BR112016008855B1 - 2-desóxi-2,2-difluourotetra-hidrouridinas, e seus métodos de produção - Google Patents

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Steven Mathieu
Frank Fang
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Abstract

ROTA SINTÉTICA PARA 2'-DESÓXI-2',2'-DIFLUOUROTETRA-HIDROURIDINAS. A presente invenção refere-se a métodos e intermediários para sintetizar compostos de 2'-desóxi-2',2'-difluorotetra-hidrouridina.

Description

DECLARAÇÃO DE PRIORIDADE
[001] O presente pedido reivindica o benefício do pedido provisório número de série US 61/896,703, depositado em 29 de outubro de 2013, cujo teor integral é incorporado por referência na presente invenção.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere a métodos e intermediários para sintetizar compostos de 2’-desóóxi-2’,2’-difluorotetra-hidrouridina.
ANTECEDENTES
[003] Vários compostos quimioterapêuticos importantes são aná logos do nucleotídeo citidina, incluindo decitabina, gemcitabina, 5-aza- citidina, ara-C, tezacitabina, 5-flúor-2’-desoxicitidina e citoclor. Como análogos de citidina, os compostos são submetidos à degradação pela enzima citidina desaminase (CDA) que degrada os compostos em me- tabólitos inativos. A presença de CDA limita a eficácia dos análogos de citidina, exigindo a administração de doses mais elevadas e/ou mais frequentes dos análogos para obter benefício terapêutico.
[004] Uma abordagem para superar esse problema é administrar em conjunto um inibidor de CDA com o análogo de citidina, desse modo bloqueando degradação do análogo. Uma classe de inibidor de CDA são compostos de 2’-desóóxi-2’,2’-difluorotetra-hidrouridina. A patente US 8.268.800, incorporada aqui a título de referência na íntegra, revela compostos nessa classe, incluindo o Composto 1:
Figure img0001
[005] Existe necessidade por processos mais eficientes para produzir inibidores de CDA como 2’-desóxi-2’,2’-difluorotetra-hidrouri- dina para uso nos métodos de tratar câncer e outros distúrbios.
SUMÁRIO DE MODALIDADES DA INVENÇÃO
[006] A presente invenção se refere ao desenvolvimento de um método mais eficiente para sintetizar compostos de 2’-desóxi-2’,2’-diflu- orotetra-hidrouridina e intermediários envolvidos na síntese. Métodos sintéticos anteriores eram inconvenientes devido à exigência por hidro- genação de pressão elevada e o uso de HPLC preparativo para isolar o composto final. A eficiência aperfeiçoado presente método pode ser obtida como resultado de quaisquer dos seguintes aspectos: (i) reduz o número de impurezas no composto final, o que significa que (ii) o composto final pode ser purificado por precipitação ou cristalização, por exemplo, transformação diastereoseletiva induzida por cristalização (CIDT) que converte a mistura de epímeros no composto desejado e consequentemente (iii) resulta em rendimento aperfeiçoado do epímero desejado.
[007] Desse modo, um aspecto da invenção se refere a um com posto da Fórmula I:
Figure img0002
[008] sendo que R é um grupo de proteção de hidroxila; R1 é H, um grupo de proteção de hidroxila ou está ausente; ---- é uma ligação ou está assente; e ---- está ausente quando R1 é H ou um grupo de proteção de hidroxila;
[009] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
[0010] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I apresenta a estrutura da Fórmula II:
Figure img0003
[0011] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
[0012] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I apre senta a estrutura da Fórmula III:
Figure img0004
[0013] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
[0014] Um aspecto adicional da invenção se refere a um método de produzir o Composto 1 (denominado (4R)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluor-4- hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofurano-2-il]-4-hidroxitetra-hidropirimi- din-2(1 H)-ona)):
Figure img0005
[0015] ou um sal do mesmo;
[0016] compreendendo precipitar ou cristalizar o Composto 1 a par tir de uma solução do Composto 2:
Figure img0006
[0017] na presença de um catalisador.
[0018] Outro aspecto da invenção se refere a um método de produ zir o Composto 1:
Figure img0007
[0019] ou um sal do mesmo;
[0020] compreendendo as etapas de:
[0021] hidrogenar o composto de partida da Fórmula IV:
Figure img0008
[0022] sendo que R é um grupo de proteção de hidroxila,
[0023] para produzir o composto da Fórmula IIa:
Figure img0009
(b) reduzir o composto da Fórmula IIa para produzir o composto da Fórmula IIIa:
Figure img0010
(c) desproteger o composto da Fórmula IIIa para produzir o Composto 2:
Figure img0011
e (d) precipitar ou cristalizar o Composto 2 na presença de um catalisador para produzir o Composto 1:
Figure img0012
[0024] ou um sal do mesmo.
[0025] Um aspecto adicional da invenção se refere ao composto de pureza elevada 1 (por exemplo, Composto 1 tendo uma pureza de pelo menos aproximadamente 80%, por exemplo, pelo menos aproximada-mente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, ou 99,9%):
Figure img0013
[0026] ou um sal do mesmo; produzido pelos métodos da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES DA INVENÇÃO
[0027] A presente invenção será descrita agora a seguir com refe rência aos exemplos em anexo, nos quais modalidades da invenção são mostradas. Essa invenção pode, entretanto, ser incorporada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modali-dades expostas aqui.
[0028] A menos que de outro modo definido, todos os termos técni cos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comu- mente entendido por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica a qual a presente invenção pertence. A terminologia usada na descrição da invenção aqui é para fins de descrever modalidades específicas somente e não pretende ser limitadora da invenção.
[0029] A menos que o contexto indique de outro modo, é especifi camente pretendido que os vários aspectos da invenção descritos aqui podem ser usados em qualquer combinação. Além disso, a presente invenção também considera que em algumas modalidades da invenção qualquer característica ou combinação de características expostas aqui podem ser excluídas ou omitidas. Para ilustrar, se o relatório descritivo determinar que uma composição compreende componentes A, B e C, é pretendido especificamente que qualquer de A, B ou C, ou uma combi-nação dos mesmos, possa ser omitido e renunciado singularmente ou em qualquer combinação.
[0030] Para fins da presente invenção, se houver qualquer ambiguidade como entre um nome químico escrito e uma estrutura quí-mica traçada, a estrutura química traçada prevalecerá.
