JP6427567B2 - ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロテトラヒドロウリジンへの合成経路 - Google Patents

Description

［優先権の申立て］
本出願は、２０１３年１０月２９日に出願された米国仮出願シリアル番号６１／８９６，７０３号の利益を主張し、その内容全体は参照することによって本明細書に援用される。

本発明は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロテトラヒドロウリジン化合物を合成する方法及び中間体に関する。

複数の重要な化学療法化合物は、デシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジン、アラＣ、テザシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン及びシトクロルが含まれるヌクレオチドシチジンの類似体である。化合物は、シチジンの類似体として、化合物を不活性代謝物質へと分解する酵素シチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）による分解を受ける。ＣＤＡの存在はシチジン類似体の有効性を限定し、治療法上の利益の達成には、より高い及び／またはより頻繁な用量の類似体の投与が要求される。

この問題の克服への１つのアプローチは、シチジン類似体とＣＤＡ阻害剤を共投与し、それによって類似体の分解をブロックすることである。１つのクラスのＣＤＡ阻害剤は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロテトラヒドロウリジン化合物である。米国特許第８，２６８，８００号（その全体は参照により本明細書に援用される）は、化合物１
が含まれるこのクラス中の化合物を開示する。

癌及び他の障害を治療する方法における使用のためのＣＤＡ阻害剤（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロテトラヒドロウリジン等）を生産する、より効率的なプロセスのための必要性が存在する。

本発明は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロテトラヒドロウリジン化合物及び合成に関与する中間体を合成する、より効率的な方法の開発に関する。従来の合成方法は、高圧力の水素化についての要求性及び最終化合物を単離する分取ＨＰＬＣの使用に起因して不都合であった。本方法の改善された効率は、以下の態様の任意の結果として達成することができる。（ｉ）それは、最終化合物中の不純物の数を低減し、（ｉｉ）それは、沈殿または結晶（例えば所望される化合物へエピマーの混合物を変換する結晶誘導性ジアステレオ選択的変換（ＣＩＤＴ））によって、最終化合物を精製できることを意味し、したがって（ｉｉｉ）所望されるエピマーの収率の向上をもたらす。

したがって、本発明の一態様は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ_１はＨ、ヒドロキシル保護基であるかまたは存在せず；
は結合であるかまたは存在せず；
Ｒ_１がＨまたはヒドロキシル保護基である場合、
は存在しない）；
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体に関する。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する。

本発明の更なる態様は、化合物１（（４Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−４−ヒドロキシテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン）と命名される）
またはその塩を生産する方法であって；
触媒の存在下において、化合物２
の溶液から化合物１を沈殿または結晶化することを含該方法に関する。

本発明の別の態様は、化合物１
またはその塩を生産する方法であって；
（ａ）式ＩＶの出発化合物
（式中、Ｒはヒドロキシル保護基である）
を水素化して、式ＩＩａの化合物
を生産する工程と；
（ｂ）式ＩＩａの化合物を還元して、式ＩＩＩａの化合物
を生産する工程と；
（ｃ）式ＩＩＩａの化合物を脱保護して、化合物２
を生産する工程と；
（ｄ）触媒の存在下において化合物２を沈殿または結晶化して、化合物１
またはその塩を生産する工程と
を含む、該方法に関する。

本発明の更なる態様は、本発明の方法によって生産される、高純度化合物１（例えば少なくとも約８０％、例えば少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の純度を有する化合物１）

またはその塩に関する。

本発明は、本発明の実施形態が示される付随する実施例を参照してここで以下に記述されるだろう。しかしながら、本発明は多数の様々な形態で実施され、本明細書において説明される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきでない。

特別に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において本発明の記述において使用される専門用語は、特定の実施形態を記述する目的のためだけであり、本発明を限定するとは意図されない。

文脈が特別に指示しない限り、本明細書において記述される本発明の様々な特色を任意の組み合わせで使用できることが特に意図される。さらに、本発明は、本発明のいくつかの実施形態において、本明細書において説明される任意の特色または特色の組み合わせを除外または省略できることも企図する。例証のために、組成物が構成要素Ａ、Ｂ及びＣからなることを明細書が述べるならば、Ａ、ＢもしくはＣのうちの任意のものまたはその組み合わせは、単独または任意の組み合わせで省略及び棄権できることが特に意図される。

本明細書における目的のために、書かれた化学名と描かれた化学構造との間で何らかの曖昧さがあれば、描かれた化学構造が支配するだろう。
定義

本明細書において使用される時、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」または「その（ｔｈｅ）」は、１または１を超えることを意味することができる。例えば、「１つの（ａ）」化合物は単一の化合物または複数の化合物を意味することができる。

さらに本明細書において使用される時、「及び／または」は、関係するリストされた項目の１つまたは複数のうちの任意の及びすべての組み合わせに加えて、代替（「または」）で解釈された場合の組み合わせの欠如を指し、包含する。

