CN105367418A - 一种四氢萘类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，涉及多取代四氢化萘类化合物I、制备方法及其用于氨柔比星重要中间体2-乙酰基-2-氨基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。相对现有技术，本发明无需采用氰化钾等剧毒试剂，工艺条件温和，属于环境友好型，操作简便，有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及新型的多取代四氢萘类化合物及其制备方法。四氢萘类化合物是药物中重要的构造单元及中间体。更具体地，本发明中涉及的新型四氢萘类化合物，可用于合成已用来治疗恶性肿瘤的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂氨柔比星。
背景技术
盐酸氨柔比星是由日本住友制药株式会社开发的抗恶性肿瘤药物，于2002年在日本注册并上市(商品名为：凯德(CALSED))，被批准用于非小细胞及小细胞肺癌的治疗。氨柔比星是一种嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，主要是通过抑制拓扑异构酶II的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。氨柔比星虽然属于一种蒽环霉素类药物，但几乎没有蒽环霉素类药物普遍存在的心脏毒性问题，且具有较好的临床治疗效果。而2-乙酰基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(式Ⅴ化合物)是合成氨柔比星的重要中间体。
J.Org.Chem.1987,52,4477-4485公开2-乙酰基-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢化萘(式Ⅴ化合物)的合成路线如下：
该方法是由化合物VII为起始物料，经历5步反应，1步拆分得到，反应复杂，其中起始物料(化合物VII)市场上没有大量的供应商；制备过程中需要用到的氰化钾有剧毒；NaH/DMSO体系存在起火等安全隐患，Zn粉还原生产较为困难等缺陷，不适合工业化生产。
此外，没有其它合成方法报道。因此开发一种化合物V的制备方法，特别是用于合成氨柔比星类拓扑异构酶抑制剂的方法具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种如下通式I的新型多取代四氢萘类化合物，其对应单一异构体、混合物或其盐
其中
R1为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔丁氧羰基氨基，苄氧羰基氨基，芴甲氧羰基氨基、乙酰基氨基、烯丙基氨基；或为-C(O)R2，其中R2为羟基、C1-C12直链或支链烷氧基、C3-C12环烷氧基、C2-C12链烯氧基、C2-C12链炔氧基、C8-C12链烯基芳氧基、C8-C12链炔基芳氧基、C6-C12直链或支链烷基芳氧基、C6-C12芳基烷氧基、氨基、带保护基的氨基，带保护基的氨基优选叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙基氨基或乙酰氨基；
R3和R4各自独立选自氢；酰基，酰基优选甲酰基、乙酰基；C1-C12直链或支链烷基、C2-C12链烯氧基、C2-C12链炔氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12环烷基烷基、C3-C12环烷氧基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；
R5和R6各自独立选自氢；卤素，卤素选自碘、溴、氯，磺酰基；氨基或带保护基的氨基，带保护的氨基优选叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙基氨基或乙酰氨基；
R7为乙酰基，或为-C(OR8)(OR9)CH3；
R8和R9各自独立选自氢，C1-C12直链或支链烷基，C3-C12环烷基，C6-C12芳基烷基，含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；
R8与R9与它们连接的氧原子一起形成五元至七元杂环体系；
其中优选的本发明所述的式I化合物，R7为乙酰基，
其中
R1为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、乙酰氨基、烯丙基氨基，或为-C(O)R2’；
R2’为羟基、氨基；
R3和R4各自独立选自氢；酰基优选甲酰基、乙酰基；C1-C12直链或支链烷基、C2-C12链烯氧基、C2-C12链炔氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12环烷基烷基、C3-C12环烷氧基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；
R5和R6各自独立选自氢；卤素，卤素选自碘、溴、氯；氨基或磺酰基；
优选的本发明实施方式包括但不限于下面列举的化合物：
a)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸乙酯
b)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸
c)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
d)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺甲酰叔丁酯
e)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺甲酰苄酯
本发明进一步提供了一种新型多取代四氢萘类化合物I的制备方法，该方法包括如下步骤：
其中：
R1、R3、R4、R5、R6和R7定义如上所述。
R10和R10’各自独立地为羟基，卤素选自碘、溴、氯；
a)在碱的存在下，在适当的溶剂中，使式II化合物与式III化合物进行反应，从而形成式IV化合物；
b)将式IV化合物转化成式I化合物。
上述式II化合物可以按照本领域已知方法进行制备得到，如参考JournalofMedicinalChemistry,Volume:23,Issue:3,Pages:327-9,1980中实施例：
本发明还提供了一种式IV化合物，其对应单一异构体、混合物或其盐
