CN107922329B - 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年8月14日提交的中国专利申请第201510502909.1号的优先权，所述申请的公开内容援引加入本文。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体。
背景技术
紫杉烷类药物(例如紫杉醇和多西他赛)是优良的抗肿瘤药物，主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等，对头颈部癌、胃癌、胰腺癌和黑色素瘤等也具有一定疗效。然而，虽然紫杉烷类药物的抗癌活性好，但它们的水溶性差、口服给药生物利用度低，因而在临床上只能通过注射给药。这类化合物在用于临床时，常加入非离子表面活性剂如聚乙氧基蓖麻油或吐温-80等助溶，以配制成注射剂。令人遗憾的是，这类表面活性剂具有血管舒张、血压降低、肝脏毒性及严重的过敏反应等副作用，使得紫杉烷类药物在临床应用中受到很大的限制。鉴于此，世界上许多药物学家力图通过剂型改进和结构改造来改变这种状态。
在本发明的申请人于2015年2月提交的第PCT/CN2015/073178号国际专利申请中，报道了具有以下式2的结构的水溶性紫杉烷类前药。这类前药具有良好的水溶性以及与原药一致的抗肿瘤活性，从而消除了原有紫杉烷类注射剂中因助溶剂而带来的毒副作用：
其中R1为叔丁氧基或苯基；R2为H或乙酰基；X为H、C1-6烷基或F；Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；n为1、2、3、4、5或6；W为NR5R6·A或
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；m为0、1、2或3；A为药学可接受的酸。
在上述专利申请中描述了以下两种制备的方法：
其一，以多西他赛或紫杉醇为原料，在三乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的催化下与氨基酸酰氯反应，从而制备式2的化合物；
其二，以多西他赛或紫杉醇为原料，在具有碳二亚胺结构的化合物(如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等)的存在下，以DMAP、三乙胺或吡啶等有机碱作为催化剂与氨基酸反应，从而制备式2的化合物。
这两种方法虽然都能够制得式2化合物，但由于多西他赛和紫杉醇的结构中除了2’位的羟基外，在7位和/或10位也存在羟基，因而在制备过程中会生成7位取代和/或10位取代的产物以及2’位和7位同时取代和/或2’位和10位同时取代的二取代产物，甚至更多位点的取代产物，使得不仅降低了终产物的收率，还产生了大量影响产品质量的杂质。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种制备由式2表示的紫杉烷类衍生物的方法：
其中：
R1为叔丁氧基或苯基；
R2为H或乙酰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W为NR5R6·A或
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；且
A为药学可接受的酸，
所述方法包括：以式1的化合物为原料制备所述式2的化合物：
其中：
R1、X、Y、n如上文中对式2的化合物所定义；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
W1为NR5R6·B或
R5、R6、m如上文中对式2的化合物所定义；且
B为酸。
与第PCT/CN2015/073178号国际专利申请中所公开的两种方法相比，本发明所提供的方法产生极少的(甚至完全不产生)由7位取代和/或10位取代而导致的杂质以及由2’位和7位同时取代和/或由2’位和10位同时取代而导致的二取代杂质，具有更高的收率和产品纯度。
根据本发明的第二方面，本发明提供了一种用于制备式2的化合物的中间体化合物或其多晶型物、溶剂合物或水合物，所述中间体化合物具有以下通式1：
其中，
R1为叔丁氧基或苯基；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W1为NR5R6·B或
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；
B为酸。
附图说明
图1为按照本发明实施例16的方法制备的2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐的HPLC图谱。
图2为按照第PCT/CN2015/073178号国际专利申请所描述方法制备的2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐的HPLC图谱。
图3为按照本发明实施例33的方法制备的2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐的HPLC图谱。
图4为按照第PCT/CN2015/073178号国际专利申请所描述方法制备的2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐的HPLC图谱。
具体实施方式
定义
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
本文所用的术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和的单环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“苄氧羰基”是指通过羰基键与分子的其余部分相连的苄氧基。
本文所用的术语“烯丙氧羰基”是指通过羰基键与分子的其余部分相连的烯丙氧基。
本文所用的术语“可与胺成盐的酸”是指有机化学领域常用的可与胺反应形成盐的无机酸或有机酸。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸等。所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等。
本文所用的术语“药学可接受的酸”是指可药用的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
本发明的化合物可以结晶形式或多晶型物形式存在，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明的化合物可以其溶剂合物特别是水合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，例如水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
制备方法
本发明的一个目的在于提供一种制备由式2表示的紫杉烷类衍生物的方法：
其中：
R1为叔丁氧基或苯基；
R2为H或乙酰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W为NR5R6·A或
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；且
A为药学可接受的酸，
所述方法包括：以式1的化合物为原料制备所述式2的化合物：
其中：
