SA516371019B1 - طريقة لتصنيع مركبات 2'- ديوكسي-2'، 2'- داي فلورو تترا هيدرو يوريدين - Google Patents
طريقة لتصنيع مركبات 2'- ديوكسي-2'، 2'- داي فلورو تترا هيدرو يوريدين Download PDFInfo
- Publication number
- SA516371019B1 SA516371019B1 SA516371019A SA516371019A SA516371019B1 SA 516371019 B1 SA516371019 B1 SA 516371019B1 SA 516371019 A SA516371019 A SA 516371019A SA 516371019 A SA516371019 A SA 516371019A SA 516371019 B1 SA516371019 B1 SA 516371019B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- catalyst
- undec
- formula
- ene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 101150039027 ampH gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical group 0.000 claims 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KREFAVONBNQDAS-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCN(C(C)C)C(C)C KREFAVONBNQDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- -1 alkyl cyclic ethers Chemical class 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 7
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229950006410 tezacitabine Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXCOSQOAOBLFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid pentanoic acid Chemical compound C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.C(CCCC)(=O)O WEXCOSQOAOBLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSBUXVWJQVTYLC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 XSBUXVWJQVTYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)butanoic acid Chemical compound CSCOCCCC(O)=O NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPYQFIISZQCINN-QVXDJYSKSA-N 4-amino-1-[(2r,3e,4s,5r)-3-(fluoromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one;hydrate Chemical compound O.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XPYQFIISZQCINN-QVXDJYSKSA-N 0.000 description 1
- NGGRGTWYSXYVDK-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 NGGRGTWYSXYVDK-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101710085461 Alpha-tubulin N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001268392 Dalla Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004234 Yellow 2G Substances 0.000 description 1
- WYQAEBTXMADGDG-UHFFFAOYSA-M [K+].C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)[O-].C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O Chemical class [K+].C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)[O-].C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O WYQAEBTXMADGDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940113960 edetate calcium Drugs 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VXHUBGOVNPJIEI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCOC(C)=O VXHUBGOVNPJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSBVJILJXCVPQD-UHFFFAOYSA-N heptahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl SSBVJILJXCVPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PUAHUWTWVWFAHK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CS(O)(=O)=O PUAHUWTWVWFAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
- B01J31/0209—Esters of carboxylic or carbonic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
- B01J31/0237—Amines
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
- B01J31/0244—Nitrogen containing compounds with nitrogen contained as ring member in aromatic compounds or moieties, e.g. pyridine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بطرق ومركبات وسيطة لتخليق مركبات 2'- ديوكسي-2'، 2'- داي فلورو تترا هيدرو يوريدين.
Description
— \ — طريقة 2 لتصنيع مركبات -'y ديوكسي -'y Y= داي فلو : تترا هيدرو يوريدين Synthetic route to 2’—-deoxy-2’,2’-difluorotetrahydrouridines الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بطرق ومركبات ava لتصنيع مركبات ='y ديوكسي -) ١ داي فلورو تترا هيدرو يوريدين 2’—deoxy-2’,2’—difluorotetrahydrouridine . هناك العديد من مركبات العلاج الكيميائي الهامة المناظرة لنيوكليوتيد سيتيدين nucleotide Jie cytidine o ديسيتابين decitabine ؛ جيمسيتابين gemcitabine » 0— أزا سيتيدين azacytidine » أرا «C — ara تيزاسيتابين —o « tezacitabine فلورو ='Y - fluoro ديوكسي سيتيدين deoxycytidine ؛ وسيتو كلور .deoxycytidine وكنظائر للسيتيدين cytidine ؛ تتعرض المركبات للانحلال بالإنزيم سيتيدين ديميناز (CDA) cytidine deaminase الذي يحلل المركبات إلى نواتج أيض غير فعالة. ويحد وجود CDA من فاعلية نظائر السيتيدين؛ مما ٠ يتطلب إعطاء جرعات el و/ أو أكثر في عدد مراتها من النظائر لتحقيق الفائدة العلاجية. من طرق التغلب على هذه المشكلة الإعطاء المشترك لمثب01اط CDA مع نظير السيتيدين؛ مما يعوق Joa) النظير. ومن فئات مشبطات CDA مركبات ١ '- ديوكسي - ='Y ١ داي فلورو تترا هيدرو يوريدين .2°—deoxy-2’,2 —difluorotetrahydrouridine وتكشف براءةٌ الاختراع الأمريكية رقم 8,774,880 ؛ المدرجة في الوثيقة الحالية كمرجع بأكملها؛ء عن مركبات Yo هذه الفئة؛ بما في ذلك المركب HA ااه
— اذ OH .© eS o § ل or ل ! 0 وهناك حاجة إلى عمليات أكثر كفاءة لإنتاج مثبطات CDA مثل GY Y= Sal" فلورو-تترا هيدرو يوريدين لاستخدامها في طرق علاج السرطان cancer واضطرابات أخرى. الوصف العام للاختراع oo يتعلق الاختراع الحالي بتطوير طريقة أكثر كفاءة لتصنيع مركبات "-دايوكسي-7"؛ GY فلورو -تترا هيدرو يوريدين ومركبات ava تدخل في التصنيع. لقد كانت طرق التصنيع السابقة غير مناسبة بسبب الحاجة إلى هدرجة عالية الضغط واستخدام كروموتجراف لسائل Je الاداء HPLC التحضيري في عزل المركب النهائي. ويمكن تحسين كفاءة الطريقة الحالية نتيجة لأي من السمات التالية: )١( أنها تقلل عدد الشوائب في المركب النهائي؛ مما يعني أن (7) COA ٠ النهائي يمكن تنقيته بالترسيب أو Be ld تحويل مزدوجات التجاسم الناتج بالبلورة (CIDT) crystallization—induced diastereoselective transformation الذي يحول خليط من المتشاكلات السكرية إلى المركب المطلوب ومن ثم () يؤدي إلى ناتج معزز من المصاوغ الصنوي المطلوب . لذاك؛ يتعلق أحد جوانب الاختراع بمركب له الصيغة |: ااه
_ _ PR 4 [ © ha il Rey A 1 N ص RO / { oo I 5 حيث R عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل thydroxyl 1 عبارة عن 1ا؛ مجموعة حامية للهيدروكسيل؛ أو غير موجودة؛ ----- عبارة عن رابطة أو غير موجودة؛ و © -<<-- غير موجودة عندما تكون RI عبارة عن H أو مجموعة حامية للهيدروكسيل؛ أو أحد أملاحه؛ أو متشاكلات enantiomer ؛ أو مزدوجات التجاسم diastereomer منه. فى بعض التجسيدات؛ يكون لمركب الصيغة | الصيغة البنائية للصيغة ||: 1 NE ee, oN IE ب ١ £ لسر ١ 3 8 F 8 أو أحد أملاحهاء أو متشاكلات؛ أو مزدوجات التجاسم منها. ٠ فى بعض التجسيدات؛ يكون لمركب الصيغة | الصيغة البنائية للصيغة 11 ل
Qo _ _ gH NN رحب 1 ماي بآ > َم 11 ع أو أحد أملاحها 3 أو متشاكلاتء أو مزدوجات التجاسم منها . يتعلق جانب AT للاختراع بطريقة لإنتاج المركب ١ (المسمى (48)- 2R)] - ١ 48 58)- "» ؟ -داي فلورو -4؛-هيدروكسي 00 (هيدروكسي ميثيل)تتراهيد روفيوران [dr Yo © هيدروكسي تترا هيدرو بيرميدين- 7 (0s (1H) (4R)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro—4-hydroxy-5- ydroxymethyl)tetrahydrofuran—2-yl]-4-hydroxytetrahydropyrimidin— hyd thyl)tetrahydrofi 2-yl]-4-hyd tetrahyd imidi :2(1H)—one)) x LL pg Ra ن م 0م y ٠ أو أحد أملاحه؛ حيث تشتمل على ترسيب أو بلورة crystallizing المركب ١ من محلول المركب ؟: لخلا
h —_ _ 3 A ا - PN و ST ا 5 HO / TTF & HOY F \ في وجود محفز .catalyst يتعلق جانب آخر للاختراع بطريقة لإنتاج المركب :١ OH > PY N ~0 ا اسمن باصا HOY 3 3 أو أحد أملاحه؛ حيث تشتمل على الخطوات التالية: 0 هدرجة المركب البادئ الذي له الصيغة HAV باه
Ha 8 r Sw Se oa ¢ “ee, ري ب جا eX | حاف > أن مس EY 0 800 ,أ مجح ل © ا ب جع mw ¥ حيث Hle R عن مجموعة حامية للهيدروكسيل؛ لإنتاج مركب الصيغة 8!|: يي اي ال أن HH 1 0 Rg ب 8 J د حا RO 1 ; A § ااام سس RO : F 118: © (ب) اختزال مركب الصيغة 18 لإنتاج مركب الصيغة lla اي 5 2 ey re 08 لخم بس ow» RW KY i ys J a : BO Ba / Vd mr xy Re ] Illa 3 ال
م _ (ج) نزع حماية مركب الصيغة lla لإنتاج المركب ؟: gH 2 a" a A J لصوم wot M اي F (د) ترسيب أو بلورة المركب 7 في وجود محفز لإنتاج المركب :١ CH .> A AN oY ْ 0 4 8 أو أحد أملاحه. يتعلق جانب آخر للاختراع بالمركب ١ عالي النقاء (على سبيل المثال المركب ١ تكون درجة نقائه على الأقل Sie Ae Ja على الأقل حوالي JA dhe فكال تقال JAA JAY حا محقل أر 4ر254): دجاه
q —_ _ GH .© مدخي .م re ~~ £ : F ب HO" F 1 أو أحد أملاحه؛ الذي يتم إنتاجه باستخدام طرق الاختراع. الوصف التفصيلى: سيتم الآن وصف الاختراع الحالي أدناه بالإشارة إلى الأمثلة dal حيث يتم عرض تجسيدات ° ا لاختراع. إلا أنه يمكن تجسيد الاختراع الحالي بعدة صور مختلفة ويجب عدم اعتباره يقتصر على التجسيدات المذكورة في الوثيقة الحالية. مالم يذكر خلاف ذلك؛ فإن جميع المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة في الوثيقة الحالية لها نفس المعنى المفهوم للشخص صاحب المهارة العادية في المجال الذي ينتمي إليه الاختراع الحالي. والهدف من المصطلحات المستخدمة في وصف الاختراع الحالي هو وصف تجسيدات محددة فقط ٠ وليس الحد من مجال الاختراع. مالم ينص السياق على خلاف ذلك؛ فإن المقصود تحديداً هو إمكانية استخدام مختلف سمات الاختراع بأية توليفة. فضلاً عن ذلك؛ فإن الاختراع الحالي يتضمن كذلك إمكانية استبعاد أو حذف أي سمة أو مجموعة صفات وردت في الوثيقة الحالية. وللتوضيح؛ إذا كانت ذكر الوصف أن تركيبة ما تشتمل على المكونات i ؛ ونبا؛ وج؛ فإن المقصود تحديداً أنه يمكن حذف أي من of أو Vo بء أو ج؛ أو توليفة منهاء والتنازل عنها بشكل فردي أو مشترك. لتحقيق الأهداف الواردة في الوثيقة Ada في حالة حدوث أي لبس بين الاسم الكيميائي المكتوب والصيغة البنائية الكيمياثية المرسومة؛ يعوّل على الصيغة الكيمياثية المرسومة. دجاه
_ \ «=
على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ فإن أدوات النكرة أو المعرفة تعني واحد أو أكثر من
واحد. على سبيل المثال؛ "مركب" قد يعني مركباً واحداً أو عدة مركبات.
