CN103420954A - 一种阿齐他赛的制备工艺及与其相关中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿齐他赛（1）及其中间体的工艺路线，反应条件及纯化方法。本制备工艺合成方法简便，各中间体易于纯化，总收率较高，工艺稳定，特别适合工业化生产质量稳定可靠的阿齐他赛原料药。
Description
技术领域
本发明涉及紫杉烷类化合物阿齐他赛的一种新的制备方法；属于医药技术领域。
背景技术
阿齐他赛是以天然的紫杉烷类化合物三尖杉宁碱(cephalomannine)为原料，用半合成的方法得到的一个紫杉烷类衍生物。前期的药效学实验(Cancer Letters，2008，268，89-97)表明，它是一个具有良好的抗耐药肿瘤活性的化合物，具有值得期待的开发前景。
现有技术中阿齐他赛的初次合成在2007年公开，见中国专利申请CN101074218A和ChemMedChem 2007，2，691-701，具体制备方法如化学反应路线1所示。
化学反应路线1.a’)TBSCl，咪
唑，DMF；b’)N2H4·H2O，C2H5OH；c’)BSTFA，LHMDS，THF；d’)丙酸酐，吡啶，DMAP；e’)HF，吡啶，CH3CN；f’)TESCl，咪唑，DMF；g’)TritonB，CH2Cl2；h’)RCOOH，DCC，PP；i’)HF，吡啶，CH3CN
现有技术中公开的制备方法包括如下步骤：中间体3’与商品化的试剂N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)反应，得到10位羟基用 TMS保护(步骤c’)中间体5’，然后把7位的羟基丙酰化得到中间体6’。由于10位TMSO基团不是很稳定，难以耐受后续的反应，所以作者把10位的TMS基团通过两步操作转换为TES基团，得到中间体9’。用Triton B脱除2位的苯甲酰基，最后把一系列的羧酸用DCC/DMAP缩合的方法使2位的羟基酰化，最后脱除2’位和10位的保护基，得到一系列的2位修饰，7位丙酰化，10位去乙酰的三尖杉宁碱衍生物，其中就包括活性最好的化合物阿齐他赛。
上述合成方法最大的优点是具有很高的合成效率，可以以很快的速度得到一系列的目标化合物，并从中发现了阿齐他赛。但是从新药开发的角度，它也有诸多亟待改进的地方：
步骤c’由于反应速度很快，为了减少副产物的产生，采用了降低底物浓度(10mg/ml)和降低反应温度(-20℃)的策略，由于反应体积过大，后续的萃取蒸馏等操作费时费力；如果把此步保护10位羟基的反应靠后，则由于底物量的相应减少，反应试剂和溶剂相应减少，使得反应成本降低，操作简单。
步骤e’需要把10-位的TMS基团选择性的脱除掉，为了减少反应对2’位TBSO基团的影响，作者采取了降低底物浓度(10mg/ml)和减少反应时间的方法，即便如此，反应的总体收率(89.1％)也比一般脱除硅醚的反应收率低。为了尽量避免对2’TBSO基团的影响，反应过程需要严格的监测，这对大规模工业生产的操作而言，带来了很多不确定性因素。另外由于底物浓度过小，在放大反应规模的时候所用的溶剂量会大大增加，这对于后处理的操作的方便性和控制成本等方面也是不利的。
步骤h’中2位羟基的酰化采用了相应的羧酸/DCC/DMAP缩合的方法，此方法虽然条件比较温和，但是反应速度很慢，为了使底物反应彻底和加快反应速度，需要加入过量的反应试剂，这样就产生大量的 副产物和DCU。副产物和DCU的在一般有机溶剂中的溶解性比较差，比较难于除尽，更不容易用重结晶的方法进行纯化，对终产物的纯度会有较大的影响。另外，本步所用的间叠氮基苯甲酸的合成需要用到的叠氮化钠是一个毒性比较大的化合物，此步反应靠后，也可能会使叠氮化钠在终产物的残留增加。最后，本步所用的催化剂4-吡咯烷基吡啶国内没有大规模的试剂供应，价格较高，也是影响其工业化生产的一个因素。
发明内容
综合上述考虑，为了能够提供合格的原料药，避免上述不利因素并探究适合工业化生产的工艺路线，我们设计了如下所示的合成工艺(Scheme 2)。此发明技术路线新颖，各步采用萃取，重结晶，闪柱快速柱层析等技术纯化相关的中间体，反应总体收率较原合成路线高，特别适合工业化生产质量稳定可靠的阿齐他赛原料药。
步骤a：2’-O-TBS-7-O-TES-三尖杉宁碱(化合物2)的制备：
步骤a：
A1：2-位羟基的保护采用如下的技术方案：
三尖杉宁碱和咪唑的摩尔比例是1∶3-9；优选是1∶5-7；最优选是1∶6。
三尖杉宁碱和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比例是1∶4-7；优选是1∶5-6；最优选是1∶5.5。
所用的溶剂优选是非质子溶剂性溶剂；优选的非质子溶剂性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，丙酮，吡啶，二甲基亚砜(DMSO)；最优选的溶剂选自DMF。
反应的时间室温搅拌15分钟，
升温至40℃继续搅拌4小时；
优选的2-位羟基的保护采用如下的技术方案：
室温下将三尖杉宁碱(99.828g，120.0mmol)溶于1L DMF，加入咪唑(49.032g，720.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(660mmol)加毕室温搅拌15分钟，升温至40℃继续搅拌4小时；
A2：7-位羟基的保护采用如下的技术方案，上步反应完成后继续加入咪唑和三乙基氯硅烷继续反应。
三尖杉宁碱和咪唑的摩尔比例是1∶1-5；优选是1∶2-4；最优选是1∶3。
三尖杉宁碱和三乙基氯硅烷的摩尔比例是1∶1-4；优选是1∶2-3；最 优选是1∶2.5。
继续反应的时间15分钟到3小时，优选是0.5-2小时，最优选是1小时。
加入咪唑(24.516g，360mmol)和三乙基氯硅烷(50.4ml，300mmol)，继续反应1小时。
反应完成后按照本领域常规的方式进行洗涤干燥处理，去除溶剂。
并且除去过量的硅醚。蒸除硅醚的条件是温度50-70℃，优选是55-65℃，最优选是60℃，真空度是是5-20mmHg的压强，最优选是8-15mmHg的压强，最优选是10mmHg的压强。