「約」という用語は、測定可能な値（用量の量（例えば化合物の量）及び同種のもの等）を指す場合、本明細書において使用される時、指定された量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％または場合によっては±０．１％のばらつきを包含することが意味される。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書において使用される時、述べられた特色、整数、工程、操作、要素、及び／または構成要素の存在を規定するが、１つまたは複数の他の特色、整数、工程、操作、要素、構成要素、及び／またはその群の存在または添加を排除しない。

本明細書において使用される時、「〜から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句は、請求項の範囲が、請求項中で列挙された規定の材料または工程、及び請求された発明の「基礎的及び新規の特徴（複数可）に実質的に影響しないもの」を包含するように解釈されることを意味する。Ｉｎ ｒｅ Ｈｅｒｚ，５３７ Ｆ．２ｄ ５４９，５５１−５２，１９０ Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ． ４６１，４６３（ＣＣＰＡ １９７６）（強調は原文通り）を参照されたい；ＭＰＥＰ§２１１１．０３も参照されたい。したがって、「〜から本質的になること」という用語は、請求項または本発明の記述中で使用した場合、「含む」ことと同等であると解釈されることは意図されない。

本明細書において使用される時、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅｓ）」、「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、「増加すること（ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ）」という用語、及び類似する用語は、少なくとも約２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ以上の上昇を示す。

本明細書において使用される時、「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」「低減する（ｒｅｄｕｃｅｓ）」「低減した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」「低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」という用語、及び類似する用語は、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ以上の減少を意味する。特定の実施形態において、低減は、検出可能でないまたは本質的に検出可能でない活性または量（すなわち有意でない量、例えば約１０％または場合によっては５％未満）をもたらす。

「その塩」という用語は薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、一般的には適切な有機塩基もしくは無機塩基と遊離酸を反応させるか、または適切な有機酸もしくは無機酸と遊離塩基を反応させるによって調製される、本発明において用いられる化合物の非毒性塩を意味する。かかる塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、硝酸メチル、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、三ヨウ化エチル塩、及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。

「Ｂｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ塩基」という用語は、本明細書において使用される時、プロトンを受け取る能力を備えた種を指す。

「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書において使用される時、任意の適切なヒドロキシル保護基、すなわち合成の手順の間の所望されない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当技術分野において公知である不安定化学的部分であり得る。前記合成手順（複数可）後に、ブロッキング基は本明細書において記述されるように選択的に除去することができる。例えばＡ．ｉｓｉｄｒｏ−Ｌｌｏｂｅｔ ｅｔ ａｌ，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０９：２４５５−２５０４（２００９）及びＴ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）を参照されたい。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル保護基は酸安定性ヒドロキシル保護基である。ヒドロキシル保護基の例には、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、エーテル、エステル、環状エーテル、環状エステル、アセタール、環状アセタール、ケタール及び環状ケタール基、ならびに酸性または塩基性の条件下で除去され、その結果保護基が除去されて水素原子と置き換えることができる同種のものが含まれるが、これらに限定されない。具体的なヒドロキシル保護基には、メチル、エチル、アセテート、酢酸エチル、プロピオネート、エチレングリコール、プロピレングリコール、４−メトキシベンジル、ベンジル、トリチル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル及びベンゾイルが含まれるが、これらに限定されない。他のヒドロキシル保護基には、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、（ＣＴＭＰ）１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノアート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトエート）、アルキルメチルカルボネート、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボネート、アルキルビニルカルボネートアルキルアリルカルボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボネート、アルキルベンジルカルボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナプトチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カルボネート、メチルジチオカルボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルフォネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルフォネート、及びトシレート（Ｔｓ）が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシル基を保護及び脱保護する方法は周知であり、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）中で見出すことができる。

によって同定される結合は存在または非存在である。

によって同定される結合は立体化学的混合物を含む結合である。

「鏡像異性体」という用語は、重ねることができない互いの鏡像である化合物の立体異性体を指す。本出願において、特別の言及または指示のない限り、化合物の化学的名称は、すべての可能性のある立体化学的異性体の形状の混合物を表わす。

「ジアステレオ異性体」という用語は、１つまたは複数の立体中心で異なる立体配置を有するが互いの鏡像でない（したがって鏡像異性体ではない）化合物の立体異性体を指す。

「エピマー」という用語は、１つの立体中心でのみ互いと異なる２つのジアステレオ異性体を指す。

「アルキル」という用語は、１〜１２の炭素原子（例えば１〜６または１〜４の炭素原子）を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖を表わす。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び同種のものが含まれる。

「アリール」という用語は、芳香族の５〜８員の単環式または８〜１２員の二環式の環系を指す。この用語には、環（例えば部分的に飽和された環）のうちの１つ中の１、２または３の環炭素へ水素原子が添加される芳香族二環式環系も含まれる。アリール基の例にはフェニル、ナフチル及び同種のものが含まれる。

「アシル」という用語は、カルボニル基へ連結されたアルキル基またはアリール基を表わす。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ベンゾイル及び同種のものが含まれる。