على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ olf مصطلح 'و/ أو" يشير إلى ويشمل أي وكل التوليفات
الممكنة من واحد أو أكثر من الأصناف المذكورة؛ وكذلك عدم وجود التوليفات عند تفسيره بمعنى
: ("5") a
على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية فإن مصطلح "حوالي" عند الإشارة إلى قيمة يمكن قايسها
+ 770 + مقدار جرعة (مثل؛ كمية مركب) وما شابه ذلك؛ يُقصد به أن يشمل تباينات Jie
٠ل + مال + كال + قبل أو حتى + Ze) من الكمية المذكورة.
على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ فإن مصطلح 'تشتمل على" أو 'يشتمل على" والمشتملة Ve على" تحدد وجود السمات؛ و أو الأرقام الصحيحة؛ و أو الخطوات؛ و أو العمليات؛ و أو
[5 و/ أو المكونات المذكورة؛. مع عدم منع وجود أو إضافة واحد أو أكثر من السمات؛ ualiall
أو الأرقام الصحيحة؛ و/ أو الخطوات؛ و/ أو العمليات؛ و/ أو العناصرء و/ أو المكونات الأخرى
و/ أو مجموعات منها.
على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ فإن العبارة الانتقالية "يتكون بشكل أساسي من" تعني أن Jae ١٠ عنصر حماية يشمل المواد أو الخطوات المحددة الواردة في عنصر الحماية 'وتلك التي لا
تؤثر تأثيراً واضحاً على الخاصية (الخصائص) الأساسية والجديدة" للاختراع المطلوب حمايته.
re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA راجع
)1976 (مع التركيز على الأصل)؛ وراجع MPEP 5 2111.03 Lay لذلك. فإن مصطلح
"يتكون إلى حد كبير من" عند استخدامه في عنصر حماية أو وصف هذا الاختراع ليس الهدف ane ٠ أنه مكافئ لمصطلح 'يشتمل Sle
على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ فإن المصطلحات "تزداد"؛ و'يزداد" و"المرتفع”؛ و"الزيادة"؛
وما شابهها من مصطلحات تدل على ارتفاع قدره على الأقل حوالي don Ive فلات ٠٠١
مال .كال A IRA RRR ...قال أو أكثر.
بده
-١١- فإن المصطلحات "تقل"؛ 'يقل"؛ و"المنخفضة"؛ dalla على النحو المستخدم في الوثيقة
JN 75 و"انخفاض" " وما شابهها من مصطلحات تدل على انخفاض قدره على الأقل حوالي وال ال فال فال قال فلل نمال _ فال حال فال 2497 أو أكثر. وفي تجسيدات معينة؛ يؤدي الانخفاض إلى انعدام أو بشكل أساسي انعدام (أي؛ كمية غير ذات دلالة في النشاط أو الكمية التي يمكن رصدها (Zo أو حتى 7٠١ إحصائية؛ مثلاً أقل من حوالي © يتضمن المصطلح "أحد أملاحه” الأملاح المقبولة صيدلياً. والمقصود بمصطلح أملاح مقبولة يعني أملاحاً غير سامة من المركبات المستخدمة في هذا الاختراع والتي يتم بصفة عامة Waa تحضيرها بتفاعل حمض حر مع قاعدة مناسبة عضوية أو غير عضوية أو القاعدة الحرة مع حمض مناسب عضوي أو غير عضوي. وتتضمن أمثلة تلك الأملاح» على سبيل المثال لا « benzoate بنزوات « benzenesulfonate ؛ بنزين سلفونات acetate الحصرء أسيتات ٠ « borate ؛ بورات bitartrate ؛ بيطرطرات bisulfate باي سلفات « bicarbonate بيكربونات كامسيلات «calcium 6061816 ؛ إيديتات الكالسيوم calcium ؛ كالسيوم bromide بروميد ؛ سترات clavulanate ؛ كلافولانات chloride ؛ كلوريد carbonate «uli << camsylate « edisylate ؛ إيديتات 6061816 ؛ إديسيلات dihydrochloride هيدرو كلوريد (gla ؛ 686 ؛ gluceptate جلوسبتات ¢ fumarate فيومارات ¢ esylate إستولات 65101816 ؛ إسيلات ١ الهيكسيل + glycollylarsanilate لارسانيلات JS الجلي + gluconate جلوكونات هيدروبروميد + hydrabamine الهيدرابامين ١» hexylresorcinate ريزورسينات hydroxynapthoate ؛ هيدروكسي نافثوات hydrochloride ؛ هيدروكلوريد hydrobromide lactobionate ؛ لاكتو بيونات lactate لاكتات « isothionate أيزو ثيونات « iodide was « ؛ بروميد Mesylate ؛ ميسيلات mandelate ؛ منديلات malate مالات ¢ laurate ؛ لورات Yo methylsulfate Jill ؛ سلفات methylnitrate نيترات الميثيل » methylbromide الميثيل الأكسالات ¢ oleate أوليات » nitrate ؛ نيترات napsylate ؛ نابسيلات mucate موكات ٠ « panthothenate ؛ بانتوتينات palmitate ؛ بالميتات pamoate ؛ باموات oxalate جالاكتورونات Je « diphosphate «ling la [| phosphate الفوسفات الصوديوم ¢ salicylate ؛ الساليسيلات potassium البوتاسيوم « polygalacturonate © ااه
-١١7- « succinate السكسينات « subacetate الأسيتات الفرعية » stearate ستيرات » 7 ؛ تراي tosylate ؛ تيوكلات 18001816 ؛ توسيلات tartrate تانات 1800816 ؛ طرطرات valerate وفالريرات triethiodide (يثيوديد على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية إلى نوع له " Bronsted-Lowry يشير مصطلح "قاعدة على قبول البروتون. plo قد يكون المصطلح "المجموعة الحامية للهيدروكسيل" على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية أية مجموعة مناسبة حامية للهيدروكسيل؛ أي؛ شق كميائي متغير معروف في المجال لحماية مجموعة الهيدروكسيل من التفاعت غير المطلوبة أثناء إجراءات التصنيع. وبعد إجراءات التصنيع المذكورة يمكن بشكل انتقائي إزالة المجموعة العائقة كما يتم وصفها في الوثيقة الحالية. راجع؛ على سبيل
A. isidro—Llobet et al, Amino Acid—-Protecting Groups, Chem. Rev. (J&dl ٠
T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in ;109:2455-2504 (2009) وفي بعض التجسيدات؛ تكون المجموعة الحامية Organic Synthesis (3d Ed. 1999) للهيدروكسيل هي مجموعة حاملة للهيدروكسيل متغير الحمض. ومن أمثلة المجموعات الحامية أريل « cycloalkyl سيكلو ألكيل ¢ alkyl للهيدروكسيل»؛ على سبيل المثال لا الحصرء الألكيل cyclic إيثرات حلقية « esters إسترات « ethers إيثرات « aryl أريل » arylalkyl ألكيل ١ « cyclic acetal is ؛ اسيتال acetal Jud « cyclic esters dala إسترات « ethers مجموعات وما شابه ذلك حيث يمكن إزالتها تحت cyclic ketal ؛ وكيتال حلقي ketal Jus مجموعة الحماية واستبدالها بذرة هيدروجين A ظروف إما حمضية أو قاعدية بحيث تتم .hydrogen atom « methyl تتضمن مجموعات حامية للهيدروكسيل معينة؛ على سبيل المثال لا الحصرء ميثيل Yo « propionate ؛ بروبيونات ethylacetate Ji) ؛ أسيتات acetate ؛ أسيتات ethyl Ji) -ميتوؤكس 4 + propylene glycol ؛ بروبيلين جلايكول ethylene glycol إيثيلين جلايكول « trimethylsilyl تراي ميثيل سيليل » trityl ؛ ترايتيل benzyl ؛ بنزيل methoxybenzyl بنزيل و بنزويل الا66020. tetrahydropyranyl تترا هيدرو بيرانيل ااه
١س
وهناك مجموعات حامية للهيدروكسيل أخرى تتضمن؛ على سبيل JB لا الحصر؛ ميثوكسيل ميثيل «(MOM) methoxylmethyl ميثيل تيو ميثيل Ji set «(MTM) methylthiomethyl ثيو ميثيل t-butylthiomethyl « (فينيل داي ميثيل سيليل (phenyldimethylsilyl ميثوكسي ميثيل «(SMOM)methoxymethyl بنزيل أوكسي ميثيل (BOM) benzyloxymethyl © 0 -ميثوكسي بنزيل أوكسي ميثيل «(PMBM) methoxybenzyloxymethyl (4 -ميثوكسي فينوكسي methoxyphenoxy )ميثيل ((AOM-p) methyl جواياكول . ميثيل (GUM) guaiacolmethyl +-بيوتوكسي ميثيل t-butoxymethyl ؛ 4 -بنتينيل أوكسي ميثيل (POM) pentenyloxymethyl سيلوكسي ميثيل siloxymethyl ؛ 7-ميثوكسي إيثرؤكسي ميثيل (MEM) methoxyethoxymethyl 7 7 7-تراي كلورو Ssh ميثيل trichloroethoxymethyl ٠ » بيس ( 7-كلوروى إيثوكسي)ميثيل bis(2-chloroethoxy)methyl -٠ ٠ (تراي ميثيل سيليل) إيترؤكسي «(SEMOR) 2—(trimethylsilyl)ethoxymethyl Jw تترا هيدرو بيرانيل ((THP) tetrahydropyranyl 7-برومو تترا هيدرو (aby تترا هيدرو ثيو Joi ١-ميثوكسي سيكلو Jana 4 -ميثوكسي تترا هيدرو بيرانيل ((MTHP) 4-ميثوكسي تترا هيدرو ثيو بيرانيل» 4 -ميثوكسي تترا هيدرو ثيو بيرانيل 5؛ ثاني أكسيد 8 ١ -[(7-كلورو -؛- Vo ميثيل) فينيل]-؛ -ميثوكسي . ببريدين-؛-يل (011/0) ١٠ 4؛-دايوكسان- "-يل؛ ترا هيدروفيورانيل؛ تترا هيدرو ثيو فيورانيل» FY 87 4 8 5 لا 21- BSS هيدرو CA Y= +-تراي ميثيل- of 7-ميثانو بيريزو -١ Yih إيثوكسي إيثيل» ١ -(7-كلورو إيثوكسي) إيثيل» ١ -ميثيل- ١-ميثوكسي إيثيل؛ ١ -ميثيل-١- بنزيل أوكسي إيثيل» ١ -ميثيل- ١-بنزيل أوكسي -7-فلوروايثيل» 7» GAY oF كلورو إيثيل» 7-تراي ميثيل سيليل إيثيل» 7-(فينيل ٠ _ ميلنيل)إيثيل؛ +-بيوتيل؛ dil م-كلورو dis م-ميثوكسي oF did ؛-داي نيترو فينيل؛ J م-ميثوكسي بنزيل؛ ؛ ؛-داي ميثوكسي بنزيل؛ ©-نيترو بنزيل» م-نيترو بنزيل» م-هالو بنزيل؛ Et oY كلورو بنزيل؛ م-سيانو edi م-فينيل بنزيل» "- بيكوليل؛ ؟-بيكوليل» ؟*- ميثيل- 7-بيكوليل !١-أكسيدو؛ داي فينيل op edie '0-داي نيترو بنز هيدريل؛ *-داي بنزو سبريل؛ تراي فينيل ميثيل؛ » -نافثيل داي فينيل ميثيل» م-ميثوكسي فينيل داي فينيل ميثيل» داي YO (م-ميثوكسي فينيل) فينيل ميثيل؛ تراي (0-ميثوكسي فينيل) ميثيل؛ ؟-(؛'-برومو فينا سيلوكسي فينيل) داي فينيل ميثيل؛ 4؛ dE ؛-"تريس of) 5 - داي كلورو فثاليميدو فينيل) ميثيل؛ 4 ؛'؛
ااه vem