Definições
[0031] Como usado aqui, "um", "uma" ou "o, a" pode significar um ou mais de um. Por exemplo, "um" composto pode significar um com-posto único ou uma multiplicidade de compostos.
[0032] Também como usado aqui, "e/ou" se refere a e abrange to das e quaisquer combinações possíveis de um ou mais dos itens lista-dos associados, bem como a falta de combinações quando interpretadas na alternativa ("ou").
[0033] O termo "aproximadamente", como usado aqui ao se referir a um valor mensurável como uma quantidade de dose (por exemplo, uma quantidade um composto e similar, pretende abranger variações de ± 20%, ±10%, ±5%, ±1%,±0,5% ou mesmo ±0,1% da quantidade es-pecificada).
[0034] Os termos "compreendem", "compreende", e "compreen dendo" como usado aqui, especificam a presença dos aspectos, inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes mencionados, porém não impedem a presença ou adição de um ou mais outros aspectos, inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos.
[0035] Como usado aqui, a fração de transição "consistindo essen cialmente em" significa que o escopo de uma reivindicação deve ser interpretado como abrangendo os materiais ou etapas especificados mencionados na reivindicação "e aqueles que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s)e nova(s)" da invenção reivindicada. Vide, In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (ênfase no original); vide também MPEP § 2111.03. Desse modo, o termo "consistido essencialmente em" quando usado em uma reivindicação ou descrição dessa invenção não pretende ser interpretado como sendo equivalente a "compreendendo".
[0036] Como usado aqui, os termos "aumentam", "aumenta", "au mentado", "aumentando" e termos similares indicam uma elevação de pelo menos aproximadamente 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou mais.
[0037] Como usado aqui, os termos "reduzem", "reduz", "reduzido", "redução", e termos similares significam uma diminuição de pelo menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou mais. Em modalidades específicas, a redução resulta em nenhuma ou essencialmente nenhuma (isto é, uma quantidade insignificante, por exemplo, menor que aproximadamente 10% ou mesmo 5%) atividade ou quantidade detectável.
[0038] O termo "sal do mesmo" inclui sais farmaceuticamente acei táveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" significarão sais não tóxicos dos compostos empregados na presente invenção que são genericamente preparados por reagir o ácido livre com uma base orgâ-nica ou inorgânica adequada ou a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Os exemplos de tais sais incluem, porém não são limitados a, acetonato, sulfonato de benzeno, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, cálcio, edetato de cálcio, camsi- lato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, edi- silato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, gli- colil arsanilato, hexil resorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hi- droxi naftoato, iodeto, isotioanato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sul-fato de metila, mucato, napsilato, nitrato, oelato, oxalato, parmoato, pal- mitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salici- lato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
[0039] O termo "base de Bronsted-Lowry" como usado aqui se refere a uma espécie com a capacidade de aceitar um próton.
[0040] O termo "grupo de proteção de hidroxila" como usado aqui pode ser qualquer grupo de proteção de hidroxila adequado, isto é, uma fração química lábil que é conhecida na técnica para proteger um grupo de hidroxila contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéti-cos. Vide, por exemplo, A. Isidro-Llobet e outros, Amino Acid-Protecting Groups, Chem. Rev. 109:2455-2504 (2009) e T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3a Ed. 1999). Em algumas mo-dalidades, o grupo de proteção de hidroxila é um grupo de proteção de hidroxila estável em ácido. Os exemplos de grupos de proteção de hi-droxila incluem, porém não são limitados a, alquila, cicloalquila, aril al-quila, arila, éteres, ésteres, éteres cíclicos, ésteres cíclicos, acetal, ace-tal cíclico, cetal, e grupos de cetal cíclico e similares que podem ser removidos em condições ácidas ou básicas, de modo que o grupo de proteção seja removido e substituído com um átomo de hidrogênio. Gru-pos de proteção de hidroxila específicos incluem, porém não são limita-dos a, metila, etila, acetato, acetato de etila, propionato, etileno glicol, propileno glicol, 4-metoxibenzila, benzila, tritila, trimetilsilila, tetra-hidro- piranila, e benzoíla. Outros grupos de proteção de hidroxila incluem, po-rém não são limitados a, metoxilmetila (MOM), metiltiometila (MTM), t- butiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila (SMOM), benziloximetila (BOM), p-metoxibenziloximetila (PMBM), (4-metoxifenoxi)metila (p- AOM), guaiacolmetila (GUM), t-butoximetila, 4-penteniloximetila (POM), siloximetila, 2-metoxietoximetil (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2- cloroetóxi)metila, 2-(trimetilsilil) etoximetila (SEMOR), tetra-hidropiranila (THP), 3-bromotetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1-metoxiciclo- hexil, 4-metoxitetra-hidropiranila (MTHP), 4-metoxitetra-hidrotiopiranila, 4-metoxitetra-hidrotiopiranil S,S-dióxido, 1 -[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-meto- xipiperidin-4-ila (CTMP), 1,4-dioxan-2-ila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro- tiofuranila, 2,3,3a,4,5,6, 7,7a-octaidro-7,8,8-trimetil-4,7- metanobenzofuran-2--ila, 1-etoxietila, 1-(2-cloroetoxi)etila, 1-metil-1- metoxietila, 1 -metil-1-benziloxietila, 1 -metil-1-benzilóxi-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-(fenilselenil)etila, t-butila, alila, p- clorofenila, p-metoxifenila, 2,4-dinitrofenila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6-di- clorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2-picolila, 4-picolila, 3-metil- 2-picolil N-óxido, difenilmetila, p,p'-dinitrobenzidrila, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α-naftil difenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxi- fenil)fenilmetila, tri(p-metoxifenil) metila, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)dife- nilmetila, 4,4',4"-tris(4,5-Dicloro ftalimidofenil)metila, 4,4',4"-tris(levuli- noiloxifenil)metila, 4,4'4'"-tris(benzoíloxifenil)metila, 3 -(imidazol-1 - il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metila, 1,1 -bis(4-metoxifenil)-1’-pirenilmetila, 9- antrila, 9-(9-fenil)xantenila, 9-(9-fenil-10-oxo)antrila, 1,3-benzoditiolan- 2-ila, benzisotiazolil S,S-dióxido, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), triisopropilsilila (TIPS), dimetilisopropilsilila (IPDMS), dietilisopropilsilila (DEIPS), dimetil hexilsilila, t-butildimetilsilila (TBDMS), t-butildifenilsilila (TBDPS), tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila (DPMS), t-butilmetoxifenilsilila (TBMPS), formiato, benzoilformiato, ace-tato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, meto- xiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenóxi acetato, p-clorofenóxi acetato, 3- fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etileneditio)pentano- ato (levulinoílditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxi- crotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato), carbonato de alquil metila, 9-fluorenilmetil carbonato (Fmoc), carbonato de alquil etila, carbonato de alquil 2,2,2-tricloroetil carbonato (Troc), 2- (trimetilsilil)etil carbonato (TMSEC), 2-(fenilsulfonato)etil carbonato (Psec); 2-(trifenilfosfônio)etil carbonato (Peoc), alquil isobutil carbonato, alquil vinil carbonato, alquil alil carbonato, alquil p-nitrofenil carbonato, alquil benzil carbonato, alquil p-metoxibenzil carbonato, alquil 3,4-dime- toxibenzil carbonato, alquil o-nitrobenzil carbonato, alquil p-nitrobenzil carbonato, alquil S-benzil tiocarbonato, 4-etóxi-l-naftil carbonato, metil ditiocarbonato, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentano- ato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenesulfonato, 2-(metiltiome- tóxi) etila, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxi acetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3 -tetrametilbutil) fenóxi acetato, 2,4-bis(1,1 -dimetilpropil)fenóxi acetato, clorodifenilace- tato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxi- carbonil) benzoato, a-naftoato, nitrato, alquila N,N,N',N'-Tetrametil fos- forodiamidato, alquil N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioíla, alquil 2,4-dinitrofenilsulfenato, sulfato, metanossulfonato(mesilato), benzilsul-fonato, e tosilato (Ts). Métodos de proteção e desproteção de grupos de hidroxila são bem conhecidos e, por exemplo, podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3a edição; John Wiley and Sons, 1999).
[0041] Uma ligação identificada por "-----" está presente ou ausente.
[0042] Uma ligação identificada por
Figure img0014
é uma que inclui uma mistura de estereoquímicas.
[0043] O termo "enantiômeros" se refere a estereoisômeros de um composto que são imagens em espelho entre si que são não sobrepo- níveis. No pedido, a menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de compostos indica a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis.
[0044] O termo "diastereômeros" se refere a estereoisômeros que têm configurações diferentes em um ou mais estereocentros, porém são imagens em espelho entre si (e portanto não enantiômeros).
[0045] O termo "epímeros" se refere a dois diastereômeros que di ferem entre si somente em um estereocentro.
[0046] O termo "alquila" indica uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono, por exemplo, 1-6 ou 1-4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos de alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila e similares.
[0047] O termo "arila" se refere a um sistema de anel monocíclico de 5-8 membros ou bicíclico de 8-12 membros. O termo também inclui sistemas de anel bicíclico aromático nos quais um átomo de hidrogênio foi adicionado a um, dois, ou três dos carbonos de anel em um dos anéis (por exemplo, um anelo parcialmente saturado). Os exemplos de grupos de arila incluem fenila, naftila e similares.
[0048] O termo "acila" indica um grupo de alquila ou arila ligado a um grupo de carbonila. Os exemplos de grupos de acila incluem formula, acetila, propionila, acrilila, benzoíla e similares.
[0049] O termo "benzoíla" como usado aqui, se refere à acila de ácido benzóico (ligado através do carbono carbonila) e apresenta a se-guinte estrutura.
Figure img0015
Compostos
[0050] Um aspecto da invenção se refere a compostos intermediá rios úteis para a síntese de compostos de 2’-desóxi-2’,2’-diflúor-tetra- hidrouridina.
[0051] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da Fór mula I:
Figure img0016
[0052] sendo que R é um grupo de proteção de hidroxila; R1 é H, um grupo de proteção de hidroxila ou está ausente; ---- é uma ligação ou está ausente; e ---- está ausente quando R1 é H ou um grupo de proteção de hidroxila;
[0053] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo. Em certas modalidades, R é benzoíla. Em outras modalidades, R é benzoíla ou TBDMS. Em certas modalidades, R1 é H ou está ausente.
[0054] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I apre senta a estrutura da Fórmula Ia:
Figure img0017
[0055] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo. Em certas modalidades, Ri é H ou está ausente.
[0056] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I apre senta a estrutura da Fórmula II:
Figure img0018
[0057] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo. Em certas modalidades, R é benzoíla.
[0058] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I apresenta a estrutura da Fórmula IIa:
Figure img0019
[0059] ou um sal do mesmo.
[0060] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I apre senta a estrutura da Fórmula III:
Figure img0020
[0061] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo. Em certas modalidades, R é benzoíla.
[0062] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I apre senta a estrutura da Fórmula IIIa:
Figure img0021
[0063] ou um sal do mesmo.
[0064] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I é Com posto 3:
Figure img0022
[0065] ou um sal do mesmo, sendo que Bz é benzoíla.
[0066] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I é Composto 4:
Figure img0023
[0067] ou um sal do mesmo, sendo que Bz é benzoíla. [2] Em um aspecto, a invenção se refere a um composto da Fórmula V:
Figure img0024
[0068] sendo que R e R1 são independentemente grupos de prote ção de hidroxila;
[0069] ou um sal, ou enantiômero, ou diastereômero do mesmo. Em algumas modalidades, R1 é um grupo de alquila ou acila. Em algumas modalidades, R1 é um grupo de alquila C1-12, por exemplo, um grupo de alquila C1-6, por exemplo, um grupo de alquila C1-4. Em algumas moda-lidades, R1 é um grupo de acila C1-12, por exemplo, um grupo de acila C1-6, por exemplo, um grupo de acila C1-4.
[0070] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula V apre senta a estrutura da Fórmula Va:
Figure img0025
[0071] sendo que R e R1 são independentemente grupos de prote ção de hidroxila;
[0072] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
[0073] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula V apre senta a estrutura da Fórmula Vb:
Figure img0026
[0074] sendo que Bz é benzoíla e R1 é um grupo de proteção de hidroxila;
[0075] ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
[0076] Certos dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros quirais, ou podem ser de outro modo capazes de existir como múltiplos estereoisômeros. O escopo da presente invenção inclui este- reoisômeros puros bem como misturas de estereoisômeros, como enantiômeros/diastereômeros/epímeros purificados, misturas enantio- mericamente/diastereomericamente/epimericamente enriquecidas, ou racematos. Em algumas modalidades, os compostos têm uma pureza estereoquímica de pelo menos aproximadamente 80%, por exemplo, pelo menos aproximadamente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais.
