CN113912567A - 吡喃葡萄糖基衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物类化合物的制备方法、其中间体以及其中间体的制备方法。本发明所提供的制备方法操作简单，后处理简便，纯化容易，总收率高，所得产物光学纯度高，过程安全可控，适于工业化生产。
Description
发明领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物类化合物的制备方法及其重要中间体。
发明背景
国际申请PCT/CN2016/079634(WO 2016173425)公开了如式(I)所示的化合物及其制备方法，所述化合物可作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂用于治疗治疗糖尿病和糖尿病相关疾病。该申请中公开了两种制备式(I)所示化合物的方法，其合成路线如下所示。
合成路线1：
合成路线2：
其中，合成路线1以化合物M为起始物料，经过与二甲基锌的加成及脱除羟基上的保护基团得到式(I)所示化合物；合成路线2以化合物M为起始物料，先与甲基格氏试剂发生加成反应，再经氧化、还原、脱除羟基上的保护基得到式(I)所示化合物。
其中，化合物M的合成路线如下所示：
无论是合成路线1还是合成路线2，均需经过2次硅胶柱层析纯化，总收率均小于5％，对设备的要求较高，合成成本极高，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术中制备式(I)所示化合物存在的问题，本发明对式(I)所示化合物的合成路线进行了优化摸索，提供了一种适合于工业化生产的制备方法。一方面，该制备方法合成步骤较少、中间体的收率较高，能有效去除杂质，使得总收率大大提高；具体地，总收率可达10％以上，所得产物的光学纯度高，大大降低了生产成本。另一方面，该制备过程无需使用硅胶柱层析纯化，后处理简便，纯化容易，对设备的要求低，过程更加安全可控，简便。
具体地，本发明所述式(VIII)所示的中间体化合物可以通过以下方法制备得到：
其中，R是H、C2-8烷基(例如，乙基、正丙基、正丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基等)、C4-8烯基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、叔丁氧基羰基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
具体地，制备如式(VIII)所示的中间体化合物的方法包含以下步骤：首先，化合物(XII)在次氯酸钠、TEMPO和溴化钾的氧化体系下，经过氧化得到化合物(XI)；然后，化合物(XI)与取代或非取代的哌嗪反应，得到化合物(X)；接着，化合物(X)经氧化得到化合物(IX)；最后，特戊酸碘甲酯先与异丙基氯化镁氯化锂或异丙基氯化镁反应，再与化合物(IX)发生格氏反应，得到化合物(VIII)。
其他合成方法，只要可以制备得到式(VIII)所示的化合物，均可以引入到本发明所述的制备方法中。
本发明涉及式(I)所示化合物的制备方法、其中间体以及相关中间体的制备方法。
一方面，本发明涉及式(Va)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：式(VIa)所示化合物在钛酸异丙酯存在的条件下，与甲基化试剂1进行加成反应，得到式(Va)所示的化合物，
其中，R3a是C2-8烷基、C4-8烯基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、叔丁氧基羰基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基(即，
)、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基(例如
)、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
在一些实施方案中，所述反应任选地在手性配体1存在的条件下进行，所述手性配体1为双羟基手性配体或金属配体。
在另一些实施方案中，所述双羟基手性配体为R-1,1'-联-2-萘酚((R)-BINOL)、(4R,5R)-2,2-二甲基-a,a,a',a'-四苯基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇(TADDOL)、(S)-(-)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-2-萘酚((S)-H8-BINOL)或Salen配体。
在另一些实施方案中，所述金属配体为金属-Salen配体、金属-BINOL配体或(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-金属配体。
在又一些实施方案中，所述金属-Salen配体为Zn-Salen配体、Mn-Salen配体、Ti-Salen配体或Cr-Salen配体；优选地，所述金属-Salen配体为Ti-Salen配体。
在又一些实施方案中，所述金属-BINOL配体为Zn-BINOL配体、Mn-BINOL配体、Ti-BINOL配体或Cr-BINOL配体。
在又一些实施方案中，所述(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-金属配体为：(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-Zn配体，(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-Mn配体，(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-Ti配体，或(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-Cr配体。
在又一些实施方案中，所述金属-BINOL配体中BINOL为R构型或S构型。
在又一些实施方案中，所述Salen配体、Zn-Salen配体、Mn-Salen配体、Ti-Salen配体和Cr-Salen配体分别优选为以下结构：
在又一些实施方案中，所述金属-Salen配体的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.1～1.0倍。
在又一些实施方案中，所述Salen配体的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.05～1.0倍。
在另一些实施方案中，所述手性配体1为R-1,1'-联-2-萘酚((R)-BINOL)、(4R,5R)-2,2-二甲基-a,a,a',a'-四苯基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇(TADDOL)、(S)-(-)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-2-萘酚((S)-H8-BINOL)、Salen配体、金属-Salen配体、金属-BINOL配体或(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-金属配体。