R1、X、Y、n如上文中对式2的化合物所定义；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
W1为NR5R6·B或
R5、R6、m如上文中对式2的化合物所定义；且
B为酸。
根据本发明的一个实施方案，X为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或F。优选地，X为H、甲基或F。
根据本发明的一个实施方案，Y为F或者被一个或多个F取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。优选地，Y为F、CF3、CH2F或CHF2。
根据本发明的一个实施方案，n为1、2或3。
根据本发明的一个实施方案，R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选地，R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基或异丙基。
根据本发明的一个实施方案，m为2或3。
根据本发明的一个实施方案，A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乙磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
根据本发明的一个实施方案，R3为乙酰基、任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。优选地，R3为乙酰基、苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。更优选地，R3为乙酰基、苄氧羰基或3-氯苄氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，当R2为H时，R3为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基，优选为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基，更优选为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基；当R2为乙酰基时，R3为乙酰基。
根据本发明的一个实施方案，R4为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。优选地，R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。更优选地，R4为苄氧羰基或3-氯苄氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，B为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或樟脑磺酸。优选地，B为盐酸。
根据本发明的一个实施方案，当X与Y不同时，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
根据本发明的一个实施方案，所述方法包括：以所述式1的化合物为原料经由以下反应路线1制备所述式2的化合物：
反应路线1
其中R1、R2、R3、R4、X、Y、n、W1和W如上文中所定义。
步骤e：
根据本发明的一个实施方案，步骤e包括将式1的化合物氢解，从而得到式7的化合物。
优选地，所述氢解是在Pd试剂的存在下进行的。
根据本发明的一个实施方案，步骤e包括：
在适当的温度下，向含有式1化合物的有机溶剂中加入Pd试剂，向反应溶液中通入氢气，反应完毕后经后处理制得式7的化合物。
优选地，所述温度为-30-50℃，优选10-35℃。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯或其组合，更优选为四氢呋喃或乙酸乙酯。
优选地，所述Pd试剂为Pd/C、PdCl2、Pd(PPh3)4或其组合，更优选为Pd/C，更优选为含Pd量为5-30％的Pd/C，最优选为含Pd量为5-10％的Pd/C。
优选地，所述Pd试剂的量为式1的化合物的量的5-60％，优选10-30％。
优选地，所通入的氢气的压力为1-5atm，优选1-2atm。
步骤f：
根据本发明的一个实施方案，步骤f包括使式7的化合物与所述药学可接受的酸A的盐反应，从而得到式2的化合物。
根据本发明的一个实施方案，当酸A为甲磺酸时，所述酸A的盐优选为甲磺酸银。
根据本发明的一个实施方案，步骤f包括：
在适当的温度下，将步骤e中所得的式7的化合物在有机溶剂中溶解后，用酸A的盐的水溶液(用酸A将pH调节至pH 5以下)洗涤，从而得到式2的化合物。所述有机溶剂为可溶解式7的化合物的非质子有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、乙腈等。
优选地，所述温度为-10-30℃，优选0-15℃。
根据本发明的另一个实施方案，当酸A为甲磺酸时，步骤f包括：
在适当的温度下，向含有式7的化合物的有机溶剂中加入甲磺酸银的乙腈溶液，避光搅拌，反应完成后经后处理得到相应的式2的化合物。所述有机溶剂为可溶解式7的化合物的非质子有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、乙腈等。
优选地，所述温度为-30-50℃，优选-10-30℃。
优选地，式7的化合物与甲磺酸银的摩尔比为1:(0.8-1.1)。
根据本发明的一个实施方案，式1的化合物可经由以下反应路线2制得：
反应路线2
其中R1、R2、R3、R4、X、Y、n和W1如上文中所定义；且
G为羟基或卤素。
根据本发明的一个实施方案，G为羟基、Cl或Br。
步骤a：
根据本发明的一个实施方案，步骤a包括使式3的化合物与酰化试剂反应，从而得到式4的化合物。
根据本发明的一个实施方案，所述酰化试剂为氯甲酸苄酯、3-氯苄基氯甲酸酯、4-氯苄基氯甲酸酯或氯甲酸烯丙酯。
根据本发明的一个实施方案，可以参照第US6307071号专利或徐少杰，《多西他赛合成工艺》，科技导报2010(28)13:82-86中报道的方法进行步骤a的反应。
步骤b：
根据本发明的一个实施方案，步骤b包括使式4的化合物与式8的化合物反应，从而制得式5的化合物。
优选地，步骤b的反应是在碱性试剂的存在下进行的。
根据本发明的一个实施方案，可以参照第US5336785号专利或徐少杰，《多西他赛合成工艺》，科技导报2010(28)13:82-86中报道的方法进行步骤b的反应。
根据本发明的一个实施方案，步骤b包括：
在适当的温度下，使式4的化合物与式8的化合物在碱性试剂的存在下，在有机溶剂中反应，从而制得式5的化合物。
优选地，所述温度为-40-40℃，优选-20-10℃。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或其组合。
优选地，所述碱性试剂为氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂或其组合，更优选为氢化钠。
步骤c：
根据本发明的一个实施方案，步骤c包括在酸性条件下使式5的化合物脱去2’位的保护基，从而得到式6的化合物。
优选地，步骤c在-10-60℃，优选20-35℃的反应温度下进行。
优选地，所述酸性条件为酸与水的混合物，例如乙酸与水的混合物。
步骤d：
根据本发明的一个实施方案，步骤d包括使式6的化合物与式9的化合物在含氮碱性有机试剂或者由含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的存在下反应。