[0077] Os compostos da invenção também podem existir como isô- meros tautoméricos, por exemplo, tautômeros de amida/iminol, em certos casos. Embora somente uma estrutura de ressonância deslocali- zada possa ser mostrada, todas essas formas são consideradas com-preendidas no escopo da invenção.
[0078] Os compostos revelados aqui podem, como indicado acima, ser preparados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis são sais que retêm a atividade biológica desejada do composto de origem e não transmitem efeitos toxicológicos indesejáveis. Os exemplos de tais sais são (a) sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bro- mídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e similares; e sais formados com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido oxá- lico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naf- taleno dissulfônico, ácido poligalacturônico, e similares; (b) sais formados de ânions elementares como cloro, bromo e iodo, e (c) sais derivados de bases, como sais de amônio, sais de metal alcalino como aqueles de sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso como aqueles de cálcio e magnésio, e sais como bases orgânicas como diciclo-hexil amina e N-metil-D- glucamina. Em uma modalidade, os compostos revelados aqui são preparados na forma de uma base livre.
[0079] Também é entendido que as composições da presente in venção compreendem compostos e combinações com quantidades es- tequioméricas ou não estequiométricas de água, como em hidratos ou outros componentes como em solvatos.
[0080] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm uma pureza de pelo menos aproximadamente 80%, por exemplo, pelo menos aproximadamente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais. Em algumas modalidades, os compostos da invenção contêm me-nos de aproximadamente 20%, por exemplo, menos de aproximadamente 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ou 0,1% de impurezas, produtos secundários de reação e/ou produtos de degradação.
[0081] Um aspecto da invenção se refere ao Composto 1 (ou sal do mesmo) produzido pelos métodos da presente invenção, em particular Composto 1 em forma de base livre tendo elevada pureza (por exemplo, pureza epimérica ou quantidades baixas de impurezas, solventes, pro-dutos secundários de reação e/ou produtos de degradação). Outro as-pecto da invenção se refere a Composto 1 tendo uma pureza de pelo menos aproximadamente 80, por exemplo, pelo menos aproximadamente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, ou 99,9%, ou mais. Em algumas modalidades, o Composto 1 contém menos de aproximadamente 20%, por exemplo, menos de aproximadamente 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ou 0,1% de impurezas, solventes, produtos secundários de reação e/ou produtos de degradação. Um aspecto adicional da invenção se refere ao Composto 1 tendo uma razão molar do epímero desejado (Composto 1) para o outro epímero (Composto 6) de pelo menos aproximadamente 60:40, por exemplo, pelo menos aproximadamente 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 ou mais, por exemplo, uma pureza epimérica de pelo menos aproximadamente 60%, por exemplo, pelo menos aproximadamente 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais, por exemplo, 99,5% ou 99,9%.
Métodos sintéticos
[0082] Um aspecto adicional da invenção se refere a um método de produzir Composto 1:
Figure img0027
[0083] ou um sal do mesmo;
[0084] compreendendo precipitar ou cristalizar Composto 1 a partir de uma solução do Composto 2:
Figure img0028
[0085] na presença de um catalisador. Em uma modalidade, o mé todo produz o Composto 1.
[0086] O método tira proveito de transformação diastereoseletiva in duzida por cristalização (CIDT) para fornecer produção aumentada do epímero desejado (Composto 1). Qualquer catalisador adequado pode ser usado no método. O termo "catalisador" como usado aqui com relação à etapa de precipitação ou cristalização, se refere a um composto que quando presente em quantidades sub-estequiométricas em relação ao Composto 2 promove equilíbrio entre o Composto 6 e o Composto 1. Sem ser limitado pelo mecanismo, acredita-se que o Composto 1 e seu composto de epímero 6 estejam em equilíbrio com uma estrutura de aldeído aberta do composto como um intermediário. Pensa-se que o catalisador atue por facilitar a abertura do Composto 6 para a forma de aldeído, desse modo aumentando a conversão de um epímero para o outro e equilibrando a quantidade do Composto 1 e Composto 6 em solução como, após uso de um solvente apropriado, o Composto 1 pre-cipita preferencialmente ou cristaliza a partir da solução. O catalisador está presente em uma quantidade cataliticamente eficaz. Em algumas modalidades, o catalisador pode ser um ácido, por exemplo, um ácido inorgânico, por exemplo, um ácido orgânico, por exemplo, ácido acético ou ácido triluforoacético. Em outras modalidades, o catalisador pode ser uma base, por exemplo, uma base Bronsted-Lowry, por exemplo, uma base fraca (uma que não ionize totalmente em uma solução aquosa). Em outras modalidades, o catalisador pode ser diisopropil etil amina ou hidróxido de amônio. Em algumas modalidades, a base apresenta uma basicidade de 10 ou mais em um solvente. Em algumas modalidades, a base apresenta um pKa de 10 ou mais em um solvente, por exemplo, DMSO, por exemplo, como relatado em Bordwell, Ace. Chem. Res. 21:456 1988); Crampton, J. Chem. Res. (S) 22 (1997); Kaliurand et al, J. Org. Chem. 65(19):6202 (2000); Kaljurand et al, J. Org. Chem. 70(3):1019 (2005). Em algumas modalidades, o catalisador é uma base forte. Em algumas modalidades, o catalisador é uma base forte como uma base forte estericamente impedida, por exemplo, uma base forte que é um nucleófilo pobre. Em algumas modalidades, o catalisador é l,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU). O DBU pode estar presente em qualquer quantidade que seja eficaz, por exemplo, aproximadamente 1 % em mol a aproximadamente 20 % em mol, por exemplo, aproximadamente 2 % em mol a aproximadamente 15 % em mol, por exemplo, aproximadamente 5 % em mol a 10 % em mol, por exemplo, aproximadamente 5 % em mol, ou por exemplo, aproximadamente 10 % em mol, por exemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20% em mol. Em algumas modali-dades, o DBU pode estar presente em 1 % em mol a 20 % em mol, por exemplo, 2 % em mol a 15% em mol, por exemplo, 5% em mol a 10% em mol, por exemplo, 5% em mol, ou por exemplo, 10% em mol, por exemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9,10,11,12, 13,14,15, 16, 17, 18, 19, ou 20 % em mol.