「ベンゾイル」という用語は、本明細書において使用される時、安息香酸のアシル（カルボニル炭素を介して付加される）を指し、以下の構造を有する。

［化合物］
本発明の一態様は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−テトラヒドロウリジン化合物の合成のために有用な中間化合物に関する。

一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ_１はＨ、ヒドロキシル保護基であるかまたは存在せず；
は結合であるかまたは存在せず；
Ｒ_１がＨまたはヒドロキシル保護基である場合、
は存在しない）；
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体に関する。特定の実施形態において、Ｒはベンゾイルである。他の実施形態において、ＲはベンゾイルまたはＴＢＤＭＳである。特定の実施形態において、Ｒ_１はＨであるかまたは存在しない。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する。特定の実施形態において、Ｒ_１はＨであるかまたは存在しない。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する。特定の実施形態において、Ｒはベンゾイルである。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩａ
またはその塩の構造を有する。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する。特定の実施形態において、Ｒはベンゾイルである。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩａ
またはその塩の構造を有する。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物３
またはその塩（式中、Ｂｚはベンゾイルである）である。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物４
またはその塩（式中、Ｂｚはベンゾイルである）である。

一態様において、本発明は、式Ｖの化合物
（式中、Ｒ及びＲ_１は独立してヒドロキシル保護基である）；
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体に関する。いくつかの実施形態において、Ｒ_１はアルキル基またはアシル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１−１２アルキル基、例えばＣ_１−６アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１−１２アシル基、例えばＣ_１−６アシル基、例えばＣ_１−４アシル基である。

いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖａ
（式中、Ｒ及びＲ_１は独立してヒドロキシル保護基である）；
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する。

いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ
（式中、Ｂｚはベンゾイルであり、Ｒ_１はヒドロキシル保護基である）；
またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する。

本明細書において記述された化合物のうちのいくつかは１つまたは複数のキラル中心を含有するか、そうでなければ複数の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲には、純粋な立体異性体に加えて、立体異性体の混合物（精製された鏡像異性体／ジアステレオ異性体／エピマー、鏡像異性体的に／ジアステレオマー的に／エピマー的に濃縮された混合物、またはラセミ化合物等）が含まれる。いくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも約８０％（例えば少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上）の立体化学的純度を有する。

本発明の化合物は、特定の事例において互変性異性体（例えばアミド／イミノール互変異性体）として存在することができる。１つの非局在化共鳴構造のみが示されるかもしれないが、すべてのかかる形状は本発明の範囲内に企図される。

本明細書において開示される化合物は、上述されるように、それらの薬学的に許容される塩の形状で調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望される生物学的活性を保持し、所望されない毒性学的作用を与えない塩である。かかる塩の例は、（ａ）無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸及び同種のもの）により形成された酸付加塩；及び有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、及び同種のもの等）により形成された塩；（ｂ）元素アニオン（塩素、臭素及びヨウ素等）から形成された塩、及び（ｃ）塩基に由来する塩（アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウムの塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウムの塩等）、及び有機塩基（ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等）による塩等）である。一実施形態において、本明細書において開示される化合物は、遊離塩基の形状で調製される。

本明細書における組成物が、化学量論的な量または非化学量論的な量の、化合物及び水（水和物として）または他の構成要素（溶媒和物として）との組み合わせを含むことも理解される。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約８０％（例えば少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上）の純度を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、約２０％未満（例えば、約１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．１％未満）の不純物、反応副産物及び／または分解産物を含有する。

本発明の一態様は、本発明の方法によって生産された化合物１、特に高純度（例えばエピマー純度または低量の不純物、溶媒、反応副産物及び／もしくは分解産物）を有する遊離塩基形状での化合物１（またはその塩）に関する。本発明の別の態様は、少なくとも約８０％（例えば少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％またはそれ以上）の純度を有する化合物１に関する。いくつかの実施形態において、化合物１は、約２０％未満（例えば約１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％または０．１％未満）の不純物、溶媒、反応副産物及び／または分解産物を含有する。本発明の更なる態様は、少なくとも約６０：４０（例えば少なくとも約７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１またはそれ以上）の所望されるエピマー（化合物１）対他のエピマー（化合物６）のモル比、例えば少なくとも約６０％（例えば少なくとも約７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上、例えば９９．５％または９９．９％）のエピマー純度を有する化合物１に関する。
合成方法

本発明の更なる態様は、化合物１
またはその塩を生産する方法であって；
触媒の存在下において、化合物２
の溶液から化合物１を沈殿または結晶化することを含む該方法に関する。一実施形態において、方法は化合物１を生産する。