优选地，所述含氮碱性有机试剂为有机碱，例如三乙胺、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)或其组合。
优选地，所述具有碳二亚胺结构的化合物为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或其组合。
优选地，在由含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂中，前者与后者的摩尔比为1:(1-5)。
根据本发明的一个实施方案，当式9的化合物中的G为卤素(例如Cl或Br)时，步骤d在含氮碱性有机试剂的存在下进行。
根据本发明的一个实施方案，当式9的化合物中的G为卤素(例如Cl或Br)时，步骤d包括：
在适当的温度下，在含氮碱性有机试剂的存在下，使式6的化合物与式9的化合物在有机溶剂中反应，从而制得式1的化合物。
优选地，所述温度为-100-40℃，优选-60-0℃，更优选-30-0℃。
优选地，式6的化合物、式9的化合物与含氮碱性有机试剂的摩尔比为1:(1-12.0):(1-15.0)，优选1:(1-4.0):(1-8.0)。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其组合。
根据本发明的一个实施方案，当式9的化合物中的G为羟基时，步骤d在含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的存在下进行
根据本发明的一个实施方案，当式9的化合物中的G为羟基时，步骤d包括：
在适当的温度下，在含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的存在下，使式6的化合物与式9的化合物在有机溶剂中反应，从而制得式1的化合物。
优选地，所述温度为-60-40℃，优选-30-30℃，更优选-30-0℃。
优选地，式6的化合物、式9的化合物与含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的摩尔比为1:(1-12.0):(1-15.0)，优选1:(1-4.0):(1-8.0)。
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其组合。
根据本发明的一个实施方案，其中G为卤素(例如Cl或Br)的式9的化合物可以通过使其中G为羟基的相应化合物与卤代试剂(例如二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷等)进行卤代反应而得到。
与第PCT/CN2015/073178号国际专利申请中所公开的两种方法相比，本发明的方法具有以下优点：
本发明方法克服了原有路线中存在的产生由7位取代和/或10位取代而导致的杂质、由2’位和7位同时取代和/或由2’位和10位同时取代而导致的二取代杂质以及甚至更多取代的杂质的缺陷。采用本发明的方法制得的式2的化合物具有更高的收率和产品纯度。
中间体化合物
本发明的另一目的在于提供一种用于制备式2的化合物的中间体化合物或其多晶型物、溶剂合物或水合物，所述中间体化合物具有以下通式1：
其中，
R1为叔丁氧基或苯基；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W1为NR5R6·B或
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；
B为酸。
根据本发明的一个实施方案，R3为乙酰基、任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。优选地，R3为乙酰基、苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。更优选地，R3为乙酰基、苄氧羰基或3-氯苄氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，R4为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。优选地，R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。更优选地，R4为苄氧羰基或3-氯苄氧羰基。
根据本发明的一个实施方案，X为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或F。优选地，X为H、甲基或F。
根据本发明的一个实施方案，Y为F或者被一个或多个F取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。优选地，Y为F、CF3、CH2F或CHF2。
根据本发明的一个实施方案，n为1、2或3。
根据本发明的一个实施方案，R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选地，R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基或异丙基。
根据本发明的一个实施方案，m为2或3。
根据本发明的一个实施方案，B为可与胺成盐的酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或樟脑磺酸。优选地，B为盐酸。
根据本发明的一个实施方案，R3为乙酰基、苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基；R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基；X为H、甲基或F；Y为F、CF3、CH2F或CHF2；n为1、2或3；R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基或异丙基；m为2或3；且B为盐酸。
根据本发明的一个实施方案，当X与Y不同时，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
根据本发明的一个实施方案，本发明的式1的化合物选自：
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本领域普通技术人员能够根据实际情况确定干燥剂的用量与结晶溶剂的的用量。
多西他赛水溶性衍生物及中间体的制备
实施例1
7,10-O-二苄氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III的制备
室温下，将10-脱乙酰巴卡丁III(13.0g，23.9mmol)溶于无水四氢呋喃(180ml)，加入DMAP(29.1g，0.239mol)，缓慢加热至40-50℃。滴加含有氯甲酸苄酯(40.7g，0.239mol)的无水四氢呋喃溶液(80ml)，经HPLC监测反应。反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(300ml)溶解，用饱和氯化铵(50ml×2)洗涤有机层，再用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和石油醚结晶，得到白色固体18.6g，收率96％。ESI-MS[M]+＝812.24；13C-NMR(600MHz，CDCl3)δ：10.61，15.37，20.09，22.56，25.62，26.57，33.44，38.36，42.69，47.43，56.30，67.96，67.98，69.87，70.05，74.31，75.61，76.36，78.71，78.95，80.60，83.94，128.26，128.32，128.36，128.44，128.49，128.60，128.65，129.29，130.10，131.46，133.70，135.24，135.33，145.64，154.18，154.20，166.97，170.73，201.96。
