CN105683209B - 2’-脱氧-2’,2’-二氟四氢尿苷的合成途径 - Google Patents

2’-脱氧-2’,2’-二氟四氢尿苷的合成途径 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于合成2′‑脱氧‑2′，2′‑二氟四氢尿苷化合物的方法和中间体。

Description

2’-脱氧-2’,2’-二氟四氢尿苷的合成途径
优先权声明
本申请要求2013年10月29日提交的美国临时申请序列号 61/896,703的权益，该申请的全部内容以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及用于合成2′-脱氧-2′，2′-二氟四氢尿苷化合物的方法和中间体。
发明背景
几种重要的化疗化合物是核苷酸胞苷的类似物，包括地西他滨(decitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷(ara-C)、替扎他滨(tezacitabine)、5-氟-2′-脱氧胞苷和cytochlor。作为胞苷的类似物，这些化合物被胞苷脱氨酶(CDA)降解，该酶使所述化合物降解成非活性代谢物。CDA的存在限制了胞苷类似物的效力，从而需要施用更高和/或更频繁剂量的类似物以实现治疗益处。
一种克服该问题的方法是与胞苷类似物一起共施用CDA抑制剂，从而阻止类似物的降解。一类CDA抑制剂为2′-脱氧-2′，2′-二氟四氢尿苷化合物。美国专利第8,268,800号(以引用的方式整体并入本文) 公开了这种类别的化合物，包括化合物1：
存在对制备用于治疗癌症和其它病症的方法的CDA抑制剂例如 2′-脱氧-2′，2′-二氟四氢尿苷的更有效方法的需求。
发明实施方案概述
本发明涉及开发用于合成2′-脱氧-2′，2′-二氟四氢尿苷化合物的更有效方法以及参与所述合成的中间体。先前的合成方法并不方便，因为其需要高压氢化以及使用制备级HPLC来分离最终的化合物。本方法由于以下方面中的任何一个而可以实现效率提高：(i)其减少最终化合物中的杂质的数量，这意味着(ii)最终化合物可以通过沉淀或结晶 (例如，将差向异构体的混合物转化为所需化合物的结晶诱导的非对映选择性转化(CIDT))来纯化，以及因此(iii)产生收率提高的所需差向异构体。
因此，本发明的一个方面涉及式I的化合物：
其中R是羟基保护基；
R1是H、羟基保护基或不存在；
------为键或不存在；且
------当R1是H或羟基保护基时为不存在；
或其盐、或对映体或非对映体。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式II的结构：
或其盐、或对映体或非对映体。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式III的结构：
或其盐、或对映体或非对映体。
本发明的另一个方面涉及一种制备化合物1(命名为 (4R)-1-[(2R，4R，5R)-3，3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-4-羟基四氢嘧啶-2(1H)-酮))：
或其盐的方法；
所述方法包括在催化剂的存在下使化合物1从化合物2的溶液沉淀或结晶：
本发明的另一个方面涉及一种制备化合物1：
或其盐的方法；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式IV的初始化合物氢化：
其中R是羟基保护基，
以产生式IIa的化合物：
(b)使式IIa的化合物还原，以产生式IIIa的化合物：
(c)使式IIIa的化合物去保护，以产生化合物2：
以及
(d)使化合物2在催化剂的存在下沉淀或结晶，以产生化合物1：
或其盐。
本发明的另一个方面涉及高纯度化合物1(例如纯度为至少约 80％，例如至少约85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的化合物1)：
或其盐；其通过本发明的方法来制备。
发明实施方案详述
现在将参考在其中展示本发明的实施方案的所附实施例在下文中描述本发明。然而，本发明可以以许多不同形式来体现且不应该被理解为局限于文中所阐述的实施方案。
除非另有规定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的一般技术人员通常所理解的相同含义。在本发明的描述中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的且无意限制本发明。
除非上下文另外指明，否则明确地希望本文所描述的本发明的各种特征可以以任何组合形式使用。此外，本发明还预期在本发明的一些实施方案中，可以排除或省略本文所阐述的任何特征或特征的组合。为了说明这一点，如果说明书叙述组合物包含组分A、B和C，则明确地希望A、B或C中的任一个或其组合可以单一地或以任何组合来省略和放弃。
就本文的目的而言，如果书写的化学名称与绘制的化学结构之间有任何的模糊性，则以绘制的化学结构为准。
定义
如本文所使用，“一个/种”或“该”可以意指一个或多于一个。例如，“一种”化合物可以意指单一化合物或多种化合物。
另外，如本文所使用，“和/或”是指并包括一个或多个相关列举条目的任何和所有可能的组合以及当在替代项(“或”)中解释时组合的缺少。