[0087] Qualquer solvente ou combinação de solventes pode ser usada que cause precipitação ou cristalização preferencial do Composto 1 em relação ao Composto 6. Em uma modalidade, o solvente é um solvente no qual Composto 6 apresenta maior solubilidade do que o Composto 1. Em algumas modalidades, a solução usada para formar a solução do Composto 2 compreende, consiste essencialmente e, ou consiste em um solvente orgânico. Em algumas modalidades, a solução compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em água ou um solvente aquoso. Em algumas modalidades, o solvente é um solvente prótico. Em algumas modalidades o solvente é um que seja miscível com água. Em modalidades específicas, a solução é acetonitrila, acetona, tetra-hidrofurano, sulfóxido de dimetila ou metanol. Em modalidades específicas, a solução é acetonitrila aquosa, acetona aquosa, tetra- hidrofurano aquoso, sulfóxido de dimetila aquoso, ou metanol aquoso. Em uma modalidade específica, a solução é acetonitrila aquosa.
[0088] A precipitação ou cristalização pode ser realizada por um pe ríodo de tempo suficiente para uma quantidade adequada do Composto 1 ser formada, por exemplo, aproximadamente 0,5 dia a 14 dias, por exemplo, aproximadamente 1-4 dias, por exemplo, aproximadamente 23 dias, por exemplo, aproximadamente 3-10 dias, por exemplo, aproxi-madamente 4-6 dias. A precipitação ou cristalização pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, por exemplo, aproximadamente na temperatura ambiente. Após precipitação ou cristalização ser concluída o precipitado pode ser coletado, por exemplo, por filtração, e lavado, por exemplo, com acetonitrila aquosa e/ou acetonitrila. O progresso da rea-ção pode ser monitorado, por exemplo, por amostragem do sobrenadante da mistura de ração e determinação da razão do Composto 1 para o Composto 6. A conclusão da reação é indicada pela presença de uma mistura de 50:50 do Composto 1 e Composto 6 no sobrenadante. Se essa razão não foi obtida, catalisador adicional pode ser adicionado e a reação continua até conclusão.
[0089] Após precipitação ou cristalização, o Composto 1 é opcional mente adicionalmente purificado por recristalização ou formação de pasta, por exemplo, a partir de acetonitrila aquosa, opcionalmente com adição de um ácido, por exemplo, ácido trifluoracético. Por exemplo, o precipitado pode ser suspenso novamente em água:acetonitrila em uma razão de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10 (v/v), aquecida a aproxi-madamente 35-45°C, então, resfriada a aproximadamente 0°C. O precipi-tado resultante pode ser lavado em água: acetonitrila em uma razão de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10 (v/v) e então acetonitrila. Em certas modalidades, o Composto 1 é opcionalmente adicionalmente purificado por outros métodos conhecidos na técnica, como HPLC.
[0090] A razão molar do epímero desejado (Composto 1) para o ou tro epímero (Composto 6) após precipitação ou cristalização pode ser pelo menos aproximadamente 60:40, por exemplo, pelo menos aproxi-madamente 70:30, 80:20 ou 90:10 ou mais. A razão molar do epímero desejado (Composto 1) para o outro epímero (Composto 6) após uma segunda etapa de purificação (por exemplo, recristalização ou formação de pasta) pode ser pelo menos aproximadamente 80:20, por exemplo, pelo menos aproximadamente 90:10, 95:5, ou 98:2 ou mais. A pureza do Composto 1 pode ser aumentada por redução em tamanho de partícula. O tamanho de partícula do Composto 1 pode ser reduzido, por exemplo, usando meio manual como pilão e almofariz ou por meio mecânico como moagem. Isso permite liberação eficiente de solvente em excesso (Por exemplo, acetonitrila). A eficácia de moagem como meio para remover solvente era maior quando a pressão de moinho foi ajustada em níveis mais elevados para permitir redução do tamanho de partícula (D90) para aproximadamente 50 μm ou menos, por exemplo, aproximadamente 25 μm ou menos, em particular aproximadamente 10 μm ou menos (por exemplo, entre 0,1 - 10 μm, 1-10 μm, 1-25 μm ou 150 μm). O processo de moagem de jato de ar do material mecanicamente permite que o solvente seja liberado sem formação novamente de pasta. Entretanto, a formação novamente de pasta de solvente opcional pode ser também realizada subsequentemente, por exemplo, por formação novamente de pasta do material em acetato de etila.
[0091] Outro aspecto da invenção se refere a um método de produ zir Composto 1:
Figure img0029
[0092] ou um sal do mesmo;
[0093] compreendendo as etapas de:
[0094] hidrogenar o composto de partida da Fórmula IV:
Figure img0030
[0095] sendo que R é um grupo de proteção de hidroxila,
[0096] para produzir o composto da Fórmula IIa:
Figure img0031
(b) reduzir o composto da Fórmula IIa para produzir o com-posto da Fórmula IIIa:
Figure img0032
(c) desproteger o composto da Fórmula IIIa para produzir o Composto 2:
Figure img0033
e (d) precipitar ou cristalizar o Composto 2 na presença de um catalisador para produzir o Composto 1:
Figure img0034
[0097] ou um sal do mesmo.
[0098] cialmente, por exemplo, junto a Aurora Fine Chemicals (San Diego, CA), ou sintetizado por métodos conhecidos, por exemplo, como revelado em Wheeler et al, J. Labeled Compounds Radiopharm. 29:583 (1991) e Chou et al, Synthesis 6:565 (1992), incorporados a título de referência aqui na íntegra. A hidrogenação do composto da formula IV na etapa (a) para produzir o composto da formula IIa pode ser realizada por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a etapa pode ser realizada sob condições de hidrogenação de transferência catalítica, por exemplo, na presença de 5% de paládio em carvão. A hidrogenação pode ocorrer por aquecer o composto da formula IV até refluxo, por exemplo, com ácido fórmico e ácido clorídrico em um solvente, por exemplo, acetato de etila aquoso. A hidrogenação pode ser realizada em uma temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, por exemplo, aproximadamente 68°C por aproximadamente 12-48 horas, por exemplo, aproximadamente 24 horas. Os reagentes usados para afetar a hi-drogenação (por exemplo, paládio e carvão) podem ser adicionados após a mistura de reação ser levada até a temperatura elevada (por exemplo, aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, ou em aproximadamente 68°C). Após conclusão, o catalisador pode ser remo-vido, por exemplo, por filtração e lavado, por exemplo, com acetato de etila. Após separação da camada orgânica pode ser lavado, por exemplo, com bicarbonato de sódio aquoso e/ou NaCl aquoso.