TV تريس (بنزويلوكسي فينيل)ميثيل» TE CE of (ليفولينوكسي فينيل)ميثيل؛ Gee -ميثوكسي فينيل) 4( سيب-١ ١ -"داي ميثوكسي فينيل) ميثيل؛ 4 CE) بيس )لي-١-لوزديميإ( ؛٠ أوكسو)أنثريل» =) v= بيرينيل - ميثيل» 4-أنثريل» 9-(4-فينيل) زانثنيل» 4-(9 -فينيل -"'١- (TMS) "-بنزو داي ثيولان-"-يل؛ بنز أيزو ثيازوليل 5؛ ثاني أكسيد 5؛ تراي ميثيل سيليل © تراي إيثيل سيليل (TES) تراي أيزو بروبيل سيليل (1105)؛ داي ميثيل أيزو بروبيل سيليل (1001/5)؛ داي إيثيل أيزو بروبيل سيليل ((DEIPS) داي ميثيل ثيكسيل سيليل؛ +-بيوتيل داي ميثيل سيليل (19801/5)؛ Ji set داي فينيل سيليل (18005)» تراي بنزيل سيليل» تراي- م- زيليل سيليل؛ تراي فينيل سيليل؛ داي فينيل ميثيل سيليل (DPMS) 1-بيوتيل ميثوكسي فينيل سيليل (181/05)؛ clays بنزويل فورمات؛ أسيتات؛ كلورو أسيتات» داي كلورو أسيتات»؛ تراي ٠ كلورو أسيتات؛ تراي فلوروأسيتات؛ ميثوكسي أسيتات؛ تراي فينيل ميثوكسي أسيتات؛ فينوكسي أسيتات؛ م-كلورو فينوكسي أسيتات؛ ٠-فينيل بروبيونات؛ 4 -أوكسو بنتانوات (ليفولينات)؛ cf ؟؛-(إيثيلين داي ثيو) بنتانوات (ليفولينول داي ثيو أسيتال)؛ باي فالوات؛ أدامانتوات؛ كروتونات؛ ؛؟-ميثوكسي كروتونات»؛ بنزوات» م-فينيل GT of (OF clin ميثيل بنزوات (مسيتوات)؛ ألكيل ميثيل كربونات» 4-فلورينيل ميثيل كربونات o(FMoc) ألكيل إيثيل كربونات؛ ألكيل 7 OF -١ ((TMSEC) 7-(تراي ميثيل سيليل) إيثيل كربونات ¢(Troc) ؟-تراي كلورو إيثيل كربونات | ١ 7-(تراي فينيل فوسفونيو)إيثيل كربونات (0600)؛ ألكيل ¢(Psec) (فينيل سلفونيل) إيثيل كربونات أيزو بيوتيل كربونات؛ ألكيل ثينيل كربونات ألكيل أليل كربونات؛ ألكيل م-نيترو فينيل كربونات؛ ألكيل بنزيل كربونات؛ ألكيل م-ميثوكسي بنزيل كربونات؛ ألكيل 7 ؛-داي ميثوكسي بنزيل كربونات؛ ألكيل ©0-نيترو بنزيل كربونات؛ ألكيل 0-نيترو بنزيل كربونات؛ ألكيل 5- بنزيل ثيو ٠ كربونات؛ ؛- إيثوكسي-١-نافثيل كربونات؛ fie داي ثيو كربونات؛ 7-يودو (gi ؛- أزيدوبيوتيرات؛ ؛-نيترو -؛-ميثيل بنتانوات؛ 0-(داي برومو ميثيل) بنزوات» drop بنزين سلفونات؛ dine) mY ثيو ميثوكسي )(يثيل؛ 4 - (ميثيل ثيو ميتوكسي ) بيوتيرات؛ 7- (ميثيل ثيو ميثوكسي ميثيل) بنزوات» OY 7-داي كلورو -؛-ميثيل فينوكسي أسيتات»؛ 7 7-داي كلورو - OO) © © -تترا ميثيل بيوتيل) فينوكسي أسيتات؛ oF ؛-بيس ( ١ ٠ -داي fie ~Y—(E) بروبيل) فينوكسي أسيتات؛ كلورو داي فينيل أسيتات؛ أيزو بيوتيرات؛ مونو سكسينوات؛ YO ميثيل-؟- بيوتنوات» ©0-(ميثوكسي كربونيل) بنزوات» » -نافثوات» نيترات؛ ألكيل آل آل "لال بده
اج \ _ N'= تترا ميثيل فوسفوروداياميدات؛ ألكيل - ا١-فينيل كربامات؛ بورات؛ داي ميثيل فوسفينو ثيويل؛ الكيل ل ؛-داي نيترو فينيل سلفونات» سلفات»؛ ميثان سلفونات (ميسيلات)؛ بنزيل eli gals وتوسيلات (15). طرق الحماية و نزع الحماية عن مجموعات الهيدروكسيل؛ من الأمور المعروفة في المجال وقد توجدء على سبيل المثال؛ Protective Groups in Organic Synthesis .)٠١ Green and P.
Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999) © الرابطة التي تعرف mmm إما أن تكون موجودة أو غائبة. الرابطة التي تعرف "mms هي التي تتضمن خليطاً من المتجاسمات. يشير المصطلح "SLES إلى متجاسمات مركب عبارة عن صور مرآتية لبعضها وغير متراكبة. في الطلب؛ مالم يذكر خلاف ذلك أو ينص على خلاف ذلك؛ فإن التسمية الكيميائية للمركبات Yo تشير إلى خليط من جميع الصور ١ لأيزومرية للكيمياء الفراغية الممكنة. يشير مصطلح 'مزدوج تجاسم” إلى متجاسمات مركب لها أشكال مختلفة عند واحد أو أكثر من المراكز الفراغية ولكنها ليست صور مرآتية لبعضها (ومن ثم فهي ليست متشاكلات). يشير مصطلح "المصاوغ الصنوي" إلى مزدوجي تجاسم يختلفان عن بعضهما في Se فراغي واحد فقط. Vo يشير مصطلح "ألكيل” إلى سلسلة هيدروكربونية مستقيمة أو متفرعة تحتوي على ١١ -١ ذرة كربون» -١ Sa 6 أو -١ ؛ ذرات كربون. وتتضمن أمثلة مجموعات الألكيل الميثيل؛ والإيثيل؛ والبروبيل؛ والأيزو بروبيل؛ والبيوتيل؛ والأيزو بيوتيل؛ و+- بيوتيل؛ وما إلى ذلك. يشير المصطلح "dof! إلى نظام حلقي عطري أحادي الحلقي به A =o ذرات أو ثنائي الحلقة به VY -4 ذرة. كما يتضمن المصطلح أيضاً الأنظمة الحلقية ثنائية الحلقة التي تم فيها إضافة ذرة ٠ ميدروجين إلى واحدة أو أثنين أو ثلاثة ذرات كربون حلقية في إحدى الحلقات Jig) حلقة مشبعة جزئياً). وتتضمن أمثلة مجموعات الأريل الفيتل؛ والنافثيل وما إلى ذلك. يشير مصطلح "أسيل" إلى مجموعة ألكيل أو أريل مرتبطة بمجموعة كربونيل. وتتضمن أمثلة مجموعات الأسيل الفورميل؛ و الأسيتيل؛ والبروبيونيل؛ وأكريليل؛ والبنزويل؛ وما إلى ذلك. دجاه
_ أ \ _ يشير المصطلح "بنزويل؛ " على النحو المستخدم في dad) الحالية؛ إلى أسيل حمض البنزويك (متصل من خلال كربون الكربونيل) له الصيغة البنائية التالية. ب الم Yd المركبات © يتعلق أحد جوانب الاختراع بمركبات وسيطة يتم استخدامها في تصنيع مركبات 7"'-دايوكسي-7"؛ ""-داي فلورو -تترا هيدرو يوريدين. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بمركب له الصيغة ا: 1 C | 0 اذا 2 لح wo” 7 J لز 1 َ حيث R عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل؛ ٠ 41 عبارة عن cH مجموعة حامية للهيدروكسيل؛ أو غير موجودة؛ ------ عبارة عن رابطة أو غير موجودة؛ و —————— غير موجودة عندما تكون RI عبارة عن H أو مجموعة حامية للهيدروكسيل؛ أو أحد أملاحه؛ أو متشاكلاته؛ أو مزدوجات التجاسم منه. في تجسيدات معينة؛ تكون + عبارة عن بنزويل . في تجسيدات أخرى؛ تكون R عبارة عن بنزويل أو .TBDMS في تجسيدات (Aza ٠ تكون RL عبارة عن ١1 أو غير موجودة. في بعض التجسيدات 3 يكون لمركب الصيغة | الصيغة البنائية للصيغة la لف
ae A, RO / ac” N ia 3 أو أحد أملاحهاء أو متشاكل؛ أو مزدوج تجاسم منها. في تجسيدات معينة؛ تكون RL عبارة عن H أو غير موجودة. فى بعض التجسيدات؛ يكون لمركب الصيغة | الصيغة البنائية للصيغة Al .© ٍ بل N ا اص RO” A / an F no أو أحد أملاحهاء أو متشاكلات؛ أو مزدوجات تجاسم منها. في تجسيدات معينة؛ تكون + عبارة عن بنزويل. فى بعض التجسيدات؛ يكون لمركب الصيغة | الصيغة البنائية للصيغة tla ل
A — \ _ I i hap i 1 “a N 7 Fg AE ; 3 ROY : 7 1 1 a = ل ٠ ¥ | اج F 118 أو أحد أملاحها. في بعض التجسيدات؛ يكون لمركب الصيغة | الصيغة البنائية للصيغة tH ATTN r Nb LL SN x, N وبا + 5 oo ps { 80 / or ee, 8 2 ١ مه و8 F in أو أحد أملاحهاء أو متشاكلات؛ أو مزدوجات التجاسم منها. في تجسيدات معينة؛ تكون R عبارة عن بنزويل. في بعض التجسيدات؛ يكون لمركب الصيغة | الصيغة البنائية للصيغة tla ول & & oT 84 § NR - Se” Sy AJ } 1 يع o Sh, REY An i 0 1 Tap ' ب ا ¥ cat سر * باه
أو أحد أملاحها. في بعض التجسيدات؛ يكون مركب الصيغة | عبارة عن المركب ؟: 0 H : A NH © 0 B20 \ J ati | ب 820° F v أو أحد أملاحه؛ حيث BZ عبارة عن بنزويل © في بعض التجسيدات؛ يكون مركب الصيغة | عبارة عن المركب 4: 3 © nN Ry اح J ~~ i 82 ~= ] a سا نب #ويع F ¢ أو أحد أملاحه؛ حيث BZ عبارة عن بنزويل. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بمركب له الصيغة /: لله
=« \ _ OF, A :1 مح سن a 7 بن صو ST = ES RQ حيث +ا و 1+ هي بشكل مستقل عبارة عن مجموعات حامية للهيدروكسيل؛ أو أحد أملاحه؛ أو متشاكلاته؛ أو مزدوجات التجاسم منه. في بعض التجسيدات» تكون 1+ عبارة عن مجموعة ألكيل أو مجموعة أسيل. في بعض التجسيدات؛ تكون RI عبارة عن مجموعة Cl- Sie (du 12 © مجموعة 61-6 ألكيل؛ Sie مجموعة 61-4 ألكيل. فى بعض التجسيدات؛ تكون 1 عبارة عن مجموعة 01-12 Sie cud مجموعة C16 أسيل؛ Mie مجموعة -1© 4 أسيل. فى بعض التجسيدات»؛ يكون لمركب الصيغة V الصيغة البنائية للصيغة 8/: ORs 5 A يه ” Ne A El 8 a N 8 NES 1 Ff FT 8 : وج F Wa ٠ حيث > و 41 هي بشكل مستقل Ble عن مجموعات حامية للهيدروكسيل؛ أو أحد أملاحه 3 أو متشاكلاته أو مزدوجات التجاسم منه. فى بعض التجسيدات»؛ يكون لمركب الصيغة V الصيغة البنائية للصيغة Vb بده
_— \ \ _ OR, 5 NH و { A a | We i 1 F & انمع F Vh حيث BZ عبارة عن بنزويل و 1+ عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل؛ أو أحد أملاحه 3 أو متشاكلاته أو مزدوجات التجاسم منه. تحتوي بعض المركبات التي تم وصفها في الوثيقة الحالية على واحد أو أكثر من المراكز © اللاتناظرية؛ أو قد تكون قادرة على الوجود كمتجاسمات متعددة. ويتضمن مجال الاختراع الحالي المتجاسمات النقية وكذلك خلائط من المتجاسمات؛ Jie المتشاكلات النقية/ مزدوجات التجاسم/ المتشاكلات السكرية؛ أو خلائط غني تشاكلياً/ بمزدوجات التجاسم/ بالمتشاكلات السكرية؛ أو راسيمات. وفي بعض التجسيدات؛ تكون درجة النقاء الكيميائي الفراغي للمركبات على الأقل حوالي TA مثلاً على الأقل حوالي Ae Ae JAS تقال AA JAY ححا أو أكثر.