在又一些实施方案中，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.01～0.9倍；优选地，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.05～0.2倍；优选地，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.05倍、0.1倍或0.2倍。
在又一些实施方案中，所述Ti-BINOL配体的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.01～0.20倍；优选地，所述Ti-BINOL配体的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.01～0.10倍。
在又一些实施方案中，所述Salen配体的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.0倍以下；优选地，所述Salen配体的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.2倍以下。
在一些实施方案中，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.5～8.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.0～5.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.4～4.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的2.0～4.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.9倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.4、2.0、3.0或4.0倍。
在一些实施方案中，所述甲基化试剂1为甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基锂、三甲基铝或二甲基锌。
在另一些实施方案中，所述甲基化试剂1的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.0～6.0倍；优选地，所述甲基化试剂1的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～6.0倍；优选地，所述甲基化试剂1的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～5.0倍。
在又一些实施方案中，所述二甲基锌的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.0～6.0倍；优选地，所述二甲基锌的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～6.0倍。
在又一些实施方案中，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.0～6.0倍；优选地，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～6.0倍；优选地，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～5.0倍；优选地，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0倍、4.5倍、5.0倍或6.0倍。
如本发明所述，甲基溴化镁可以为规格为3mol/L的甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液。
在一些实施方案中，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯或它们的任意组合。
在又一些实施方案中，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应中，甲基化试剂1为甲基溴化镁，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯或其任意组合；或者，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应中，甲基化试剂1为二甲基锌，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯或其任意组合。
在一些实施方案中，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应在室温条件下进行。在一些实施方案中，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应中，反应温度为10℃～40℃；优选地，所述反应的反应温度为20℃～35℃；优选地，所述反应的反应温度为20℃～32℃；优选地，所述反应的反应温度为20℃～30℃。
在一些实施方案中，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应中，式(VIa)所示化合物可以通过滴加的方式加入到反应体系中；任选地，滴加式(VIa)所示化合物的过程中，反应体系保持在一定温度下。优选地，滴加式(VIa)所示化合物时，反应体系的温度为-20℃～25℃；优选地，滴加式(VIa)所示化合物时，反应体系的温度为-10℃～0℃；优选地，滴加式(VIa)所示化合物时，反应体系的温度为-5℃～0℃。
如本发明所述，所述反应通过甲基化试剂对醛基进行不对称加成反应，引入新的手性中心，此反应通过对甲基化试剂、手性配体和/或其他反应条件的选择优化可以得到高ee值产物，且中间体式(Va)所示化合物的产率高。具体地，甲基化试剂的类型和用量对该反应的影响是不一样的。当甲基化试剂为甲基溴化镁，且甲基溴化镁的用量为4.0～6.0当量时，反应完全，且产物的ee值高。
在一些实施方案中，所述式(VIa)所示化合物可以通过以下方法制备得到：
步骤a：式(VIIIa)所示化合物在碱性试剂1作用下发生水解反应，得到式(VIIa)所示的化合物，
步骤b：式(VIIa)所示化合物在氧化剂1作用下经氧化反应，得到式(VIa)所示的化合物，
其中，所述R3a具有本发明所描述的含义。
在另一些实施方案中，步骤a中所述碱性试剂1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