本文所使用的术语“约”当指可测量的数值如剂量的量(例如，化合物的量)等时意在包括指定量的±20％、±10％、±5％、±1％、±0.5％或甚至±0.1％的变化。
本文所使用的术语“包含”指定存在所叙述的特征、整数、步骤、操作、元素和/或组分，但是不排除存在或添加一个或多个其它的特征、整数、步骤、操作、元素、组分和/或其组。
如本文所使用，过渡性短语“基本上由其组成”意指一个权利要求的范围应该被解释为包括在权利要求中列举的指定材料或步骤以及那些不实质地影响所要求保护的发明的基础和新颖特性的材料或步骤。参见In re Herz，537F.2d 549，551-52，190U.S.P.Q.461，463(CCPA 1976)(原文强调)；还参见MPEP§2111.03。因此，术语“基本上由其组成”当在权利要求或本发明的描述中使用时不希望被解释为等同于“包含”。
如本文所使用，术语“增加”、“增加的”、“渐增的”和类似术语指示至少约25％、50％、75％、100％、150％、200％、300％、400％、 500％或更多的提高。
如本文所使用，术语“减少”、“减少的”和类似术语意指至少约 5％、10％、15％、20％、25％、35％、50％、75％、80％、85％、90％、 95％、97％或更多的降低。在特定实施方案中，所述减少不产生或基本上不产生(即，不显著的量，例如，小于约10％或甚至5％)可检测的活性或量。
术语“其盐”包括药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”应该意指本发明中所用的化合物的非毒性盐，其一般是通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应或使游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。此类盐的实例包括但不限于：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
本文所使用的术语“布朗斯特-洛里碱(Bronsted-Lowry base)”是指有能力接受质子的物质。
本文所使用的术语“羟基保护基”可以是任何合适的羟基保护基，即，本领域中已知的用于使羟基在合成程序期间免于不希望的反应的不稳定化学部分。在所述合成程序后，可以选择性去除本文所描述的阻断基团。参见例如A.Isidro-Llobet等人，Amino Acid-Protecting Groups，Chem.Rev.109：2455-2504(2009)以及T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(1999第3版)。在一些实施方案中，羟基保护基是酸稳定性羟基保护基。羟基保护基的实例包括但不限于：烷基、环烷基、芳烷基、芳基、醚、酯、环醚、环酯、缩醛、环缩醛、缩酮和环缩酮基团等，它们可以在酸性或碱性条件下被去除，以便保护基被去除并置换为氢原子。具体的羟基保护基包括但不限于：甲基、乙基、乙酸酯、乙基乙酸酯、丙酸酯、乙二醇、丙二醇、 4-甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、三甲基硅烷基、四氢吡喃基和苯甲酰基。其它的羟基保护基包括但不限于：甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基 (SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、 4-戊烯氧基甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、 2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二氧己环-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4- 二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚胺基苯基) 甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代) 蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物 (benzisothiazolyl S，S-dioxido)、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基 (TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基 (TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苄基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS、)、甲酸酯基、苯甲酰基甲酸酯基、乙酸酯基、氯乙酸酯基、二氯乙酸酯基、三氯乙酸酯基、三氟乙酸酯基、甲氧基乙酸酯基、三苯基甲氧基乙酸酯基、苯氧基乙酸酯基、对氯苯氧基乙酸酯基、3-苯基丙酸酯基、4-氧代戊酸酯基(乙酰丙酸酯基)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯基(乙酰丙酰基二硫代乙缩醛)、特戊酸酯基、金刚烷酸酯基、巴豆酸酯基、4-甲氧基巴豆酸酯基、苯甲酸酯基、对苯基苯甲酸酯基、2，4，6-三甲基苯甲酸酯基(mesitoate)、碳酸烷基酯甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷基酯乙酯、碳酸烷基酯2，2，2- 