其中
R1、R3、R4、R5、R6及R7各取代基与上述的各取代基定义相同；
R10为羟基，卤素选自碘，溴，氯。
该化合物进一步优选为
其中
R1、R3、R4、R5、R6及R10各取代基与上述的各取代基定义相同。
本发明还提供了一种优选式I化合物的制备方法，该方法包括：
a)当R1为-C(O)R2，其中R2为乙氧基，制备通式1化合物时，可在碱的存在下，在适当的溶剂中，使式II-1化合物与式III化合物进行反应形成式IV-1化合物，再将式IV-1化合物环合制得式I-1化合物，
b)步骤a)得到的I-1化合物可进一步经水解转化成R2为羟基的I-2化合物，或者
c)步骤b)得到的I-1化合物可进一步经氨化得到R2为氨基的I-3化合物，或者
d)步骤c)得到的I-2化合物可进一步在叔丁醇中用叠氮物处理重排得到I-4化合物。
本发明的另一目的是提供通过化合物I有效和高收率的合成化合物V的方法，该方法包括可将式I-3化合物经hofmann降解重排得到化合物V或将式I-4化合物经脱保护反应得到化合物V。
采用本发明提供的一种新型的式I化合物，且可进一步制备氨柔比星重要中间体式V化合物，该路线克服了现有技术制备式V化合物的反应缺点及安全问题，无需采用氰化钾等剧毒试剂，该工艺条件温和，属于环境友好型，操作简便，有利于工业化大生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、技术特征和效果。
实施例1：2-(2，5-二甲氧基苯基甲叉基)-3-羰基丁酸乙酯(化合物A)
氮气保护下，依次将甲苯(1320mL)，2,5-二甲氧基苯甲醛(400.0g，2.407mol)，乙酰乙酸乙酯(334.6g，2.648mol)，哌啶(22.93g，0.269mol)及冰乙酸(55.95g，53.3mL)加入到三颈圆底烧瓶中，搅拌，升温至50～60℃反应24h。向反应液中加入300mL水，分液，保留有机相，水相再用300mL甲苯萃取一次，合并有机相，浓缩蒸除溶剂，剩余的2,5-二甲氧基苯甲醛及乙酰乙酸乙酯，析出固体，异丙醇/正庚烷(1/10,1000mL)打浆，抽滤得到334.6g产物A，收率50.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(s,1H),6.98(d,J＝3.2Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.74(s,3H),2.44(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI:m/z:317[M+K]+.
实施例2：2-(2，5-二甲氧基苄基)-3-羰基丁酸乙酯(化合物B)
将2-(2，5-二甲氧基苯基甲叉基)-3-羰基丁酸乙酯(化合物A，71.6g，0.257mol)溶于乙酸乙酯(716mL)中，加入Pd/C(1.6g)，氮气置换三次，在25～35℃下氢化5h，停止加热，放出氢气，抽滤，滤液浓缩得72.6g化合物B，收率100.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.69(d,J＝3.2Hz,1H),4.07(q,J＝8.4Hz,2H),3.92-3.88(m,1H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),3.03(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.92(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),2.159(s,3H),1.11(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI:m/z:319[M+K]+.
实施例3：2-乙酰基-4-氯-2-(2，5-二甲氧基苄基)丁酸乙酯(化合物C)
将2-(2，5-二甲氧基苄基)-3-羰基丁酸乙酯(化合物B，100.0g，0.357mol)溶于DMF(500mL)中，加入碳酸钾(98.6g，0.713mol)及1-溴-2-氯乙烷(76.8g，0.535mol)，搅拌，升温至45～50℃反应20h。停止加热，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL)，将液体相倾入水(1500mL)中,乙酸乙酯萃取(1000mL×2)，合并有机相，浓缩，柱层析(流动相：EA/PE＝1/15～1/10)得72.0g化合物C，收率58.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.74(m,1H),6.57(s,1H),4.23(q,J＝4.8Hz,2H),3.72(s,6H),3.58-3.51(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.34(d,J＝14.0Hz,1H),3.15(dd,J＝14.4Hz,1H),2.29-2.12(m,5H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI:m/z:381[M+K]+.
实施例4：2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸乙酯(化合物D)
将2-乙酰基-4-氯-2-(2，5-二甲氧基苄基)丁酸乙酯(化合物C，12.6g，36.75mmol)加入到硝基苯中，降温至0～10℃，分批加入氯化锌(11.0g，80.85mmol)，控温0～10℃反应3h，反应液中加入水(120mL)，乙酸乙酯(120mL×2)萃取，浓缩，柱层析(流动相：EA/PE＝1/30～1/4)得8.2g化合物D，收率72.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.69(s,2H),4.25-4.19(m,2H),4.12-4.07(m,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.67-3.59(m,2H),2.92(d,J＝16.8Hz,1H),2.81-2.75(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.61(s,3H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI:m/z:345[M+K]+.