٠ وقد توجد مركبات الاختراع الحالي كذلك كأيزومرات صنوية؛ Me مركبات [ad إيمينول الصنوية؛ في بعض الحالات. وعلى الرغم من عرض صيغة بنائية واحدة منفصلة للرنين» إلا أن ومن الممكن تحضير المركبات التي تم الكشف عنها في الوثيقة الحالية؛ كما سبق الإشارة إليه؛ في صورة أملاحها المقبولة صيدلياً. والأملاح المقبولة صيدلياً هي الملاح التي تحتفظ بالنشاط الحيوي
١5 المطلوب لمركبها الأصلي ولا تمنح التأثيرات السمية غير المطلوبة. وتتضمن أمثلة تلك الأملاح (أ) أملاح إضافة الحمض التي تتكون بأحماض غير عضوية؛ Jie حمض الهيدروكلوريك؛ وحمض الهيدرو بروميك » وحمض السلفريك » وحمض الفوسفوريك ¢ وحمض النيتريك ؛» وما HELPERS والأملاح التي تتكون بأحماض عضوية Jie حمض lina) وحمض CULE NY وحمض
دجاه
ا
الطرطريك؛ وحمض insu) وحمض ll) وحض الفيوماريك» وحمض الجلوكونيك؛
وحمض السيتريك؛ وحمض البولي جلوتامريك؛ وحمض نافتالين سلفونيك» وحمض ميثان سلفونيك؛
وحمض =p تولوين سلفونيك» وحمض نافتالين (gla سلفونيك» وحمض بولي جالاكتورونيك؛ وما
شابه ذلك؛ (ب) الأملاح المتكونة من أيونات عنصرين مثل الكلورء والبروم؛ cally و(ج) الأملاح 0 المشتقة من قواعد؛ أملاح الأمونيوم؛ وأملاح فلزات قلوية Jie أملاح الصوديوم والبوتاسيوم» وأملاح
فلزات الأقلاء الأرضية Jie أملاح الكالسيوم والمجنسيوم؛ وأملاح من قواعد عضوية Jie داي
سيكلو هكسيل أمين و N = ميثل- 0 - جلوكامين. وفي أحد التجسيدات يتم تحضير المركبات
التي تم الكشف عنها في الوثيقة الحالية في صورة قاعدة حرة.
من المفهوم أن التركيبات الواردة في الوثيقة الحالية تشتمل على مركبات وتوليفات بكميات متكافئة
٠ العناصر وغير متكافثئة العناصر من الماء؛ كما في الهيدرات؛ أو مكونات Al كما في الذوبات. في بعض التجسيدات؛ مركبات الاختراع تكون درجة نقاءها على الأقل حوالي Se AA على الأقل حوالي La dhe دحال تقال JAA AY 214 أو أكثر. في بعض التجسيدات؛ مركبات الاختراع تحتوي على أقل من حوالي Se AY أقل من حوالي Je de مان dit 2.١ SY 7 من الشوائب؛ منتجات جانبية للتفاعل و/ أو منتجات الانحلال.
١ يتعلق أحد جوانب الاختراع بالمركب ١ (أو أحد أملاحه) الذي يتم إنتاجه باستخدام طرق الاختراع الحالي» وبصفة خاصة المركب ١ في صورة قاعدة sa ذات درجة نقاء عالية Jo) سبيل المثال نقاء المصاوغ الصنوي أو كميات منخفضة من الشوائب؛ المذيبات؛ منتجات جانبية للتفاعل و/ أو منتجات الانحلال). يتعلق جانب آخر للاختراع بالمركب ١ تكون درجة نقائه على الأقل حوالي Sie TA على الأقل حوالي JAS .قل Ae تقال a3 JAA JAY حك أو
YL 299,90 أو أكثر. في بعض التجسيدات؛ يحتوي المركب ١ على أقل من حوالي AY مثلاً. أقل من حوالي 215 21 دل 34 لل 27 2٠ أو 2.١ من الشوائب»؛ و/ أو المذيبات» و/ أو منتجات جانبية للتفاعل و/ أو منتجات الانحلال. يتعلق جانب آخر للاختراع بالمركب ١ بنسبة مولارية للمصاوغ الصنوي المطلوب (المركب )١ إلى المصاوغ الصنوي الآخر (المركب 6) على الأقل حوالي 10: Sect على الأقل حوالي الى نيك نكيل 190 ف تح
Je أو أكثر؛ مثلاً؛ نقاء المصاوخ الصنوي قدره على الأقل حوالي ١:47 :8 FAY Yo
دجاه
Ad —_ \ _ Sie على الأقل حوالي 3916 JA .قال فقال تقال JAA JAY 4 أو Ste «JST 745 أو 44,4 يتعلق جانب AT للاختراع بطريقة لإنتاج المركب :١ CH 9 i PY > wo Raa F HOY ١ 3 o أو أحد أملاحه؛ حيث تشتمل على ترسيب أو بلورة المركب ١ من محلول المركب ؟: OH 5 1 © 1 EN A] ho oF | ّي HOY F 4 في وجود محفز . في أحد التجسيدات 3 تنتج الطريقة المركب a
٠ تستفيد الطريقة من التحويل الانتقائي لمزدوجات التجاسم الناتج بالبلورة (CIDT) في توفير إنتاج معزز من المصاوغ الصنوي المطلوب (المركب .)١ ويمكن استخدام أي محفز مناسب في الطريقة. ويشير المصطلح "iad على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية بالنسبة إلى خطوة
دجاه
و
الترسيب أو البلورة» إلى مركب عند وجوده بكميات أقل من التكافؤ العنصري بالنسبة للمركب ١ يعزز التوازن بين المركب + والمركب .١ ودون التقيد بآلية معينة؛ فإنه من المعتقد أن المركب ١ ومتشاكله السكري المركب 7 في اتزان مع صيغة ألدهيد بنائية مفتوحة للمركب كمركب وسيط. ومن المعتقد أن المحفز يعمل من خلال تسهيل فتح المركب 6 على صورة الألدهيد؛ ومن ثم زيادة تحويل متشاكل إلى آخر وموازنة كمية المركب ١ والمركب + في المحلول حيث؛ عند استخدام مذيب مناسب؛ يترسب المركب ١ على نحو تفضيلي أو يتبلر خارج المحلول. ويوجد المحفز بكمية فعالة حفزياً. وفي بعض التجسيدات؛ قد يكون المحفز عبارة عن حمض؛ Jie حمض غير عضوي؛ مثل حمض عضوي؛ Jie حمض الأسيتيك؛ أو حمض تراي فلورو أسيتيك. وفي تجسيدات أخرى؛ قد يكون المحفز عبارة عن (fie acl قاعدة Jie (Bronsted—Lowry قاعدة ٠ ضعيفة (القاعدة التي لا تتأين بالكامل في محلول مائي). وفي تجسيدات أخرى. قد يكون المحفز عبارة عن داي أيزو بروبيل إيثيل أمين أو هيدروكسيد أمونيوم. وفي بعض التجسيدات؛ قد تكون قاعدية القاعدة ٠١ أو أكثر في مذيب. dy بعض التجسيدات؛ يكون ثابت تأين القاعدة ٠١ أو أكثر في المذيب»؛ (DMSO Sie على سبيل المثال كما ورد في Bordwell, Acc.
Chem. Res. 21:456 1988); Crampton, J Chem.
Res. )5( 22 (1997); Kaliurand et al, J.
Org.
Chem. 65(19):6202 (2000); Kaljurand et al, J.
Org.
Chem. ٠ )2005( 70(3):1019. وفي بعض التجسيدات يكون المحفز Sle عن قاعد قوية. وفي بعض التجسيدات؛ يكون المحفز قاعدة قوية مثل قاعدة قوية معاقة فراغياً؛ Sle قاعدة قوية عبارة عن آلف نواة ضعيف. في بعض التجسيدات؛ يكون المحفز )© 8-دايازا باي سيكلو (5,4,0)إنديك-7١- ين (لا08). قد يوجد DBU بأية كمية فعالة؛ Sie حوالي 7١ بالمول إلى حوالي 77٠0 بالمول؛ ٠ مثلاًء حوالي 77 بالمول إلى حوالي 715 بالمول؛ Se حوالي 75 بالمول إلى 7٠١ بالمول؛ Sie حوالي 75 (Jad أو Se حوالي 7٠١ بالمول؛ Sle حوالي cf FY ف تلا Oe ddA نك كك AY كا دا A OA AY AT أو 27١ بالمول. في بعض التجسيدات؛ قد يوجد لا08 بنسبة 7١ بالمول إلى 77٠0 بالمول؛ She 77 بالمول إلى 715 بالمول؛ Sie 75 بالمول إلى 7٠١ بالمول؛ Sle 75 بالمول؛ أو 7٠١ Se بالمول؛ Ste (FY Yo ى مت لا dA نال لك OY كل كك دا كل لال هاء قا أو 77٠
بالمول.