实施例2
7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)-10-脱乙酰巴卡丁III的制备
以10-脱乙酰巴卡丁III为原料，3-氯苄基氯甲酸酯为羟基保护剂，按照实施例1的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝880.21
实施例3
7,10-O-二烯丙氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III的制备
以10-脱乙酰巴卡丁III为原料，氯甲酸烯丙酯为羟基保护剂，按照实施例1的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝712.23
实施例4
2’-O-(1-乙氧基乙基)-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛的制备
将7,10-O-二苄氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III(8.2g，10mmol)溶于无水四氢呋喃(90ml)，将溶液冷却至-20℃，加入60wt％氢化钠(600mg，15mmol)，搅拌30min，滴加含有(3R,4S)-3-(1-乙氧基乙氧基)-2-氧代-4-苯基-氮杂环丁基羧酸叔丁酯(4.4g，13mmol)的无水四氢呋喃溶液(50ml)，滴加时反应容器内的温度不超过-15℃，滴加完毕后缓慢升温至0℃，经HPLC监测反应。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化铵(5ml)，通过减压浓缩除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(100ml)溶解，将有机层依次用饱和氯化铵(30ml×2)，饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯-石油醚结晶，得到白色固体10.5g，收率91％。ESI-MS[M]+＝1147.32；13C-NMR(600MHz,CDCl3)δ：10.69，14.74，18.45，20.93，22.55，26.34，28.22，30.97，33.44，35.32，43.19，46.98，56.26，58.49，69.98，70.12，72.37，73.57，74.32，75.37，76.42，78.37，78.70，80.25，80.94，83.86，126.81，128.10，128.25，128.27，128.45，128.54，128.63，128.73，128.87，129.07，130.18，132.57，133.77，135.14，135.26，141.76，154.18，166.94，170.25，201.56。
实施例5
2’-O-(1-乙氧基乙基)-7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛的制备
以7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)-10-脱乙酰巴卡丁III为原料，按照实施例4的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝1215.36
实施例6
2’-O-(1-乙氧基乙基)-7,10-O-二烯丙氧羰基多西他赛的制备
以7,10-O-二烯丙氧羰基-10-脱乙酰巴卡丁III为原料，按照实施例4的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝1047.41
实施例7
7,10-O-二苄氧羰基多西他赛的制备
室温下，将2’-O-(1-乙氧基乙基)-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛(5g，4.4mmol)溶于乙酸(32ml)，缓慢滴加水(5ml)，滴加完毕后，在室温下反应，经HPLC监测反应。反应完毕后，继续向反应混合物中加入水(70ml)，有白色固体析出，过滤，将滤饼用冷水洗涤(30ml×2)后减压真空干燥，得白色固体4.5g，收率96％。ESI-MS[M]+＝1075.38；13C-NMR(600MHz,CDCl3)δ：10.65，14.69，20.90，22.51，26.30，28.18，29.66，30.89，33.39，35.28，43.14，46.93，56.20，69.93，70.08，72.28，73.54，74.27，75.33，76.33，78.32，78.63，80.19，80.87，83.81，126.76，128.04，128.20，128.32，128.41，128.58，128.67，128.81，129.02，130.13，132.49，133.72，135.08，135.20，138.33，141.67，154.09，154.12，155.32，166.83，170.21，172.69，201.51。
实施例8
7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛的制备
以2’-O-(1-乙氧基乙基)-7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛为原料，按照实施例7的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝1143.29
实施例9
7,10-O-二烯丙氧羰基多西他赛的制备
以2’-O-(1-乙氧基乙基)-7,10-O-二烯丙氧羰基多西他赛为原料，按照实施例7的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝975.33
实施例10
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐的制备(化合物1)
1)4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的制备：于烧瓶中，将4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(1.67g，9mmol)加入到二氯亚砜(10ml)中，缓慢加热至40℃，反应4小时。通过减压蒸发除去二氯亚砜，加入无水二氯甲烷(25ml)，再通过减压蒸发除去溶剂，向残余物中加入无水二氯甲烷(60ml)，备用。