[0099] A redução do composto da Fórmula IIa no composto da for mula IIIa na etapa (b) pode ser realizada por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a redução pode ser realizada com um agente de redução como boroidreto de sódio em um solvente orgânico, por exem-plo, uma mistura de cloreto de metileno e etanol. A redução pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, por exemplo, em torno de -5°C a aproximadamente 10°C, por exemplo, aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C, por aproximadamente 0,5 a 3 horas, por exemplo, aproximadamente 1,5 hora. A redução pode opcionalmente ser realizada na presença de tricloreto de cério. Em uma modalidade, a quantidade de cloreto de cério é aproximadamente 50% em mol (por exemplo, 50% em mol). Em outra modalidade, a quantidade de cloreto de cério é aproximadamente 20% em mol ou aproximadamente 10% em mol (por exemplo, 20% em mol ou 10% em mol). Após a redução, a reação pode ser resfriada bruscamente, por exemplo, com acetona, e a solução neutralizada com um ácido, por exemplo, ácido clorídrico. A camada orgânica contendo o composto da formula IIIa pode ser separada e lavada, por exemplo, com água.
[00100] A desproteção do composto da formula IIIa para produzir o Composto 2 na etapa (c) pode ser realizada por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a desproteção pode ser realizada na presença de uma base fraca, por exemplo, hidróxido de amônio, em um solvente, por exemplo, metanol. A desproteção pode ser realizada por aproximada-mente 12-48 horas, por exemplo, aproximadamente 24 horas. Após des-proteção, a mistura pode ser concentrada, dissolvida em um solvente aquoso, por exemplo, água e lavada com um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila.
[00101] A precipitação ou cristalização do Composto 2 para produzir o Composto 1 na etapa (d) pode ser realizada como descrito acima.
[00102] Em certas modalidades, o método pode ser modificado para incluir uma etapa de proteger o grupo de hidroxila do composto da for-mula IIIa para produzir um composto da formula Va, por exemplo, como parte da etapa (b) acima ou como etapa (b1) após a etapa (b). Em um exemplo, o método compreende a etapa de proteger o composto da for-mula IIIa para produzir um composto da formula Va:
Figure img0035
[00103] sendo que R e RI são cada independentemente um grupo de proteção de hidroxila;
[00104] ou um sal do mesmo.
[00105] Em algumas modalidades, o método pode incluir ainda a etapa de desproteger o composto da Fórmula Va por remover o grupo de proteção de hidroxila RI para produzir o composto da Fórmula IIIa, por exemplo, como parte da etapa (b) acima ou como etapa (b2) após as etapas (b) e (b). Em outras modalidades, o método pode incluir ainda a etapa de desproteger o composto da Fórmula Va por remover todos os grupos de proteção de hidroxila para produzir o Composto 2, por exemplo, como uma etapa alternada (c) ou como etapa (b2) após asa etapas (b) e (b1).
[00106] A proteção do composto da Fórmula IIIa para produzir o com-posto da Fórmula Va pode ser realizada por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o grupo de hidroxila pode ser protegido como um éter. A proteção do grupo de hidroxila como um éter de alquila (por exemplo, um éter de metila) pode ser realizada com um agente de al- quilação (por exemplo, um agente de metilação como sulfato de dimetila) na presença de, por exemplo, iodeto de tetrabutil amônio em um sistema de duas fases, por exemplo, uma mistura de hexanos e 50% de hidróxido de sódio aquoso. A reação pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, por exemplo, em torno de 5°C a aproximadamente 45°C, por exemplo, aproximadamente 30°C a aproximadamente 45°C, por aproximadamente 0,5 a 6 horas, por exemplo, aproximadamente 3 horas. Alternativamente, o grupo de hidroxila pode ser protegido como um éster. A proteção do grupo de hidroxila como um éster pode ser realizada com um agente de acilação como anidrido acético em um solvente orgânico, por exemplo, piridina. A acilação pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, por exemplo, em torno de 0°C a aproximadamente 40°C, por exemplo, aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, por aproximadamente 8 a 24 horas, por exemplo, aproximadamente 12 horas.
[00107] A desproteção do composto da Fórmula Va onde o grupo de hidroxila é protegido como um éter para produzir o composto da Fórmula IIIa pode ser realizado por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a clivagem de um éter de metila pode ser realizada com um ácido Lewis como tricloreto de boro em um solvente orgânico como diclorometano. A reação pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, por exemplo, em torno de -78°C a aproximadamente -65°C, por aproximada-mente 8 a 16 horas, por exemplo, aproximadamente 12 horas.
[00108] A desproteção do composto da Fórmula Va quando o grupo de hidroxila é protegido como um éster para produzir o Composto 2 pode ser realizada por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a desproteção pode ser realizada na presença de uma base fraca, por exemplo, hidróxido de amônio, em um solvente, por exemplo, metanol. A desproteção pode ser realizada por aproximadamente 12-48 horas, por exemplo, aproximadamente 24 horas. Após desproteção, a mistura pode ser concentrada, dissolvida em um solvente, aquoso, por exemplo, água, e lavada com um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila.