步骤a获得的产物优选使用重结晶和柱层析分离纯化。
优选的重结晶溶剂为正己烷-乙醚的混合溶剂；最优选的溶剂是正己烷-乙醚＝5∶1(v/v)。
重结晶后的剩余母液旋干溶剂，优选使用柱层析分离，
所述的柱层析分离优选使用闪柱层析快速分离。
层析柱所用固定相优选是硅胶，优选的硅胶为200-300目硅胶。
优选的流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1(v/v)。
步骤b：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-7-O-TES-三尖杉宁碱的制备：
将2’-O-TBS-7-O-TES-三尖杉宁碱(115.4g，108.8mmol)溶于3.847L二氯甲烷，冷却至-30℃，加入40％(wt)的氢氧化三甲基苄铵TritonB(95.6ml，217.6mmol)，加毕搅拌反应2.5小时，加入2M的盐酸90ml和饱和氯化铵溶液750ml，分出有机相。有机相用750ml饱和氯化铵溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪整除有机溶剂，闪柱层析快速分离，固定相为200-300目的硅胶575g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10-0.5∶1(v/v)，得到含少量杂质的产物76.7g。取其中的200mg，经板层析分离，得到纯的产物185mg，推断此含少量杂质的样品含纯的目标产物70.9g，收率68.2％。回收原料18.7g，回收率为16.2％。
优选的脱苄基的试剂优选是碱性试剂，优选的碱性试剂选自苄基三甲基氢氧化铵(Triton B)、叔丁醇钾，叔丁醇钠等，最优选的是氢氧化三甲基苄铵(Triton B)。
2’位和7位羟基保护的三尖杉宁碱和氢氧化三甲基苄铵的摩尔比例优选1∶1-3；更优选1∶1.5-2.5；最优选是1∶2。
优选的氢氧化三甲基苄铵的浓度是重量比40％。
优选的有机溶剂是非质子性溶剂；进一步优选的非质子性溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
反应的温度-40～-20℃，优选是-35～-25℃，最优选是-30℃。
反应的时间是1-4小时，优选是2-3小时，最优选是2.5小时。
反应完成后加入酸中和，优选的酸是无机酸，进一步优选的是盐酸，更优选的盐酸的浓度是2M。
步骤b获得的产物优选使用柱层析分离纯化。
所述的柱层析分离优选使用闪柱层析快速分离。
层析柱所用固定相优选是硅胶，优选的硅胶为200-300目硅胶。
优选的流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1(v/v)。
步骤c：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-7-O-TES-三尖杉宁碱的制备：
方法一：将DCC(80.4g，389.6mmol)和间叠氮基苯甲酸(60.5g，371.0mmol)溶于1.53L甲苯，25℃搅拌反应2小时，加入2’-O-TBS-2-去苯甲酰-7-O-TES-三尖杉宁碱的粗产物(76.7g，纯度约为92.5％，74.2mmol)和DMAP(0.904g，7.4mmol)。加毕升温至60℃反应72小时，冷却至-20℃，过滤，用30ml乙醚洗涤3次，滤液浓缩至300ml，过滤，用20ml乙醚洗涤3次，滤液旋干溶剂，得到含少量杂质的产物93.5g。取其中的200mg，板层析分离，得到纯的产物145mg，推断此粗产物含纯的产物为67.8g。
方法二：将2’-O-TBS-2-去苯甲酰-7-O-TES--三尖杉宁碱的粗产物(10.474g，纯度约为92.5％，10.118mmol)溶于105ml甲苯，加入间叠氮基苯甲酰氯(2.45ml，20.280mmol)和DMAP(3.717g，30.420mmol)，加毕60℃反应72小时，冷却至-20℃，过滤，用3ml乙醚清洗三遍，滤液用10ml2M的盐酸清洗三遍，10ml碳酸氢钠溶液清洗遍，10ml饱和氯化钠溶液清洗三遍，无水硫酸钠干燥12小时，旋干溶液，正己烷∶乙醚＝5∶1(v/v)，得到白色固体8.221g，重结晶收率73.8％；母液柱旋干溶剂闪柱快速层析分离，固定相为200-300目的硅胶8g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1(v/v)，得到白色固体1.087g.合计得到产物9.308g，收率83.5％。
步骤d：2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-三尖杉宁碱的制备：
将实施例三的方法一得到的2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-7-O-TES-三尖杉宁碱粗产物(93.5g，纯度为72.5％，61.6mmol)溶于1.875L乙腈和0.5L吡啶的混合溶液，冷却到0℃，搅拌下在30分钟内滴加0.29L HF溶液(wt＝40％)，加毕升温至25℃搅拌反应12小时。饱和碳酸钠溶液调节pH至8-9，2L的乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，600ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥12小时。旋干溶剂，柱层析分离，固定相为200～300目硅胶500g流动相为石油醚∶四氢呋喃＝3∶2冲洗五个柱体积，然后用乙酸乙酯冲洗两个柱体积，浓缩得到目标产物48.6g，联合上一步的产率为75.1％。
步骤e：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-三尖杉宁碱的制备：
