JP2010053068A - Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造方法 - Google Patents
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010053068A JP2010053068A JP2008219303A JP2008219303A JP2010053068A JP 2010053068 A JP2010053068 A JP 2010053068A JP 2008219303 A JP2008219303 A JP 2008219303A JP 2008219303 A JP2008219303 A JP 2008219303A JP 2010053068 A JP2010053068 A JP 2010053068A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- iodophenyl
- amine
- methylpyrimidin
- solution
- methylpyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IYXLMKGOBQIJGM-UHFFFAOYSA-N Ic(cc1)ccc1Nc1ncccn1 Chemical compound Ic(cc1)ccc1Nc1ncccn1 IYXLMKGOBQIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】安全性に優れ、収率、釜効率および原料転化率の高いN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの製造方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンと、p-トルエンスルホン酸メチルと、テトラブチルアンモニウムハライドと、を非プロトン性有機溶媒に溶解した溶液に、アルカリ金属水酸化物の水溶液を加えて混合し、N-(4-ヨードフェニル)‐N‐メチルピリミジン-2-アミンを合成する工程を備える、N-(4-ヨードフェニル)‐N‐メチルピリミジン-2-アミンの製造方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンと、p-トルエンスルホン酸メチルと、テトラブチルアンモニウムハライドと、を非プロトン性有機溶媒に溶解した溶液に、アルカリ金属水酸化物の水溶液を加えて混合し、N-(4-ヨードフェニル)‐N‐メチルピリミジン-2-アミンを合成する工程を備える、N-(4-ヨードフェニル)‐N‐メチルピリミジン-2-アミンの製造方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの製造方法に関する。
N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンは、新規医薬品の探索研究において、ピリミジン誘導体の合成中間体として有用な化合物である（特許文献１）。
特許文献１には、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの製造方法として、原料化合物にN-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミン、塩基に水素化ナトリウム、メチル化剤にヨウ化メチル、反応溶媒にジメチルホルムアミド（以下、DMF）を用いる方法が開示されている（スキーム１）。
しかしながら、特許文献１の製造方法は、試薬の発火性、引火性、揮発性、毒性など安全性の観点から、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンを大量に生産するためのスケールアップは不向きである。
また、DMFは、合成されたN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの抽出時にN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの水層への分配を促進するため、収率（得られたN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンのモル数／原料として使用したN-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンのモル数）の低下を引き起こす問題点がある。
この場合、抽出回数または1回当たりの抽出操作で使用する水の量を増やすことで改善を試みることとなるが、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン製造過程においてN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン等を含む溶液の体積が最大となった時点の、仕込み原料1 kgあたりの溶液体積（以下、反応最大体積）の増加を導き、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン製造における釜効率の低下を避けることができないのが現状である。
さらに、特許文献１の製造方法では、得られたN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン中に未反応の原料化合物が残存し、医薬品の合成中間体として利用するために必要な純度が得られないといった問題がある。