دجاه yoo عن ١ يمكن استخدام أي مذيب أو مجموعة مذيبات تحدث الترسيب أو البلورة المفضلة للمركب + المركب 7. في أحد التجسيدات؛ يكون المذيب عبارة عن مذيب تكون فيه قابلية ذوبان المركب في بعض التجسيدات؛ يشتمل المحلول المستخدم في تكوين محلول المركب .١ أكبر من المركب أو يتكون من مذيب عضوي. في بعض التجسيدات؛ يشتمل (oe علىء أو يتكون بشكل أساسي " المحلول على؛ أو يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من الماء أو مذيب مائي. في بعض 0 التجسيدات؛ يكون المذيب عبارة عن مذيب بروتوني في بعض التجسيدات يكون المذيب قابلاً للامتزاج_بالماء. في تجسيدات خاصة؛ يكون المحلول عبارة عن أسيتو نيتريل؛ أسيتون؛ تتراهيدروفيوران؛ داي ميثيل سلفوكسيد؛ أو ميثانول. في تجسيدات خاصة؛ يكون المحلول عبارة عن أسيتو نيتريل مائي؛ أسيتون مائي؛ مائي تتراهيدروفيوران؛ مائي داي ميثيل سلفوكسيد؛ أو مائي ميثانول. في تجسيد خاص؛ يكون المحلول عبارة عن أسيتو نيتريل مائي. ٠
Ste (si) ١ يمكن إجراء الترسيب أو البلورة لمدة زمنية كافية لكمية مناسبة من المركب مثلاً؛ حوالي ؟- ald FY حوالي Sle all 4-١ حوالي Se clog ١4 أيام إلى ve حوالي Sie حوالي 1-4 أيام. يمكن إجراء الترسيب أو البلورة عند درجة حرارة مناسبة؛ Sie أيام» ٠ بالترشيح؛ Sle عند حوالي درجة حرارة الغرفة. بعد اكتمال ترسيب أو البلورة يمكن جمع الراسب؛ بأخذ Se وغسله؛ مثلاً؛ بأسيتو نيتريل مائي و/ أو أسيتو نيتريل. يمكن مراقبة مدى تقدم التفاعل؛ ١ إلى المركب +. يتم الاستدلال ١ عينات المادة الطافية من خليط التفاعل وتحديد نسبة المركب و المركب + في المادة الطافية. ١ من المركب 5٠ 20 على انتهاء التفاعل بوجود خليط بنسبة وان لم تتحقق هذه النسبة؛ يمكن إضافة المزيد من المحفز واستمرار التفاعل حتى النهاية. مرة أخرى عن طريق إعادة البلورة أو تكوين ١ بعد ترسيب أو البلورة» يتم اختيارياً تنقية المركب حمض تزاي فلورو أسيتيك. le مثلاًء من أسيتو نيتريل مائي؛ اختيارياً بإضافة حمض؛ dade Yo ؟ إلى : ١ يمكن إعادة تعليق الراسب في الماء: أسيتو نيتريل بنسبة من حوالي (JB على سبيل ثم تبريده إلى حوالي Aggie (حجم/ حجم)؛ وتسخينه إلى حوالي 45-75 درجة ٠١ : ١ حوالي GY : ١ صفر درجة مثوية. يمكن غسل الراسب الناتج في الماء: أسيتو نيتريل بنسبة من حوالي اختيارياً ١ (حجم/ حجم) ثم أسيتو نيتريل. في تجسيدات معينة؛ تتم تنقية المركب ٠١ : ١ حوالي HPLC Jie بطرق أخرى معروفة في المجال؛ Yo دجاه
_ أ \ _ قد تكون النسبة المولارية للمصاوغ الصنوي المطلوب (المركب )١ إلى المصاوخ الصنوي AY (المركب 1( بعد الترسيب أو البلورة على الأقل حوالي 10: Se cf على الأقل حوالي Ve ١ tA ١ أو 60: ٠١ أو أكثر. قد تكون النسبة المولارية للمصاوغ الصنوي المطلوب (المركب )١ إلى المصاوغ الصنوي الآخر (المركب 1( بعد خطوة تنقية ثانية (مثلاًء sale) البلورة o أو تكوين ملاط) على الأقل حوالي ie Yo tA على الأقل حوالي 6 ١ 40 ف أو AA " أو أكثر. من الممكن زيادة نقاء المركب ١ بخفض الحجم الجسيمي. ويمكن خفض الحجم الجسيمي للمركب ١ على سبيل المثال باستخدام وسائل يدوية Jie هاون ومدقة أو بوسائل ميكانيكية Jie الطحن. ويتيح ذلك الإطلاق الفعال لكمية زائدة من المذيب (على سبيل المثال أسيتو نيتريل). وقد زادت كفاءة الطحن كوسيلة لإزالة المذيب عند ضبط ضغط المطحنة على مستويات ٠ أعلى للسماح بتقليل الحجم الجسيمي (090) إلى حوالي 5+٠ ميكرو متر أو أقل؛ على سبيل المثال حوالي Yo ميكرو متر أو (JH وبصفة خاصة حوالي ٠١ ميكرو متر أو أقل (مثلاً؛ بين ٠١-١ ميكرو ٠١-١ ie ميكرو YOO) se ميكرو متر أو 56-١ ميكرو متر). وتسمح عملية الطحن بنفث الهواء بإطلاق المذيب ميكانيكياً دون إعادة تكوين ملاط. مع ذلك؛ يمكن إعادة تكوين ملاط من مذيب اختياري بعد ذلك؛ على سبيل المثال بإعادة تكوين ملاط المادة في أسيتات ٠ إيثيل. يتعلق جانب آخر للاختراع بطريقة لإنتاج المركب ١ : OH ©: A Ad om SE a
HOS
F x أو أحد أملاحه؛ حيث تشتمل على الخطوات التالية: دجاه
0 هدرجة المركب البادئ الذى له الصيغة HAV أ A «TR pa Ny 1 a aN م 1 ROT م \ يه TT . & i 0 جع 17 8 حيث R عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل؛ لانثا > مركب الصبغة dla ددا جى مزحب 4 0 0 PR ا ِْ 'ْ حك 1 Tg” =, 3 PN } ا م8 مسا TE م ser” Tha 0 3 (ب) اختزال مركب الصيغة la لإنتا z مركب الصيغة da oH Ao, eo “part LL اخ + Te PAN | . H سي Treg الي ES i ME! § ¢ به of
A
6 “NH
NEN
AN
HO
ب Teg
HOS i
F 0ق :١ (د) ترسيب أو بلورة المركب 7 في وجود محفز لإنتاج المركب oH 9
PY
N 5 © اسمن بل ol 3 ١ أو أحد أملاحه.
Aurora Fine من Sie pla يمكن الحصول عليه IV المركب البادئ الذي له الصيغة © كما تم JB أو تصنيعه بالطرق المعروفة؛ على سبيل «(CA San Diego) Chemicals
Wheeler et ah, J. Labeled Compounds Radiopharm. 29:583 الكشف عنه في المدرجة بكاملها في الوثيقة الحالية «Chou et al., Synthesis 6:565 (1992) 5 (1991) باستخدام lla في الخطوة )1( لإنتاج مركب الصيغة IV كمرجع. يمكن إجراء هدرجة مركب الصيغة يمكن إجراء الخطوة تحت ظروف انتقال حفزي ¢ JE طرق معروفة في المجال. على سبيل A درجة IV مثلاًء في وجود 75 بالاديوم على الفحم. قد تحدث الهدرجة بتسخين مركب الصيغة أسيتات إيثيل Se مع حمض الفورميك و حمض الهيدروكلوريك في مذيب؛ Sie الارتجاع؛ درجة مثوية؛ Av إلى حوالي Aggie درجة ٠5 ٠ مائي. يمكن إجراء الهدرجة عند درجة حرارة حوالي ساعة. يمكن إضافة TE حوالي Sie ساعة؛ 48-١١ درجة لمدة حوالي TA عند حوالي lie لف
q —_ \ _ الكواشف المستخدمة للتأثير على الهدرجة Sh) بالاديوم والفحم) بعد رفع درجة sha خليط التفاعل Sg) حوالي ٠٠ درجة مئوية إلى حوالي dap Ar مئوية؛ of عند حوالي 18 درجة مثوية). بعد الانتهاء؛ يمكن إزالة المحفز؛ Se بالترشيح؛ وغسلها؛ Sle بأسيتات إيثيل. بعد فصل الطبقة العضوية (Say غسلهاء؛ مثلاً؛ ببيكربونات صوديوم مائية و/ أو NaCl مائي. © يمكن إجراء اختزال مركب الصيغة lla إلى مركب الصيغة lla في الخطوةٍ (ب) باستخدام طرق معروفة في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن إجراء الاختزال بعامل اختزال Jie بوروهيدريد الصوديوم في مذيب عضوي؛ مثلاً؛ خليط من كلوريد ميثيلين وايثانول. يمكن إجراء الاختزال عند درجة حرارة مناسبة؛ Sle حوالي -* درجة مئوية إلى حوالي ٠١ درجة مئوية؛ Sie حوالي صفر درجة مئوية إلى حوالي © درجة مئوية؛ لمدة حوالي ١,5 إلى 7 ساعات؛ مثلاً؛ حوالي ٠,5 ساعة. ٠ يمكن اختيارياً إجراء الاختزال في وجود ثالث كلوريد سيريوم. في أحد التجسيدات؛ تكون كمية كلوريد السيريوم حوالي 75٠ بالمول SE) 756 بالمول). في تجسيد AT تكون كمية كلوريد السيريوم حوالي 770 بالمول أو حوالي 7٠١0 بالمول (على سبيل المثال 778 بالمول أو 7٠ بالمول). بعد الاختزال؛ يمكن إخماد التفاعل؛ Sle بأسيتون؛ ومعادلة المحلول بحمض؛ Sie حمض الهيدروكلوريك. يمكن فصل الطبقة العضوية المحتوية على مركب الصيغة Hla وغسلهاء Vo مثلاًء بالماء. يمكن إجراء نزع حماية مركب الصيغة IA لإنتاج المركب 7 في الخطوة (ج) باستخدام طرق معروفة في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن إجراء نزع الحماية في وجود قاعدة ضعيفة؛ Sie هيدروكسيد الأمونيوم؛ في مذيب؛ lie الميثانول. يمكن إجراء نزع الحماية لمدة حوالي 48-17 ساعة؛ Ole حوالي YE ساعة. بعد نزع الحماية؛ يمكن تركيز الخليط؛ والإذابة في مذيب مائي؛ Mie Yo « الماء؛ وغسله بمذيب عضوي مثلاً ¢ Ja) أسيتات . يمكن إجراء ترسيب أو بلورة المركب Y لإنتاج المركب ١ في الخطوة )9( كما سبق وصفه. في تجسيدات معينة؛ (Say تعديل الطريقة لتتضمن خطوة حماية مجموعة الهيدروكسيل في مركب الصيغة [lla لإنتاج مركب له الصيغة Sie Va كجزء من الخطوة (ب) أعلاه أو في صورة دجاه
=« اذ الخطوة (ب١) بعد الخطوة (ب). في أحد الأمثلة؛ تشتمل الطريقة على خطوة حماية مركب الصيغة 8 لإنتاج مركب له الصيغة 8/: ب اكد بهو ب IN ٍ Se Ny 58 1 _ Pa Ny od اا eal اس ِْ وج Ya جٍِ حيث R و R1 كل منها J, مستقل عبارة عن ic gana حامية للهيدروكسيل ¢ 5 أو أحد أملاحه؛ في بعض التجسيدات؛ قد تتضمن الطريقة كذلك خطوة نزع حماية مركب الصيغة Wk Va de send) 81 الحامية للهيدروكسيل لإنتاج مركب الصيغة 18 Sie كجزء من الخطوة (ب) أعلاه أو في صورة الخطوة (Yo) بعد الخطوات (ب) و (ب). في تجسيدات أخرى؛ قد تتضمن الطريقة كذلك خطوة نزع حماية مركب الصيغة Va بإزالة كل المجموعات الحامية للهيدروكسيل ٠ الإنتاج المركب She oF كخطوة (ج) بديلة أو في صورة الخطوة (Yoo) بعد الخطوتين (ب) و (ب١). يمكن shal حماية مركب الصيغة lla لإنتاج مركب الصيغة Va باستخدام طرق معروفة في المجال. على سبيل (JE يمكن حماية مجموعة الهيدروكسيل في صورة إيثر. يمكن حماية مجموعة الهيدروكسيل في صورة Jil ألكيل (مثلاً؛ إيثر ميثيل) بعامل ألكلة Sie) عامل معالجة ٠ بالميثيل Jie داي ميثيل سلفات) في Sle asm تترا بيوتيل أمونيوم يوديد في نظام من طورين؛ Sli خليط من هكسانات و١ 75 هيدروكسيد صوديوم مائية. يمكن sha) التفاعل عند درجة Sha مناسبة ‘ مثلاً 3 حوالي o درجة YEP إلى حوالي £0 درجة YEP 3 مثلاً ؛ من حوالي A) درجة YEP إلى حوالي £0 درجة مئوية؛ لمدة حوالي ١,5 إلى 7 ساعات؛ Sie حوالي ؟ ساعات. على نحو (Sa (diy حماية مجموعة _الهيدروكسيل في صورة إستر. يمكن إجراء Alea مجموعة دجاه
لوب
الهيدروكسيل كإستر بعامل أسيلة Jie أنهيدريد أسيتيك في مذيب عضوي؛ مثلاً؛ بيريدين. يمكن إجراء الأسيلة عند درجة حرارة مناسبة؛ Sle حوالي صفر درجة مئوية إلى حوالي 560 درجة مثوية؛ Sie حوالي ١١5 درجة مئوية إلى حوالي Yo درجة مئوية؛ لمدة حوالي 4 إلى YE ساعة؛ Sli حوالي VY ساعة.