将2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-三尖杉宁碱(48.6gg，55.7mmol)溶于486ml DMF，加入咪唑(17.1g，250.7mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(33.6g，222.8mmol)。加毕40℃反应4小时，加入30ml甲醇搅拌反应30分钟，加入2L乙酸乙酯，用500ml饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥12小时，旋干溶剂，高沸点的硅醚在60℃，10mm Hg的压强下减压蒸除绝大多数，正己烷∶乙醚＝3∶2重结晶，得到白色固体43.1g，母液旋干溶剂再重结晶一次，得到白色固体3.3g，重结晶收率为84.4％；母液旋干溶剂，闪柱快速层析分离，固定相为200-300目的硅胶32g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1(v/v)得到白色产物4.0g。合计得到产物50.4g总收率为91.7％。
步骤f：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-10-去乙酰-三尖杉宁碱的制备：
将2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-三尖杉宁碱溶解到1.008L无水乙醇中，冷却到0℃，搅拌下加入80％的水合肼(20.2ml，357.7mmol)，加毕0℃继续反应12小时，加入2M的盐酸160ml，和4L饱和氯化铵溶液，用1L的乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，300ml饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥12小时，旋干溶剂，乙醚重结晶，得到白色固体41.2g，重结晶收率为85.3％；母液闪柱快速层析分离，固定相为200-300目的硅胶33g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1(v/v)得到4.3g。合计得到产物45.5g总收率为94.3％
步骤g：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-10-去乙酰-10-O-TMS-三尖杉宁碱的制备：
将2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-10-去乙酰-三尖杉宁碱(45.5g，48.1mmol)置于3L的单口瓶中，加入1.82L干燥的THF，在氮气流的保护下冷却到-25℃。加入1M LHMDS(4.8ml)，搅拌0.5分钟， 加入BSTFA(63.9ml，240.5mmol)，继续搅拌6.5分钟，加入3L的饱和氯化铵溶液，1L的乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，400ml饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干溶剂。在40℃，10mmHg的压强下真空干燥6小时，得到粗产物50.4g，不再进行进一步的处理，直接进行下一步反应。取其中的300mg，经硅胶板层析分离，得到目标产物242mg，推断原粗产物含目标产物40.7g，收率83.3％。
步骤h：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-7-丙酰-10-去乙酰-10-O-TMS-三尖杉宁碱的制备：
将实施例七得到的50.4g粗产物(含2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-10-去乙酰-10-O-TMS-三尖杉宁碱40.7g，40.01mmol)溶于500ml THF，冰浴下加入三乙胺(38.1ml，280.07mmol)，丙酸酐(24.6ml，240.05mmol)，DMAP(4.89g，4mmol)，加毕25℃反应12小时；加入500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，150 ml饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，得到粗产物53.3g，不经进一步的处理，直接进行下一步反应。
步骤i：2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-7-丙酰-10-去乙酰-三尖杉宁碱的制备：
将实施例八得到的53.3g粗产物溶于0.36L吡啶和1.4L乙腈的混合溶液中，冷却到0℃，搅拌下在30分钟内滴加194ml HF溶液(wt40％)，加毕25℃反应12小时，饱和碳酸钠溶液调节pH至8-9，2L乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，600ml饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离，固定相为200～300目硅胶500g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶4，得白色固体25.9g，纯度不小于95.0％(HPLC)，两步收率为73.0％。
此纯度为95.0％的粗品经反相柱层析分离，得到纯度不小于98.5％的阿齐他赛原料药。所用固定相为Japan.DAISO.CO.LTD生产Grade：SP-12-40-60-ODS-A反相材料；柱高∶内径≈6∶1，固定相：样品的物料比为70∶1-40∶1(质量比)，流动相为甲醇∶水＝5∶1-3∶1(体积比)
Scheme 2.a)TBSCl，TESCl，咪唑；b)Triton B，CH2Cl2；c)DCC，DMAP，3-azidobenzoic acid or 3-azidobenzoyl chloride，DMAP；d)HF，吡啶，CH3CN；e)TB SCl，咪唑，DMF；f)N2H4·H2O，C2H5OH；g)BSTFA，LHMDS，THF；h)丙酸酐，三乙胺，，DMAP；i)HF，吡啶，CH3CN