方法は結晶誘導性ジアステレオ選択的変換（ＣＩＤＴ）を利用して、所望されるエピマー（化合物１）の生産の向上を提供する。任意の適切な触媒を方法において使用することができる。「触媒」という用語は、沈殿または結晶の工程に関して本明細書において使用される時、化合物２と比較して準化学量論的量で存在する場合に、化合物６と化合物１との間の平衡を促進する化合物を指す。メカニズムにより限定されるものではないが、化合物１及びそのエピマー化合物６は、中間体としての化合物の開いたアルデヒド構造と共に、平衡であると考えられる。触媒は、化合物６をアルデヒド形状へ開くことを促進し、それによって１つのエピマーの他のものへの転換を増加し、適切な溶媒の使用に際して、化合物１が溶液から優先的に沈殿または結晶するように、溶液中で化合物１及び化合物６の量を平衡化することによって作用すると考えられる。触媒は触媒的に効果的な量で存在する。いくつかの実施形態において、触媒は、酸（例えば無機酸、例えば有機酸、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸）であり得る。他の実施形態において、触媒は、塩基（例えばＢｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ塩基、例えば弱塩基（水溶液中で完全にはイオン化しないもの））であり得る。他の実施形態において、触媒はジイソプロピルエチルアミンまたは水酸化アンモニウムであり得る。いくつかの実施形態において、塩基は溶媒中で１０以上の塩基度を有する。いくつかの実施形態において、例えばＢｏｒｄｗｅｌｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２１：４５６（１９８８）；Ｃｒａｍｐｔｏｎ Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）２２（１９９７）；Ｋａｌｉｕｒａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（１９）：６２０２（２０００）；Ｋａｌｊｕｒａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０（３）：１０１９（２００５）中で報告されるように、塩基は、溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で１０以上のｐＫａを有する。いくつかの実施形態において、触媒は強塩基である。いくつかの実施形態において、触媒は、強塩基（立体障害強塩基、例えば弱い求核剤である強塩基等）である。いくつかの実施形態において、触媒は１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。ＤＢＵは、効果的な任意の量（例えば約１ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％、例えば約２ｍｏｌ％〜約１５ｍｏｌ％、例えば約５ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、例えば約５ｍｏｌ％、または例えば約１０ｍｏｌ％、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０ｍｏｌ％）で存在することができる。いくつかの実施形態において、ＤＢＵは、１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％、例えば２ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％、例えば５ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、例えば５ｍｏｌ％、または例えば１０ｍｏｌ％、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０ｍｏｌ％で存在することができる。

化合物１の化合物６を上回る選択的沈殿または結晶を引き起こす任意の溶媒または溶媒の組み合わせを使用することができる。一実施形態において、溶媒は、化合物６が化合物１よりも高い可溶性を有する溶媒である。いくつかの実施形態において、化合物２の溶液の形成に使用される溶液は、有機溶媒を含むか、有機溶媒から本質的になるか、または有機溶媒からなる。いくつかの実施形態において、溶液は、水もしくは水性溶媒を含むか、水もしくは水性溶媒から本質的になるか、または水もしくは水性溶媒からなる。いくつかの実施形態において、溶媒はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は水と混和性の溶媒である。特定の実施形態において、溶液は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはメタノールである。特定の実施形態において、溶液は、含水アセトニトリル、含水アセトン、含水テトラヒドロフラン、含水ジメチルスルホキシドまたは含水メタノールである。特定の実施形態において、溶液は含水アセトニトリルである。

適切な量の化合物１の形成に十分な時間長の間（例えば約０．５日〜１４日、例えば約１〜４日、例えば約２〜３日、例えば約３〜１０日、例えば約４〜６日）、沈殿または結晶を実行することができる。沈殿または結晶は任意の適切な温度で（例えばおよそ室温で）、実行することができる。沈殿または結晶が完了した後に、沈殿物を例えば濾過によって収集し、例えば含水アセトニトリル及び／またはアセトニトリルにより洗浄することができる。反応の進行は、例えば反応混合物の上清のサンプリング及び化合物１対化合物６の比の決定によってモニターすることができる。反応の完了は、上清中での化合物１及び化合物６の５０：５０の混合物の存在によって示される。この比が達成されていないならば、追加の触媒を添加することができ、完了まで反応を継続する。

沈殿または結晶に続いて、化合物１は、随意に酸（例えばトリフルオロ酢酸）の添加による再結晶またはスラリー化によって、例えば含水アセトニトリルから随意に更に精製される。例えば、沈殿物は、約１：２〜約１：１０（ｖ／ｖ）の比の水分：アセトニトリル中で再懸濁し、約３５〜４５℃へ加熱し、次いで約０℃へ冷却することができる。もたらされた沈殿物は、約１：２〜約１：１０（ｖ／ｖ）の比で水分：アセトニトリル、次いでアセトニトリル中で洗浄することができる。特定の実施形態において、化合物１は、当技術分野において公知の他の方法（ＨＰＬＣ等）によって随意に更に精製される。