2)在-50℃下，在150ml无水二氯甲烷(DCM)中加入7,10-O-二苄氧羰基多西他赛(2.2g，2mmol)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(1.4g，11.5mmol)，搅拌使之溶解。缓缓滴加1)中制得的4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液，经HPLC检测反应，反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节pH约2.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得白色固体2.16g，收率85％。ESI-MS[M+H]+＝1207.53；13C-NMR(600MHz,DMSO)δ：10.83，14.62，21.52，22.88，26.57，27.27，28.56，31.13，33.34，34.62，40.41，42.69，43.26，46.65，52.34，55.34，55.84，69.83，69.93，71.73，74.31，75.56，75.99，77.05，78.32，79.14，80.13，83.17，85.84，87.05，127.83，128.8，128.84，128.96，129.02，129.16130.07，130.12，132.66，134.06，135.53，135.63，137.50，141.78，153.88，153.93，155.66，165.65，169.05，170.5，202.1。
实施例11
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛盐酸盐的制备(化合物2)
以7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛为原料，4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐为酰化剂，按照实施例10的操作制得标题化合物。ESI-MS[M+H]+＝1275.39
实施例12
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐的制备(化合物6)
以7,10-O-二苄氧羰基多西他赛为原料，4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酸盐酸盐为酰化剂，按照实施例10的操作制得标题化合物。ESI-MS[M+H]+＝1207.47
实施例13
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7,10-O-二烯丙氧羰基多西他赛盐酸盐的制备(化合物8)
以7,10-O-二烯丙氧羰基多西他赛为原料，4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酸盐酸盐为酰化剂，按照实施例10的操作制得标题化合物。ESI-MS[M+H]+＝1107.43
实施例14
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐的制备(化合物17)
以7,10-O-二苄氧羰基多西他赛为原料，4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐为酰化剂，按照实施例10的操作制得标题化合物。ESI-MS[M+H]+＝1235.48.
实施例15
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-三氟甲基丁酰基]-7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛盐酸盐的制备(化合物19)
以7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛为原料，4-N,N-二甲基氨基-2(R)-三氟甲基丁酸盐酸盐为酰化剂，按照实施例10的操作制得标题化合物。ESI-MS[M+H]+＝1325.37.
实施例16
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐的制备
室温下，将2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物1，1.25g，1mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)，加入10％Pd/C(120mg)，通入氢气，在室温下反应1.5小时。反应完全后，用无水四氢呋喃(20ml)稀释反应液，过滤，将滤饼通过减压浓缩除去溶剂，得到白色固体0.88g，收率90％。ESI-MS[M+H]+＝939.37；13C-NMR(600MHz,DMSO)δ:209.458，169.376，168.425，167.682，167.513，166.869，165.229，155.167，137.026，136.896，135.884，133.171，131.278，129.960，129.539，128.542，128.044，127.201，86.406，85.187，83.701，80.367，79.033，78.811，78.596，76.788，75.416，74.703，73.715，71.883，70.710，67.308，57.007，54.708，51.949，45.925，42.867，42.515，42.086，39.909，39.771，39.625，39.488，39.350，39.212，39.074，38.077，36.391，34.675，29.777，28.980，28.337，28.061，26.566，26.436，26.298，23.209，22.405，20.627，13.806，13.614，10.717，9.667。
实施例16所制备的产物的HPLC纯度为99.2％，其HPLC图谱参见图1。
比较例1
按照第PCT/CN2015/073178号国际专利申请所描述的方法制备2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐
在-15℃下，在150ml二氯甲烷(DCM)中加入多西他赛(2.1g)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(1.8g)，搅拌使之溶解，缓缓滴加4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐(以4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐为原料制得)的二氯甲烷溶液，经HPLC检测反应，反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节pH约3.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到白色固体，收率51％。
比较例1所制备的产物的HPLC纯度为96.5％，其HPLC图谱参见图2。
由以上数据可以看出按照本发明提供的制备方法制备得到的水溶性多西他赛衍生物的纯度高于按照第PCT/CN2015/073178号国际专利申请所描述的方法制得的相应产物的纯度。
实施例17
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐的制备
以2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物17)为原料，按照实施例16的操作制得标题化合物，收率88％，HPLC纯度98.54％。ESI-MS[M+H]+＝967.41.