本发明的有益技术效果：
1、本发明避免了原合成路线步骤e’在2’位TBS基团存在的情况下选择性的脱除10位TMS基团的问题；
本发明步骤g使保护10位羟基的反应错后，从第3步转变为第7步，由于底物量的相应减少，反应试剂和溶剂相应也减少，使得反应成本降低，后处理操作简单。
2、本发明步骤c把2位羟基的酰化反应提前，从第8步提前到第3步，；一方面可以减少DCU等副产物在阿齐他赛原料药中的残留，另一方面可以减少毒性很大的叠氮化钠在终产物中的残留。因为反应试剂间叠氮基苯甲酸的合成用到了叠氮化钠；叠氮化钠在间叠氮基苯甲酸中有一定的残留。同时用价格相对低廉的催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)代替价格较为昂贵的4-吡咯烷基吡啶(PP)，可以在一定程度上降低反应的成本，特别适合大规模工业化生产质量可靠的阿齐他赛原料药。本发明步骤c所用DCC缩合的方法虽然依旧有DCU残留以及后处理不便的问题，但是通过选择合适的溶剂，滤除绝大多数DCU，蒸干溶剂，然后将得到的粗产物脱除硅醚保护基，c、d两步合并处理，采用快速柱层析的方法，方便地得到中间体5，提高了后处理的速度，合适工业化的大生产。
3、为了进一步解决DCU残留和后处理不便的问题，本发明步骤c 还找到一种替代的方法，如权利要求书4-II所示。此方法解决了紫杉烷类化合物2位羟基酯化采用DCC缩合副产物多，产物难以用萃取、重结晶等方法纯化的问题；并且由于不再使用DCC，使得整个反应成本得到一定程度的下降；反应中过量的试剂也易于回收再利用，尤其适合工业化生产，减低成本。
4、本发明步骤c、g、h经过简单的萃取，干燥、蒸馏等简单操作，不再进一步的精制，直接进行后续步骤的反应，在不影响产品品质的前提下简化了纯化方法，有利于减低生产成本，提交生产效率。
5、总体而言，本发明把萃取、蒸馏、重结晶、闪柱快速柱层析等适合工业化纯化相关中间体的技术应用到阿齐他赛的制备当中，避免了原合成路线每步都需要柱层析的纯化方法。
术语和简称：
TBS：叔丁基二甲基硅烷
TES：三乙基硅烷
TMS：三甲基硅烷
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的 保护范围不限于此：
附本实施例所用部分试剂、溶剂等的简称、全称：
三尖杉宁碱(cephalomannine)为原料，是市售的。
实施例1：
步骤a：2’-O-TBS-7-O-TES-三尖杉宁碱(化合物2)的制备：
室温下将cephalomannine(99.828g，120.0mmol)溶于1L DMF，加入咪唑(49.032g，720.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，660mmol)加毕室温搅拌15分钟，升温至40℃继续搅拌4小时；加入咪唑(24.516g，360mmol)和三乙基氯硅烷(TESCl，50.4ml，300mmol)，继续反应1小时。加入30ml无水甲醇，继续反应30分钟。加入3L乙酸乙酯，用0.75ml饱和氯化铵溶液洗涤三次；有机层用无水硫酸钠干燥12小时，旋干溶剂；60℃，10mmHg的压强下蒸除绝大多数过量的硅醚，剩余固体137g。正己烷-乙醚＝5∶1(v/v)重结晶，得到白色固体90.7g；母液浓缩，得到黄色油状液体，此油状液体用正己烷-乙醚＝5∶1(v/v)再次重结晶，又得到白色固体15.1g，重结晶总收率83.2％。剩余母液旋干溶剂，闪柱层析快速分离，所用固定相为200-300目硅胶100g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1(v/v)得到白色固体9.6g。合计得到产物115.3g，总收率90.7％。
目标产物的理化数据如下：
分子式：C57H81NO14Si2
ESI-MS：m/z[M+H]+1060.6；[M+Na]+1082.7
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(2H，d，J＝6.9Hz，o-Bz)，7.59(1H，t，J＝7.2Hz，p-Bz)，7.50(2H，t，J＝7.8Hz，m-Bz)，7.34(2H，t，J＝7.6 Hz，Ph)，7.25-7.28(3H，m，Ph)，6.65(1H，d，J＝8.8Hz，CONH)，6.45(1H，s，H-10)，6.45(1H，overlapped，CH3CH＝)，6.25(1H，t，J＝8.8Hz，H-13)，5.70(1H，d，J＝6.8Hz，H-2)，5.58(1H，d，J＝8.8Hz，H-3’)，4.94(1H，d，J＝9.2Hz，H-5)，4.59(1H，d，J＝1.6Hz，H-2’)，4.47(1H，dd，J＝6.4，10.6Hz，H-7)，4.30(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，4.20(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，3.83(1H，d，J＝7.2Hz，H-3)，2.54(3H，s，OAc-4)，2.51(1H，m，H-6)，2.37(1H，dd，J＝9.2，15.4Hz，H-14)，2.17(3H，s，OAc-10)，2.12(1H，dd，J＝8.8，15.2Hz，H-14)，2.04(3H，s，＝CCH3CO-)，1.91(1H，m，H-6)，1.81(3H，s，Me-18)，1.71(3H，d，J＝8.8Hz，CH 3CH＝)，1.70(3H，s，Me-19)，1.23(3H，s，Me-17)，1.22(3H，s，Me-16)，0.93(9H，t，J＝8.0Hz，SiCH2CH 3)，0.78(9H，s，SiC(CH3)3)，0.54-0.61(6H，m，SiCH 2CH3)，-0.05(3H，s，SiCH3)，-0.33(3H，s，SiCH3).