实施例5：2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸(化合物E)
将2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸乙酯(化合物D，0.55g，1.6mmol)溶于甲醇中，加入25％NaOH水溶液(1.5mL)，升温至50～60℃反应15h，将反应液倾入水(10mL)中，37％盐酸调pH≤2，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，浓缩，石油醚打浆(2mL)，抽滤得0.45g化合物E，收率90.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.70(s,2H),4.13-4.09(m,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.66-3.62(m,2H),2.96(d,J＝17.2Hz,1H),2.83-2.76(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.70(s,3H)；ESI:m/z:317[M+K]+,277[M-H]-.
实施例6：2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(化合物F)
将2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸乙酯(化合物D，2.4g，7.8mmol)，甲醇钠(0.4g，0.8mmol)，甲醇(36mL)加入反应釜中，密闭后降温至-20～-10℃，通入氨气，约30min后停止通氨气，反应釜升温至55～60℃，保温24h，停止加热，降温，放出氨气，反应液浓缩，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，浓缩，柱层析(流动相：EA/PE＝1/30～1/4)得1.2g化合物F，收率55.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.72-6.67(m,2H),5.67(br,2H),4.12-4.06(m,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.63-3.57(m,1H),3.43(d,J＝17.2Hz,1H),3.01(d,J＝17.2Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.65(s,3H)；ESI:m/z:278[M+H]+.
实施例7：2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺甲酰叔丁酯(化合物G)
氮气保护下，将2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸(化合物E，1.00g，3.6mmol)溶于叔丁醇(10mL)中，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，DPPA(1.02g，3.7mmol)，升温至75～80℃，反应15h后停止加热，降温至20～30℃，反应液中加入水(45mL)，二氯甲烷(25mL×4)萃取，10％碳酸钠水溶液(20mL)洗涤，有机相浓缩，柱层析(流动相：EA/PE＝1/30～1/4)得0.72g化合物G，收率63.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67(s,2H),4.98(br,1H),3.96-3.90(m,1H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.60-3.53(m,2H),3.10(d,J＝18.0Hz,1H),2.39-2.34(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.62(s,3H),1.46(s,9H)；ESI:m/z:350[M+H]+,372[M+Na]+.
实施例8：2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺甲酰苄酯(化合物I)
氮气保护下，将2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸(化合物E，1.00g，3.6mmol)溶于苄醇(0.58g，5.4mmol)中，加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，DPPA(1.02g，3.7mmol)，升温至75～80℃，反应15h后停止加热，降温至20～30℃，反应液中加入水(45mL)，二氯甲烷(25mL×4)萃取，10％碳酸钠水溶液(20mL)洗涤，有机相浓缩，柱层析(流动相：EA/PE＝1/30～1/4)得0.83g化合物I，收率60.0％。ESI:m/z:384[M+H]+.
实施例9：2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(化合物H)
氮气保护下，将2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺甲酰叔丁酯(化合物G，0.70g)，加入到二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，20～30℃反应1h，调pH≥9，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析(流动相：DCM/MeOH＝30/1～10/1)得0.43g化合物H，收率86.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.68(s,2H),3.96-3.90(m,1H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.28(d,J＝16.8Hz,1H),2.69(d,J＝16.8Hz,1H),2.13-2.03(m,4H),1.54(s,3H)；ESI:m/z:250[M+H]+.
实施例10：2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(化合物H)
2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(化合物F，0.20g)，加入到15％氢氧化钠水溶液中(5mL)，加入苄基三甲基三溴化铵(0.34g)，加热到60～70℃反应5h，二氯甲烷萃取(10mL×2)，浓缩，柱层析(流动相：DCM/MeOH＝30/1～10/1)得0.08g化合物H，收率44.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.68(s,2H),3.96-3.90(m,1H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.28(d,J＝16.8Hz,1H),2.69(d,J＝16.8Hz,1H),2.13-2.03(m,4H),1.54(s,3H)；ESI:m/z:250[M+H]+.
实施例11：2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(化合物H)
2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺甲酰苄酯(化合物I，0.77g)，溶于乙酸乙酯(5mL)，加入10％Pd/C(0.03g)，氮气置换3次，通入氢气(压力<10psi)，20～30℃反应1h，抽滤，浓缩，柱层析(流动相：DCM/MeOH＝30/1～10/1)得0.46g化合物H，收率92.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.68(s,2H),3.96-3.90(m,1H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.28(d,J＝16.8Hz,1H),2.69(d,J＝16.8Hz,1H),2.13-2.03(m,4H),1.54(s,3H)；ESI:m/z:250[M+H]+.