Usos
[00109] O Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo produzido pela presente invenção pode ser usado para inibir a atividade de CDA. O Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar na forma de uma composição farmacêutica, por exemplo, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado em um método para tratar câncer em um sujeito necessitando do mesmo em combinação com uma droga de substrato de CDA, por exemplo, uma droga de substrato de CDA que pode ser usada para tratar câncer. Os exemplos de drogas de substrato de CDA incluem, sem limitação, decitabina, 5-azacitidina, gemcitabina, ara-C, tezacitabina, 5-flúor-2’-desoxicitidina e citoclor. Em algumas modalidades, o câncer pode ser selecionado do grupo que consiste em canceres hematológicos e canceres sólidos. Em certas modalidades, o câncer hematológico pode ser síndromes mielodisplásicas ou leucemia, por exemplo, leucemia mieloide aguda ou leucemia mieloide crônica. Em certas modalidades, o câncer sólido pode ser câncer pan- creático, câncer de ovário, câncer peritoneal, câncer de pulmão não de célula pequena, câncer de mama metastática, câncer de bexiga, carci-noma de célula escamosa, carcinoma de célula de transição, adenocar-cinoma, câncer ginecológico, carcinoma de trompa de falópio, câncer do fígado, carcinoma hepatocelular, câncer do pulmão, carcinoma cervical, câncer do trato genitourinário, ou câncer gastrointestinal. Em algumas modalidades, o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado substancialmente ao mesmo tempo com a droga de substrato de CDA, antes da droga de substrato de CDA ou após a droga de substrato de CDA, opcionalmente em uma forma de dosagem de unidade única ou em múltiplas formas de dosagem de unidade separadas.
[00110] As modalidades de acordo com a presente invenção são descritas em exemplos não limitadores abaixo. Exemplo 1 Preparação do Composto 4 a partir do Composto 3
Figure img0036
[00111] Uma mistura do Composto 3 (300 g, 636 mmol), acetato de etila (4.5 L), água (720 mL) e 1 N HCl (25,5 mL, 0,040 equiv.) foi agitada por 5 minutos e então carregada com ácido fórmico (240 mL, 10,0 equiv.). Após purgar com gás nitrogênio por 5 min, a mistura foi aquecida a 68°C e tratada com Pd/C (120 g, 5% em peso base seca, 50% úmida, tipo Degussa E107 MA/W, 0.044 equiv.). A agitação continuou a 68-70°C por 24 h. A mistura foi resfriada a 30-35°C, filtrada através de um pad de Celite® (300 g) e o pad foi lavado com acetato de etila (1500 mL). A camada orgânica foi separada do filtrado, e lavada três vezes com NaHCOβ aquoso a 10% (1500 mL) e então com NaCl aquoso a 27% (750 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer composto bruto 4 (290 g, 97% de rendimento). Exemplo 2 Preparação do Composto 5 a partir do Composto 4
Figure img0037
[00112] O Composto 4 (99,3 g, 209 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,1 L) e então tratado com etanol (0,73 L) e heptaidrato de cloreto de cério (III) (39 g, 105 mmol, 0,50 equiv.). A mistura foi agitada por 5 min e resfriada a 3°C. Uma solução de boroidreto de sódio (19,8 g, 523 mmol, 2,5 equiv.) em água (94 mL) foi adicionada durante 30 min mantendo a temperatura abaixo de 6°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1,5 h. A reação foi resfriada bruscamente com acetona (42 mL, 565 mmol, 2,7 equiv.) mantendo a temperatura abaixo de 8°C. Após agitar por 5 min, a mistura foi tratada com 0,2 M de cloreto de hidrogênio (1,2 L, 1,18 equiv.) para ajustar o pH a 7 mantendo a temperatura abaixo de 8°C. A camada orgânica foi separada a 2-10°C, misturada com NaHCOβ aquosa a 10% (0,44 L) e então aquecida até 25°C. A camada orgânica foi separada, lavada com água (0,33 L) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto bruto 5 (100,3 g). Exemplo 3 Preparação do Composto 2 a partir do Composto 5
Figure img0038
[00113] O Composto 5 (90,4 g, 190 mmol) foi tratado com amônia (7,0 M em metanol, 0,69 L, 25 equiv.). A mistura foi agitada a 25°C por 27 h e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (570 mL) e lavado duas vezes com acetato de etila (520 mL cada). A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida em uma temperatura menor que 35°C para fornecer o Composto 2 (48,5 g, 95% de rendimento). Exemplo 4 Preparação do Composto 1 a partir do Composto 2 usando DBU
Figure img0039
[00114] O Composto 2 (164 g, 611,4 mmol, contendo 25 mL de água por análise KF) foi suspenso em uma mistura de acetonitrila (39,2 mL) e água (40,7 mL). A mistura foi agitada por 10 min para fornecer uma suspensão de pó fino e tratada com 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (9,1 mL, 61,0 mmol, 0,10 equiv.) A agitação continuou a 25°C por 64 h. o precipitado resultante foi filtrado, e lavado com uma mistura de 1:7 (v/v) de água e acetonitrila (162 mL) e então duas vezes com acetonitrila (164 mL cada). A massa de filtro foi seca sobre purga de nitrogênio para fornecer o Composto 1 (113,1 g, 69% de rendimento; Composto 1/Com- posto 6 (epímero de Composto 1) = 90/10).
[00115] Uma porção do Composto 1 (100 g, 372,8 mmol) foi tratada com acetonitrila (320 mL) e água (80 mL) e aquecida a 40°C por 1.5 h. A mistura foi então resfriada a 0°C durante 4 h e agitada a 0°C por 17 h. o precipitado foi filtrado e lavado com uma mistura de 1:6 (v/v) de água e acetonitrila (100 mL) e então duas vezes com acetonitrila (100 mL cada). A massa de filtro foi seca sobre purga de nitrogênio para fornecer o Composto 1 (86,1 g, 86,1% de recuperação; Composto 1/Composto 6 (epímero do Composto 1) = 95/5).
Figure img0040
Exemplo 5 Preparação do Composto 1 a partir do Composto 2 usando DBU
[00116] Um lote adicional de Composto 1 foi preparado a partir do Composto 2 usando DBU. O Composto 2 (5,69 kg com base em cálculos teóricos de material preparado substancialmente como descrito em uma versão aumentada dos exemplos acima, 21,2 mol, contendo 1,01 L de água por análise KF) foi suspenso em uma mistura de acetonitrila (19,4 L) e água (1,51 L). A mistura foi agitada por 10 min para fornecer uma suspensão de pó fino e tratada com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (150 g, 1,06 mol, 0,05 equiv.). A agitação continuou a 25°C por 2 h. Uma amostra do sobrenadante da mistura de reação foi submetida para HPLC para verificar se a solução de sobrenadante era 50/50 Composto 1/Composto 6. O sobrenadante era uma mistura de 50/50 do Composto 1/Composto 6. Nenhum 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno adicional (150 g, 1,06 mol, 0,05 equiv. Foi necessário. A mistura foi então agitada a 25°C por 3 dias. O precipitado resultante foi filtrado, e lavado com uma mistura de 1:7 (v/v) de água e acetonitrila (4,3 kg) e então duas vezes com acetonitrila (4,27 kg cada). A massa de filtro foi seca sobre purga de nitrogênio para fornecer o Composto 1 (3,53 kg, 59% de rendimento; Composto 1/Composto 6 = 95/5).