沈殿または結晶後の、所望されるエピマー（化合物１）対他のエピマー（化合物６）のモル比は、少なくとも約６０：４０（例えば少なくとも約７０：３０、８０：２０または９０：１０以上）であり得る。第２の精製工程（例えば再結晶またはスラリー化）後の、所望されるエピマー（化合物１）対他のエピマー（化合物６）のモル比は、少なくとも約８０：２０（例えば少なくとも約９０：１０、９５：５または９８：２以上）であり得る。化合物１の純度は粒子サイズの低減によって増加させることができる。化合物１の粒子サイズは、例えば、手動式手段（乳棒及び乳鉢等）の使用によってまたは機械的手段（粉砕等）によって低減させることができる。これは、過剰な溶媒（例えばアセトニトリル）の効率的な放出を可能にする。粉砕器圧力が、約５０μｍ以下、例えば約２５μｍ以下、特に約１０μｍ以下（例えば０．１〜１０μｍ、１〜１０μｍ、１〜２５μｍまたは１〜５０μｍの間）への粒子サイズ（Ｄ９０）の低減を可能にするようにより高いレベルへ設定された場合、溶媒を除去する手段として粉砕の有効性はより高かった。材料をエアジェット粉砕するプロセスは、溶媒が再スラリー化されずに放出されることを機械的に可能にする。しかしながら、随意の溶媒再スラリーも、例えば酢酸エチル中で材料を再スラリー化することによって続いて遂行することができる。

本発明の別の態様は、化合物１
またはその塩を生産する方法であって；
（ａ）式ＩＶの出発化合物
（式中、Ｒはヒドロキシル保護基である）
を水素化して、式ＩＩａの化合物
を生産する工程と；
（ｂ）式ＩＩａの化合物を還元して、式ＩＩＩａの化合物
を生産する工程と；
（ｃ）式ＩＩＩａの化合物を脱保護して、化合物２
を生産する工程と；
（ｄ）触媒の存在下において化合物２を沈殿または結晶化して、化合物１
またはその塩を生産する工程と
を含む、該方法に関する。

式ＩＶの出発化合物は、例えばＡｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から商業的に得るか、または例えばＷｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２９：５８３（１９９１）及びＣｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６：５６５（１９９２）（それらの全体は参照により本明細書に援用される）中で開示されるような公知の方法によって合成することができる。式ＩＩａの化合物を生産するための工程（ａ）中の式ＩＶの化合物の水素化は、当技術分野において公知の方法によって実行することができる。例えば、工程は、触媒移動水素化条件下で（例えば５％のパラジウム炭の存在下において）実行することができる。水素化は、例えば溶媒（例えば含水酢酸エチル）中のギ酸及び塩酸により式ＩＶの化合物を加熱還流することによって起こり得る。水素化は、約５０℃〜約８０℃の温度で（例えば約６８℃で）約１２〜４８時間（例えば約２４時間）実行することができる。水素化へ影響を与えるのに使用される試薬（例えばパラジウム炭）は、反応混合物が高温（例えば約５０℃〜約８０℃、または約６８℃で）にされた後に、添加することができる。完了後に、触媒を例えば濾過によって除去し、例えば酢酸エチルにより洗浄することができる。有機層の分離後に、それを例えば重炭酸ナトリウム水溶液及び／またはＮａＣｌ水溶液により洗浄することができる。

工程（ｂ）中の式ＩＩａの化合物の式ＩＩＩａの化合物への還元は、当技術分野において公知の方法によって実行することができる。例えば、還元は、還元剤（有機溶媒、例えば塩化メチレン及びエタノールの混合物中の水素化ホウ素ナトリウム等）により実行することができる。還元は、任意の適切な温度、例えば約−５℃〜約１０℃（例えば約０℃〜約５℃）で約０．５〜３時間（例えば約１．５時間）の間実行することができる。還元は、三塩化セリウムの存在下において随意に実行することができる。一実施形態において、塩化セリウムの量は約５０ｍｏｌ％（例えば５０ｍｏｌ％）である。別の実施形態において、塩化セリウムの量は約２０ｍｏｌ％または約１０ｍｏｌ％（例えば２０ｍｏｌ％または１０ｍｏｌ％）である。還元に続いて、反応物を例えばアセトンによりクエンチングし、溶液を酸（例えば塩酸）により中和することができる。式ＩＩＩａの化合物を含有する有機層を分離し、例えば水により洗浄することができる。

化合物２を生産するための工程（ｃ）中の式ＩＩＩＡの化合物の脱保護は、当技術分野において公知の方法によって実行することができる。例えば、脱保護は、溶媒（例えばメタノール）中で弱塩基（例えば水酸化アンモニウム）の存在下において実行することができる。脱保護は約１２〜４８時間（例えば約２４時間）実行することができる。脱保護に続いて、混合物を濃縮し、水性溶媒（例えば水）中で溶解し、有機溶媒（例えば酢酸エチル）により洗浄することができる。

化合物１を生産するための工程（ｄ）中の化合物２の沈殿または結晶は、上述のように実行することができる。

特定の実施形態において、方法は、例えば上記の工程（ｂ）の一部として、または工程（ｂ）後の工程（ｂ１）として、式ＩＩＩａの化合物のヒドロキシル基を保護して式Ｖａの化合物を生産する工程を含むように修飾することができる。一実施例において、方法は、式ＩＩＩａの化合物を保護して式Ｖａの化合物
（式中、Ｒ及びＲ_１はそれぞれ独立してヒドロキシル保護基である）；
またはその塩を生産する工程を含む。