三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基酯异丁酯、碳酸烷基酯乙烯酯、碳酸烷基酯烯丙酯、碳酸烷基酯对硝基苯酯、碳酸烷基酯苄酯、碳酸烷基酯邻甲氧基苄酯、碳酸烷基酯3，4- 二甲氧基苄酯、碳酸烷基酯邻硝基苄酯、碳酸烷基酯对硝基苄酯、硫代碳酸烷基酯S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2- 碘苯甲酸酯基、4-叠氮基丁酸酯基、4-硝基-4-甲基戊酸酯基、邻(二溴甲基)苯甲酸酯基、2-甲酰基苯磺酸酯基、2-(甲硫基甲氧基)乙基、 4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯基、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯基、2，6- 二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯基、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯基、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯基、氯二苯基乙酸酯基、异丁酸酯基、单琥珀酸酯基、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯基、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯基、α-萘甲酸酯基、硝酸酯基、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯基、二甲基硫膦基、 2，4-二硝基苯基次磺酸烷基酯、硫酸酯基、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)、苄基磺酸酯基和甲苯磺酸酯基(Ts)。羟基的保护或去保护方法是众所周知的，且例如可以见于Protective Groups inOrganic Synthesis(T. Green和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)中。
由“------”指定的键是存在的或不存在的。
由指定的键是包括立体化学的混合物的键。
术语“对映体”是指化合物的互为不可叠加的镜像的立体异构体。在本申请中，除非另外提出或指出，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。
术语“非对映体”是指化合物的在一个或多个立构中心处具有不同的构型但不互为镜像(且因此不是对映体)的立体异构体。
术语“差向异构体”是指彼此仅在一个立构中心处不同的两种非对映体。
术语“烷基”表示包含1-12个碳原子(例如，1-6个或1-4个碳原子) 的直链或支链烃链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“芳基”是指芳族5-8元单环或8-12元双环系统。该术语还包括这样的芳族双环系统，其中氢原子已被添加至其中一个环(例如，部分饱和环)的环碳原子的一个、两个或三个上。芳基的实例包括苯基、萘基等。
术语“酰基”表示连接至羰基的烷基或芳基。
酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、苯甲酰基等。
本文所使用的术语“苯甲酰基”是指苯甲酸的酰基(通过羰基碳连接)且具有以下结构。
化合物
本发明的一个方面涉及用于合成2′-脱氧-2′，2′-二氟-四氢尿苷化合物的中间体化合物。
在一个方面，本发明涉及式I的化合物：
其中R是羟基保护基；
R1是H、羟基保护基或不存在；
------为键或不存在；且
------当R1是H或羟基保护基时为不存在；
或其盐、或对映体或非对映体。在某些实施方案中，R是苯甲酰基。在其它实施方案中，R是苯甲酰基或TBDMS。在某些实施方案中，R1是H或不存在。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式Ia的结构：
或其盐、或对映体或非对映体。在某些实施方案中，R1是H或不存在。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式II的结构：
或其盐、或对映体或非对映体。在某些实施方案中，R是苯甲酰基。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式IIa的结构：
或其盐。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式III的结构：
或其盐、或对映体或非对映体。在某些实施方案中，R是苯甲酰基。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式IIIa的结构：
或其盐。