步骤b：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-7-O-TES-三尖杉宁碱的制备：
将2’-O-TBS-7-O-TES-三尖杉宁碱(115.4g，108.8mmol)溶于3.847L二氯甲烷，冷却至-30℃，加入40％(wt)的Triton B(95.6ml，217.6mmol)，加毕搅拌反应2.5小时，加入2M的盐酸90ml和饱和氯化铵溶液750ml，分出有机相。有机相用750ml饱和氯化铵溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。闪柱层析快速分离，固定相为200-300目的硅胶575g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶2(v/v)，得到含少量杂质的产物76.7g。取其中的200mg，经板层析分离，得到纯的产物185mg，推断此含少量杂质的样品含纯的目标产物70.9g，收率68.2％。回收原 料18.7g，回收率为16.2％。
目标产物的理化数据如下：
分子式：C50H77NO13Si2
ESI-MS：m/z[M+H]+956.6；[M+Na]+978.7
步骤c：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-7-O-TES-三尖杉宁碱的制备：
方法一：将DCC(80.4g，389.6mmol)和间叠氮基苯甲酸(60.5g，371.0mmol)溶于1.53L甲苯，25℃搅拌反应2小时，加入2’-O-TBS-2-去苯甲酰-7-O-TES-三尖杉宁碱的粗产物(76.7g，纯度约为92.5％，74.2mmol)和DMAP(0.904g，7.4mmol)。加毕升温至60℃反应72小时，冷却至-20℃，过滤，用30ml乙醚洗涤3次，滤液浓缩至300ml，过滤，用20ml乙醚洗涤3次，滤液旋干溶剂，得到含少量杂质的产物93.5g。取其中的200mg，板层析分离，得到纯的产物145mg，推断此粗产物含纯的产物为67.8g。
方法二：将2’-O-TBS-2-去苯甲酰-7-O-TES--三尖杉宁碱的粗产物(10.474g，纯度约为92.5％，10.118mmol)溶于105ml甲苯，加入间叠氮基苯甲酰氯(2.45ml，20.280mmol)和DMAP(3.717g，30.420 mmol)，加毕60℃反应72小时，冷却至-20℃，过滤，用3ml乙醚清洗三遍，滤液用10ml2M的盐酸清洗三遍，10ml碳酸氢钠溶液清洗遍，10ml饱和氯化钠溶液清洗三遍，无水硫酸钠干燥12小时，旋干溶液，正己烷∶乙醚＝5∶1(v/v)，得到白色固体8.221g，重结晶收率73.8％；母液柱旋干溶剂闪柱快速层析分离，固定相为200-300目的硅胶8g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1(v/v)，得到白色固体1.087g.合计得到产物9.308g，收率83.5％。
目标产物的理化数据如下：
分子式：C57H80N4O14Si2
ESI-MS：[M+H]+1101.7；[M+Na]+1123.8
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(1H，d，J＝8.0Hz，H-6 of m-N3-Bz)，7.80(1H，m，H-2 of m-N3-Bz)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz，H-5 of m-N3-Bz)，7.31-7.40(5H，m，Ph)，7.22-7.25(1H，m，H-4 of m-N3-Bz)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz，CONH)，6.48(1H，s，H-10)，6.44(1H，overlapped，CH3CH＝)，6.20(1H，t，J＝8.8Hz，H-13)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz，H-2)，5.57(1H，dd，J＝1.6，8.8Hz，H-3’)，4.96(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，4.56(1H，d，J＝1.6Hz，H-2’)，4.47(1H，dd，J＝6.4，10.4Hz，H-7)，4.32(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，4.19(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，3.84(1H，d，J＝7.2Hz，H-3)，2.53(3H，s，OAc-4)，2.54-2.50(1H，m，H-6)，2.40-2.34(1H，m，H-14)，2.18(3H，s，OAc-10)，2.22-2.15(1H，m，H-14)，2.01(3H，s，＝CCH3CO-)，1.94-1.87(1H，m，H-6)，1.81(3H，s，Me-18)，1.72(3H，dd，J＝1.2Hz，6.8Hz，CH 3CH＝)，1.70(3H，s，Me-19)，1.26(3H，s，Me-17)，1.24(3H，s，Me-16).0.93(9H，t，J＝8.0Hz，SiCH2CH 3)，0.78(9H，s，SiC(CH3)3)，0.54-0.61(6H，m，SiCH 2CH3)，-0.05(3H，s，SiCH3)，-0.31(3H，s，SiCH3).