一方、非特許文献１では、上記ヨウ化メチルに代えて、p-トルエンスルホン酸メチルをメチル化剤として用い、グアニジン構造を有する化合物をメチル化する方法が開示されている（スキーム２）。
非特許文献１の方法では、p-トルエンスルホン酸メチルを用いることで、毒性、揮発性、引火性などの問題点を回避している。
しかしながら、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの収率、釜効率および原料転化率の低下を解決するための手段については、開示も示唆もされていない。
そこで本発明は、安全性に優れ、収率、釜効率および原料転化率の高いN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの製造方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、本発明者らは鋭意研究を重ね、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンとp-トルエンスルホン酸メチルとを、アルカリ金属水酸化物の水溶液と非プロトン性有機溶媒とを混合した２相系の反応液中で反応させることにより、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの収率、釜効率および原料転化率を顕著に高めることができることを見出した。
すなわち、本発明は、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンと、p-トルエンスルホン酸メチルと、テトラブチルアンモニウムハライドと、を非プロトン性有機溶媒に溶解した溶液に、アルカリ金属水酸化物の水溶液を加えて混合し、N-(4-ヨードフェニル)‐N‐メチルピリミジン-2-アミンを合成する工程を備える、N-(4-ヨードフェニル)‐N‐メチルピリミジン-2-アミンの製造方法を提供する。
上記テトラブチルアンモニウムハライドは、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドからなる群から選択されることが好ましい。
上記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムであることが好ましい。
上記有機溶媒は、エーテル系の有機溶媒であることが好ましく、テトラヒドロフランであることがより好ましい。
本発明の製造方法によれば、高い原料転化率を実現できるため、医薬品の合成中間体として利用可能な高純度のN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンを得ることができる。また本発明の製造方法は、従来法と比べて、安全性、釜効率及び収率が顕著に高いため、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの合成反応のスケールアップを可能とし、大量生産を実現することができる。
本発明のN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの製造方法を、以下に示す（スキーム３）。
上記のアルカリ金属水酸化物の水溶液としては、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。上記のBu4N+X-は相間移動触媒として用いるテトラブチルアンモニウムハライドを表すが、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージドが好ましく、テトラブチルアンモニウムブロミドがより好ましい。塩基の水溶液の添加量は、50wt%水溶液の場合、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンに対し3.0〜10.0当量が好ましく、4.0〜8.0当量がより好ましく、5.0〜7.0当量がさらに好ましい。テトラブチルアンモニウムハライドの添加量は、0.05当量以下が好ましく、0.01当量がより好ましい。p-トルエンスルホン酸メチルの添加量は、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンに対し1.0〜1.5当量が好ましく、1.0〜1.2当量がより好ましく、1.05当量がさらに好ましい。反応温度は、0〜40 ℃が好ましく、20〜30 ℃がより好ましい。非プロトン性有機溶媒としては、強塩基性条件下で分解しないものが好ましく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、THF）、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルおよびメチルターシャリーブチルエーテルに代表されるエーテル系の有機溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素および1,2-ジクロロエタンに代表されるハロゲン系の有機溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびアニソールに代表される芳香族系の有機溶媒、または2-ブタノンおよびメチルイソブチルケトンに代表されるケトン系の有機溶媒などが挙げられる。中でも、エーテル系の有機溶媒がより好ましく、THFがより好ましい。また、エーテル系の有機溶媒の添加量は、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミン1 kgあたり4 Lが好ましい。