いくつかの実施形態において、方法は、例えば上記の工程（ｂ）の一部として、または工程（ｂ）及び（ｂ）後の工程（ｂ２）として、Ｒ_１ヒドロキシル保護基を除去することによって式Ｖａの化合物を脱保護して式ＩＩＩａの化合物を生産する工程を更に含むことができる。他の実施形態において、方法は、例えば代替の工程（ｃ）として、または工程（ｂ）及び（ｂ１）後の工程（ｂ２）として、すべてのヒドロキシル保護基を除去することによって式Ｖａの化合物を脱保護して化合物２を生産する工程を更に含むことができる。

式Ｖａの化合物を生産するための式ＩＩＩａの化合物の保護は、当技術分野において公知の方法によって実行することができる。例えば、ヒドロキシル基はエーテルとして保護することができる。アルキルエーテル（例えばメチルエーテル）としてのヒドロキシル基の保護は、例えば二相系（例えばヘキサン及び５０％の水酸化ナトリウム水溶液の混合物）中のヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下において、アルキル化剤（例えば硫酸ジメチル等のメチル化剤）により実行することができる。反応は、任意の適切な温度、例えば約５℃〜約４５℃（例えば約３０℃〜約４５℃）で約０．５〜６時間（例えば約３時間）の間実行することができる。あるいは、ヒドロキシル基はエステルとして保護することができる。エステルとしてのヒドロキシル基の保護は、アシル化剤（有機溶媒、例えばピリジン中の無水酢酸等）により実行することができる。アシル化は、任意の適切な温度、例えば約０℃〜約４０℃（例えば約１５℃〜約２５℃）で約８〜２４時間（例えば約１２時間）の間実行することができる。

式ＩＩＩａの化合物を生産するための、ヒドロキシル基がエーテルとして保護される式Ｖａの化合物の脱保護は、当技術分野において公知の方法によって実行することができる。例えば、メチルエーテルの切断は有機溶媒（ジクロロメタン等）中のルイス酸（三塩化ホウ素等）により実行することができる。反応は、任意の適切な温度（例えば約−７８℃〜約−６５℃）で約８〜１６時間（例えば約１２時間）の間実行することができる。

化合物２を生産するための、ヒドロキシル基がエステルとして保護される場合の式Ｖａの化合物の脱保護は、当技術分野において公知の方法によって実行することができる。例えば、脱保護は、溶媒（例えばメタノール）中で弱塩基（例えば水酸化アンモニウム）の存在下において実行することができる。脱保護は約１２〜４８時間（例えば約２４時間）実行することができる。脱保護に続いて、混合物を濃縮し、水性溶媒（例えば水）中で溶解し、有機溶媒（例えば酢酸エチル）により洗浄することができる。
使用

本発明によって生産される化合物１またはその薬学的に許容される塩を使用して、ＣＤＡ活性を阻害することができる。化合物１またはその薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される賦形剤と一緒になって医薬組成物の形状であることができる。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＡ基質薬物（例えば癌の治療に使用され得るＣＤＡ基質薬物）と組み合わせて、それを必要とする被験体における癌を治療する方法において使用することができる。ＣＤＡ基質薬物の例には、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラＣ、テザシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン及びシトクロルが限定されずに含まれる。いくつかの実施形態において、癌は血液癌及び固形癌からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、血液癌は、骨髄異形成症候群または白血病（例えば急性骨髄白血病または慢性骨髄性白血病）であり得る。特定の実施形態において、固形癌は、膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、転移性乳癌、膀胱癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、婦人科癌、卵管癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、子宮頚癌、尿生殖路癌または消化管癌であり得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、単一単位投薬形状においてまたは複数の分離した単位投薬形状において、ＣＤＡ基質薬物と実質的に同じ時間で、ＣＤＡ基質薬物の前に、またはＣＤＡ基質薬物後に、随意に投与することができる。

本発明に記載の実施形態は、非限定的実施例において以下で記述される。

化合物３から化合物４への調製

化合物３（３００ｇ、６３６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（４．５Ｌ）、水（７２０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（２５．５ｍＬ、０．０４０当量）の混合物を５分間撹拌し、次いでギ酸（２４０ｍＬ、１０．０当量）をチャージした。窒素ガスにより５分間パージした後に、混合物を６８℃へ加熱し、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｇ、５ｗｔ％乾燥量ベース、５０％水分、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０７ ＭＡ／Ｗ、０．０４４当量）により処理した。撹拌を６８〜７０℃で２４時間継続した。混合物を３０〜３５℃へ冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（３００ｇ）を介して濾過し、パッドを酢酸エチル（１５００ｍＬ）により洗浄した。有機層を濾液から分離し、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液（１５００ｍＬ）次いで２７％のＮａＣｌ水溶液（７５０ｍＬ）により３回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して粗製化合物４を得た（２９０ｇ、９７％の収率）。

