JP2011503121A - セファロマンニン誘導体、その製法と他の薬物組成物及び用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は構造式（Ｉ）に示されるセファロマンニン誘導体、その誘導体の調製方法、セファロマンニン誘導体を配合した組成物、及び抗腫瘍薬物、特に多薬耐性抗腫瘍薬物の調製によるセファロマンニン誘導体の応用を公開する。
Description
技術領域
本発明は構造式（Ｉ）に示されるセファロマンニン誘導体、その誘導体の製造方法、セファロマンニン誘導体を配合した組成物、及び抗腫瘍薬物、特に多薬耐性抗腫瘍薬物の製造によるセファロマンニン誘導体の応用を公開した。
本発明は構造式（Ｉ）に示されるセファロマンニン誘導体、その誘導体の製造方法、セファロマンニン誘導体を配合した組成物、及び抗腫瘍薬物、特に多薬耐性抗腫瘍薬物の製造によるセファロマンニン誘導体の応用を公開した。
背景技術
テルペンであるタキサン類化合物は生物学と化学領域ともに注目される課題である。その中、特にタキソールは優れた腫瘍抑制活性を持ち、すでに抗がん剤として上場した。その構造は以下のように：
テルペンであるタキサン類化合物は生物学と化学領域ともに注目される課題である。その中、特にタキソールは優れた腫瘍抑制活性を持ち、すでに抗がん剤として上場した。その構造は以下のように：
Colinらはアメリカ特許4、814、470にタキソール類似物のドセタキセルを報道した。その活性はタキソールより明らかに高く、抗がん剤としても上場した。その構造式は以下のように：
タキソールとドセタキセルの作用機構は独特である。主に微小管タンパク質重合を促進し、脱重合の阻害による微小管の排列異常で星状体が形成され、紡錐体は正常な機能を失わせ、細胞周期をG2/M期に停止させ、がん細胞の死亡を導く(Schif, P. B.; Fant, J.; Horwitz S. B. Nature. 1979, 277: 665)。その作用は独特で、治療効果は顕著であり、ほかの抗がん剤が無効であった腫瘍には有効であるため、今現在よく売れる抗がん剤である。
タキソールは臨床で巨大な成功を得たが、自身にまだ克服すべき欠点がある。水溶性は低い、資源が限られた以外に原発性及び再発性腫瘍に薬物耐性がある患者の化学療法には無効であることはタキソールの応用にますます目立つ問題になる。ドセタキセルもタキソール耐性腫瘍に無効であることも含めて、その応用はかなり限られている。ですから、多剤耐性腫瘍に有効である新型タキサン類抗がん剤の開発は重要な意味がある。
腫瘍に化学療法が失敗するには、主な原因の一つは多剤耐性であることはよく知られている。腫瘍の薬物耐性獲得の原因は複雑である。タキソールの薬物耐性は主にP−糖タンパク質の過剰発現及び薬物ターゲットである微小管タンパクの突然変異と係る。微小管タンパク質による薬物耐性はアミノ酸残基の突然変異由来の可能性もあり、変異した微小管タンパクはタキソールとの結合作用は弱くなり、活性の低下を導く。P‐糖タンパク質は化学療法薬物を含めて各種の外源性化合物を主動的に細胞外へ輸送することができ、腫瘍細胞内での薬物濃度を有効濃度以下に下げてしまう。
薬物耐性腫瘍を主に以下の方法で克服する：(1)抗がん剤とMDR逆転剤は主にP‐糖蛋白質抑制剤と併用すること；(2)薬剤耐性腫瘍にも有効な新しい抗がん剤を発現すること。一番目の方法に基づく研究はとても広がっていて、原理上は可能であり体内外にもよい実験結果が報道されたが、残念ながら臨床では今まで理想効果はまだ得ていなかった。ですから、二番目の方法に希望が注がれ、薬剤耐性腫瘍にも有効な新しい抗がん剤の研究開発は行っている。これは既に国内外でタキサン類抗がん剤研究のホットトピックスになった。ある報道により、多剤耐性腫瘍に有効の第二体タキサン化合物は既に発見された。例えば：BMS-148876，IDN-5109。それらは多剤耐性腫瘍に対する活性は明らかにタキソールとドセタキセルより優れて、今現在もう臨床研究段階に進んでいた。
セファロマンニンの構造はタキソール類（構造は以下に示すように）、植物内の含有量はより高く（万分の1−2、タキソールの含有量と相当）、敏感型と薬物耐性腫瘍に対する作用はタキソールと類似しているが、工業分離生産中いつもタキソールの副産物として捨ててしまい、有効に利用されなかった。私たちはタキソール類似物のセファロマンニンを先導物として改造を行い、資源を充分利用する上に新薬の創製にも役に立ちたいである。
発明の開示
本発明が解決したい一つの技術問題はタキソールとドセタキセル耐性腫瘍に有効である新しいセファロマンニン誘導体を提供することにある。
本発明が解決したい一つの技術問題はタキソールとドセタキセル耐性腫瘍に有効である新しいセファロマンニン誘導体を提供することにある。
本発明が解決したいまた一つの技術問題は該当新しいセファロマンニン誘導体の調製方法を提供することにある。
本発明が解決したいもう一つの技術問題は活性成分として構造式（Ｉ）に示すような化合物と薬学上で受け入れるキャリアーを含む薬物組成物を提供することにある。
本発明がさらに解決したい一つの技術問題は新しいセファロマンニン誘導体及びその組成物を抗腫瘍剤の応用として提供することにある。
以上に述べた技術問題を解決するために、本発明は以下のような技術方案を採用した。
具体的に、本発明に係わるセファロマンニン誘導体は構造式（Ｉ）に示される
その中、
R１は水素、TMS,TES,TBS或いは‐COX１から、X１はC1−5アルキル基からである；
R２は水素、置換或いは非置換のC1−5直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基、‐COX2；‐COX3‐COOX4；‐COX3‐CONX4X5からである ；
R3は水素、置換或いは非置換C1−15直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基、‐OX6；‐SX6；‐NHX6；‐OCOX6からである；
X2、X3、X4、X 5 は独立的に水素；置換或いは非置換C1−5直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基からである；
X6は独立で水素を選び；置換的或いは非置換的なC1-15直鎖、分岐鎖アルキル；C2-15アルケニル；C2-15アルキニル；単置換或いは複置換アリール基、未置換、単置換或いは複置換的なアリール基；
上に述べたアルキル基の置換基はヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、C1−5アルコキシル基、ハロゲン元素 、C1−5アルコキシカルボニル基、N-C1-5 アルキルカルバモイル基、シアン基、ニトロ基からである；
述べたアリ−ル基及びヘテロアリ−ル基の置換基はヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ハロゲン元素、C1-5 アルキル基、C1−5アルコキシル基、C1-5アルケニル基、アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、シアン基、アジド基からである；
優選されたC1−15アルケニル基はビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ヘキセニル基からである。
R１は水素、TMS,TES,TBS或いは‐COX１から、X１はC1−5アルキル基からである；
R２は水素、置換或いは非置換のC1−5直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基、‐COX2；‐COX3‐COOX4；‐COX3‐CONX4X5からである ；
R3は水素、置換或いは非置換C1−15直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基、‐OX6；‐SX6；‐NHX6；‐OCOX6からである；
X2、X3、X4、X 5 は独立的に水素；置換或いは非置換C1−5直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基からである；
X6は独立で水素を選び；置換的或いは非置換的なC1-15直鎖、分岐鎖アルキル；C2-15アルケニル；C2-15アルキニル；単置換或いは複置換アリール基、未置換、単置換或いは複置換的なアリール基；
上に述べたアルキル基の置換基はヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、C1−5アルコキシル基、ハロゲン元素 、C1−5アルコキシカルボニル基、N-C1-5 アルキルカルバモイル基、シアン基、ニトロ基からである；
述べたアリ−ル基及びヘテロアリ−ル基の置換基はヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ハロゲン元素、C1-5 アルキル基、C1−5アルコキシル基、C1-5アルケニル基、アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、シアン基、アジド基からである；
優選されたC1−15アルケニル基はビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ヘキセニル基からである。
優選されたC1−15アルキニル基はエチニル基、プロピニル、イソプロピニル基、ブチニル基、イソブチニル基、ヘキシニル基からである；
優選されたアリ−ル基はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基からである；
優選されたヘテロアリ−ル基はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾフラン、ビピリジル基からである；
述べたハロゲン元素はF、Cl、Br、Iからである。
優選されたアリ−ル基はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基からである；
優選されたヘテロアリ−ル基はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾフラン、ビピリジル基からである；
述べたハロゲン元素はF、Cl、Br、Iからである。
更に優選されたR1とR2は独立的に水素、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基からである。
本文に含まれた符号と用語の意味は：“Bz”はベンゾイル基；“Ph”はフェニル基；“Ac”はアセチル基；“Et”はエチル基；“R”はほかに定義しないと一般的にはアルキル基；“TMS”はトリメチルシリル基、“TES”はトリエチルシリル基、“TBS”はtert-ブチルジメチルシリル基,“DMAP”はジメチルアミノピリジン,“DMF”はN,N-ジメチルホルムアミド、“THF”はテトラヒドロフラン、“DCC”はジシクロヘキシルカルボジイミド、“PP”は4‐ピロリルピリジン,“r.t”は室温. “TritonB”は水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム；
本発明に係る化合物の調製する方法は次の反応式IIa、IIbにより具体的に説明する。
本発明に係る化合物の調製する方法は次の反応式IIa、IIbにより具体的に説明する。
具体的に、C-10位修飾或いは未修飾されたセファロマンニンを原料とし、C-7位ヒドロキシル基と該当する酸或いは塩化アシルと縮合する。またはC-10位と7位修飾されたセファロマンニンを2位脱ベンゾイル基をし、得た重要中間体を該当する酸或いは塩化アシルと縮合する。
上記アシレーション反応は縮合剤が添加された上で行うのは好ましい。優選された縮合剤は1，3‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、炭酸ジフェニル（２−DPC ）、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（EDCI）を含み、更に優選された試薬はDCC、DIPC、EDCIである。
上記アシレーション反応は触媒が添加された上で行うのは好ましい。優選された触媒は第3（級）アミン、ピリジン、4‐ジメチルアミノピリジン、4‐ピロリルピリジンである。更に優選された触媒は4‐ジメチルアミノピリジン、4‐ピロリルピリジンである。
上記アシレーションは有機溶剤が添加された上で行うのは好ましい。優選された有機溶剤はジメチル・スルホキシド（DMSO）、トルエン、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフランとN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）である。更に優選された有機溶剤はトルエン、テトラヒドロフランとN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）である。