上記のうち、特に好ましい組み合わせは表１に示した通りである。ただし、この組み合わせは、本発明を限定するものではない。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
（実施例１）
N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミン 46.2 g（156 mmol）、p-トルエンスルホン酸メチル 30.5 g（163 mmol, 1.05 当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド 501 mg（1.56 mmol, 0.01 当量）をTHF 166 gに溶解し、ここに50wt%水酸化ナトリウム水溶液69.60 gを加え、激しく攪拌した。攪拌開始時刻を反応開始時刻として、反応開始から3時間激しい攪拌を継続した後、反応液に3 M HCl水溶液248 gを加えて中和し、反応を停止した。続いて、酢酸エチルを用いて抽出操作を行った。実施例１における反応最大体積は、上記抽出操作時におけるものである。抽出操作により得られた有機層にイオン交換水を加え、有機層の洗浄操作を行った後、有機層を減圧濃縮し、さらに濃縮残渣にエタノールを加えて減圧濃縮するエタノール置換操作を3回繰り返した。エタノール置換操作により析出した結晶を80 ℃で加熱溶解し、完全溶解を確認後、攪拌しながら室温まで放冷し、イオン交換水92.4 gを加えてから氷浴で冷却して、1時間攪拌継続して結晶を熟成させた。熟成した結晶は減圧ろ過操作により固液分離し、得られた結晶を、氷冷したエタノール／イオン交換水（2/1）溶液用いて洗浄した。洗浄後の結晶はセパラブルフラスコに移し、減圧乾燥してN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン43.2 g（収率89.3%、純度99.3%、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンは未検出）を得た。
N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミン 46.2 g（156 mmol）、p-トルエンスルホン酸メチル 30.5 g（163 mmol, 1.05 当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド 501 mg（1.56 mmol, 0.01 当量）をTHF 166 gに溶解し、ここに50wt%水酸化ナトリウム水溶液69.60 gを加え、激しく攪拌した。攪拌開始時刻を反応開始時刻として、反応開始から3時間激しい攪拌を継続した後、反応液に3 M HCl水溶液248 gを加えて中和し、反応を停止した。続いて、酢酸エチルを用いて抽出操作を行った。実施例１における反応最大体積は、上記抽出操作時におけるものである。抽出操作により得られた有機層にイオン交換水を加え、有機層の洗浄操作を行った後、有機層を減圧濃縮し、さらに濃縮残渣にエタノールを加えて減圧濃縮するエタノール置換操作を3回繰り返した。エタノール置換操作により析出した結晶を80 ℃で加熱溶解し、完全溶解を確認後、攪拌しながら室温まで放冷し、イオン交換水92.4 gを加えてから氷浴で冷却して、1時間攪拌継続して結晶を熟成させた。熟成した結晶は減圧ろ過操作により固液分離し、得られた結晶を、氷冷したエタノール／イオン交換水（2/1）溶液用いて洗浄した。洗浄後の結晶はセパラブルフラスコに移し、減圧乾燥してN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン43.2 g（収率89.3%、純度99.3%、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンは未検出）を得た。
（比較例１）
水素化ナトリウム302 mgを量りとり、真空ポンプで2分間減圧乾燥した後、水浴を用いて冷却しながらDMF 5 mLを少量ずつ加えて、分散させた。ここに、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミン1.9 gにDMF 10 mLを加えて調製した溶液を加え、撹拌した。続いて、ヨウ化メチル1.1 gを室温（28℃）で加えて、さらに１時間撹拌した後、酢酸エチルおよび蒸留水を加えて反応を停止し、抽出操作を行った。比較例１における反応最大体積は、上記抽出操作におけるものである。なお、抽出操作により得られた水層は、さらに酢酸エチルを用いて抽出した。上記抽出操作により得られた全ての有機層をまとめて、飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物にn-ヘキサンを加えて加熱溶解後、室温まで放冷し、生じた析出物は減圧ろ過操作により固液分離した。得られた結晶は減圧乾燥してN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン1.4 g（収率70%、純度98.8%、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンの残存率0.1%）得た。