在一些实施方案中，式I的化合物为化合物3：
或其盐，其中Bz是苯甲酰基。
在一些实施方案中，式I的化合物为化合物4：
或其盐，其中Bz是苯甲酰基。
在一个方面，本发明涉及式V的化合物：
其中R和R1独立地为羟基保护基；或其盐、或对映体或非对映体。在一些实施方案中，R1为烷基或酰基。在一些实施方案中，R1为C1-12烷基，例如C1-6烷基，例如C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为C1-12酰基，例如C1-6酰基，例如C1-4酰基。
在一些实施方案中，式V的化合物具有式Va的结构：
其中R和R1独立地为羟基保护基；
或其盐、或对映体或非对映体。
在一些实施方案中，式V的化合物具有式Vb的结构：
其中Bz是苯甲酰基且R1是羟基保护基；
或其盐、或对映体或非对映体。
本文描述的化合物的某些含有一个或多个手性中心，或者可以另外作为多个立体异构体存在。本发明的范围包括纯的立体异构体以及立体异构体混合物，例如纯化的对映体/非对映体/差向异构体、对映体/非对映体/差向异构体富集的混合物或外消旋体。在一些实施方案中，所述化合物具有至少约80％、例如至少约85％、90％、95％、96％、 97％、98％、99％或更大的立体化学纯度。
本发明的化合物还可以作为互变异构型异构体(例如，在某些情况下为酰胺/亚胺醇(iminol)互变异构体)存在。尽管可以仅描述一种离域共振结构，但在本发明的范围内预期所有此类形式。
本文公开的化合物可以如上所述被制备成其药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐是保留母体化合物的所需生物活性且不产生不希望的毒理作用的盐。这些盐的实例为：(a)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成盐；以及与有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的盐；(b) 由元素阴离子例如氯、溴和碘形成的盐；和(c)衍生自碱的盐，例如铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐，以及与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐。在一个实施方案中，本文公开的化合物被制备成游离碱形式。
还应该了解，本文的组合物包含化合物和与化学计量或非化学计量的水(如在水合物中)或其它组分(如在溶剂化物中)的组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有至少约80％、例如至少约85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更大的纯度。在一些实施方案中，本发明的化合物含有少于约20％，例如少于约15％、 10％、5％、4％、3％、2％、1％或0.1％的杂质、反应副产物和/或降解产物。
本发明的一个方面涉及通过本发明的方法制备的化合物1(或其盐)，特别是呈游离碱形式的具有高纯度(例如差向异构体纯度或低含量的杂质、溶剂、反应副产物和/或降解产物)的化合物1。本发明的另一个方面涉及纯度为至少约80％，例如至少约85％、90％、95％、 96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％或更大的化合物1。在一些实施方案中，化合物1含有少于约20％，例如少于约15％、10％、5％、 4％、3％、2％、1％或0.1％的杂质、溶剂、反应副产物和/或降解产物。本发明的另一个方面涉及其中所需差向异构体(化合物1)与另一种差向异构体(化合物6)的摩尔比为至少约60∶40，例如至少约70∶30、 80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或更大(例如，至少约 60％，例如至少约70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更大，例如99.5％或99.9％的差向异构体纯度)的化合物1。
合成方法
本发明的另一个方面涉及一种制备化合物1：
或其盐的方法：
所述方法包括在催化剂的存在下使化合物1从化合物2的溶液沉淀或结晶：
在一个实施方案中，所述方法产生化合物1。
所述方法利用结晶诱导的非对映选择性转化(CIDT)以提高所需差向异构体(化合物1)的产量。在所述方法中可以使用任何合适的催化剂。本文所使用的关于沉淀或结晶步骤的术语“催化剂”是指当相对于化合物2以亚化学计量的数量存在时促进化合物6与化合物1之间的平衡的化合物。不受机制的限制，据信化合物1和其差向异构体化合物6与作为中间体的该化合物的开环醛结构平衡。催化剂被认为通过促进化合物6开环成醛形式而起作用，由此增加一种差向异构体向另一种差向异构体的转化并且当使用适当的溶剂后化合物1优先从溶液中沉淀或结晶析出时平衡化合物1和化合物6在溶液中的量。催化剂以催化有效量存在。在一些实施方案中，催化剂可以是酸，例如无机酸，例如有机酸，例如乙酸或三氟乙酸。在其它实施方案中，催化剂可以是碱，例如布朗斯特-洛里碱，例如弱碱(在水溶液中不完全电离的碱)。在其它实施方案中，催化剂可以是二异丙基乙胺或氢氧化铵。在一些实施方案中，所述碱在溶剂中具有10或更大的碱度。