反応温度は10-120℃、優選された反応温度は30-90℃。
本発明はまた本発明を活性成分とする薬物組成物に係わる。該当薬物組合物は本領域に公知する方法で調製できる。本発明化合物を薬学上で受け入れる一種類或いは多種類固体或いは液体賦刑剤と/または佐剤結合することにより、人間或いは動物に適用する任意剤型に生成することはできる。本発明化合物が他の薬物組成物の中の含有量は通常0.1-95重量％である。
本発明化合物或いは本発明化合物を含む薬物組成物は単位投与量形で投与できる。投与経路は経腸と非経腸であり、例えば経口、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、経鼻、経口粘膜、目、肺と呼吸道、皮膚、膣内、直腸などである。
投与剤形は液体剤形、固体剤形或いは半固体剤形ではある。液剤形は溶液剤（真溶液とコロイド溶液を含む）、乳剤（o/w型,w/o型と多重エマルションを含む）、懸濁剤、注射剤（水針剤、粉針剤と点滴を含む）、点眼剤、点鼻剤、ローション剤、塗布剤、などである。個体剤形は錠剤（普通錠、腸溶性錠剤、口腔錠、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤）である。カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤、腸溶解カプセル）、顆粒剤、散剤、微丸剤、滴丸、坐剤、塗膜剤、貼付剤、エアゾール剤、スプレー剤などである。半固体剤形は軟膏剤、ゲル化剤、糊剤などである。
本発明化合物は普通製剤か、持続排出製剤、制御放出製剤、標的製剤、及び各種微粒子投与システムにも生成できる。
本発明化合物を錠剤に作るために、本領域に広く公知した希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤を含む各種賦形剤を使用できる。希釈剤は澱粉、デキストリン、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムからである。湿潤剤は水、エタノール、イソプロパノールなどからである。結合剤はでんぷんスラリー、デキストリン、シロップ、蜜、グルコース溶液、微結晶性セルロース、アラビアゴム粘液、ゼラチンスラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン・グリコールなどからである。崩壊剤は乾澱粉、微結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、カルボキシルメチル澱粉ナトリウム、重炭酸ナトリウムとクエン酸、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムなどからである。潤滑剤と流動促進剤はタルク、二酸化ケイ素、ステアレート、酒石酸流動パラフィン、ポリエチレン・グリコールからである。
錠剤をさらにコーティング錠に加工することができる。例えば糖衣錠フィルムコート錠、腸溶性錠剤
カプセル剤に調製するために、有効成分である本発明化合物を希釈剤、流動促進剤と混合し、混合物を硬カプセルまたは軟カプセルの中に直接詰めることができる。また、先に希釈剤、結合剤、崩壊剤と有効成分である本発明化合物を顆粒剤或いは微丸に調製し、硬カプセルまたは軟カプセルの中に詰めることもできる。本発明化合物錠剤を調製する各希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、流動促進剤品種は本発明化合物のカプセル錠を調製するにも使用できる。
カプセル剤に調製するために、有効成分である本発明化合物を希釈剤、流動促進剤と混合し、混合物を硬カプセルまたは軟カプセルの中に直接詰めることができる。また、先に希釈剤、結合剤、崩壊剤と有効成分である本発明化合物を顆粒剤或いは微丸に調製し、硬カプセルまたは軟カプセルの中に詰めることもできる。本発明化合物錠剤を調製する各希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、流動促進剤品種は本発明化合物のカプセル錠を調製するにも使用できる。
本発明化合物を注射剤に調製するために、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレン・グリコール又はそれらの混合物に本領域で常用の可溶化剤、共溶媒調整剤、浸透圧調節剤を添加し溶剤にすることができる。可溶化剤又は共溶媒は、レシチン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどである。リン酸塩、酢酸塩、塩酸、水酸化ナトリウムなどである。浸透圧調節剤は塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、リン酸塩、酢酸塩などである。凍結乾燥粉末注射剤を調製する場合、マンニトール、グルコースを支持剤として添加することもできる。
その以外、用があれば、薬物製剤に着色剤、防腐剤、芳香剤、矯味矯臭薬又は他の添加剤を添加することもできる。
スクリーニングで著しい生物活性を表し、価値がある抗腫瘍剤であり、人間を含む動物体内腫瘍の生長を抑制するには使用できる。
本発明化合物は薬理in vitro実験より、敏感型腫瘍に強い抑制作用があり、その中活性は最も強いのはタキソールと近いが、P-糖タンパク質過量発現により薬物耐性を得た腫瘍に対する活性はタキソールの何十倍である。本発明化合物は微小管タンパク質アミノ酸残基の突然変異により薬物耐性を得た腫瘍には同じく有効であり、活性はタキソールより高い。
in vivo実験で本発明化合物は人肺腺癌A549ヌードマウス異種移植腫瘍に対する生長抑制作用はタキソールより高いであることは顕示された。
薬物投与目的の達成と治療効果を強めるために、本発明の薬物又は薬物組成物は任意公知の方法で投与できる。
本発明化合物薬物組成物の投与量は予防或いは治療したい疾病の性質と重度、患者或いは動物の個体状況、投与方法と剤形などにより広い範囲で変化できる。一般的に、本発明化合物の一日適切投与量範囲は0.001-150 mg/Kg体重、0.1-100 mg/Kg体重は好ましい、2-30 mg/Kg体重はさらに好ましい。上記投与量は一つの投与単位、または幾つかの投与単位に分けて投与することができ、それは医者の臨床経験及びほかの治療法を含む投与方案により決められる。
本発明化合物又は組成物は単独で服用でき、他の治療薬物或いは対症薬物との併用もできる。本発明化合物は他の治療薬物と協同作用がある場合、実際の情況により投与量を調整すべきである。
具体実施方式
本発明を下記の実施例より説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明を下記の実施例より説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例1 10-デアセチル−セファロマンニンの調製
ステップ1: 2’-ブチルジメチルシリル-セファロマンニン
セファロマンニン(600 mg, 0.721mmol)を5 ml DMFに溶かし、イミダゾール(245.5 mg, 3.61 mmol) とブチルジメチルシリルクロライド(543.5 mg, 3.61 mmol)を入れ、70℃で5時間反応させた後、10 ml飽和NaHCO3溶液を加え、酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝5:1）、目標産物637mg（93.4％）を得た。
セファロマンニン(600 mg, 0.721mmol)を5 ml DMFに溶かし、イミダゾール(245.5 mg, 3.61 mmol) とブチルジメチルシリルクロライド(543.5 mg, 3.61 mmol)を入れ、70℃で5時間反応させた後、10 ml飽和NaHCO3溶液を加え、酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝5:1）、目標産物637mg（93.4％）を得た。
ステップ2: 2’-ブチルジメチルシリル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-セファロマンニン(98 mg, 0.103mmol)を6 mlエタノールに溶かし、85%ヒドラジン水和物(0.625 ml)を加え、室温で2時間反応させた後10 ml飽和NH4Cl溶液を加え、酢酸エチル（3 x 50 ml）で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝2:1）、目標産物79．4mg（84.8％）を得た。
2’-ブチルジメチルシリル-セファロマンニン(98 mg, 0.103mmol)を6 mlエタノールに溶かし、85%ヒドラジン水和物(0.625 ml)を加え、室温で2時間反応させた後10 ml飽和NH4Cl溶液を加え、酢酸エチル（3 x 50 ml）で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝2:1）、目標産物79．4mg（84.8％）を得た。
ステップ3: 10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-10-デアセチル-セファロマンニン(32 mg, 0.035mmol) を1.4 ml アセトニトリルに溶かし、順番にピリジン(0.683 ml) とHF (0.375 ml)を加え、室温で24時間反応させた後、30 ml酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3 (2 x 20 ml)で洗い、水層を酢酸エチル（3 x 50 ml）で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（クロロホルム:メタノール＝20:1）、目標産物25．7mg（91.92％）を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 8.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, t, J =7.2 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.44 (1H, dq, J = 7.2, 1.4 Hz), 6.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 5.18 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.91 (1H, brs), 4.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.72 (1H, brs), 2.53-2.62 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.21 (3H, s), 1.11 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 812.3.
実施例2-4は下記反応プロセスで調製できた。
2’-ブチルジメチルシリル-10-デアセチル-セファロマンニン(32 mg, 0.035mmol) を1.4 ml アセトニトリルに溶かし、順番にピリジン(0.683 ml) とHF (0.375 ml)を加え、室温で24時間反応させた後、30 ml酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3 (2 x 20 ml)で洗い、水層を酢酸エチル（3 x 50 ml）で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（クロロホルム:メタノール＝20:1）、目標産物25．7mg（91.92％）を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 8.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, t, J =7.2 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.44 (1H, dq, J = 7.2, 1.4 Hz), 6.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 5.18 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.91 (1H, brs), 4.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.72 (1H, brs), 2.53-2.62 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.21 (3H, s), 1.11 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 812.3.