本发明提出的一种新型的四氢化萘类化合物及其制备方法，及其使用该化合物可用来制备氨柔比星中间体2-乙酰基-2-氨基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的制备工艺进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (12)
1.一种如下通式I的多取代四氢化萘类化合物单一异构体、异构体混合物或其盐：
其中
R1为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、乙酰基氨基或烯丙基氨基；或为-C(O)R2，其中R2为羟基、C1-C12直链或支链烷氧基、C3-C12环烷氧基、C2-C12链烯氧基、C2-C12链炔氧基、C8-C12链烯基芳氧基、C8-C12链炔基芳氧基、C6-C12直链或支链烷基芳氧基、C6-C12芳基烷氧基、氨基、带保护基的氨基，带保护基的氨基优选叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙基氨基或乙酰氨基；
R3和R4各自独立选自氢；酰基，酰基优选甲酰基、乙酰基；C1-C12直链或支链烷基、C2-C12链烯氧基、C2-C12链炔氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12环烷基烷基、C3-C12环烷氧基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；
R5和R6各自独立选自氢；卤素，卤素选自碘、溴、氯，磺酰基；氨基或带保护基的氨基，带保护基的氨基优选叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙基氨基或乙酰氨基；
R7为乙酰基；或为-C(OR8)(OR9)CH3，R8和R9各自独立选自氢，C1-C12直链或支链烷基，C3-C12环烷基，C6-C12芳基烷基，含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；R8与R9与它们连接的氧原子一起形成五元至七元杂环。
2.根据权利要求1所述的通式I-a化合物单一异构体、异构体混合物或其盐：
其中
R1为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、乙酰基氨基或烯丙基氨基；或为-C(O)R2’，R2’为羟基、氨基；
R3和R4各自独立选自氢；酰基，酰基优选甲酰基、乙酰基；C1-C12直链或支链烷基、C2-C12链烯氧基、C2-C12链炔氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12环烷基烷基、C3-C12环烷氧基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；
R5和R6各自独立选自氢；卤素，卤素选自碘、溴、氯；氨基或磺酰基。
3.根据权利要求2所述的化合物单一异构体、异构体混合物或其盐：
a)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸乙酯
b)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸
c)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
d)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺甲酰叔丁酯
e)2-乙酰基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺甲酰苄酯。
4.一种根据权利要求1-3中任一项所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
a)在碱的存在下，在适当的溶剂中，使式II化合物与式III化合物进行反应，
其中
R10和R10’各自独立地为羟基；卤素，卤素选自碘、溴、氯；
从而形成式IV化合物；
b)将式IV化合物环合制得式I化合物
其中
R1、R3、R4、R5、R6、R7定义与权利要求1中各取代基定义相同。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
a)当R1为-C(O)R2，其中R2为乙氧基，制备通式1化合物时，可在碱的存在下，在适当的溶剂中，使式II-1化合物与式III化合物进行反应形成式IV-1化合物，再将式IV-1化合物环合制得式I-1化合物，
b)步骤a)得到的I-1化合物可进一步经水解转化成R2为羟基的I-2化合物，或者
c)步骤b)得到的I-1化合物可进一步经氨化得到R2为氨基的I-3化合物，或者
d)步骤c)得到的I-2化合物可进一步在叔丁醇中用叠氮物处理重排得到I-4化合物。
。
6.一种用于制备通式I化合物的通式IV化合物单一异构体、异构体混合物或其盐：
其中
R1、R3、R4、R5、R6及R7各取代基与权利要求1所述的各取代基定义相同；
R10为羟基，卤素选自碘、溴、氯。
7.根据权利要求6所述的通式IV化合物单一异构体、异构体混合物或其盐：
其中
R1、R3、R4、R5、R6及R10各取代基与权利要求6所述的各取代基定义相同。
8.一种式I-2化合物的制备方法，该方法包括：
a)在碱的存在下，在适当的溶剂中，使式II-2化合物与式2-溴乙基氯进行反应形成式IV-2化合物；
b)再将式IV-2化合物在合适的溶剂中，在路易斯酸存在下环合制得式I-2化合物；
。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤a)所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等无机碱。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤a)所述的溶剂选自N,N-二甲基酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等惰性溶剂。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤b)所述的溶剂选自二氯甲烷、硝基苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯等惰性溶剂。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤b)所述的路易斯酸选自氯化锌、氯化亚铁、氯化亚锡、氯化铜等中等强度的路易斯酸。
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