步骤d：2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-三尖杉宁碱的制备：
将实施例三的方法一得到的2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-7-O-TES-三尖杉宁碱粗产物(93.5g，纯度为72.5％，61.6mmol)溶于1.875L乙腈和0.5L吡啶的混合溶液，冷却到0℃，搅拌下在30分钟内滴加0.29L HF溶液(wt＝40％)，加毕升温至25℃搅拌反应12小时。饱和碳酸钠溶液调节pH至8-9，2L的乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，600ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥12小时。旋干溶剂，柱层析分离，固定相为200～300目硅胶500g流动相为石油醚∶四氢呋喃＝3∶2冲洗五个柱体积，然后用乙酸乙酯冲洗两个柱体积，浓缩得到目标产物48.6g，联合上一步的产率为75.1％。
目标产物的理化数据如下：
分子式：C45H52N4O14
ESI-MS：m/z[M+H]+873.5；[M+Na]+895.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(1H，d，J＝7.5Hz，H-6ofm-N3-Bz)，7.80(1H，m，H-2of m-N3-Bz)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz，H-5ofm-N3-Bz)，7.31-7.40(5H，m，Ph)，7.22-7.25(1H，m，H-4of m-N3-Bz)，6.46(1H，d，J＝8.7Hz，CONH)，6.42(1H，q，overlapped，CH3CH＝)，6.27(1H，s，H-10)，6.17(1H，t，J＝8.7Hz，H-13)，5.65(1H，d，J＝6.9Hz，H-2)，5.58(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz，H-3’)，4.94(1H，d，J＝8.1Hz，H-5)，4.68(1H，s，H-2’)，4.39(1H，dd，J＝6.6，10.8Hz，H-7)，4.30(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，4.16(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，3.79(1H，d，J＝6.9Hz，H-3)，2.54-2.49 (1H，m，H-6)，2.32(3H，s，OAc-4)，2.30(2H，d，J＝8.7Hz，H-14)，2.24(3H，s，OAc-10)，1.82-1.92(1H，m，H-6)，1.80(6H，s，Me-18+＝CCH3CO-)，1.72(3H，d，J＝6.9Hz，CH 3CH＝)，1.67(3H，s，Me-19)，1.25(3H，s，Me-17)，1.14(3H，s，Me-16).
步骤e：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-三尖杉宁碱的制备：
将2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-三尖杉宁碱(48.6gg，55.7mmol)溶于486ml DMF，加入咪唑(17.1g，250.7mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(33.6g，222.8mmol)。加毕40℃反应4小时，加入30ml甲醇搅拌反应30分钟，加入2L乙酸乙酯，用500ml饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥12小时，旋干溶剂，高沸点的硅醚在60℃，10mm Hg的压强下减压蒸除绝大多数，正己烷∶乙醚＝3∶2重结晶，得到白色固体43.1g，母液旋干溶剂再重结晶一次，得到白色固体3.3g，重结晶收率为84.4％；母液旋干溶剂，闪柱快速层析分离，固定相为200-300目的硅胶32g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1(v/v)得到白色产物4.0g。合计得到产物50.4g总收率为91.7％。
目标产物的理化数据如下：
分子式：C51H66N4O14Si
ESI-MS：m/z[M+H]+987.6；[M+Na]+1009.6
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(1H，d，J＝7.2Hz，H-6 ofm-N3-Bz)，7.83(1H，m，H-2 of m-N3-Bz)，7.51(1H，t，J＝7.2Hz，H-5 ofm-N3-Bz)，7.40-7.29(5H，m，Ph)，7.21-7.25(1H，m，H-4 of m-N3-Bz)，6.67(1H，d，J＝9.3Hz，CONH)，6.43(1H，q，J＝6.6Hz，CH3CH＝)，6.30(1H，s，H-10)，6.22(1H，t，J＝9.0Hz，H-13)，5.69(1H，d，J＝7.5Hz，H-2)，5.56(1H，d，J＝9.0Hz，H-3’)，4.99(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，4.54(1H，d，J＝1.8Hz，H-2’)，4.43(1H，dd，J＝6.9，10.2Hz，H-7)，4.33(1H，d，J＝8.1Hz，H-20)，4.20(1H，d，J＝8.1Hz，H-20)，3.83(1H，d，J＝6.6Hz，H-3)，2.59-2.52(1H，m，H-6)，2.52(3H，s，OAc-4)，2.42-2.34(1H，m，H-14)，2.24(3H，s，OAc-10)，2.04-2.01(1H，m，H-14)1.89-1.94(1H，m，H-6)，1.90(3H，s，＝CCH3CO-)，1.81(3H，s，Me-18)，1.72(3H，d，J＝7.2Hz，CH 3CH＝)，1.68(3H，s，Me-19)，1.28(3H，s，Me-17)，1.15(3H，s，Me-16)，0.80(9H，s，SiC(CH3)3)，-0.08(3H，s，SiCH3)，-0.33(3H，s，SiCH3).