実施例2-4は下記反応プロセスで調製できた。
実施例2 2-(3-アジドベンゾイル)-10-プロピオニル-セファロマンニンの調製
ステップ1-2:実施例1のステップ1-2と同様
ステップ3: 2’-ブチルジメチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-10-デアセチル-セファロマンニン(155 mg, 0.171mmol) を5 ml THFに溶かし, CeCl3(8.4 mg) を加え, 氷浴でプロピオン酸無水物 (0.22 ml, 1.71mmol)を加え 、30 oC で 2時間反応させた後、300 ml酢酸エチルを加え、 飽和 NaHCO3 溶液(2 x 50 ml)で洗った後 50 ml 飽和 NaCl 溶液で洗い、水層を酢酸エチル (150 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（アセトン: 石油エーテル＝1:2）、目標産物148．2mg（9７％）を得た。
ステップ3: 2’-ブチルジメチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-10-デアセチル-セファロマンニン(155 mg, 0.171mmol) を5 ml THFに溶かし, CeCl3(8.4 mg) を加え, 氷浴でプロピオン酸無水物 (0.22 ml, 1.71mmol)を加え 、30 oC で 2時間反応させた後、300 ml酢酸エチルを加え、 飽和 NaHCO3 溶液(2 x 50 ml)で洗った後 50 ml 飽和 NaCl 溶液で洗い、水層を酢酸エチル (150 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（アセトン: 石油エーテル＝1:2）、目標産物148．2mg（9７％）を得た。
ステップ4: 2’-ブチルジメチルシリル-7-トリエチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン(193 mg, 0.201mmol) を2 ml DMFに溶かし、イミダゾール(73 mg, 1.07mmol) とトリエチルシリルクロライド (0.135 ml) を加え、室温で 10 時間反応させた後, 飽和NaHCO3 (10 ml) を加え. 酢酸エチル(3 x 50 ml) で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝5:1）、目標産物198mg（91．７％）を得た。
2’-ブチルジメチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン(193 mg, 0.201mmol) を2 ml DMFに溶かし、イミダゾール(73 mg, 1.07mmol) とトリエチルシリルクロライド (0.135 ml) を加え、室温で 10 時間反応させた後, 飽和NaHCO3 (10 ml) を加え. 酢酸エチル(3 x 50 ml) で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝5:1）、目標産物198mg（91．７％）を得た。
ステップ5: 2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-7-トリエチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-7-トリエチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン(168 mg, 0.156mmol) を7 ml 塩化メチレンに溶かし、-28 oC で氷-メタノール浴、 TritonB (0.138 ml, 0.313mmol) を滴入し、15分反応させた後, 20 ml塩化メチレンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液20mlで洗い、有機層を20 ml 飽和NaCl 溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥, 濾過した。有機層を蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン: 酢酸エチル:アセトン＝8:3:1）、目標産物110 mg(73%)を得た。
2’-ブチルジメチルシリル-7-トリエチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン(168 mg, 0.156mmol) を7 ml 塩化メチレンに溶かし、-28 oC で氷-メタノール浴、 TritonB (0.138 ml, 0.313mmol) を滴入し、15分反応させた後, 20 ml塩化メチレンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液20mlで洗い、有機層を20 ml 飽和NaCl 溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥, 濾過した。有機層を蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン: 酢酸エチル:アセトン＝8:3:1）、目標産物110 mg(73%)を得た。
ステップ6: 2-(3-アジドベンゾイル)-10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-7-トリエチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン(35.7 mg, 0.0368 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、 m-azidobenzoic acid (62.5 mg, 0.383mmol)、PP (5.7 mg, 0.0383mmol) とDCC (79 mg, 0.383mmol) を加え、65 oC で 10 時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物20．3mg(総収率62.3％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 7.24 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.1 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, dq, J = 1.5, 6.9 Hz), 6.28 (1H, s), 6.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.68 (1H, brs), 4.40 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.80 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, brs), 2.47-2.62 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (2H, overlap), 1.82-1.95 (1H, m), 1.78-1.80 (6H, brs), 1.72 (3H, dd, J = 1.5, 6.9 Hz), 1.67 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+909.4
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-7-トリエチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン(35.7 mg, 0.0368 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、 m-azidobenzoic acid (62.5 mg, 0.383mmol)、PP (5.7 mg, 0.0383mmol) とDCC (79 mg, 0.383mmol) を加え、65 oC で 10 時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物20．3mg(総収率62.3％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 7.24 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 8.1 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, dq, J = 1.5, 6.9 Hz), 6.28 (1H, s), 6.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.68 (1H, brs), 4.40 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.80 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, brs), 2.47-2.62 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (2H, overlap), 1.82-1.95 (1H, m), 1.78-1.80 (6H, brs), 1.72 (3H, dd, J = 1.5, 6.9 Hz), 1.67 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+909.4
実施例3 2-(3-メトキシベンゾイル) -10-プロピオニル-セファロマンニンの調製
ステップ1-5:実施例2のステップ1-5と同様
ステップ6: 2-(3-メトキシベンゾイル) -10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-7-トリエチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン (37.2 mg, 0.0383mmol)を 1 mlトルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸(58.3 mg, 0.383mmol)、PP (5.7 mg, 0.0383mmol) とDCC (79 mg, 0.383mmol)を加え、65 oC で 24 時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物21．0mg(総収率62.５％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.69 (1H, m), 7.29-7.43 (6H, m), 7.15(1H, ddd, J = 0.9, 2.7, 8.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.42 (1H, dq, J = 1.5, 7.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.59 (1H dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 4.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.69 (1H, brs), 4.36-4.44 (1H, m), 4.33 (1H, d, J =8.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.79 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, brs), 2.45-2.63 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.26 (2H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 1.86-1.92 (1H, m), 1.80 (3H, pseud-t, J =1.2 Hz), 1.79 (3H, d, J =1.2 Hz), 1.72 (3H, dd, J = 1.2, 6.9Hz), 1.67 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 898.4.