© يمكن إجراء نزع حماية مركب الصيغة Va حيث تتم حماية مجموعة الهيدروكسيل في صورة إيثر لإنتاج مركب الصيغة lla باستخدام طرق معروفة في المجال. على سبيل (JB) يمكن sha) انشطارايتر ميثيل باستخدام حامض Lewis مثل ثالث كلوريد البورون في مذيب عضوي Jie داي كلورو ميثان. يمكن إجراء التفاعل عند درجة حرارة مناسبة Sle حوالي VAS درجة مئوية إلى حوالي -15 درجة مئوية؛ لمدة حوالي 8 إلى VT ساعة؛ Sle حوالي ١١ ساعة.
٠ يمكن إجراء نزع حماية مركب الصيغة Va عندما تتم حماية مجموعة الهيدروكسيل كإستر لإنتاج المركب 7 باستخدام طرق معروفة في المجال. على سبيل JED يمكن إجراء نزع الحماية في وجود قاعدة ضعيفة؛ Hie هيدروكسيد الأمونيوم؛ في مذيب؛ She ميثانول. يمكن إجراء نزع الحماية لمدة حوالي 48-١١ ساعة؛ She حوالي YE ساعة. بعد نزع الحماية؛ يمكن تركيز dada والإذابة في مذيب مائي؛ مثلاً؛ celal وغسله بمذيب عضوي Sle إيثيل أسيتات.
١٠ الإاستخدامات يمكن استخدام المركب ١ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلياً والتي يتم إنتاجها عن طريق الاختراع الحالي في تثبيط نشاط (CDA وققد يكون المركب ١ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلياً في صورة تركيبة صيدلية؛ Sle مع سواغ مقبول صيدلياً. وي بعض التجسيدات يمكن استخدام المركب ١ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلياً في علاج اسرطان لدى خاضع للعلاج بحاجة إليه بالاشتراك مع عقارة
Yo من ركيزة (CDA مثل عقار ركيزة CDA التي يمكن استخدامها في علاج السرطان وتتضمن أمثلة عقاقير ركيزة «CDA على سبيل المثال لا الحصر؛ ديستابين» © - أزاسيتيدين» جيمسيتابين» أرا - ؛ تيزاسيتابين» ©- فلورو- TTY ديوكسي سيتيدين؛ وسيتوكلور. وفي بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار السرطان من المجموعة المكونة من أنواع سرطان الدم والسرطانات الصلبة. وفي تجسيدات معينة؛ قد يكون سرطان الدم عبارة عن متلازمات متلازمات خلل التنسج النخاعي أو اللوكيمياء دجاه
_— \ اذ على سبيل Ja) اللوكيميا النخاعية الحادة أو اللوكيميا النخاعية المزمنة. في بعض التجسيدات؛ قد يكون السرطان الصلب هو سرطان البنكرياس؛ أو سرطان المبيض؛ أو سرطان الغشاء البريتوني ¢ أو سرطان aa, صغير الخلية ¢ أو سرطان الثذي النقيلي ¢ أو سرطان المثانة؛ أو سرطان الخلايا الحرشفية؛ أو سرطان الخلايا الانتقالية؛ أو سرطانة غدية؛ أو سرطان الأعضاء الأنثوية؛ أو © مرطان قناة colli أو سرطان ash سرطان cash WAN أو سرطان الرثة؛ أو سرطان عنق الرحم؛ أو سرطان الجهاز البولي التناسلي؛ أو سرطان الجهاز الهيضمي. وفي بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء لمركب ١ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلياً إلى حد كبير في نفس الوقت مع عقار ركيزة (CDA قبل Jie ركيزة CDA أو بعد عقار ركيزة «CDA واختيارياً في صورة وحدة جرعة واحدة أو صورة وحدات جرعات متعددة؛ منفصلة. ٠ يتم وصف تجسيدات الاختراع الحالي في الأمثلة غير الحصرية أدناه. المثال ١ تحضير المركب ؛ من المركب ؟ NH, a PN BS A i H i 1 SEN سس I o 8 ~ Bes wo” Ea i . = & yo ES ey 8 F = “بورع 3 Bat) المركب 4 المركب 7 ثم تقليب خليط من المركب Yoo ) Y جم؛ 171 مللي مول)؛ أسيتات Ja) )© ¢ لتر)؛ الماء YY. ) Yo ملليلتر) و Yo, °) HCI 2 ١ ملليلترء EA مكافئ) لمدة 5ه دقائق ثم شحنه بحمض الفووميك ٠٠.١ lle YE) مكافئ). بعد التطهير بغاز النيتروجين لمدة © دقائق؛ تم تسخين الخليط إلى TA درجة مئوية والمعالجة ب VY) © [Pd جم 75 بالوزن على الأساس الجاف؛ 6 رطب ؛ من نوع veg Degussa E107 MA/W مكافئ) . استمر التقليب عند Ye=TA درجة مئوية لمدة YE ساعة. تم تبريد الخليط إلى 5-7٠ درجة مئوية؛ والترشيح خلال حشية بده
الا _ سيليت (aa To 4) Celite® وتم Jue الحشية بأسيتات إيثيل You) ملليلتر). تم فصل الطبقة العضوية من ناتج الترشيح؛ وغسلها ثلاث مرات ب NaHCO3 79٠١ مائية You) ملليلتر) ثم ب You) 7797 il NaCl ملليلتر). تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض لإعطاء المركب الخام ؛ ZY cpa Ya) ناتج). oe المثال ١ تحضير المركب © من المركب ؛ Q OM : © :21 إْ ْ إ Ny ااا ااا محل and ~ ~~ F و الع F 0 —_- المركبا د المركب 4 Sad إذابة المركب ؛ )49,7 aa 7095 مللي (se في كلوريد ميثيلين ٠,١( لتر) ثم المعالجة بالإيثانول ١.77( لتر) و سيريوم (HH) كلوريد هبتا هيدرات VA) جم؛ Veo مللي مول؛ 0 5,؛ Yo مكافئ). تم تحريك الخليط لمدة © دقائق و التبريد إلى درجة © درجة مئوية. تمت إضافة محلول بوروهيدريد الصوديوم OY can ١9,48( مللي مول؛ 7,5 مكافئ) في الماء )48 ملليلتر) على مدار ٠0 دقيقة مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من ١ درجة مثوية. تم تقليب الخليط الناتج عند صفر درجة لمدة ٠,5 ساعة. تم إخماد التفاعل بأسيتون $Y) ملليلترء 070 مللي مول VY مكافئ) مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من A درجة مئوية. بعد التقليب لمدة © دقائق؛ تمت Vo معالجة الخليط seo Yo كلوريد هيدروجين ٠,18 EYL) مكافئ) لتعديل الرقم الهيدروجيني إلى ١ مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من A درجة مئوية. تم فصل الطبقة العضوية عند 7- dap ٠ مثوية؛ وخلطها مع NaHCO3 79٠١0 مائية (؟؛,؛ لتر) ثم التسخين إلى Yo درجة بده
_ اذ مثوية. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بالماء ١,77( لتر)؛ وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على مركب خام Yoo ,١( o جم). المثال ؟ تحضير المركب ؟ من المركب 5 on 4 2 a Pt 4 بحل NE eet on a a 1 يح نل ِ 5 and / HO J ب كب a H F : ع £ المركب * المركب * lo} تمت معالجة المركب © )40,8 ٠١9١0 can مللي (Use بالأمونيا Vo) مولار في ميثانول» VS لترء Yo مكافئ). تم تقليب الخليط عند TV sad dap Yo ساعة ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت إذابة الكمية المتبقية في الماء )4 0V ملليلتر) وغسلها مرتين بأسيتات إيثيل )+ OY ملليلتر لكل منها). تم تركيز الطبقة المائية تحت ضغط منخفض عند درجة حرارة أقل من Yo ٠ درجة مئوية للحصول على المركب 7 can £A,0) 798 ناتج). المثال ¢ تحضير المركب ١ من المركب ؟ باستخدام DBU بده
اج اذ OH Di 1 TNH ~~ NH PY 1 0 ب m—— 0 Vy 0 ¥ 2 and ~ ~~") SEE | سبال HS = HA 5 F F المركب ١ المركب ؟ تم تعليق المركب ؟ can VTE) 111,4 مللي edge المحتوي على Yo ملليلتر من الماء بتحليل (KF في خليط من أسيتو نيتريل ¥4,Y) ملليلتر) والماء (0,7 © ملليلتر). تم تقليب الخليط لمدة Yo دقائق للحصول على معلق من مسحوق ناعم والمعالجة 2 3 حدايازا باي سيكلو ] [o JE, 0 إنديس-7١-ين )4 ملليلترء ١٠١ مللي مول؛ ١٠0 مكافئ). استمر التقليب عند YO درجة لمدة 4 ساعة. تم ترشيح الراسب الناتج؛ وغسله بخليط بنسبة ١ : ١ (حجم/ حجم) من الماء وأسيتو نيتريل VY) ملليلتر) ثم مرتين بأسيتو نيتريل (؟ ١6 ملليلتر لكل منها). تم تجفيف عجينة الترشيح فوق تيار تطهير من النيتروجين لإعطاء المركب ١3,١ ١( ١ جمء 719 ناتج؛ المركب /١ المركب T (المصاوغ الصنوي من المركب .)٠١ J = )١
٠ تمت معالجة جزء من المركب can ٠٠١( ١ 77,8 مللي (se بأسيتو نيتريل YY) ملليلتر) والماء AL) ملليلتر)؛ وتسخينه إلى £0 درجة sad 1,0 ساعة. ثم تم تبريد الخليط إلى درجة الصفر المثوي على مدار ؛ ساعات وتقليبه عند صفر درجة VY sad ساعة. تم ترشيح الراسب وغسله بخليط بنسبة ١ : 1 (حجم/ حجم) من الماء و أسيتو نيتريل ٠٠١( ملليلتر) ثم مرتين بأسيتو نيتريل ٠٠١( ملليلتر لكل منها). تم تجفيف عجينة الترشيح فوق تيار تطهير من النيتروجين
١ الإعطاء المركب TAT) aa AY) ١ نسبة استخلاص؛ المركب /١ المركب + (المصاوغ الصنوي من المركب )١ = 30[ 0(
لف
© oH (TY
A
~]
HO / & ١ 8 و HOY 2 1 المركب o المثال تحضير المركب ١ من المركب ؟ باستخدام DBU تم تحضير دفعة إضافية من المركب ١ من المركب ؟ باستخدام لا08. تم تعليق المركب ؟ 0 )0,18 كجم بناءاً على الحسابات النظرية للمادة التي تم تحضيرها إلى حد كبير كما تم وصفه في نسخة تصاعدية للأمثلة المبينة أعلاه؛ 7٠؟ Je تحتوي على ٠,١٠ لتر من old) بتحليل (KF في خليط من أسيتو نيتريل ١9,4( لتر) و الماء )00,) لتر). تم تقليب الخليط ٠١ sad دقائق لإعطاء معلق من مسحوق ناعم والمعالجة On 8دايازا باي سيكلو [١,5,4]إنديس-7١- ين (aa You ) تيا مول 6 0 مكافئ) . استمر التقليب عند Yo درجة لمدة ١ ساعة. ثم أخذ ue .من المادة الطافية من خليط التفاعل HPLCD لمعرفة ما إذا كان محلول sald) الطافية بنسبة +0[ .6 المركب /١ للمركب ٠٠ /5 ٠ إذا كان خليط المادة الطافية بنسبة LT المركب /١ المركب ٠ لم تكن هناك حاجة للمزيد من ١؛ حدايازا باي سيكلو ] م ©]إنديس-7١-ين ) You جم؛ يا مول + 0 مكافئ . ثم ثم تقليب الخليط عند an Yo لمدة ؟ أيام . ثم ترشيح الراسب الناتج؛ وغسله بخليط بنسبة ١ :١ (حجم/ حجم) من الماء و أسيتو نيتريل (7,؛ كجم) ثم مرتين بأسيتو Yo نيتريل ) ول كجم لكل منها ( . ثم تجفيف عجينة الترشيح فوق تيار تطهير من النيتروجين لإعطا ءِِ المركب ١ )07 كجم؛ 759 ناتج؛ المركب /١ المركب 1 [ao= 0( اه