实施例18
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐的制备
室温下，将2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐(1.0g，10mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入含有甲磺酸银(208mg，10mmol)的乙腈溶液(1ml)，避光搅拌，取样过滤，用AgNO3溶液监测滤液中是否还含有氯离子，反应完全后，过滤，将滤液通过减压浓缩除去有机溶剂，得白色固体1g，收率96％。
实施例19
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐的制备
以2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐为原料，按照实施例18的操作制备标题化合物。
紫杉醇水溶性衍生物及中间体的制备
实施例20
7-O-苄氧羰基-巴卡丁III的制备
室温下，将巴卡丁III(15.0g，25.6mmol)溶于无水四氢呋喃(200ml)，加入DMAP(31.2g，0.256mol)，缓慢加热至40-50℃，滴加含有氯甲酸苄酯(43.6g，0.256mol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)，经HPLC监测反应。反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(300ml)溶解，用饱和氯化铵(50ml×2)洗涤有机层，再用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和石油醚结晶，得白色固体17.5g，收率95％。ESI-MS[M]+＝720.19。
实施例21
7-O-(3-氯苄氧羰基)-巴卡丁III的制备
以巴卡丁III为原料，3-氯苄基氯甲酸酯为羟基保护剂，按照实施例20的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝754.21
实施例22
7-O-(4-氯苄氧羰基)-巴卡丁III的制备
以巴卡丁III为原料，4-氯苄基氯甲酸酯为羟基保护剂，按照实施例20的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝754.17
实施例23
2’-O-(1-乙氧基乙基)-7-O-苄氧羰基紫杉醇的制备
将7-O-苄氧羰基-巴卡丁III(7.2g，10mmol)溶于无水四氢呋喃(80ml)，冷却至-20℃，加入60％氢化钠(600mg，15mmol)，搅拌30min，滴加含有(3R,4S)-1-苯甲酰基-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基-2-氮杂环丁酮(4.41g，13mmol)的无水四氢呋喃溶液(50ml)，滴加时反应容器内的温度不超过-10℃，滴加完毕后缓慢升温至0℃，经HPLC监测反应。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化铵(5ml)，通过减压浓缩除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(100ml)溶解，将有机层依次用饱和氯化铵(30ml×2)，饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯-石油醚结晶，得到白色固体9.5g，收率90％。ESI-MS[M]+＝1059.38。
实施例24
2’-O-(1-乙氧基乙基)-7-O-(3-氯苄氧羰基)紫杉醇的制备
以7-O-(3-氯苄氧羰基)-巴卡丁III为原料，按照实施例23的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝1093.18
实施例25
2’-O-(1-乙氧基乙基)-7-O-烯丙氧羰基紫杉醇的制备
以7-O-烯丙氧羰基-巴卡丁III为原料，按照实施例23的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝1009.37
实施例26
7-O-苄氧羰基紫杉醇的制备
室温下，将2’-O-(1-乙氧基乙基)-7-O-苄氧羰基紫杉醇(3g，2.8mmol)溶于乙酸(15ml)中，缓慢滴加水(3ml)，滴加完毕后，经HPLC监测反应。反应完毕后，向反应中加入水(50ml)，有白色固体析出，过滤，将滤饼用冷水洗涤(25ml×2)后，减压真空干燥，得白色固体2.74g，收率98％。ESI-MS[M]+＝987.34。
实施例27
7-O-(3-氯苄氧羰基)紫杉醇的制备
以2’-O-(1-乙氧基乙基)-7-O-(3-氯苄氧羰基)紫杉醇为原料，按照实施例26的操作制得标题化合物。ESI-MS[M]+＝1021.29。
实施例28
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐的制备(化合物10)
1)4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的制备：于烧瓶中，将4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(1.67g，9mmol)加入二氯亚砜(10ml)中，缓慢加热至40℃，反应4小时。通过减压蒸发除去二氯亚砜，加入无水二氯甲烷(25ml)，再通过减压蒸发除去溶剂，向残余物中加入无水二氯甲烷(60ml)，备用。
2)在-50℃下，在150ml无水二氯甲烷(DCM)中加入7-O-苄氧羰基紫杉醇(2.2g，2.2mmol)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(1.4g，11.5mmol)，搅拌使之溶解；缓缓滴加1)中制得的4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液，经HPLC检测反应。反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节pH约2.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得白色固体2.05g，收率80％。ESI-MS[M+H]+＝1119.41。
实施例29
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-(4-氯苄氧羰基)紫杉醇盐酸盐的制备(化合物12)
以7-O-(4-氯苄氧羰基)紫杉醇为原料，4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐为酰化剂，按照实施例28的操作制得标题化合物。ESI-MS[M+H]+＝1153.39。
实施例30
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐的制备(化合物23)
以7-O-苄氧羰基紫杉醇为原料，4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐为酰化剂，按照实施例28的操作制得标题化合物。ESI-MS[M+H]+＝1147.39。
实施例31
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7-O-(3-氯苄氧羰基)紫杉醇盐酸盐的制备(化合物14)
在室温下，在150ml乙腈中加入4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酸盐酸盐(2.0g，10.7mmol)、DMAP(1.8g，14.8mmol)、二环己基碳二亚胺(3.2g，15.3mmol)。加入7-O-(3-氯苄氧羰基)紫杉醇(1.6g，1.56mmol)，反应18小时。反应完全后通过减压蒸发除去溶剂，将残余物用二氯甲烷(100ml)溶解，用饱和氯化钠水溶液(盐酸调节pH约3.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮溶解，加入异丙醚析晶，得到白色固体1.58g，收率85％。ESI-MS[M+H]+＝1153.47。
实施例32
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐的制备(化合物28)
以7-O-苄氧羰基紫杉醇为原料，4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酸盐酸盐为酰化剂，按照实施例31的操作制得标题化合物。ESI-MS[M+H]+＝1147.39。
实施例33
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐的制备