水素化ナトリウム302 mgを量りとり、真空ポンプで2分間減圧乾燥した後、水浴を用いて冷却しながらDMF 5 mLを少量ずつ加えて、分散させた。ここに、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミン1.9 gにDMF 10 mLを加えて調製した溶液を加え、撹拌した。続いて、ヨウ化メチル1.1 gを室温（28℃）で加えて、さらに１時間撹拌した後、酢酸エチルおよび蒸留水を加えて反応を停止し、抽出操作を行った。比較例１における反応最大体積は、上記抽出操作におけるものである。なお、抽出操作により得られた水層は、さらに酢酸エチルを用いて抽出した。上記抽出操作により得られた全ての有機層をまとめて、飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた濃縮物にn-ヘキサンを加えて加熱溶解後、室温まで放冷し、生じた析出物は減圧ろ過操作により固液分離した。得られた結晶は減圧乾燥してN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン1.4 g（収率70%、純度98.8%、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンの残存率0.1%）得た。
（比較例２）
N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミン50.0 g（168 mmol）をフラスコに量り取り、フラスコ内をアルゴン置換した。ここへDMF 302 gを加えて攪拌を開始し、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンを溶解した後、カリウムt-ブトキシド22.7 g（202 mmol）を加え、さらに攪拌を継続した。p-トルエンスルホン酸メチル 37.6 g（202 mmol）を滴下ロートに量り取り、DMF 7.48 gを加えて別途調製した溶液を、上記反応溶液中に滴下した。滴下終了から90分攪拌を継続した後、反応液を1段目抽出槽に移液し、イオン交換水、酢酸エチル、THFを加えて抽出操作を行った。比較例２における反応最大体積は、上記1段目の抽出操作におけるものである。
N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミン50.0 g（168 mmol）をフラスコに量り取り、フラスコ内をアルゴン置換した。ここへDMF 302 gを加えて攪拌を開始し、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンを溶解した後、カリウムt-ブトキシド22.7 g（202 mmol）を加え、さらに攪拌を継続した。p-トルエンスルホン酸メチル 37.6 g（202 mmol）を滴下ロートに量り取り、DMF 7.48 gを加えて別途調製した溶液を、上記反応溶液中に滴下した。滴下終了から90分攪拌を継続した後、反応液を1段目抽出槽に移液し、イオン交換水、酢酸エチル、THFを加えて抽出操作を行った。比較例２における反応最大体積は、上記1段目の抽出操作におけるものである。
1段目で分離した水層を2段目抽出槽に移液し、酢酸エチルを用いて抽出した。1段目抽出槽には酢酸エチルおよびTHFを加え、さらにイオン交換水を加えて有機層の洗浄を行った。上記1段目抽出槽の洗浄水層は2段目抽出槽に移液し、2段目有機層の洗浄を行った上で、両抽出槽の有機層をまとめて、減圧濃縮した。さらに濃縮残渣にエタノールを加え、減圧濃縮を行うエタノール置換操作を3回行い、有機層をエタノールで置換した。
析出した固体は、80 ℃の湯浴を用いて加熱溶解した。溶解確認後、室温まで放冷し、結晶の析出を確認してから、氷浴で冷却した。イオン交換水99.6 gを加えた後、氷浴を用いて冷却しながら1時間攪拌して結晶を熟成させた。熟成した結晶は減圧ろ過操作により固液分離した。得られた結晶はセパラブルフラスコに移し、室温下減圧乾燥してN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン46.0 g（収率87.9%、純度99.4%、N-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンの残存率0.3%）を得た。
なお、実施例１、比較例１および比較例２で各々得られたN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの純度ならびにN-(4-ヨードフェニル)-N-ピリミジン-2-アミンの残存率は以下に条件を示す高速液体クロマトグラフィー分析（以下、HPLC分析）により決定した。
１）HPLC分析条件
・装置：SHIMADZU社製 LC-10A
・カラム：YMC社製 YMC-Pack Pro C18 RS-3E3, 250 mm×3 mm I.D. S-5μm, 8 nm
・カラム温度：40 ℃
・移動相：A : リン酸(カリウム)緩衝液(pH=2.0) B : MeCN
・展開条件：A/B=50/50(0-10 min.) -40/60(10-20 min.) - 25/75(20-25 min, linear) -25/75(20-25 min, stop) - 50/50 (30-31 min, linear) - 50/50 (31-40 min.)
・流量：0.5 mL/min
・注入量：10 μL
・検出波長：210 nm
・装置：SHIMADZU社製 LC-10A
・カラム：YMC社製 YMC-Pack Pro C18 RS-3E3, 250 mm×3 mm I.D. S-5μm, 8 nm
・カラム温度：40 ℃
・移動相：A : リン酸(カリウム)緩衝液(pH=2.0) B : MeCN
・展開条件：A/B=50/50(0-10 min.) -40/60(10-20 min.) - 25/75(20-25 min, linear) -25/75(20-25 min, stop) - 50/50 (30-31 min, linear) - 50/50 (31-40 min.)