在一些实施方案中，所述碱在溶剂例如DMSO中具有10或更大的 pKa，例如，如Bordwell，Acc.Chem.Res.21：456 1988)；Crampton，JChem.Res.(S)22(1997)；Kaliurand等人，J.Org.Chem.65(19)：6202 (2000)；Kaljurand等人，J.Org.Chem.70(3)：1019(2005)中所报道。在一些实施方案中，催化剂是强碱。在一些实施方案中，催化剂是强碱如位阻型强碱，例如为弱亲核试剂的强碱。在一些实施方案中，催化剂是1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)。DBU可以以任何有效的量存在，例如约1mol％至约20mol％，例如约2mol％至约15mol％，例如约5mol％至约10mol％，例如约5mol％或例如约10mol％，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19或20mol％。在一些实施方案中，DBU可以以以下的量存在：1mol％至20mol％，例如2mol％至15mol％，例如5mol％至 10mol％，例如5mol％或例如10mol％，例如1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mol％。
可以使用导致化合物1比化合物6优先沉淀或结晶的任何溶剂或溶剂的组合。在一个实施方案中，溶剂是在其中化合物6具有比化合物1更高的溶解度的溶剂。在一些实施方案中，用于形成化合物2的溶液的溶液包含有机溶剂、基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，溶液包含水或水性溶剂、基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，溶剂是质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂是与水混溶的溶剂。在特定实施方案中，溶液是乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜或甲醇。在特定实施方案中，溶液是乙腈水溶液、丙酮水溶液、四氢呋喃水溶液、二甲亚砜水溶液或甲醇水溶液。在一个特定实施方案中，溶液是乙腈水溶液。
所述沉淀或结晶可以进行长达足以形成合适量的化合物1的时间，例如约0.5天至约14天，例如约1-4天，例如约2-3天，例如约 3-10天，例如约4-6天。所述沉淀或结晶可以在任何合适的温度下例如在约室温下进行。在沉淀或结晶完成后，可以收集沉淀物(例如，通过过滤)并进行冲洗(例如，用乙腈水溶液和/或乙腈)。可以监测反应的进展，例如通过对反应混合物的上清液取样并测定化合物1与化合物6的比率。反应的完成通过在上清液中存在化合物1和化合物6 的50∶50混合物来指示。如果还未达到该比率，可以添加额外的催化剂且持续反应直到完成。
在沉淀或结晶后，化合物1任选地通过重结晶或浆化(例如，从乙腈水溶液，任选地添加酸例如三氟乙酸)来进一步纯化。例如，可以将沉淀物再悬浮于比率为约1∶2至约1∶10(v/v)的水∶乙腈中，加热至 35-45℃，然后冷却至约0℃。可以在比率为约1∶2至约1∶10(v/v)的水∶乙腈中洗涤所得沉淀物，然后在乙腈中洗涤。在某些实施方案中，化合物1任选地通过本领域中已知的其它方法例如HPLC来进一步纯化。
在沉淀或结晶后，所需差向异构体(化合物1)与另一种差向异构体(化合物6)的摩尔比可以为至少约60∶40，例如至少约70∶30、80∶20 或90∶10或更大。在第二纯化步骤(例如，重结晶或浆化)后，所需差向异构体(化合物1)与另一种差向异构体(化合物6)的摩尔比可以为至少约80∶20，例如至少约90∶10、95∶5或98∶2或更大。化合物1的纯度可以通过降低粒度来增加。可以例如通过使用人工方法例如研杵和研钵或通过机械方法例如研磨来降低化合物1的粒度。这使得过量溶剂(例如乙腈)有效释放。当研磨压力被设定为更高水平时，作为去除溶剂的手段的研磨的效率更高，从而允许将粒度(D90)减小至约50μm 或更小，例如约25μm或更小，具体地说约10μm或更小(例如，0.1-10 μm、1-10μm、1-25μm或1-50μm之间)。机械地喷气研磨所述物质的方法允许在无再浆化步骤的情况下释放溶剂。然而，随后还可以进行任选的溶剂再浆化，例如通过使所述物质在乙酸乙酯中再浆化。
本发明的另一个方面涉及一种制备化合物1：
或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)使式IV的初始化合物氢化：
其中R是羟基保护基，
以产生式IIa的化合物：
(b)使式IIa的化合物还原，以产生式IIIa的化合物：
(c)使式IIIa的化合物去保护，以产生化合物2：
以及
(d)使化合物2在催化剂的存在下沉淀或结晶，以产生化合物1：
或其盐。