步骤f：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-10-去乙酰-三尖杉宁碱的制备：
将2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-三尖杉宁碱溶解到1.008L无水乙醇中，冷却到0℃，搅拌下加入80％的水合肼(20.2ml，357.7mmol)，加毕0℃继续反应12小时，加入2M的盐酸160ml，和4L饱和氯化铵溶液，用1L的乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，300ml饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥12小时，旋干溶剂，乙醚重结晶，得到白色固体41.2g，重结晶收率为85.3％；母液闪柱快速层析 分离，固定相为200-300目的硅胶33g，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1(v/v)得到4.3g。合计得到产物45.5g总收率为94.3％
目标产物的理化数据如下：
分子式：C49H64N4O13Si
ESI-MS：m/z[M+H]+945.5；[M+Na]+967.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(1H，d，J＝7.6Hz，H-6 ofm-N3-Bz)，7.82(1H，m，H-2of m-N3-Bz)，7.51(1H，t，J＝7.6Hz，H-5 ofm-N3-Bz)，7.38-7.28(5H，m，Ph)，7.22-7.25(1H，m，H-4 of m-N3-Bz)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz，CONH)，6.41(1H，q，J＝6.8Hz，CH3CH＝)，6.24(1H，t，J＝8.8Hz，H-13)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz，H-2)，5.54(1H，d，J＝9.2Hz，H-3’)，5.20(1H，s，H-10)，4.98(1H，d，J＝9.2Hz，H-5)，4.54(1H，s，H-2’)，4.35(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，4.27(1H，d，J＝6.4，10.8Hz，H-7)，4.21(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，3.95(1H，d，J＝7.2Hz，H-3)，2.57-2.65(1H，m，H-6)，2.53(3H，s，Oac-4)，2.39-2.32(1H，m，H-14)，2.19-2.12(1H，m，H-14)，1.83-1.90(1H，m，H-6)，1.93(3H，s，CCH3CO-)，1.81(3H，s，Me-18)，1.76(3H，s，Me-19)，1.72(3H，d，J＝6.8Hz，CH 3CH＝)，1.25(3H，s，Me-17)，1.13(3H，s，Me-16).0.80(9H，s，SiC(CH3)3).-0.05(3H，s，SiCH3)，-0.31(3H，s，SiCH3).
步骤g：2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-10-去乙酰-10-O-TMS-三尖杉宁碱的制备：
将2’-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-10-去乙酰-三尖杉宁 碱(45.5g，48.1mmol)置于3L的单口瓶中，加入1.82L干燥的THF，在氮气流的保护下冷却到-25℃。加入1M LHMDS(4.8ml)，搅拌0.5分钟，加入BSTFA(63.9ml，240.5mmol)，继续搅拌6.5分钟，加入3L的饱和氯化铵溶液，1L的乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，400ml饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干溶剂。在40℃，10mmHg的压强下真空干燥6小时，得到粗产物50.4g，不再进行进一步的处理，直接进行下一步反应。取其中的300mg，经硅胶板层析分离，得到目标产物242mg，推断原粗产物含目标产物40.7g，收率83.3％。
目标产物的理化数据如下：
分子式：C52H72N4O13Si2
ESI-MS：m/z[M+H]+1017.6；[M+Na]+1039.7
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(1H，d，J＝7.8Hz，H-6 of m-N3-Bz)，7.82(1H，m，H-2 of m-N3-Bz)，7.50(1H，t，J＝7.6Hz，H-5 of m-N3-Bz)，7.39-7.28(5H，m，Ph)，7.21-7.24(1H，m，H-4 of m-N3-Bz)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz，CONH)，6.43(1H，q，J＝6.8Hz，CH3CH＝)，6.16(1H，t，J＝8.8Hz，H-13)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz，H-2)，5.52(1H，d，J＝8.7Hz，H-3°)，5.21(1H，s，H-10)，4.97(1H，d，J＝8.7Hz，H-5)，4.54(1H，d，J＝1.8Hz，H-2°)，4.33(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，4.27(1H，d，J＝6.4，10.8Hz，H-7)，4.21(1H，d，J＝8.4Hz，H-20)，3.95(1H，d，J＝7.2Hz，H-3)，2.61-2.55(1H，m，H-6)，2.55(3H，s，Oac-4)，2.35-2.33(1H，m，H-14)，2.21-2.18(1H，m，H-14)，1.83-1.90(1H，m，H-6)，1.86(3H，s，CCH 3CO-)，1.82(3H，s，Me-18)，1.68(3H，s，Me-19)，1.75(3H，d，J＝7.2Hz，CH 3CH＝)，1.20(3H，s，Me-17)，1.18(3H，s，Me-16).0.81(9H，s，SiC(CH 3)3).0.163(9H，s，Si(CH 3)3).-0.05(3H，s，SiCH 3)，-0.31(3H，s，SiCH 3).