室温下，将2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐(1.30g，1.1mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)，加入10％Pd/C(130mg)，用氮气置换空气后，通入氢气，在室温下搅拌。反应完全后，用无水四氢呋喃(20ml)稀释反应液，过滤，将滤饼通过减压浓缩除去溶剂，得到白色固体1.05g，收率91％。
实施例33所制备的产品的HPLC纯度为97.99％，其HPLC图谱参见图3。
比较例2
按照第PCT/CN2015/073178号国际专利申请所描述的方法制备2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐
1)4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的制备：于烧瓶中，将4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)加入二氯亚砜(10ml)中，缓慢加热至40℃，反应4小时。通过减压蒸发除去二氯亚砜，加入无水二氯甲烷15ml，再通过减压蒸发除去溶剂，在残余物中加入无水二氯甲烷(60ml)，备用。
2)在-50℃下，在150ml二氯甲烷(DCM)中加入紫杉醇(1.6g)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(1.4g)，搅拌溶使之解。缓缓滴加步骤1)中制得的4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液，经HPLC检测反应。反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节pH约3.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到白色固体，收率50％。
比较例2所制备的产品的HPLC为纯度95.52％，其HPLC图谱参见图4。
由以上数据可以看出按照本发明提供的制备方法制备得到的水溶性紫杉醇衍生物的纯度高于按照第PCT/CN2015/073178号国际专利申请所描述的方法制得的相应产物的纯度。
实施例34
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐的制备
以2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7-O-(3-氯苄氧羰基)紫杉醇盐酸盐为原料，按照实施例33的操作制得标题化合物，收率90％，HPLC纯度97.52％。
实施例35
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐的制备
以2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-(4-氯苄氧羰基)紫杉醇盐酸盐为原料，按照实施例33的操作制得标题化合物，收率91％，HPLC纯度97.43％。ESI-MS[M+H]+＝1013.38。
实施例36
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐的制备
室温下，将2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐(1.0g，1mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，加入含有甲磺酸银(20.8mg，1mmol)的乙腈溶液(1ml)，避光搅拌，取样过滤，用AgNO3溶液监测滤液中是否还有氯离子，反应完全后，过滤，滤液通过减压浓缩除去有机溶剂，得白色固体1g，收率94％。
实施例37
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐的制备
以2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐为原料，按照实施例36的操作制得标题化合物。
按照上面描述的方法，发明人还制备了以下化合物：
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二(4-氯苄氧羰基)多西他赛盐酸盐(化合物3)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二烯丙氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物4)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7,10-O-二(4-氯苄氧羰基)多西他赛盐酸盐(化合物5)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛盐酸盐(化合物7)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-烯丙氧羰基紫杉醇盐酸盐(化合物9)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-(3-氯苄氧羰基)紫杉醇盐酸盐(化合物11)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7-O-(4-氯苄氧羰基)紫杉醇盐酸盐(化合物13)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐(化合物15)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7-O-烯丙氧羰基紫杉醇盐酸盐(化合物16)
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基-氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物18)
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-氟甲基丁酰基]-7,10-O-二(3-氯苄氧羰基)多西他赛盐酸盐(化合物20)
2′-O-[4-N-甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物21)
2′-O-[4-N-(吡咯烷-1-基)-2-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物22)
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基-氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-(4-氯苄氧羰基)紫杉醇盐酸盐(化合物24)
2′-O-[4-N-(哌啶烷-1-基)-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-(4-氯苄氧羰基)紫杉醇盐酸盐(化合物25)
2′-O-[4-N-甲基氨基-2-氟甲基丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐(化合物26)
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物27)
2′-O-[4-氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物29)
2′-O-[4-氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐(化合物30)
2′-O-[4-N-异丙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物31)
2′-O-[4-N-异丙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐(化合物32)
2′-O-[3-N-二甲基氨基-2(R)-氟代丙酰基]-7,10-O-二苄氧羰基多西他赛盐酸盐(化合物33)
2′-O-[5-N,N-二甲基氨基-2-氟代戊酰基]-7-O-苄氧羰基紫杉醇盐酸盐(化合物34)
从以上提供的实施例以及附图1-4可以看出，与第PCT/CN2015/073178号国际专利申请中所公开的方法相比，本发明所提供的方法产生极少的(甚至完全不产生)由7位取代和/或10位取代而导致的杂质以及由2’位和7位同时取代和/或由2’位和10位同时取代而导致的二取代杂质，具有更高的收率和产品纯度。
Claims (50)
1.制备式2的化合物的方法：
其中：
R1为叔丁氧基或苯基；
R2为H或乙酰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W为NR5R6·A或
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；且
A为药学可接受的酸，
其特征在于：以式1的化合物为原料经由以下反应路线1制备所述式2的化合物：
反应路线1
其中：