式IV的初始化合物可以商购获得(例如获自Aurora Fine Chemicals(San Diego，CA))，或通过例如如Wheeler等人，J.Labeled Compounds Radiopharm.29：583(1991)和Chou等人，Synthesis 6：565 (1992)中所公开的已知方法来合成，所述文献以引用的方式整体并入本文。在步骤(a)中使式IV的化合物氢化以产生式IIa的化合物可以通过本领域中已知的方法来进行。例如，该步骤可以在催化转移氢化条件下(例如，在木炭上5％钯的存在下)进行。氢化作用可以通过将式IV的化合物加热至(例如与甲酸和盐酸一起在溶剂例如乙酸乙酯水溶液中)回流而发生。氢化作用可以在约50℃至约80℃的温度下(例如，在约68℃下)进行约12-48小时，例如约24小时。用于影响氢化的试剂(例如，钯和木炭)可以在使反应混合物达到高温(例如，约50℃至约80℃，或在约68℃下)后添加。完成后，通过例如过滤去除催化剂，并用例如乙酸乙酯进行冲洗。在分离有机层后，可以使用例如碳酸氢钠水溶液和/或NaCl水溶液对其进行冲洗。
在步骤(b)中将式IIa的化合物还原成式IIIa的化合物可以通过本领域中已知的方法来进行。例如，可以利用还原剂(例如硼氢化钠)在有机溶剂(例如，二氯甲烷和乙醇的混合物)中进行还原。该还原可以在任何合适的温度(例如，约-5℃至约10℃，例如约0℃至约5℃)下进行约0.5至3小时，例如约1.5小时。该还原可以任选地在三氯化钸的存在下进行。在一个实施方案中，氯化钸的量为约50mol％(例如，50mol％)。在另一个实施方案中，氯化钸的量为约20mol％或约 10mol％(例如20mol％或10mol％)。还原后，可以例如用丙酮淬灭反应，并用酸例如盐酸中和溶液。含有式IIIa的化合物的有机层可以被分离并例如用水冲洗。
在步骤(c)中使式IIIA的化合物去保护以产生化合物2可以通过本领域中已知的方法进行。例如，去保护可以在弱碱例如氢氧化铵的存在下在溶剂例如甲醇中进行。去保护可以进行约12-48小时，例如约24小时。在去保护后，可以将混合物浓缩，溶解于水性溶剂例如水中，并用有机溶剂例如乙酸乙酯冲洗。
在步骤(d)中使化合物2沉淀或结晶以产生化合物1可以如上所述来进行。
在某些实施方案中，可以修改所述方法以包括保护式IIIa的化合物的羟基以产生式Va的化合物的步骤，例如作为上述步骤(b)的部分或作为步骤(b)之后的步骤(b1)。在一个实施例中，所述方法包括以下步骤：保护式IIIa的化合物以产生式Va的化合物：
其中R和R1各自独立地为羟基保护基；
或其盐。
在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括通过去除R1羟基保护基使式Va的化合物去保护以产生式IIIa的化合物的步骤，例如作为上述步骤(b)的部分或作为步骤(b)和(b)之后的步骤(b2)。在其它实施方案中，所述方法可以进一步包括通过去除所有羟基保护基使式 Va的化合物去保护以产生化合物2的步骤，例如作为备选步骤(c)或作为步骤(b)和(b1)之后的步骤(b2)。
保护式IIIa的化合物以产生式Va的化合物可以通过本领域中已知的方法来进行。例如，羟基可以被保护为醚。将羟基保护为烷基醚 (例如，甲基醚)可以利用烷基化剂(例如，甲基化剂如硫酸二甲酯)，在例如四丁基碘化铵的存在下，在两相体系(例如，己烷和50％氢氧化钠水溶液的混合物)中进行。该反应可以在任何合适的温度(例如，约5℃至约45℃，例如约30℃至约45℃)下进行约0.5至6小时，例如约3小时。或者，羟基可以被保护为酯。将羟基保护为酯可以利用酰化剂例如乙酸酐在有机溶剂例如吡啶中进行。该酰化作用可以在任何合适的温度(例如约0℃至约40℃，例如约15℃至约25℃)下进行约8至24小时，例如约12小时。
使其中羟基被保护为醚的式Va的化合物去保护以产生式IIIa的化合物可以通过本领域中已知的方法来进行。例如，甲基醚的裂解可以利用路易斯酸例如三氯化硼在有机溶剂例如二氯甲烷中进行。该反应可以在任何合适的温度(例如约-78℃至约-65℃)下进行约8至16小时，例如约12小时。
当羟基被保护为酯时，使式Va的化合物去保护以产生化合物2 可以通过本领域中已知的方法来进行。例如，去保护可以在弱碱例如氢氧化铵的存在下在溶剂例如甲醇中进行。去保护可以进行约12-48 小时，例如约24小时。在去保护后，可以将混合物浓缩，溶解于水性溶剂例如水中，并用有机溶剂例如乙酸乙酯冲洗。
用途
通过本发明产生的化合物1或其药学上可接受的盐可以用于抑制CDA活性。化合物1或其药学上可接受的盐可以呈药物组合物(例如，与药学上可接受的赋形剂一起)形式。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐可以与CDA底物药物(例如，可以用于治疗癌症的CDA底物药物)组合地用于治疗有需要的受试者的癌症的方法中。CDA底物药物的实例包括但不限于地西他滨、5-氮杂胞苷、吉西他滨、阿糖胞苷、替扎他滨、5-氟-2′-脱氧胞苷和cytochlor。在一些实施方案中，所述癌症可以选自由血液癌症和实体癌组成的组。在某些实施方案中，血液癌症可以为骨髓增生异常综合症或白血病，例如急性骨髓性白血病或慢性骨髓性白血病。在某些实施方案中，实体癌可以是胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、膀胱癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、妇科癌症、输卵管癌、肝癌、肝细胞癌、肺癌、宫颈癌、泌尿生殖道癌或胃肠癌。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐可以与CDA底物药物大体上同时、在CDA底物药物之前或在CDA底物药物之后，任选地以单个单位剂型或以多个分开的单位剂型施用。