ステップ6: 2-(3-メトキシベンゾイル) -10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-7-トリエチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン (37.2 mg, 0.0383mmol)を 1 mlトルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸(58.3 mg, 0.383mmol)、PP (5.7 mg, 0.0383mmol) とDCC (79 mg, 0.383mmol)を加え、65 oC で 24 時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物21．0mg(総収率62.５％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.69 (1H, m), 7.29-7.43 (6H, m), 7.15(1H, ddd, J = 0.9, 2.7, 8.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.42 (1H, dq, J = 1.5, 7.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.59 (1H dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 4.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.69 (1H, brs), 4.36-4.44 (1H, m), 4.33 (1H, d, J =8.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.79 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, brs), 2.45-2.63 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.26 (2H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 1.86-1.92 (1H, m), 1.80 (3H, pseud-t, J =1.2 Hz), 1.79 (3H, d, J =1.2 Hz), 1.72 (3H, dd, J = 1.2, 6.9Hz), 1.67 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 898.4.
実施例4: 10-プロピオニル-セファロマンニンの調製
ステップ1-3:実施例2のステップ1-3と同様
ステップ4: 10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン(26 mg, 0.027mmol) を1.4 ml アセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（クロロホルム:メタノール＝20: 1）、目標産物21．1mg（92％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 8.11 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.43 (1H, dq, J = 1.2, 6.9 Hz), 6.28 (1H, s), 6.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 4.93 (1H, dd, J = 2.1, 9.5 Hz), 4.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.36-4.42 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.4), 3.79 (1H, d, J = 7.2), 3.66 (1H, brs), 2.47-2.62 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.25-2.34 (2H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 1.80 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.72 (3H, dd, J = 1.2, 6.9 Hz), 1.67 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+884.4.
ステップ4: 10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン(26 mg, 0.027mmol) を1.4 ml アセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（クロロホルム:メタノール＝20: 1）、目標産物21．1mg（92％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 8.11 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.43 (1H, dq, J = 1.2, 6.9 Hz), 6.28 (1H, s), 6.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 4.93 (1H, dd, J = 2.1, 9.5 Hz), 4.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.36-4.42 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.4), 3.79 (1H, d, J = 7.2), 3.66 (1H, brs), 2.47-2.62 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.25-2.34 (2H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 1.80 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.72 (3H, dd, J = 1.2, 6.9 Hz), 1.67 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+884.4.
実施例5 2-(3-アジドベンゾイル) -セファロマンニンの調製
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-セファロマンニン(351 mg, 0.329mmol) を7 ml塩化メチレンに溶かし、-28 oCで氷-メタノール浴、TritonB (0.138 ml) を滴入し、15分反応させた後, 20 ml塩化メチレンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液20mlで洗い、水層を酢酸エチル(2 x 50 ml)で抽出した。有機層を20 ml 飽和NaCl 溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥, 濾過した。有機層を蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン: 酢酸エチル:アセトン＝8:3:1）、目標産物209 mg(67.4%)を得た。
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-セファロマンニン(351 mg, 0.329mmol) を7 ml塩化メチレンに溶かし、-28 oCで氷-メタノール浴、TritonB (0.138 ml) を滴入し、15分反応させた後, 20 ml塩化メチレンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液20mlで洗い、水層を酢酸エチル(2 x 50 ml)で抽出した。有機層を20 ml 飽和NaCl 溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥, 濾過した。有機層を蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン: 酢酸エチル:アセトン＝8:3:1）、目標産物209 mg(67.4%)を得た。
ステップ3: 2-(3-アジドベンゾイル) -セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-セファロマンニン(62 mg, 0.0662 mmol) を1 mlトルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸 （121.4 mg, 0.744 mmol)、 PP (11 mg, 0.0742 mmol) とDCC (153.51 mg, 0.744 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物43mg(総収率83.４％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31-7.40 (5H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.41 (1H, dq, J = 1.5, 6.9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.17 (1H, t, J = 8.5 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.58 (1H, dd, J =2.7, 8.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 6.9, 9.45 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.48-2.62 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.82-1.91 (1H, m), 1.79 （6H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.67 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+895.4.
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-セファロマンニン(62 mg, 0.0662 mmol) を1 mlトルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸 （121.4 mg, 0.744 mmol)、 PP (11 mg, 0.0742 mmol) とDCC (153.51 mg, 0.744 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物43mg(総収率83.４％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.31-7.40 (5H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.41 (1H, dq, J = 1.5, 6.9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.17 (1H, t, J = 8.5 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.58 (1H, dd, J =2.7, 8.7 Hz), 4.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 6.9, 9.45 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.48-2.62 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.82-1.91 (1H, m), 1.79 （6H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.67 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+895.4.