步骤h：2°-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-7-丙酰-10-去乙 酰-10-O-TMS-三尖杉宁碱的制备：
将实施例七得到的50.4g粗产物(含2°-O-TBS-2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-10-去乙酰-10-O-TMS-三尖杉宁碱40.7g，40.01mmol)溶于500ml THF，冰浴下加入三乙胺(38.1ml，280.07mmol)，丙酸酐(24.6ml，240.05mmol)，DMAP(4.89g，4mmol)，加毕25℃反应12小时；加入500ml饱和碳酸氢钠溶液，500ml乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，150ml饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，得到粗产物53.3g，不经进一步的处理，直接进行下一步反应。
步骤i：2-去苯甲酰-2-间叠氮基苯甲酰-7-丙酰-10-去乙酰-三尖杉宁碱的制备：
将实施例八得到的53.3g粗产物溶于0.36L吡啶和1.4L乙腈的混合溶液中，冷却到0℃，搅拌下在30分钟内滴加194ml HF溶液(wt40％)，加毕25℃反应12小时，饱和碳酸钠溶液调节pH至8-9，2L乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，600ml饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析分离，固定相为200～300目硅胶500g， 流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝9∶4，得白色固体25.9g，纯度不小于95.0％(HPLC)，两步收率为73.0％。
此纯度为95.0％的粗品经反相柱层析分离，得到纯度不小于98.5％的阿齐他赛原料药。所用固定相为Japan.DATSO.CO.LTD生产Grade：SP-12-40-60-ODS-A反相材料；柱高∶内径≈6∶1，固定相：样品的物料比为70∶1-40∶1(质量比)，流动相为甲醇∶水＝5∶1-3∶1(体积比)
目标产物的理化数据如下：
分子式：C46H54N4O14
ESI-MS：m/z[M+H]+887.5；[M+Na]+909.5
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δδ7.89(1H，d，J＝7.2Hz，H-6 ofm-N3-Bz)，7.79(1H，brs，H-2ofm-N3-Bz)，7.49(1H，t，J＝7.2Hz，H-5 ofm-N3-Bz)，7.21-7.40(6H，m，Ph+H-4ofm-N3-Bz)，6.57(1H，d，J＝8.7Hz，CONH)，6.42(1H，q，J＝6.7Hz，CH3CH＝)，6.14(1H，t，J＝8.9Hz，H-13)，5.66(1H，d，J＝7.5Hz，H-2)，5.59(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz，H-3°)，5.46(1H，dd，J＝7.5，10.5Hz，H-7)，5.29(1H，s，H-10)，4.92(1H，d，J＝8.5Hz，H-5)，4.68(1H，d，J＝2.7Hz，H-2°)，4.32(1H，d，J＝8.1Hz，H-20)，4.19(1H，d，J＝8.1Hz，H-20)，3.98(1H，d，J＝7.2Hz，H-3)，3.97(1H，overlapped，OH)，3.60(1H，brs，OH)，2.52(1H，ddd，J＝7.3，9.5，15.0Hz，H-6)，2.34(3H，s，OAc-4)，2.21-2.34(2H，m，H-14°2)，2.25(2H，q，J＝7.6Hz，OCOCH 2CH3)，1.92(1H，m，H-6)，1.84(3H，s，Me-18)，1.83(3H，s，＝CCH 3CO-)，1.80(3H，s，Me-19)，1.72(3H，d，J＝6.9Hz，CH 3CH＝)，1.21(3H，s，Me-17)，1.09(3H，t，J＝7.5Hz，OCOCH2CH 3)，1.08(3H，s，Me-16)。
Claims (10)
1.一种如式10所示的阿齐他赛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a：以如式1所示的三尖杉宁碱为原料，制备对2’位和7位羟基进行保护的三尖杉宁碱衍生物；
步骤b：2’位和7位保护的三尖杉宁碱脱去2位的苯甲酰得到2’位和7位保护2位-去苯甲酰的三尖杉宁碱；
步骤c：将2’位和7位保护2位去苯甲酰的-2-间叠氮基苯甲酰三尖杉宁碱在2位连接上间叠氮基苯甲酰：
步骤d：将步骤c获得的三尖杉宁碱衍生物脱去2’位和7位的保护基；
步骤e：将步骤d的获得的三尖杉宁碱衍生物在2’位进行选择性的保护；
步骤f：将步骤e的获得的三尖杉宁碱衍生物在10位脱去乙酰基；
步骤g：将步骤f的获得的三尖杉宁碱衍生物在10位进行保护；
步骤h：将步骤g的获得的三尖杉宁碱衍生物7位的羟基连接上丙酰基；
步骤i：将步骤h的获得的三尖杉宁碱衍生物脱去2’和10位的保护基制备式10所示的阿齐他赛；
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的对2’位羟基进行保护的保护基选自叔丁基二甲基硅烷(TBS)，对7位羟基进行保护的保护基选自三乙基硅烷(TES)；步骤g中对10位羟基进行保护的保护基为三甲基硅烷（TMS）。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的步骤如下所述
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，
Ⅰ.步骤c的反应溶剂为苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，四氢呋喃(THF)等非质子溶剂；反应试剂为间叠氮基苯甲酸,二环己基碳二亚胺(DCC)等缩合试剂，或
Ⅱ.步骤c的反应试剂为间叠氮基苯甲酰氯、4-二甲氨基吡啶（DMAP）；反应温度为室温至120°C。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，
步骤d的反应溶剂为乙腈,四氢呋喃（THF）等；反应试剂为吡啶和HF，或者为HCl,H2SO4,三氟醋酸等酸性试剂的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇溶液，或者为四丁基氟化铵。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，
步骤e的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，丙酮，吡啶，二甲基亚砜(DMSO)等非质子溶剂；反应试剂为底物叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl），三甲基氯硅烷(TMSCl)，三乙基氯硅烷(TESCl)等羟基保护基。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，
步骤f的反应溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等小于8个碳的伯醇，异丙醇，2-丁醇等小于8个碳的仲醇；反应试剂为水合肼。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，
步骤g的反应溶剂为四氢呋喃（THF）等非质子溶剂，反应试剂为5个当量的N,O-双（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺（BSTFA），催化剂为0.1-0.2个当量的双-（三甲基硅基）胺锂(LHMDS)、双-（三甲基硅基）胺钠(NaHMDS)等强碱。
9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，
步骤h的反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷、氯仿等非质子溶剂；反应试剂为丙酸酐或丙酰氯或丙酰溴；催化剂为三乙胺，三丙胺，三异丁基胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤i的反应溶剂为乙腈，四氢呋喃（THF）等；反应试剂为吡啶和HF，或者为HCl,H2SO4,三氟醋酸等酸性试剂的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇溶液，或者为四丁基氟化铵。
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-
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