根据本发明的实施方案描述于下文的非限制性实施例中。
实施例1
从化合物3制备化合物4
将化合物3(300g，636mmol)、乙酸乙酯(4.5L)、水(720mL)和1N HCl(25.5mL，0.040当量)的混合物搅拌5min，然后加入甲酸(240mL， 10.0当量)。在用氮气吹扫5min后，将该混合物加热至68℃并用 Pd/C(120g，5重量％干基，50％湿度，Degussa类型E107 MA/W，0.044当量)处理。在68-70℃下继续搅拌24h。将混合物冷却至30-35℃，通过垫(300g)过滤，并用乙酸乙酯(1500mL)冲洗该垫。从滤液分离有机层，并先后用10％NaHCO3水溶液(1500mL)和27％NaCl 水溶液(750mL)冲洗三次。在减压下浓缩有机层，以获得粗制化合物4(290g，97％收率)。
实施例2
从化合物4制备化合物5
将化合物4(99.3g，209mmol)溶解于二氯甲烷(1.1L)中，然后用乙醇(0.73L)和氯化钸(III)七水合物(39g，105mmol，0.50当量)处理。搅动混合物5min并冷却至3℃。历时30min添加硼氢化钠(19.8g，523 mmol，2.5当量)的水(94mL)溶液，温度维持在低于6℃。在0℃下搅拌所得混合物1.5h。用丙酮(42mL，565mmol，2.7当量)淬灭反应，温度维持在低于8℃。搅拌5min后，用0.2M氯化氢(1.2L，1.18当量) 处理混合物以调节pH至7，温度维持在低于8℃。在2-10℃下分离有机层，与10％NaHCO3水溶液(0.44L)混合，然后加温至25℃。分离有机层，用水(0.33L)冲洗，并在减压下浓缩以获得粗制化合物 5(100.3g)。
实施例3
从化合物5制备化合物2
用氨(7.0M甲醇溶液，0.69L，25当量)处理化合物5(90.4g，190 mmol)。在25℃下搅拌混合物27h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于水(570mL)中，并用乙酸乙酯冲洗两次(每次520mL)。在小于 35℃的温度下于减压下浓缩水层，以获得化合物2(48.5g，95％收率)。
实施例4
使用DBU从化合物2制备化合物1
将化合物2(164g，611.4mmol，通过KF分析测得含有25mL水) 悬浮于乙腈(39.2mL)和水(40.7mL)的混合物中。搅拌混合物10min 以获得微细粉末的悬浮液，并用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.1 mL，61.0mmol，0.10当量)处理。在25℃下持续搅拌64h。过滤所得沉淀物，并用水和乙腈的1∶7(v/v)混合物(162mL)冲洗，然后用乙腈冲洗两次(每次164mL)。通过氮气吹扫干燥滤饼以得到化合物1(113.1 g，69％收率；化合物1/化合物6(化合物1的差向异构体)＝90/10)。
用乙腈(320mL)和水(80mL)处理化合物1的一部分(100g，372.8 mmol)，并加热至40℃持续1.5h。然后历时4h将混合物冷却至0℃并在0℃下搅拌17h。过滤所得沉淀物，并用水和乙腈的1∶6(v/v)混合物(100mL)冲洗，然后用乙腈冲洗两次(每次100mL)。通过氮气吹扫干燥滤饼以得到化合物1(86.1g，86.1％回收率；化合物1/化合物 6(化合物1的差向异构体)＝95/5)。
实施例5
使用DBU从化合物2制备化合物1
使用DBU从化合物2制备另一批次的化合物1。将化合物2(5.69 kg，基于大体上如以上实施例的按比例放大的版本中所述而制备的材料的理论计算值)，21.2mol，通过KF分析测得含有1.01L水)悬浮于乙腈(19.4L)和水(1.51L)的混合物中。搅拌混合物10min以获得微细粉末的悬浮液，并用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(150g，1.06 mol，0.05当量)处理。在25℃下持续搅拌2h。提交反应混合物的上清液的样品用于HPLC，以检查该上清液是否为50/50的化合物1/化合物6。上清液是化合物1/化合物6的50/50混合物。不需要额外的1，8- 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(150g，1.06mol，0.05当量)。然后在 25℃下搅拌混合物3天。过滤所得沉淀物，并用水和乙腈的1∶7(v/v) 混合物(4.3kg)冲洗，然后用乙腈冲洗两次(每次4.27kg)。通过氮气吹扫干燥滤饼以得到化合物1(3.53kg，59％收率；化合物1/化合物6＝ 95/5)。
将来自上述批次和以大体上相同的方式制备的第二批次的化合物1的组合部分(5.46kg，20.4mol)用乙腈(17.5L)和水(4.4L)处理，并加热至40℃持续4h。然后历时4h将混合物冷却至0℃并在0℃下搅拌12h。过滤沉淀物，并用水和乙腈的1∶6(v/v)混合物(4.5kg)冲洗，然后用乙腈冲洗两次(每次4.3kg)。通过氮气吹扫干燥滤饼以得到化合物1(3.97kg，73％回收率；化合物1/化合物6＝98.6/1.4)。
实施例6
使用乙酸或三氟乙酸从化合物2制备化合物1