実施例6 2-(3-メトキシベンゾイル)−セファロマンニン
ステップ1:実施例1のステップ1と同様
ステップ2:実施例5のステップ2と同様
ステップ3: 2-(3-メトキシベンゾイル)−セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-セファロマンニン(56 mg, 0.0598mmol) を1 mlトルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（113 mg, 0.742 mmol)、 PP (11 mg, 0.0742 mmol) とDCC (153.51 mg, 0.744 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物37．3mg(総収率64.５％)を得た。
ステップ2:実施例5のステップ2と同様
ステップ3: 2-(3-メトキシベンゾイル)−セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-2-デベンゾイル-セファロマンニン(56 mg, 0.0598mmol) を1 mlトルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（113 mg, 0.742 mmol)、 PP (11 mg, 0.0742 mmol) とDCC (153.51 mg, 0.744 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物37．3mg(総収率64.５％)を得た。
実施例7−14は下記の反応プロセスで調製できた。
1H 300M (CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, m), 7.30-7.42 (6H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.42 (1H, dq, J = 1.2, 6.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 3.0, 8.55 Hz), 4.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 6.6, 11.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.86 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.48-2.62 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.28 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.86-1.90 (1H, m), 1.79 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 884.4.
実施例7-14は下記反応プロセスで調製できた。
1H 300M (CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, m), 7.30-7.42 (6H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.42 (1H, dq, J = 1.2, 6.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 3.0, 8.55 Hz), 4.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 6.6, 11.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.86 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.48-2.62 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.28 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.86-1.90 (1H, m), 1.79 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.66 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.14 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 884.4.
実施例7-14は下記反応プロセスで調製できた。
実施例7 2-(3-メトキシベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニンの調製
ステップ1-2:実施例1のステップ1-2と同様
ステップ3: 2’-ブチルジメチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-10-デアセチル-セファロマンニン(300 mg, 0.332 mmol) をN2の保護で10 ml THF に溶かし、-10oで氷-塩浴。 N,O-bis(トリエチルシリル)- トリフルオロアセトアミド(1 ml) とLHMDS (3ul) を加え、10 分反応させた後、飽和NaHCO3溶液(10 ml) を加え、酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル:酢酸エチル＝5: 1）、目標産物314mg(92.６％)を得た。
ステップ3: 2’-ブチルジメチルシリル-10-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル-10-デアセチル-セファロマンニン(300 mg, 0.332 mmol) をN2の保護で10 ml THF に溶かし、-10oで氷-塩浴。 N,O-bis(トリエチルシリル)- トリフルオロアセトアミド(1 ml) とLHMDS (3ul) を加え、10 分反応させた後、飽和NaHCO3溶液(10 ml) を加え、酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル:酢酸エチル＝5: 1）、目標産物314mg(92.６％)を得た。
ステップ4: 2’-ブチルジメチルシリル- 10-トリエチルシリル-7-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル- 10-トリエチルシリル-セファロマンニン(300 mg, 0.171 mmol)を5 ml THFに溶かし、氷浴。プロピオン酸無水物(0.40 ml) を加え、室温で20 時間反応させた後、300 ml酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3 溶液(2 x 50 ml) と飽和NaCl 溶液(50 ml)で洗った後、水層を酢酸エチル(150 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（アセトン:石油エーテル＝1:2）、目標産物301．0mg(95.１％)を得た。
2’-ブチルジメチルシリル- 10-トリエチルシリル-セファロマンニン(300 mg, 0.171 mmol)を5 ml THFに溶かし、氷浴。プロピオン酸無水物(0.40 ml) を加え、室温で20 時間反応させた後、300 ml酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3 溶液(2 x 50 ml) と飽和NaCl 溶液(50 ml)で洗った後、水層を酢酸エチル(150 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（アセトン:石油エーテル＝1:2）、目標産物301．0mg(95.１％)を得た。
ステップ5: 2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(168 mg, 0.156 mmol) を 7 ml塩化メチレンに溶かし、-28 oCで氷−メタノール浴、TritonB (0.138 ml) を滴入し、15分反応させた後, 20 ml塩化メチレンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液20mlで洗い、水層を酢酸エチル(2 x 50 ml)で抽出した。有機層を20 ml 飽和NaCl 溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥, 濾過した。有機層を蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン: 酢酸エチル:アセトン＝8:3:1）、目標産物110 mg(73%)を得た。
2’-ブチルジメチルシリル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(168 mg, 0.156 mmol) を 7 ml塩化メチレンに溶かし、-28 oCで氷−メタノール浴、TritonB (0.138 ml) を滴入し、15分反応させた後, 20 ml塩化メチレンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液20mlで洗い、水層を酢酸エチル(2 x 50 ml)で抽出した。有機層を20 ml 飽和NaCl 溶液で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥, 濾過した。有機層を蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン: 酢酸エチル:アセトン＝8:3:1）、目標産物110 mg(73%)を得た。
ステップ6: 2-(3-メトキシベンゾイル) -7-プロピオニル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン (26 mg, 0.0268 mmol) を1mlトルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（40.76 mg, 0.268 mmol)、 PP (2.38 mg, 0.016 mmol) とDCC (55.28 mg, 0.268 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物18.5mg(総収率72.9％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.31-7.43 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.44 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.15 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 7.2, 10.2 Hz), 5.28 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.97 (1H, overlapped), 3.96 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.6 (1H, brs), 2.46-2.56 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.25 (2H, m), 2.24 (2H, q, J =7.8 Hz), 1.91-1.95 (1H, m), 1.86 (3H, s), 1.81 (6H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 (3H, s).ESI-MS: m/z [M+Na]+ 898.3, [M+K]+ 914.3.
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン (26 mg, 0.0268 mmol) を1mlトルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（40.76 mg, 0.268 mmol)、 PP (2.38 mg, 0.016 mmol) とDCC (55.28 mg, 0.268 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物18.5mg(総収率72.9％)を得た。
1H 300M (CDCl3): δ 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.31-7.43 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.44 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.15 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 7.2, 10.2 Hz), 5.28 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.97 (1H, overlapped), 3.96 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.6 (1H, brs), 2.46-2.56 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.25 (2H, m), 2.24 (2H, q, J =7.8 Hz), 1.91-1.95 (1H, m), 1.86 (3H, s), 1.81 (6H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 (3H, s).ESI-MS: m/z [M+Na]+ 898.3, [M+K]+ 914.3.
実施例8 2-(3-アジドベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニンの調製
ステップ1−5:実施例7のステップ1−5と同様
ステップ6: 2-(3-アジドベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(20 mg,0.0206 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（33.6 mg, 0.206 mmol)、 PP (1.8 mg, 0.0124 mmol) とDCC (42.5 mg, 0.206 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物15．0mg(総収率76.５％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.79 (1H, brs), 7.49 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.21-7.40 (6H, m), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.42 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.14 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 7.5, 10.5 Hz), 5.29 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.97 (1H, overlapped), 3.60 (1H, brs), 2.52 (1H, ddd, J = 7.3, 9.5, 15.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.21-2.34 (2H, m), 2.25 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.92 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.83 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+909.3, [M+K]+ 925.3.