・流量：0.5 mL/min
・注入量：10 μL
・検出波長：210 nm
２）サンプルの調製
N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン結晶5 mgを秤量し、アセトニトリル／水 (1/1) 混液に溶解して25 mLとする。
N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン結晶5 mgを秤量し、アセトニトリル／水 (1/1) 混液に溶解して25 mLとする。
３）反応最大体積削減効果
反応最大体積は、ある容量の反応槽で一度に製造することができる目的物の量を決めるパラメーターの１つであり、この量が少ないほど一度に製造することができる目的物の量が増え、製造効率が良くなる。そこで、比較例１、比較例２および実施例１における反応最大体積を比較した。結果を表２に示す。
反応最大体積は、ある容量の反応槽で一度に製造することができる目的物の量を決めるパラメーターの１つであり、この量が少ないほど一度に製造することができる目的物の量が増え、製造効率が良くなる。そこで、比較例１、比較例２および実施例１における反応最大体積を比較した。結果を表２に示す。
表２の結果から、比較例１および比較例２に比べて、実施例１の反応最大体積は大幅に削減されていること、すなわち、釜効率が高いことが判る。
４）N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの純度比較
表３に、実施例１、比較例１および比較例２によって得られたN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの純度を示す。
表３に、実施例１、比較例１および比較例２によって得られたN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンの純度を示す。
表３の結果から、比較例１および比較例２に比べて、実施例１の原料化合物残存率は低いこと、すなわち、原料転化率が高いことが判る。このため、比較例１および比較例２に比べて、同等またはそれ以上の純度で、N-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミンを得ることが可能となる。
本発明の製造方法は、有機合成分野、特に、新規医薬品の探索研究分野において、安全性、収率、釜効率および原料転嫁率の高いN-(4-ヨードフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン製造を実現できる。
Claims (5)
- N-(4-ヨードフェニル)ピリミジン-2-アミンと、p-トルエンスルホン酸メチルと、テトラブチルアンモニウムハライドと、を非プロトン性有機溶媒に溶解した溶液に、アルカリ金属水酸化物の水溶液を加えて混合し、N-(4-ヨードフェニル)‐N‐メチルピリミジン-2-アミンを合成する工程を備える、N-(4-ヨードフェニル)‐N‐メチルピリミジン-2-アミンの製造方法。
- 前記テトラブチルアンモニウムハライドは、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドからなる群から選択される、請求項１記載の製造方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムである、請求項１または２記載の製造方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒は、エーテル系の有機溶媒である、請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
- 前記エーテル系の有機溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項４記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008219303A JP2010053068A (ja) | 2008-08-28 | 2008-08-28 | Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008219303A JP2010053068A (ja) | 2008-08-28 | 2008-08-28 | Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010053068A true JP2010053068A (ja) | 2010-03-11 |
Family
ID=42069359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008219303A Pending JP2010053068A (ja) | 2008-08-28 | 2008-08-28 | Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2010053068A (ja) |
-
2008
- 2008-08-28 JP JP2008219303A patent/JP2010053068A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103582634A (zh) | 通过甲磺酰化制备决奈达隆的方法 | |
| US20130165675A1 (en) | Process for preparing aminobenzoylbenzofuran derivatives | |
| CN102875537A (zh) | 一种新的抗血栓药物的制备方法 | |
| CN104292214A (zh) | 艾氟康唑及其中间体的合成方法 | |
| CN111303051A (zh) | 制5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2h)-嘧啶基)苯硫酚方法 | |
| CN104829672A (zh) | 一种药物中间体的合成方法 | |
| KR101308258B1 (ko) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 | |
| CN102884043B (zh) | 合成方法 | |
| US20230128975A1 (en) | Process for the preparation of bromodomain inhibitor | |
| US10544098B2 (en) | Method for synthesizing bipyridine compound and method for manufacturing pyridine compound | |
| US8975203B2 (en) | Diaryliodonium salt mixture and process for production thereof, and process for production of diaryliodonium compound | |
| JP2010053068A (ja) | Ｎ−（４−ヨードフェニル）−ｎ−メチルピリミジン−２−アミンの製造方法 | |
| JP2006008569A (ja) | （ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 | |
| CN104418793A (zh) | 抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法 | |
| CN104530112A (zh) | 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 | |
| CN105985316A (zh) | 一种曲格列汀及其盐的制备方法 | |
| CN104987325B (zh) | 一种伏立康唑的制备方法 | |
| JP4603274B2 (ja) | ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造方法 | |
| CN109553649B (zh) | 一种卡格列净中间体的制备方法 | |
| KR20050108376A (ko) | 시아노-이소벤조퓨란의 제조방법 | |
| CN104230723A (zh) | 托瑞米芬的合成方法 | |
| JP3884063B2 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
| JP7110708B2 (ja) | １，１－ジ置換ヒドラジン化合物の製造方法 | |
| EP3704116B1 (en) | Process for the synthesis of 2-benzhydryl-3 quinuclidinone | |
| CN111302997B (zh) | “一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法 |