用水(24mL)和乙腈(163mL)处理化合物2(45.8g，171mmol)，并在环境温度下搅拌10min以获得微细粉末的悬浮液。用乙酸(0.96mL， 0.05当量)处理混合物，并在25℃下搅拌5天。过滤所得沉淀物，并用水和乙腈的1∶7(v/v)混合物(10.9mL)冲洗，然后用乙腈冲洗两次(每次16.4mL)。通过氮气吹扫干燥滤饼以得到化合物1(27.3g，60％收率；化合物1/化合物6(化合物1的差向异构体)＝93/7)。
将化合物2(48.6g，181mmol)悬浮于乙腈(84.0mL)和水(25.8mL) 的混合物中，并加热至80℃持续5min。用乙腈(90.0mL)稀释所得溶液并冷却至30℃。用三氟乙酸(0.14mL，1.81mmol，1.0mol％)处理混合物，并在环境温度下搅拌4天。过滤沉淀物并用乙腈(25.0mL)冲洗以得到化合物1(27.8g，57％，化合物1/化合物6(化合物1的差向异构体)＝95/5)。
以上内容是为了说明本发明，并且不应该被视为其限制。本发明由所附的权利要求限定，所述权利要求的等效物包括在其中。
本文所引用的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均以引用的方式整体并入，供关于其中呈现该参考文献的句子和/或段落的示教所用。

Claims (23)

1.一种制备化合物1：
或其盐的方法；
所述方法包括在催化剂的存在下使化合物1从化合物2和溶剂的混合物沉淀或结晶：
其中所述溶剂是乙腈水溶液，并且其中所述催化剂为1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、乙酸、三氟乙酸、二异丙基乙胺或氢氧化铵。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂为1mol％至20mol％的DBU。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述催化剂为5mol％至10mol％的DBU。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述催化剂为5mol％的DBU。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂为乙酸、三氟乙酸、二异丙基乙胺或氢氧化铵。
6.一种制备化合物1：
或其盐的方法；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式IV的化合物氢化：
其中R是羟基保护基，
以产生式IIa的化合物：
(b)使式IIa的所述化合物还原，以产生式IIIa的化合物：
(c)使式IIIa的所述化合物去保护，以产生化合物2：
以及
(d)使化合物2在催化剂和溶剂的存在下沉淀或结晶，以产生化合物1：
或其盐；
其中所述溶剂是乙腈水溶液，并且其中所述催化剂为1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、乙酸、三氟乙酸、二异丙基乙胺或氢氧化铵。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述催化剂为1mol％至20mol％的DBU。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述催化剂为5mol％至10mol％的DBU。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述催化剂为5mol％的DBU。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述催化剂为乙酸、三氟乙酸、二异丙基乙胺或氢氧化铵。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的方法，其中使所述最终产物重结晶或浆化。
12.根据权利要求6-11中任一项所述的方法，其中步骤(b)在CeCl3的存在下进行。
13.根据权利要求6-12中任一项所述的方法，其进一步包括减小化合物1的粒度的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述粒度被减小至50μm或更小。
15.一种式I的化合物：
其中R是羟基保护基；
R1是H、羟基保护基或不存在；
为键或不存在；且
当R1是H或羟基保护基时为不存在；
或其盐、或对映体或非对映体。
16.根据权利要求15所述的化合物，其具有式II的结构：
或其盐、或对映体或非对映体。
17.根据权利要求15所述的化合物，其具有式III的结构：
或其盐、或对映体或非对映体。
18.根据权利要求15所述的化合物，其具有式Ia的结构：
或其盐、或对映体或非对映体。
19.根据权利要求15或18所述的化合物，其中R1是H或不存在。
20.根据权利要求18所述的化合物，其具有式IIa的结构：
21.根据权利要求18所述的化合物，其具有式IIIa的结构：
22.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是化合物3：
23.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是化合物4：
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