[00117] Uma porção combinada do Composto 1 a partir do lote acima e um segundo lote preparado substancialmente do mesmo modo (5,46 kg, 20,4 mol) foi tratada com acetonitrila (17,5 L) e água (4,4 L), e aquecida a 40°C por 4 h. a mistura foi então resfriada a 0°C durante 4 h e agitada a 0°C por 12 h. O precipitado foi filtrado e lavado com uma mistura de 1:6 (v/v) de água e acetonitrila (4,5 kg) e então duas vezes com acetonitrila (4,3 kg cada). A massa de filtro foi seca sobre purga de nitrogênio para fornecer o Composto 1 (3,97 kg, 73% de recuperação; Composto 1/Composto 6 = 98,6/1,4). Exemplo 6 Preparação do Composto 1 a partir do Composto 2 usando ácido acético ou ácido trifluoroacético
Figure img0041
[00118] O Composto 2 (45,8 g, 171 mmol) foi tratado com água (24 mL) e acetonitrila (163 mL) e agitado em temperatura ambiente por 10 min para fornecer uma suspensão de pó fino. A mistura foi tratada com ácido acético (0,96 mL, 0,05 equiv.) e agitada a 25°C por 5 dias. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com uma mistura de 1:7 (v/v) de água e acetonitrila (10,9 mL) e então duas vezes com acetonitrila (16,4 mL cada). A massa de filtro foi seca sobre purga de nitrogênio para fornecer o Composto 1 (27,3 g, 60% de rendimento; Composto 1/Com- posto 6 (epímero do Composto 1) = 93/7).
[00119] O Composto 2 (48,6 g, 181 mmol) foi suspenso em uma mistura de acetonitrila (84,0 mL) e água (25,8 mL) e aquecido a 80°C por 5 min. A solução resultante foi diluída com acetonitrila (90,0 mL) e resfriada a 30°C. A mistura foi tratada com ácido trifluoroacético (0,14 mL, 1,81 mmol, 1,0% em mol) e agitada em temperatura ambiente por 4 dias. O precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila (25,0 mL) para fornecer o Composto 1 (27,8 g, 57%, Composto 1/Composto 6 (epímero do Composto 1) = 95/5).
[00120] O acima é ilustrativo da presente invenção, e não deve ser interpretado como limitando a mesma. A invenção é definida pelas rei-vindicações a seguir, com equivalentes das reivindicações a serem in-cluídas na mesma.
[00121] Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências citadas aqui são incorporadas por referência na íntegra para os ensinamentos relevantes para a sentença e/ou parágrafo no qual a referência é apresentada.

Claims (28)

1. Método para produzir o Composto 1:
Figure img0042
um sal do mesmo; caracterizado pelo fato de que compreende precipitar ou cris-talizar o Composto 1 a partir de uma solução do Composto 2:
Figure img0043
na presença de um catalisador, sendo que a solução compreende acetonitrila, acetona, te- trahidrofurano, dimetilsufóxido (DMSO) ou metanol, e sendo que o catalisador é 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7- eno (DBU), ácido acético, ácido trifluoroacético, di-isopropiletilamina ou hidróxido de amônio.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador é uma base Bronsted-Lowry.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que o catalisador é aproximadamente 1% em mol a aproximadamente 20% em mol de DBU.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o catalisador é aproximadamente 5% em mol a aproximadamente 10% em mol de DBU.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o catalisador é de aproximadamente 5% em mol de DBU.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador é ácido acético, ácido trifluoroacético, di- isopropiletilamina ou hidróxido de amônio.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a solução compreende acetonitrila.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a solução compreende acetona, tetra-hidrofurano, DMSO ou metanol.
9. Método para produzir o Composto 1:
Figure img0044
ou um sal do mesmo; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) hidrogenar um composto da Fórmula IV:
Figure img0045
sendo que R é um grupo de proteção de hidroxila, para produzir o composto da Fórmula IIa:
Figure img0046
(b) reduzir o composto da Fórmula IIa para produzir o com-posto da Fórmula IIIa:
Figure img0047
(c) desproteger o composto da Fórmula IIIa para produzir o Composto 2:
Figure img0048
e (d) precipitar ou cristalizar o Composto 2 na presença de um catalisador para produzir o Composto 1:
Figure img0049
ou um sal do mesmo, sendo que o catalisador é DBU, ácido acético, ácido trifluo- roacético, di-isopropiletilamina, ou hidróxido de amônio.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o catalisador é de aproximadamente 1% em mol a apro-ximadamente 20% em mol de DBU.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador é de aproximadamente 5% em mol a apro-ximadamente 10% em mol de DBU.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o catalisador é de aproximadamente 5% em mol de DBU.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o catalisador é ácido acético, ácido trifluoroacético, di- isopropiletilamina ou hidróxido de amônio.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que o produto final é recristalizado ou formado em pasta.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que a etapa (d) é realizada na presença de uma solução compreendendo acetonitrila.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que a etapa (d) é realizada na presença de uma solução compreendendo acetona ou tetra-hidrofurano.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é realizada na presença de CeCl3.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reduzir o tamanho de partícula do Composto 1.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o tamanho de partícula é reduzido a aproximadamente 50 μm ou menos.
20. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
Figure img0050
na qual R é um grupo de proteção de hidroxila; R1 é H, um grupo de proteção de hidroxila ou está ausente; é uma ligação ou está ausente; e está ausente quando R1 é H ou um grupo de proteção de hidroxila; ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a estrutura da Fórmula II:
Figure img0051
ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a estrutura da Fórmula III:
Figure img0052
ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a estrutura da Fórmula Ia:
Figure img0053
ou um sal, ou enantiômero ou diastereômero do mesmo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 20 ou 23, ca-racterizado pelo fato de que R1 é H ou está ausente.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a estrutura da Fórmula IIa:
Figure img0054
26. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a estrutura da Fórmula IIIa,
Figure img0055
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracteri-zado pelo fato de que o composto é o Composto 3:
Figure img0056
28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracteri-zado pelo fato de que o composto é o Composto 4:
Figure img0057
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