化合物４から化合物５への調製

化合物４（９９．３ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．１Ｌ）中で溶解し、次いでエタノール（０．７３Ｌ）及び塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３９ｇ、１０５ｍｍｏｌ、０．５０当量）により処理した。混合物を５分間撹拌し、３℃まで冷却した。水（９４ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１９．８ｇ、５２３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を３０分間にわたって添加し、６℃未満の温度を維持した。もたらされた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物をアセトン（４２ｍＬ、５６５ｍｍｏｌ、２．７当量）によりクエンチングし、８℃未満の温度を維持した。５分間撹拌した後に、混合物を０．２Ｍ塩化水素（１．２Ｌ、１．１８当量）により処理してｐＨ７へ調整し、８℃未満の温度を維持した。有機層を２〜１０℃で分離し、１０％のＮａＨＣＯ_３水溶液（０．４４Ｌ）と混合し、次いで２５℃まで暖めた。有機層を分離し、水（０．３３Ｌ）により洗浄し、減圧下で濃縮して粗製化合物５を得た（１００．３ｇ）。

化合物５から化合物２への調製

化合物５（９０．４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をアンモニア（７．０Ｍ中のメタノール、０．６９Ｌ、２５当量）により処理した。混合物を２５℃で２７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水（５７０ｍＬ）中で溶解し、酢酸エチル（各々５２０ｍＬ）により２回洗浄した。水層を３５℃未満の温度で減圧下で濃縮して化合物２を得た（４８．５ｇ、９５％の収率）。

ＤＢＵを使用する化合物２から化合物１への調製

化合物２（１６４ｇ、６１１．４ｍｍｏｌ、ＫＦ分析によって２５ｍＬの水を含有する）を、アセトニトリル（３９．２ｍＬ）及び水（４０．７ｍＬ）の混合物中で懸濁した。混合物を１０分間撹拌して微細粉末の懸濁物を得て、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９．１ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ、０．１０当量）により処理した。撹拌を２５℃で６４時間継続した。もたらされた沈殿物を濾過し、水及びアセトニトリルの１：７（ｖ／ｖ）の混合物（１６２ｍＬ）により及びアセトニトリル（各々１６４ｍＬ）により２回洗浄した。濾過ケーキを窒素パージの上で乾燥して化合物１を得た（１１３．１ｇ、６９％の収率；化合物１／化合物６（化合物１のエピマー）＝９０／１０）。

化合物１の一部（１００ｇ、３７２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）により処理し、４０℃へ１．５時間加熱した。次いで混合物を４時間にわたって０℃へ冷却し、０℃で１７時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水及びアセトニトリルの１：６（ｖ／ｖ）の混合物（１００ｍＬ）により及びアセトニトリル（各々１００ｍＬ）により２回洗浄した。濾過ケーキを窒素パージの上で乾燥して化合物１を得た（８６．１ｇ、８６．１％の回収；化合物１／化合物６（化合物１のエピマー）＝９５／５）。

ＤＢＵを使用する化合物２から化合物１への調製
化合物１の追加のバッチをＤＢＵを使用して化合物２から調製した。化合物２（上述の実施例のスケールアップしたバージョンにおいて記述されるように実質的に調製された材料の理論上の計算に基づいて５．６９ｋｇ、２１．２ｍｏｌ、ＫＦ分析によって１．０１Ｌの水を含有する）を、アセトニトリル（１９．４Ｌ）及び水（１．５１Ｌ）の混合物中で懸濁した。混合物を１０分間撹拌して微細粉末の懸濁物を得て、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５０ｇ、１．０６ｍｏｌ、０．０５当量）により処理した。撹拌を２５℃で２時間継続した。反応混合物の上清のサンプルをＨＰＬＣのために付託して、上清液が５０／５０の化合物１／化合物６であるかどうかをチェックした。上清は化合物１／化合物６の５０／５０混合物だった。追加の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５０ｇ、１．０６ｍｏｌ、０．０５当量）は必要ではなかった。次いで混合物を２５℃で３日間撹拌した。もたらされた沈殿物を濾過し、水及びアセトニトリルの１：７（ｖ／ｖ）の混合物（４．３ｋｇ）により及びアセトニトリル（各々４．２７ｋｇ）により２回洗浄した。濾過ケーキを窒素パージの上で乾燥して化合物１を得た（３．５３ｋｇ、５９％の収率；化合物１／化合物６＝９５／５）。

上述のバッチ及び実質的に同じ様式で調製された第２のバッチからの化合物１を組み合わせたものの一部（５．４６ｋｇ、２０．４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１７．５Ｌ）及び水（４．４Ｌ）により処理し、４０℃へ４時間加熱した。次いで混合物を４時間にわたって０℃へ冷却し、０℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水及びアセトニトリルの１：６（ｖ／ｖ）の混合物（４．５ｋｇ）により洗浄し、次いでアセトニトリル（各々４．３ｋｇ）により２回洗浄した。濾過ケーキを窒素パージの上で乾燥して化合物１を得た（３．９７ｋｇ、７３％の回収；化合物１／化合物６＝９８．６／１．４）。

