．７ｍｇの製品を得た。収率は３４．０％である。ｅｅ％ ＝９８．５％；［ａ］Ｄ２０ ＝ −９７ｏ （ｃ １．０， ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ： ｍ／ｚ： ３１７ ［Ｍ＋Ｋ］＋， ２７７ ［Ｍ−Ｈ］−．

実施例１〜３と類似する方法で実施例１３−２５の化合物を調製した。実施例１３〜２５の化合物の化学式は以下に示すとおりであり、化学式における置換基、収率及びｍ／ｚデータは表１に示すとおりである。

施例４と類似する方法で、実施例１３−２５の化合物をそれぞれ環化して実施例２６−３８の化合物を調製した。反応式は以下に示す通りであり、得られた化合物の収率とｍ／ｚデータは表２に示すとおりである。

実施例５と類似する方法で、実施例２６−３８の化合物をそれぞれ加水分解して実施例３９−５１の化合物を調製した。反応式は以下に示す通りであり、得られた化合物の収率とｍ／ｚデータは表３に示す通りである。

実施例６と類似する方法で、実施例２６−３８の化合物をそれぞれアミノ分解して実施例５２−６４の化合物を調製した。反応式は以下に示す通りであり、得られた化合物の収率とｍ／ｚデータは表４に示す通りである。

実施例７または８と類似する方法、実施例３９−５１の化合物をアジ化物でそれぞれ処理して転位させ実施例６５−７７の化合物を調製した。反応式は以下に示す通りであり、得られた化合物の収率とｍ／ｚデータは表５に示す通りである。

本発明は新型のテトラリン系化合物およびその調製方法を提供し、そして当該化合物を用いてアムルビシン中間体２−アセチル−２−アミノ−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリンを調製できることを実施例によって説明した。当業者は、本発明の内容、趣旨の範囲で、本発明に記載された調製プロセスを適切に変更または組み合わせることにより、本発明の技術を実現できることは明らかである。すべて類似の取り替えや変更などは当業者にとっては明白であり、すべて本発明の精神、範囲、内容に含まれている。

Claims (9)

1. 一般式Ｉに表される多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、
   Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は水酸基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基、アミノ基、保護基を持つアミノ基からなる組から選ばれるものであり、該保護基を持つアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基、アセチルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルキル基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールオキシアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシアルキル基、ＣにつながるＯ、Ｓ、Ｎからなる組みから選ばれるヘテロ原子を含有する直鎖のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基及びＣ_３−Ｃ_１２ナフテン基からなる組から選ばれるものであり、ここで、該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、スルホニル基、アミノ基または保護基を持つアミノ基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、該保護基を持つアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基またはアセチルアミノ基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^７はアセチル基である、多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
   
2. 請求項１に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、一般式Ｉ−ａに示すように、
   Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２’であり；Ｒ^２’は水酸基、アミノ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
   Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルキル基からなる組から選ばれるものであり、該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、スルホニル基、アミノ基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものである、多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
3. 請求項２に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、
   ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸エチル、
   ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−蟻酸、
   ｃ）（Ｒ，Ｓ）−２−アセチル−５，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラリン−２−ホルムアミド、
   からなる組から選ばれるものである、多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法であって、以下ステップを含み、
   ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
   
   Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の定義は請求項１における各置換基の定義と同様であり、
   Ｒ^１０及びＲ^１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
   よって、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、並びに
   ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、
   または、
   ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
   Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の定義は請求項１における各置換基の定義と同様であり、
   Ｒ^１０及びＲ^１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
   よって、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、
   ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、並びに
   ｃ）ステップｂ）に得られる式Ｉの化合物を加水分解してＲ^２が水酸基であるＩ−２化合物に転化させ、
   または、
   ａ）不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させ、
   Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２は直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルケノキシ基、鎖状のＣ_２−Ｃ_１２アルキニルオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルケニルアリールオキシ基、鎖状のＣ_８−Ｃ_１２アルキニルアリールオキシ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_６−Ｃ_１２アルキルアリールオキシ基、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の定義は請求項１における各置換基の定義と同様であり、
   Ｒ^１０及びＲ^１０’は、それぞれ独立に水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
   よって、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式ＩＶの化合物を形成し、
   ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶの化合物を環化することにより、Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、且つＲ^２が以上のように限定された式Ｉの化合物を獲得し、
   ｄ）ステップｂ）にて得られた式Ｉの化合物をアミノ化することにより、Ｒ^２がアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ基、アリルアミノ基またはアセチルアミノ基である式Ｉ′−３化合物を獲得する、
   多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法。
5. 請求項４に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法であって、
   Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２であり、Ｒ^２はエトキシ基であり、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれメチル基であり、Ｒ^５、Ｒ^６はそれぞれ水素であり、Ｒ^７はアセチル基であり、Ｒ^１０、Ｒ^１０’はそれぞれ塩素または臭素である場合は、前記方法は以下のステップを含み：
   ａ）式ＩＩ−２の化合物と２−ブロモエチル塩素とを反応させて式ＩＶ−２の化合物を形成し、
   ｂ）不活性溶媒において、ルイス酸が存在しているうえで、式ＩＶ−２の化合物を環化して式Ｉ−１の化合物を得る、
   
   多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法。
6. 請求項４に記載の多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法であって、
   ステップａ）に記載のアルカリは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップａ）に記載の不活性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップａ）における反応温度は４０℃〜６０℃であり、または、
   ステップｂ）に記載の不活性溶媒は、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップｂ）に記載のルイス酸は、塩化亜鉛、塩化第一鉄、塩化第一スズ、塩化銅、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、ステップｂ）における反応温度は−１０℃〜２０℃であり、または、
   ステップｃ）に記載の加水分解反応は、不活性溶媒において、アルカリが存在しているうえで、温度３０℃〜８０℃で行われ、前記不活性溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、前記アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、それらの任意組み合わせからなる組から選ばれるものであり、または、
   ステップｄ）に記載のアミノ化反応は、アミノ化試薬が存在しているうえで行われ、前記アミノ化試薬は、アンモニア、アンモニア水、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルアミン、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルアミン、Ｃ_６−Ｃ_１２アリールアミンからなる組から選ばれるものである、多置換テトラリン系化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩の調製方法。
7. 式ＩＶに表される化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、
   Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各置換基は請求項１に記載の各置換基の定義と同様であり、
   Ｒ^１０は水酸基またはハロゲンであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものである、
   化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
8. 請求項７に記載の化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩であって、
   その単一異性体、異性体混合物またはその塩は、一般式ＩＶ−ａに示されるように：
   Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２’であり、Ｒ^２’は水酸基、アミノ基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素、アシル基、直鎖または分岐鎖を持つＣ_１−Ｃ_４アルキル基からなる組から選ばれるものであり、該アシル基はホルミル基、アセチル基からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アミノ基、スルホニル基からなる組から選ばれるものであり、ハロゲンはヨウ素、臭素、塩素からなる組から選ばれるものであり、
   Ｒ^１０は、請求項７に記載の定義と同様である、化合物、その単一異性体、異性体混合物またはその塩。
9. 式Ｉ−３の化合物をＨｏｆｍａｎｎ分解を経て転位させることにより式Ｖ′の化合物を獲得する式Ｖ′の化合物を調製する方法。
   ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の各置換基は請求項１に記載の各置換基の定義と同様である。