ステップ6: 2-(3-アジドベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(20 mg,0.0206 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（33.6 mg, 0.206 mmol)、 PP (1.8 mg, 0.0124 mmol) とDCC (42.5 mg, 0.206 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物15．0mg(総収率76.５％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.79 (1H, brs), 7.49 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.21-7.40 (6H, m), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.42 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.14 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 7.5, 10.5 Hz), 5.29 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.97 (1H, overlapped), 3.60 (1H, brs), 2.52 (1H, ddd, J = 7.3, 9.5, 15.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.21-2.34 (2H, m), 2.25 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.92 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.83 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+909.3, [M+K]+ 925.3.
実施例9: 2-(3-クロロベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニンの調製
ステップ1−5:実施例7のステップ1−5と同様
ステップ6: 2-(3-クロロベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(23 mg, 0.0237 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（37.1 mg, 0.237 mmol)、 PP (2.1mg，0.014mmol) とDCC (48.9mg，0.237mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物1７．５mg(総収率7８.３％)を得た。
1H (CDCl3, 500MHz): δ 8.10 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.414 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.44 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 7.5, 10.5 Hz), 5.28 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.97 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.97 (1H, overlapped), 3.60 (1H, brs), 2.51 (1H, ddd, J = 7.3, 9.5, 15.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.28 (2H, m, overlapped), 2.25 (2H, q, J = 7.6 Hz) 1.92 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.07 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+902.3, [M+K]+ 918.3.
ステップ6: 2-(3-クロロベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(23 mg, 0.0237 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（37.1 mg, 0.237 mmol)、 PP (2.1mg，0.014mmol) とDCC (48.9mg，0.237mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物1７．５mg(総収率7８.３％)を得た。
1H (CDCl3, 500MHz): δ 8.10 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.414 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.44 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 7.5, 10.5 Hz), 5.28 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.97 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.97 (1H, overlapped), 3.60 (1H, brs), 2.51 (1H, ddd, J = 7.3, 9.5, 15.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.28 (2H, m, overlapped), 2.25 (2H, q, J = 7.6 Hz) 1.92 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.07 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+902.3, [M+K]+ 918.3.
実施例10 2-(3-メチル-2-ブテノイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニンの調製
ステップ1−5:実施例7のステップ1−5と同様
ステップ6: 2-(3-メチル -2-ブテノイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(20 mg,0.0206 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、3-メチルクロトン酸（20.6 mg, 0.206 mmol)、 PP (1.8 mg, 0.0124 mmol) とDCC (42.5 mg, 0.206 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物7.5mg(総収率45.2％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.29-7.42 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.13 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.69 (1H, s), 5.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 5.39-5.45 (2H, overlapped), 5.25 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.97 (1H, brs), 3.85 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.47 (1H, brs), 2.49 (1H, ddd, J = 7.3, 9.6, 14.5 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 2.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.16 (1H, dd, J = 15.4, 9.0 Hz), 1.97 (3H, s), 1.91 (1H, m), 1.85 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 8.1 Hz), 1.04 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 846.3.3, [M+K]+862.3.
ステップ6: 2-(3-メチル -2-ブテノイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(20 mg,0.0206 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、3-メチルクロトン酸（20.6 mg, 0.206 mmol)、 PP (1.8 mg, 0.0124 mmol) とDCC (42.5 mg, 0.206 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物7.5mg(総収率45.2％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.29-7.42 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.13 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.69 (1H, s), 5.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 5.39-5.45 (2H, overlapped), 5.25 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.97 (1H, brs), 3.85 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.47 (1H, brs), 2.49 (1H, ddd, J = 7.3, 9.6, 14.5 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 2.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.16 (1H, dd, J = 15.4, 9.0 Hz), 1.97 (3H, s), 1.91 (1H, m), 1.85 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 8.1 Hz), 1.04 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 846.3.3, [M+K]+862.3.
実施例11 2-(3-メチル -3-ブテノイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニンの調製
ステップ1−6:実施例10のステップ1−6と同様。実施例10のステップ6の副産物であり、収率は27％である。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.29-7.42 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.11 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.41 and 5.40 (2H, overlapped), 5.24 (1H, s), 4.99 (1H, s), 4.92 (2H, brs), 4.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.95 (1H, brs), 3.84 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.48 (1H, brs), 3.11 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.03 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.49-2.53 (1H, m), 2.17-2.29 (3H, m), 2.22 (3H, s), 2.12 (1H, dd, J = 9.0, 15.4 Hz), 1.92 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, s), 1.08 (3H, t, J =7.5 Hz), 1.01 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+846.3.3, [M+K]+ 862.3.
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.29-7.42 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.11 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.41 and 5.40 (2H, overlapped), 5.24 (1H, s), 4.99 (1H, s), 4.92 (2H, brs), 4.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.95 (1H, brs), 3.84 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.48 (1H, brs), 3.11 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.03 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.49-2.53 (1H, m), 2.17-2.29 (3H, m), 2.22 (3H, s), 2.12 (1H, dd, J = 9.0, 15.4 Hz), 1.92 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, s), 1.08 (3H, t, J =7.5 Hz), 1.01 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+846.3.3, [M+K]+ 862.3.
実施例12 2-(3-メチルベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニンの調製
ステップ1−5:実施例7のステップ1−5と同様
ステップ6: 2-(3-メチルベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(20.6 mg,0.0213 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（58 mg, 0.426 mmol)、 PP (4 mg, 0.027 mmol) とDCC (87.7 mg, 0.425 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物8．1mg(総収率44.4％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.89-7.93 (2H, m), 7.28-7.41 (7H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.44 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.13 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.66 and 5.62 (2H, overlapped), 5.45 (1H, dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 5.28 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.96 (1H, brs, overlapped), 3.57 (1H, brs), 2.48-2.58 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.25 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.20-2.30 (2H, m, overlapped), 1.91-1.96 (1H, m), 1.85 (3H, s), 1.82 (6H, s), 1.72-1.74 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 882.4.
ステップ6: 2-(3-メチルベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(20.6 mg,0.0213 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、m-メトキシ安息香酸（58 mg, 0.426 mmol)、 PP (4 mg, 0.027 mmol) とDCC (87.7 mg, 0.425 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物8．1mg(総収率44.4％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.89-7.93 (2H, m), 7.28-7.41 (7H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.44 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.13 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.66 and 5.62 (2H, overlapped), 5.45 (1H, dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 5.28 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.96 (1H, brs, overlapped), 3.57 (1H, brs), 2.48-2.58 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.25 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.20-2.30 (2H, m, overlapped), 1.91-1.96 (1H, m), 1.85 (3H, s), 1.82 (6H, s), 1.72-1.74 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+ 882.4.
実施例13 2-(3-シアノベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニンの調製
ステップ1−5:実施例7のステップ1−5と同様
ステップ6: 2-(3-シアノベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン (20.6 mg,0.0213 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、m-シアノ安息香酸（18.6 mg, 0.127 mmol )、 PP (1.2 mg, 0.0081 mmol) とDCC (26.22 mg, 0.127 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物6mg(総収率54.4％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 8.43 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.32-7.42 (5H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.50 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.16 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.65 and 5.63 (2H, overlapped), 5.47 (1H, dd, J = 4.8, 11 Hz), 5.31(1H, s), 4.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.46-2.58 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.26 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.22-2.29 (2H, m, overlapped), 1.92-1.97 (1H, m), 1.85 (6H, s), 1.79 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.22 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+893.4, [M+K]+ 909.4.