酢酸またはトリフルオロ酢酸を使用する化合物２から化合物１への調製

化合物２（４５．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を水（２４ｍＬ）及びアセトニトリル（１６３ｍＬ）により処理し、周囲温度で１０分間撹拌して、微細粉末の懸濁物を得た。混合物を酢酸（０．９６ｍＬ、０．０５当量）により処理し、２５℃で５日間撹拌した。もたらされた沈殿物を濾過し、水及びアセトニトリルの１：７（ｖ／ｖ）の混合物（１０．９ｍＬ）により洗浄し、次いでアセトニトリル（各々１６．４ｍＬ）により２回洗浄した。濾過ケーキを窒素パージの上で乾燥して化合物１を得た（２７．３ｇ、６０％の収率；化合物１／化合物６（化合物１のエピマー）＝９３／７）。

化合物２（４８．６ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８４．０ｍＬ）及び水（２５．８ｍＬ）の混合物中で懸濁し、８０℃へ５分間加熱した。もたらされた溶液をアセトニトリル（９０．０ｍＬ）により希釈し、３０℃へ冷却した。混合物をトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）により処理し、周囲温度で４日間撹拌した。沈殿物を濾過しアセトニトリル（２５．０ｍＬ）により洗浄して、化合物１を得た（２７．８ｇ、５７％、化合物１／化合物６（化合物１のエピマー）＝９５／５）。

前述のものは本発明の例示であり、その限定として解釈されるべきでない。本発明は、その中に含まれる請求項の均等物と共に、以下の請求項によって定義される。

本明細書において引用されるすべての出版物、特許出願、特許及び他の参照は、参照が示される文章及び／またはパラグラフに関連する教示のために、それらの全体を参照することによって援用される。

Claims (27)

1. 化合物１
   またはその塩を生産する方法であって；
   触媒の存在下において、化合物２
   の溶液から化合物１を沈殿または結晶化することを含み、
   前記触媒が、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジイソプロピルエチルアミンまたは水酸化アンモニウムである、方法。
2. 前記触媒が約１ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％のＤＢＵである、請求項１に記載の方法。
3. 前記触媒が約５ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＤＢＵである、請求項１に記載の方法。
4. 前記触媒が約５ｍｏｌ％のＤＢＵである、請求項３に記載の方法。
5. 前記触媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジイソプロピルエチルアミンまたは水酸化アンモニウムである、請求項１に記載の方法。
6. 前記溶液がアセトニトリルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記溶液が、アセトン、テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯまたはメタノールを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
8. 化合物１
   またはその塩を生産する方法であって；
   （ａ）式ＩＶの化合物
   （式中、Ｒはヒドロキシル保護基である）
   を水素化して、式ＩＩａの化合物
   を生産する工程と；
   （ｂ）式ＩＩａの化合物を還元して、式ＩＩＩａの化合物
   を生産する工程と；
   （ｃ）式ＩＩＩａの化合物を脱保護して、化合物２
   を生産する工程と；
   （ｄ）触媒の存在下において化合物２を沈殿または結晶化して、化合物１
   またはその塩を生産する工程と
   を含み、
   前記触媒が、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジイソプロピルエチルアミンまたは水酸化アンモニウムである、該方法。
9. 前記触媒が約１ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％のＤＢＵである、請求項８に記載の方法。
10. 前記触媒が約５ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＤＢＵである、請求項９に記載の方法。
11. 前記触媒が約５ｍｏｌ％のＤＢＵである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記触媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジイソプロピルエチルアミンまたは水酸化アンモニウムである、請求項８に記載の方法。
13. 最終生産物が再結晶化またはスラリー化される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 工程（ｄ）がアセトニトリルを含む溶液の存在下において実行される、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 工程（ｄ）がアセトンまたはテトラヒドロフランを含む溶液の存在下において実行される、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
16. 工程（ｂ）がＣｅＣｌ_３の存在下において実行される、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 化合物１の粒子サイズを低減させる工程を更に含む、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記粒子サイズが約５０μｍ以下へ減少される、請求項１７に記載の方法。
19. 式Ｉの化合物
    （式中、Ｒはヒドロキシル保護基であり；
    Ｒ_１はＨ、ヒドロキシル保護基であるかまたは存在せず；
    は結合であるかまたは存在せず；
    Ｒ_１がＨまたはヒドロキシル保護基である場合、
    は存在しない）；
    またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体。
20. 式ＩＩ
    またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する、請求項１９に記載の化合物。
21. 式ＩＩＩ
    またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する、請求項１９に記載の化合物。
22. 式Ｉａ
    またはその塩もしく鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の構造を有する、請求項１９に記載の化合物。
23. Ｒ_１がＨであるかまたは存在しない、請求項１９または２２のいずれか一項に記載の化合物。
24. 式ＩＩａの構造
    を有する、請求項２２に記載の化合物。
25. 式ＩＩＩａの構造
    を有する、請求項２２に記載の化合物。
26. 前記化合物が、化合物３
    である、請求項２４に記載の化合物。
27. 前記化合物が、化合物４
    である、請求項２５に記載の化合物。