تمت معالجة جزء مدمج من المركب ١ من الدفعة السابقة والدفعة الثانية التي تم تحضيرها بنفس الطريقة (8,47 كجم؛ Yr, مول) بأسيتو نيتريل ١7,5( لتر) و الماء )6,8 لتر)؛ و وتسخينه إلى درجة لمدة ؛ ساعة. ثم تم تبريد الخليط إلى درجة الصفر المثوي على مدار ؛ ساعات وتقليبه عند صفر درجة لمدة ١١ ساعة. ثم ترشيح الراسب وغسله بخليط بنسبة :1 (حجم/ حجم) من © الماء و أسيتو نيتريل (5,؛ كجم) ثم مرتين بأسيتو نيتريل )£1 كجم لكل منها). تم تجفيف عجينة الترشيح فوق تيار تطهير من النيتروجين للحصول على المركب IVY aS VAY) ١ نسبة استخلاص؛ المركب /١ المركب = (NE [AAT المثال 6+ تحضير المركب ١ من المركب ¥ باستخدام حمض أسيتيك أو حمض تراي فلورو أسيتيك 1 1 TT _ 2 A متا سسا NE 00 2 N ص 1 م اص / rant ل الملل HOY 5 3 وو F F المركب ١ المركب ؟ ١١ تمت معالجة المركب ¥ )0,0 ١١١ can مللي مول) بالماء (؟ 7 ملليلتر) وأسيتو نيتريل VAY) ملليلتر) وتقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠١ دقائق للحصول على معلق من مسحوق ناعم ٠. تمت معالجة الخليط بحمض أسيتيك ) 47 ,+ ملليلتر eo مكافئ) وتقليبه عند an Yo لمدة أيام . ثم ترشيح الراسب الناتج وغسله بخليط بنسبة ١ : لأ (حجم/ حجم) من الماء و أسيتو ٠١,9( dys Vo ملليلتر) ثم مرتين بأسيتو نيتريل VTE) ملليلتر لكل منها). تم تجفيف عجينة الترشيح فوق تيار تطهير من النيتروجين لإعطا 2 المركب ١ 9 د جم؛ ay ناتج؛ المركب A المركب ١ (المصاوغ الصنوي من المركب (VAY = )١ بده
A —_ اذ تم تعليق المركب ؟ £A,7) جمء VAY مللي مول) في خليط من أسيتو نيتريل )0 Af, ملليلتر) والماء (5,8؟ ملليلتر) وتسخينه إلى 860 درجة مئوية لمدة © دقائق. تم تخفيف المحلول الناتج بأسيتو نيتريل (9000 ملليلتر) anally إلى "٠ درجة مئوية. تمت معالجة الخليط بحمض تراي فلورو أسيتيك )8 )+ ٠,87 ile مللي مول» 7٠080 بالمول) وتقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ أيام. تم ترشيح الراسب وغسله بأسيتو نيتريل (75,0 ملليلتر) للحصول على المركب ١ (TOY can TVA) المركب /١ المركب + (المصاوغ الصنوي من المركب )١ 20[ 0( يعد الوصف السابق توضيحاً للاختراع الحالي ؛» ويجب عدم تفسيره على أنه يحد منه. يتم تحديد الاختراع من خلال عناصر الحماية AEN ومكافئات عناصر الحماية المدرجة في الوثيقة الحالية. جمع المنشورات ¢ وطلبات براءات الاختراع؛ وبراءات الاختراع؛ وغيرها من المراجع المذكورة في ٠ الوثيقة الحالية تندرج بكاملها كمراجع بالنسبة للتعليمات التي تتعلق بالجملة و/ أو الفقرة التي ورد فيها المرجع. لله
Claims (1)
- عناصر الحماية ١ - طريقة لإنتاج المركب ١ : OH > A Ho" ; Ba J & oN F ١ أو ملح منه؛ حيث تشتمل على ترسيب أو بلورة crystallizing المركب ١ من محلول المركب ؟: OH A 2 ع | الى HO™د . ! في وجود محفزء حيث يشتمل المحلول على الأسيتو نيتريل acetonitrile ؛ الأسيتون acetone « رباعي الهايدروفوران tetrahydrofuran ؛ AU ميثيل السلفوكسيد dimethylsulfoxide (150/ان)؛ أو الميثانول methanol ؛ و 1,8- إين -١ 80-داي آزا باي سيكلو )0,8,4( أونديك- ١ حيث يكون المحفز عبارة عن ٠ ؛ حمض acetic acid حمض الأسيتيك ٠ (DBU) diazabicyclo(5.4.0)undec—7-ene أيزو _ بروبيل إيثيل أمين gla «trifluoroacetic 8660 تراي فلورو أسيتيك .ammonium hydroxide ؛ أو هيدروكسيد الأمونيوم diisopropylethylamine=« ¢ — Y - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية Gua) يكون المحفز عبارة عن قاعدة .Bronsted-Lowry ¥ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١٠ حيث يكون المحفز 7١ بالمول إلى 7780 بالمول من ١ Ac -داي آزا باي سيكلو )+,,0( أونديك - —V إين 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec—T7- هه .(DBU) ene ؛ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ٠ حيث يكون المحفز 75 بالمول إلى 7٠١ بالمول GACY آنا باي سيكلو (5,5.,0) أونديك - -١ إين 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene.(DBU) ٠١ © - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية of حيث يكون المحفز 75 بالمول من ١ 86-داي آزا باي سيكلو (5,4,0) أونديك- -١ إين .(DBU) 1,8~-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene 1 - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية Gun) يكون المحفز عبارة عن حمض أسيتيك acetic acid + حمض تراي فلورو أسيتيك «trifluoroacetic acid داي spl روبيل إيثيل أمين diisopropylethylamine ؛ أو هيدروكسيد الأمونيوم .ammonium hydroxide ١ - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية o) حيث يشتمل المحلول على أسيتو نيتريل acetonitrileAY. - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية dua) يشتمل المحلول على أسيتون acetone ؛ تتراهيدروفيوران tetrahydrofuran ؛ ثنائي ميثيل السلفوكسيد (DMSO) dimethylsulfoxide أو ميثانول .methanol 4 - طريقة لإنتاج المركب :١OH= . Tn 5 ا HO بل wot - ’ 8 ١ أو ملح منه؛ حيث تشتمل على الخطوات التالية: HV مركب له الصيغة hydrogenating هدرجة NH, A y i 1 \ No y Ng ~~] ا TF a RG F vo chydroxyl عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل R حيث lla لإنتاج مركب له الصيغة 2 ML [ as LL a "7 م PN ا | 1 اصن F 80 إ 0 F Ia; tlle (ب) اختزال مركب الصيغة 8ا! لإنتاج مركب له الصيغة od 1 > يبي 0 اي رجا قر ها > 0 1 J 3 { دجن ا الم & لإنتاج المركب ؟: Illa حماية مركب الصيغة £5 (2) oR: . A ل wo § Ea 5 +O { r FY :١ في وجود محفز لإنتاج المركب Y المركب crystallizing ترسيب أو بلورة (9) oH © " A 9 HO” S TF HO" 1 A ° أو ملح منه؛ ؛ حمض تراى فلورو أسيتيك acetic acid يكون الحفاز عبارة عن لا08؛ حمض الخليك Gua أو « diisopropylethylamine بروبيل إيثيل أمين sl داي « trifluoroacetic acid .ammonium hydroxide هيدروكسيد الأمونيوم yo ovAY١ بالمول من 77٠0 بالمول إلى 7١ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 9؛ حيث يكون المحفز - ٠ 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec—T7- إين —V - -داي آزا باي سيكلو )+,,0( أونديك Ac .(DBU) ene ١ بالمول من 7٠١ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١٠؛ حيث يكون المحفز 75 بالمول إلى - ١١ © 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec—T7- إين —V - -داي آزا باي سيكلو )+,,0( أونديك Ac .(DBU) ene آزا باي ACY حيث يكون المحفز 75 بالمول من ٠١ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية - ٠.(DBU) 1,8~-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene إين -١ مسيكلو )24,4( أونديك- ٠ ؛ acetic acid الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 3( حيث يكون المحفز هو حمض أسيتيك - ١ أيزو_روبيل إيثيل أمين gh «trifluoroacetic acid حمض تراي فلورو أسيتيك .ammonium hydroxide ؛ أو هيدروكسيد الأمونيوم diisopropylethylamine Vo أو تكوين ملاط من المنتج crystallizing الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 9؛ حيث تتم بلورة - 4 النهائي. الخطوة (د) يتم إجراؤها في وجود محلول يشتمل على Cua 9 الطريقة وفقاً لعنصر الحماية - Vo acetonitrile أسيتو نيتريل ٠ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 4( حيث الخطوة (د) يتم إجراؤها في وجود محلول يشتمل على - tetrahydrofuran أو تتراهيدروفيوران acetone أسيتون ١7 Yo - الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 9 Cus الخطوة (ب) يتم إجراؤها في وجود ثلاثي كلوريد السيريوم .(CeClI3) Cerium(lll) chloride ov Y-٠ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 9؛ حيث تشتمل كذلك على خطوة خفض الحجم الجسيمي للمركب .١ -الطريقة وفقاً لعنصر الحماية OVA حيث يتم خفض الحجم الجسيمي إلى 5٠ ميكرو متر أو oo أقل. -٠ مركب له الصيغة |: بض A “RM ( : I Ny Ry REN ~~ RE ; od \ > مب i ¥ حيث R عبارة عن مجموعة حامية للهيدروكسيل thydroxyl ٠ 81 عبارة عن (H مجموعة حامية للهيدروكسيل hydroxyl أو غير موجودة؛ سس عبارة عن رابطة أو غير موجودة؛ و غير موجودة عندما تكون 1 عبارة عن ١! أو مجموعة حامية للهيدروكسيل thydroxyl أو ملح منه؛ أو متشاكلاته enantiomer « أو مزدوجات التجاسم diastereomer منه. Vo -7١ المركب وفقاً لعنصر الحماية ١7؛ حيث تكون صيغته البنائية هي الصيغة ll امفاج ¢ — I “HH [ A vg or Pia 2 \ 80 ! 80 i ¥ أو ملح منه؛ أو متشاكلاته enantiomer « أو مزدوجات التجاسم diastereomer منه. YY — المركب ly لعنصر الحماية Vr حيث تكون صيغته البنائية هي الصيغة Al er 1 PY ] ومسي > LA PEN es / 80 rd TF mo 3 أو ملح منه؛ أو متشاكلاته enantiomer « أو مزدوجات التجاسم diastereomer منه. '- المركب ly لعنصر الحماية 7١ حيث تكون صيغته البنائية هي الصيغة tla OR, i i 1 I الم Tg “eg SE . g J كه Pa RLY 0 / Se 5 EN F 18 ٠ أو ملح منه؛ أو متشاكلاته enantiomer ؛ أو مزدوجات التجاسم diastereomer منه. لh —_ _ ؟؛؟- المركب وفقاً لعنصر الحماية oF v حيث تكون RL عبارة عن ١ أو غير موجودة. —Yo المركب وفقاً لعنصر الحماية YY حيث تكون صيغته البنائية هى الصيغة dla 0 A “Sh Ny 0 A] / ا SE ra F Ifa, . lo} 1- المركب وفقاً لعنصر الحماية YY حيث تكون صيغته البنائية هى الصيغة dla KH 0 N A J بر 85 Te = ROY F Ha. . YY — المركب وفقاً لعنصر الحماية (YO حيث يكون المركب هو VCS.8 A ويل انم A Q re ~~ wo” N { Can F “ومو a ©" ٠ : دجاه tt حيث يكون المركب هو المركب YT المركب وفقاً لعنصر الحماية - YA 1 © NH N Py J wo / & ما #ويع 1 . F 3 امدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361896703P | 2013-10-29 | 2013-10-29 | |