ステップ6: 2-(3-シアノベンゾイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン (20.6 mg,0.0213 mmol) を1 ml トルエンに溶かし、m-シアノ安息香酸（18.6 mg, 0.127 mmol )、 PP (1.2 mg, 0.0081 mmol) とDCC (26.22 mg, 0.127 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物6mg(総収率54.4％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 8.43 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.32-7.42 (5H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.50 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.16 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.65 and 5.63 (2H, overlapped), 5.47 (1H, dd, J = 4.8, 11 Hz), 5.31(1H, s), 4.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.46-2.58 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.26 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.22-2.29 (2H, m, overlapped), 1.92-1.97 (1H, m), 1.85 (6H, s), 1.79 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.22 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+893.4, [M+K]+ 909.4.
実施例14 2-(2-ブテノイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニンの調製
ステップ1−6:実施例7のステップ1−6と同様であるが、ただステップ6のm-メトキシ安息香酸を2−ブテン酸に換えること。
ステップ1−5:実施例7のステップ1−5と同様である。
ステップ1−5:実施例7のステップ1−5と同様である。
ステップ6: 2-(2-ブテノイル) -7-プロピオニル-10-デアセチル-セファロマンニン
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(37.9mg,0.039mmol) を1 ml トルエンに溶かし、2−ブテン酸（33.57 mg, 0.39 mmol)、 PP (5.78 mg, 0.039 mmol) とDCC (80.5 mg, 0.39 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物20．4mg(総収率69％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.32-7.40 (5H, m), 7.10 (1H, dq, J = 7.8, 15.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.14 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 7.8, 10.7 Hz), 5.26 (1H, s), 4.92 (1H, dd, J = 2.2, 9.3 Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.96 (1H, brs), 3.87 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.44 (1H, brs), 2.46-2.53 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.22-2.31 (2H, m, overlapped), 1.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (1H, m, overlapped), 1.88 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.04 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+832.3.
2’-ブチルジメチルシリル−２-デベンゾイル−10-トリエチルシリル−7-プロピオニル-セファロマンニン(37.9mg,0.039mmol) を1 ml トルエンに溶かし、2−ブテン酸（33.57 mg, 0.39 mmol)、 PP (5.78 mg, 0.039 mmol) とDCC (80.5 mg, 0.39 mmol)を加え、65 oC で 10時間反応させた後、 0.1 ml メタノールを加え、濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗い、濾過液を合わせて蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル: 酢酸エチル＝8:1）、得た産物はDCUなど雑質が含むため、純化を行わずに脱保護をした。産物を1.4 mlアセトニトリルに溶かし, 順番にピリジン(0.683 ml)とHF (0.375 ml)を加え、室温で24 時間反応させた後、 30 ml 酢酸エチルを加え、飽和 NaHCO3 溶液(2 x 20 ml)で洗った後水層を酢酸エチル (3×50 ml)で抽出した。得た酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを蒸発乾燥し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行い（ノルマルヘキサン:酢酸エチル: アセトン＝8: 3: 2）、目標産物20．4mg(総収率69％)を得た。
1H (CDCl3, 300MHz): δ 7.32-7.40 (5H, m), 7.10 (1H, dq, J = 7.8, 15.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.14 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 7.8, 10.7 Hz), 5.26 (1H, s), 4.92 (1H, dd, J = 2.2, 9.3 Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.96 (1H, brs), 3.87 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.44 (1H, brs), 2.46-2.53 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.22-2.31 (2H, m, overlapped), 1.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.92 (1H, m, overlapped), 1.88 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.04 (3H, s). ESI-MS: m/z [M+Na]+832.3.
薬理実験：
実験例1： 本発明化合物細胞水平の細胞毒活性スクリーニング実験
対数増殖期にある細胞を96ウェルプレートに100μl／ウェル（1000−1200個細胞を含む)の量で加え、培養した。次日、薬物投与組に各濃度の化合物を添加し、一つの薬物に対して4〜5個の投与量組を設定し、一つの投与量組には最低三つの平行ウェルを設定した。対照組には化合物と同体積の溶剤を添加した。37℃、５％ CO2インキュベーターで4日培養した後培養液を捨て、0.2％MTT液（RPMI 1640 調製）を各ウェルに200uLずつ加え、37℃で4時間培養した。その後上清液を捨て、ホルマザン顆粒を溶かすためにDMSOを各ウェルに200μlずつ加えて、軽く振って、マイクロプレート用分光光度計で測定波長5７0nm、参照波長４５0nmで吸光度を測定した。溶剤で対照処理した腫瘍細胞を対照組として、下記の計算式で腫瘍細胞に対する薬物の抑制率とIC50を算出した。
抑制率＝{(対照組平均OD値−薬物投与組平均OD値)/対照組平均OD値}×100％（結果は表1で示す）
実験例1： 本発明化合物細胞水平の細胞毒活性スクリーニング実験
対数増殖期にある細胞を96ウェルプレートに100μl／ウェル（1000−1200個細胞を含む)の量で加え、培養した。次日、薬物投与組に各濃度の化合物を添加し、一つの薬物に対して4〜5個の投与量組を設定し、一つの投与量組には最低三つの平行ウェルを設定した。対照組には化合物と同体積の溶剤を添加した。37℃、５％ CO2インキュベーターで4日培養した後培養液を捨て、0.2％MTT液（RPMI 1640 調製）を各ウェルに200uLずつ加え、37℃で4時間培養した。その後上清液を捨て、ホルマザン顆粒を溶かすためにDMSOを各ウェルに200μlずつ加えて、軽く振って、マイクロプレート用分光光度計で測定波長5７0nm、参照波長４５0nmで吸光度を測定した。溶剤で対照処理した腫瘍細胞を対照組として、下記の計算式で腫瘍細胞に対する薬物の抑制率とIC50を算出した。
抑制率＝{(対照組平均OD値−薬物投与組平均OD値)/対照組平均OD値}×100％（結果は表1で示す）