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
W1为NR5R6·B或
且
B为酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当R2为H时，R3为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；当R2为乙酰基时，R3为乙酰基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：当R2为H时，R3为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：当R2为H时，R3为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
5.如权利要求1所述的方法，其中X为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或F。
6.如权利要求5所述的方法，其中X为H、甲基或F。
7.如权利要求1所述的方法，其中Y为F或者被一个或多个F取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
8.如权利要求7所述的方法，其中Y为F、CF3、CH2F或CHF2。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：当X与Y不同时，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中n为1、2或3。
11.如权利要求1所述的方法，其中R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
12.如权利要求11所述的方法，其中R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基或异丙基。
13.如权利要求1所述的方法，其中m为2或3。
14.如权利要求1所述的方法，其中A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乙磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
15.如权利要求1所述的方法，其中R3为乙酰基、任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
16.如权利要求15所述的方法，其中R3为乙酰基、苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
17.如权利要求1所述的方法，其中R4为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
18.如权利要求17所述的方法，其中R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
19.如权利要求1所述的方法，其中B为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或樟脑磺酸。
20.如权利要求19所述的方法，其中B为盐酸。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其特征在于：步骤e包括将所述式1的化合物氢解，从而得到式7的化合物。
22.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其特征在于：步骤f包括使式7的化合物与所述药学可接受的酸A的盐反应，从而得到所述式2的化合物。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于：当A为甲磺酸时，所述A的盐为甲磺酸银。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式1的化合物是经由以下反应路线2制得的：
反应路线2
其中R1、R2、R3、R4、X、Y、n和W1如权利要求1中所定义；且
G为羟基或卤素。
25.如权利要求24所述的方法，其中G为羟基、Cl或Br。
26.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于：步骤a中的酰化试剂为氯甲酸苄酯、3-氯苄基氯甲酸酯、4-氯苄基氯甲酸酯或氯甲酸烯丙酯。
27.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于：步骤b在碱性试剂的存在下进行。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述碱性试剂为氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂或其组合。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述碱性试剂为氢化钠。
30.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于：步骤c在酸性条件下进行。
31.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于：当G为卤素时，步骤d在含氮碱性有机试剂的存在下进行；当G为羟基时，步骤d在含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂的存在下进行。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述含氮碱性有机试剂为三乙胺、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或其组合。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述具有碳二亚胺结构的化合物为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或其组合。
34.式1的化合物：
其中：
R1为叔丁氧基或苯基；
R3为乙酰基、任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
R4为任选地被一个或多个卤素取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基；
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W1为NR5R6·B或
R5、R6各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；
B为酸。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R3为乙酰基、任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R3为乙酰基、苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
37.如权利要求34所述的化合物，其中R4为任选地被一个或多个氯取代的苄氧羰基、或烯丙氧羰基。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R4为苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、4-氯苄氧羰基或烯丙氧羰基。
39.如权利要求34所述的化合物，其中X为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或F。
40.如权利要求39所述的化合物，其中X为H、甲基或F。
41.如权利要求34所述的化合物，其中Y为F或者被一个或多个F取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
42.如权利要求41所述的化合物，其中Y为F、CF3、CH2F或CHF2。
43.如权利要求34所述的化合物，其特征在于：当X与Y不同时，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
44.如权利要求34所述的化合物，其中n为1、2或3。
45.如权利要求34所述的化合物，其中R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基或异丙基。
47.如权利要求34所述的化合物，其中m为2或3。
48.如权利要求34所述的化合物，其中B为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或樟脑磺酸。
49.如权利要求48所述的化合物，其中B为盐酸。
50.如权利要求34所述的化合物，其选自：
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