| PCT/US2014/062874 WO2015066162A1 (en) | 2013-10-29 | 2014-10-29 | Synthetic route to 2'-deoxy-2',2'-difluorotetrahydrouridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516371019B1 true SA516371019B1 (ar) | 2018-01-23 |
Family
ID=51982743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516371019A SA516371019B1 (ar) | 2013-10-29 | 2016-04-27 | طريقة لتصنيع مركبات 2'- ديوكسي-2'، 2'- داي فلورو تترا هيدرو يوريدين |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9834576B2 (ar) |
| EP (1) | EP3063164B1 (ar) |
| JP (1) | JP6427567B2 (ar) |
| KR (1) | KR102272773B1 (ar) |
| CN (1) | CN105683209B (ar) |
| AU (1) | AU2014342402B2 (ar) |
| BR (1) | BR112016008855B1 (ar) |
| CA (1) | CA2926734C (ar) |
| ES (1) | ES2712877T3 (ar) |
| HK (1) | HK1223627A1 (ar) |
| IL (1) | IL244849B (ar) |
| MX (1) | MX363205B (ar) |
| MY (1) | MY176465A (ar) |
| NZ (1) | NZ718607A (ar) |
| PH (1) | PH12016500683A1 (ar) |
| RU (1) | RU2681939C2 (ar) |
| SA (1) | SA516371019B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201602614XA (ar) |
| WO (1) | WO2015066162A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201602315B (ar) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY176465A (en) | 2013-10-29 | 2020-08-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Synthetic route to 2?-deoxy-2?,2?-difluorotetrahydrouridines |
| US11224610B2 (en) | 2018-09-19 | 2022-01-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low dose combination CDA substrate drug/cedazuridine with extended administration |
| JP2022552817A (ja) * | 2019-10-08 | 2022-12-20 | 大塚製薬株式会社 | 高純度の２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロテトラヒドロウリジン及びその製造方法 |
| CN113402573B (zh) * | 2020-07-31 | 2023-06-20 | 集美大学 | 一种鞣质类化合物及其提取方法和应用 |
| US20240279266A1 (en) * | 2021-05-29 | 2024-08-22 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | An improved process for the preparation of (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl) oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2one and its intermediate compounds |
| US20230271996A1 (en) * | 2021-12-25 | 2023-08-31 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing cedazuridine |
| TWI821074B (zh) * | 2021-12-25 | 2023-11-01 | 台灣神隆股份有限公司 | 製備希達路里定（cedazuridine）的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4965374A (en) | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5223608A (en) | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| FR2682112B1 (fr) | 1991-10-08 | 1993-12-10 | Commissariat A Energie Atomique | Procede de synthese d'acide ribonucleique (arn) utilisant un nouveau reactif de deprotection. |
| US5371210A (en) | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5521294A (en) | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
| US6001994A (en) | 1995-12-13 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Process for making gemcitabine hydrochloride |
| CA2241255A1 (en) | 1995-12-22 | 1997-07-03 | East Carolina University | Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase |
| US5760208A (en) | 1996-08-14 | 1998-06-02 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Process to prepare pyrimidine nucleosides |
| DE60144573D1 (de) | 2000-11-29 | 2011-06-16 | Mitsui Chemicals Inc | Verfahren und Zwischenprodukte bei der Synthese von L-Thymidin |
| FI112640B (fi) | 2000-12-22 | 2003-12-31 | Kone Corp | Hissin turvalaite |
| US8114854B2 (en) | 2006-06-21 | 2012-02-14 | Eli Lilly And Company | Crystalline forms of gemcitabine amide prodrug, compositions and use thereof |
| JO2778B1 (ar) * | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | مركبات وتركيبات وطرق معينة |
| MY176465A (en) | 2013-10-29 | 2020-08-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Synthetic route to 2?-deoxy-2?,2?-difluorotetrahydrouridines |
-
2014
- 2014-10-29 MY MYPI2016701546A patent/MY176465A/en unknown
- 2014-10-29 WO PCT/US2014/062874 patent/WO2015066162A1/en active Application Filing
- 2014-10-29 RU RU2016115523A patent/RU2681939C2/ru active
- 2014-10-29 MX MX2016005596A patent/MX363205B/es unknown
- 2014-10-29 CN CN201480059455.9A patent/CN105683209B/zh active Active
- 2014-10-29 EP EP14802970.5A patent/EP3063164B1/en active Active
- 2014-10-29 NZ NZ71860714A patent/NZ718607A/en unknown
- 2014-10-29 ES ES14802970T patent/ES2712877T3/es active Active
- 2014-10-29 KR KR1020167014187A patent/KR102272773B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-29 JP JP2016526889A patent/JP6427567B2/ja active Active
- 2014-10-29 BR BR112016008855-7A patent/BR112016008855B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-29 SG SG11201602614XA patent/SG11201602614XA/en unknown
- 2014-10-29 CA CA2926734A patent/CA2926734C/en active Active
- 2014-10-29 AU AU2014342402A patent/AU2014342402B2/en active Active
- 2014-10-29 US US15/027,022 patent/US9834576B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-31 IL IL24484916A patent/IL244849B/en active IP Right Grant
- 2016-04-06 ZA ZA2016/02315A patent/ZA201602315B/en unknown
- 2016-04-13 PH PH12016500683A patent/PH12016500683A1/en unknown
- 2016-04-27 SA SA516371019A patent/SA516371019B1/ar unknown
- 2016-10-18 HK HK16111983.8A patent/HK1223627A1/zh unknown
-
2017
- 2017-11-15 US US15/813,743 patent/US10526362B2/en active Active
-
2019
- 2019-12-17 US US16/717,811 patent/US11028119B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA516371019B1 (ar) | طريقة لتصنيع مركبات 2'- ديوكسي-2'، 2'- داي فلورو تترا هيدرو يوريدين | |
| AU2022200794B2 (en) | Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids | |
| ES2533710T3 (es) | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina | |
| AU2016240117C1 (en) | Novel compound of 4'-thionucleoside, as well as preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and application thereof | |
| ES2704951T3 (es) | Compuesto precursor de marcaje radioactivo y método para producir un compuesto marcado con flúor radioactivo utilizando el compuesto precursor | |
| CN106539810A (zh) | 一种富集了nuc-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途 | |
| ES2543199T3 (es) | Síntesis y usos de derivados del ácido piroglutámico | |
| CN110845408A (zh) | 同位素富集的乐伐替尼 | |
| CN103012329A (zh) | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 | |
| EP1480984B9 (en) | Hexacyclic compounds | |
| US11639364B2 (en) | Potent sialyltransferase inhibitors | |
| ES2236616T3 (es) | 1-(2,5'-anhydro-lixofuranosil) timina para la sintesis de fluoro-3-deoxinucleotidos radiomarcados. | |
| ES2221807A1 (es) | Un procedimiento para la obtencion de claritromicina. |