実験例2 本発明化合物のIn vitro活性実験
1．受験薬物：
名称：実施例8、タキソール
製剤：実施例8とタキソールは原料、白い粉末である
調製方法：タキソールと実施例８化合物はすべて北京協和製薬会社により提供された注射用溶剤で一定濃度に調製した。
1．受験薬物：
名称：実施例8、タキソール
製剤：実施例8とタキソールは原料、白い粉末である
調製方法：タキソールと実施例８化合物はすべて北京協和製薬会社により提供された注射用溶剤で一定濃度に調製した。
2．実験動物
動物由来：中国医学科学院実験動物研究所動物繁育場
属：BALB/c(nu/nu)ヌードマウス
合格証番号：京動許017号
体重：19−22g
性別: ♀
各組動物数：6-8/組
飼育環境：SPF級
3．実験方法
動物は一週間適応させた後、ヒト肺腺癌細胞A549或いはヒト卵巣癌細胞A2780またはヒト胃癌細胞BGC−823を皮下接種した。腫瘍は100−300mm3まで成長したら、動物をランダムに組み分けた(ｄ0)。ヒト肺腺癌細胞A549に対して、腹腔注射投与でタキソール（10mg/kg）と実施例8化合物（5mg/kg）をd0からd4まで、１日１回、全部で5回投与した。ヒト卵巣癌細胞A2780に対してタキソール（30mg/kg）をd0からd3まで、１日１回、全部で4回投与した。ヒト胃癌細胞BGC−823に対してタキソール（30mg/kg）をd0からｄ２まで、１日１回、全部で3回投与した。ヒト卵巣癌細胞A2780とヒト胃癌細胞BGC−823に対する実施例8化合物（7.5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg）をd0からd3まで、１日１回、全部で4回投与した。週2回腫瘍体積とマウスの体重を測り、データを記録した。腫瘍はd30或いはd35まで成長したら、マウスを処死し、体重を測った後、腫瘍を剥離し、腫瘍体積と重量を測った。腫瘍体積(V)計算式は：
V=1/2×a×b2、aは長さ、ｂは幅を表示する。
動物由来：中国医学科学院実験動物研究所動物繁育場
属：BALB/c(nu/nu)ヌードマウス
合格証番号：京動許017号
体重：19−22g
性別: ♀
各組動物数：6-8/組
飼育環境：SPF級
3．実験方法
動物は一週間適応させた後、ヒト肺腺癌細胞A549或いはヒト卵巣癌細胞A2780またはヒト胃癌細胞BGC−823を皮下接種した。腫瘍は100−300mm3まで成長したら、動物をランダムに組み分けた(ｄ0)。ヒト肺腺癌細胞A549に対して、腹腔注射投与でタキソール（10mg/kg）と実施例8化合物（5mg/kg）をd0からd4まで、１日１回、全部で5回投与した。ヒト卵巣癌細胞A2780に対してタキソール（30mg/kg）をd0からd3まで、１日１回、全部で4回投与した。ヒト胃癌細胞BGC−823に対してタキソール（30mg/kg）をd0からｄ２まで、１日１回、全部で3回投与した。ヒト卵巣癌細胞A2780とヒト胃癌細胞BGC−823に対する実施例8化合物（7.5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg）をd0からd3まで、１日１回、全部で4回投与した。週2回腫瘍体積とマウスの体重を測り、データを記録した。腫瘍はd30或いはd35まで成長したら、マウスを処死し、体重を測った後、腫瘍を剥離し、腫瘍体積と重量を測った。腫瘍体積(V)計算式は：
V=1/2×a×b2、aは長さ、ｂは幅を表示する。
ヒト卵巣癌A2780ヌードマウス異種移植腫瘍に対する生長抑制作用は表 3で示す。
ヒト胃癌BGC−823ヌードマウス異種移植腫瘍に対する生長抑制作用は表 4で示す。
Lewis肺癌に対する生長抑制作用は表 5で示す。
ヒト肺腺癌A549ヌードマウス異種移植腫瘍に対する生長抑制作用は表 6で示す。
4.結論
タキソールはヒト肺腺癌A549、ヒト卵巣癌A2780、Lewis肺癌またはヒト胃癌BGC−823ヌードマウス異種移植腫瘍に生長抑制作用がある。実施例8化合物はヒト肺癌A549、ヒト卵巣癌A2780、Lewis肺癌ヌードマウス異種移植腫瘍に対する生長抑制作用はタキソールより強く、ヒト胃癌BGC−823ヌードマウス異種移植腫瘍に対する生長抑制作用はタキソールと相当する。
タキソールはヒト肺腺癌A549、ヒト卵巣癌A2780、Lewis肺癌またはヒト胃癌BGC−823ヌードマウス異種移植腫瘍に生長抑制作用がある。実施例8化合物はヒト肺癌A549、ヒト卵巣癌A2780、Lewis肺癌ヌードマウス異種移植腫瘍に対する生長抑制作用はタキソールより強く、ヒト胃癌BGC−823ヌードマウス異種移植腫瘍に対する生長抑制作用はタキソールと相当する。
Claims (11)
- 構造式（I）に示されたセファロマンニン誘導物
R１は水素、TMS,TES,TBS或いは‐COX１から、X１はC1−5アルキル基からであること；
R２は水素、置換或いは非置換のC1−5直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基、‐COX2；‐COX3‐COOX4；‐COX3‐CONX4X5からであること；
R3は水素、置換或いは非置換C1−15直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基、‐OX6；‐SX6；‐NHX6；‐OCOX6からであること；
X2、X3、X4、X5、X6は独立的に水素；置換或いは非置換C1−5直鎖或いは分枝鎖アルキル基、C2−15アルケニル基、C2−15アルニキル基、非置換、単置換或いは多置換アリ−ル基及びヘテロアリ−ル基からであること；
述べたアルキル基の置換基はヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、カルボニル基、C1−5アルコキシル基、ハロゲン元素、C1−5アルコキシカルボニル基、N-C1-5 アルキルカルバモイル基、シアン基、ニトロ基からであること；
述べたアリ−ル基及びヘテロアリ−ル基の置換基はヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、ハロゲン元素、C1-5 アルキル基、C1−5アルコキシル基、C1-5アルケニル基、アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、シアン基、アジド基からであること。 - 請求項1に述べた化合物により、その特徴は
上記C1−15アルケニル基はビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ヘキセニル基から選べられたであること；
上記C1−15アルキニル基はエチニル基、プロピニル、イソプロピニル基、ブチニル基、イソブチニル基、ヘキシニル基から選べられたであること；
上記アリ−ル基はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基から選べられたであること；
上記ヘテロアリ−ル基はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾフラン、ビピリジル基から選べられたであること；
上記ハロゲン元素はF、Cl、Br、Iから選べられたであること。 - 請求項2に述べた化合物により、その特徴はR1とR2は独立的に水素、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基から選べられたであること。
- 請求項3に述べた化合物により、その特徴は、述べた化合物は下記化合物から選ばれたであること：
10-デアセチル-セファロマンニン
2-(3-アジドベンゾイル)-セファロマンニン
2-(3-メトキシベンゾイル)-セファロマンニン
2-(3-アジドベンゾイル)-10-プロピオニル-セファロマンニン
2-(3-メトキシベンゾイル)-10-プロピオニル-セファロマンニン
10-プロピオニル-セファロマンニン2-(3-メトキシベンゾイル)-７-プロピオニル-セファロマンニン
2-(3-アジドベンゾイル-７-プロピオニル)-セファロマンニン
2-(3-クロロベンゾイル)-7-プロピオニル-セファロマンニン
2-(3-メチルベンゾイル)-7-プロピオニル-セファロマンニン
2-(3-シアノベンゾイル)-7-プロピオニル-セファロマンニン
2-(3-メチル-2-ブテノイル)-7-プロピオニル-セファロマンニン
2-(3-メチル-3-ブテノイル)-7-プロピオニル-セファロマンニン
2-(2-ブテノイル) -7-プロピオニル-セファロマンニン。 - 請求項1−4に述べた化合物を調製する方法の特徴は：
- 請求項5の調製方法により、その特徴は、述べたアシレーション反応中使われた縮合試薬は1，3‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、炭酸ジフェニル、1,3-ジイソプロピルイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミドであること。
- 請求項5の調製方法により、その特徴は、述べたアシレーション反応中使われた触媒は第3（級）アミン、ピリジン、4‐ジメチルアミノピリジン、4‐ピロリルピリジンであること。
- 請求項5の調製方法により、その特徴は、述べたアシレーション反応中使われた有機溶剤はジメチル・スルホキシド、トルエン、ジクロロメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフランとN,N-ジメチルホルムアミドであること。
- 一つの薬物組成物の特徴は、少なくとも活性成分として請求項1−4に述べた化合物の一種類と薬学上受け入れるキャリアーを含むこと。
- 請求項1−4に述べた任意一つの化合物のように抗腫瘍薬物の調製への応用すること。
- 請求項11の応用により、その特徴は、述べた腫瘍は多剤耐性ヒト肺腺癌、多剤耐性卵巣癌、多剤耐性ヒト胃癌、敏感型ヒト肺癌、敏感型卵巣癌、敏感型ヒト胃癌であること。
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