在另一些实施方案中，步骤a所用的溶剂为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、二甲苯(如邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯)、二甲亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)或其任意组合。
在又一些实施方案中，步骤a所用的溶剂为甲苯或甲苯与二甲亚砜混合溶剂。优选地，步骤a所用的溶剂为甲苯与二甲亚砜混合溶剂，其中甲苯与二甲亚砜的体积比为20:1～25:1。
在另一些实施方案中，步骤a的反应温度为-15℃～30℃；优选地，步骤a的反应温度为-15℃～5℃；优选地，步骤a的反应温度为-15℃～0℃。
在又一些实施方案中，步骤a中所述碱性试剂1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所用的溶剂为甲苯或甲苯与二甲亚砜混合溶剂；步骤a的反应温度为-15℃～0℃。优选地，所用的溶剂为甲苯与二甲亚砜混合溶剂，其中甲苯与二甲亚砜的体积比为20:1～25:1。
在另一些实施方案中，步骤b的氧化剂1为次氯酸钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、三氧化硫吡啶、氧气、臭氧、戴斯-马丁氧化剂、硝酸铁、2-碘酰基苯甲酸或碘。
在另一些实施方案中，步骤b所用的溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)、二甲亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷或其任意组合。
在另一些实施方案中，步骤b的反应温度为-10℃～30℃；优选地，步骤b的反应温度为-5℃～5℃；优选地，步骤b的反应温度为-5℃、-5℃～0℃或0℃～5℃。
在另一些实施方案中，步骤b在碱性试剂b存在的条件下进行，所述碱性试剂b为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯或四甲基乙二胺。
在另一些实施方案中，式(VIa)所示化合物任选地可以通过以下步骤进一步纯化：
步骤(b-1)：式(VIa)所示化合物与亚硫酸氢钠反应生成式(VIa-1)所示化合物；
步骤(b-2)：式(VIa-1)所示化合物在碱性试剂2的作用下反应得到纯化的式(VIa)所示化合物；
其中，R3a具有本发明所描述的含义。
在又一些实施方案中，步骤(b-1)的反应溶剂为水。
在又一些实施方案中，步骤(b-2)的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)、甲醇、乙醇、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚或其任意组合。
在又一些实施方案中，步骤(b-2)的碱性试剂2为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸铯。
在另一些实施方案中，本发明所述的式(VIa)所示化合物的制备方法，其还包括式(VIIIa)所示化合物的纯化方法：将含有式(VIIIa)所示化合物的物料溶解于溶剂A中，然后向其中加入溶剂B，析出固体的式(VIIIa)所示化合物。具体地，所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、甲苯、二甲苯(如邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯)、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、苯甲醚或其任意组合；所述溶剂B为正庚烷、正己烷、环己烷、石油醚、水或其任意组合。所述含有式(VIIIa)所示化合物的物料可以是含有一定量的式(VIIIa)所示化合物的混合物或其溶液(如四氢呋喃溶液)；一般是具有一定纯度的式(VIIIa)所示化合物或其溶液。具体地，所述含有式(VIIIa)所示化合物的物料是指按照本发明所述的式(VIII)所示化合物的制备方法制备得到的式(VIIIa)所示化合物的粗品或其溶液(如四氢呋喃溶液)。
在又一些实施方案中，所述固体的式(VIIIa)所示化合物的析晶温度为40℃～10℃；优选地，所述固体的式(VIIIa)所示化合物的析晶温度为30℃～10℃。
在又一些实施方案中，所述式(VIIIa)所示化合物的纯化过程中，可以通过搅拌、超声或加热等方式将需要进一步纯化的式(VIIIa)所示化合物溶解于溶剂中。具体地，含有式(VIIIa)所示化合物的物料的溶解温度为室温至60℃；优选地，所述纯化过程中的溶解温度为室温、35℃或60℃。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为甲苯，溶剂B为正庚烷；或所述溶剂A为甲苯，溶剂B为正己烷；或所述溶剂A为乙醇，溶剂B为水；或所述溶剂A为异丙醇，溶剂B为水；或所述溶剂A为叔丁醇，溶剂B为水；或所述溶剂A为丙酮，溶剂B为水；或所述溶剂A为乙醇，溶剂B为正庚烷；或所述溶剂A为乙醇，溶剂B为正己烷；或溶剂A为乙醇，溶剂B为环己烷；或所述溶剂A为乙酸乙酯，溶剂B为正庚烷；或所述溶剂A为乙酸乙酯，溶剂B为正己烷；或所述溶剂A为甲基叔丁醚，溶剂B为正庚烷。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为甲苯，所述溶剂B为环己烷。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为甲苯，所述溶剂B为正庚烷，其中所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:10)；优选地，所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:8)；优选地，所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:5)；优选地，所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:5)～(1:8)；优选地，所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:8)、(1:7)、(1:6)、(1:5)、(1:3)或(1:4)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为乙醇，所述溶剂B为水，其中所述乙醇和水的体积比为(1:1)～(3:1)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为异丙醇，所述溶剂B为水，其中所述异丙醇和水的体积比为(1:1)～(3:1)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为丙酮，所述溶剂B为水，其中所述丙酮和水的体积比为(1:1)～(10:1)；优选地，所述丙酮和水的体积比为(2:1)～(8:1)；优选地，所述丙酮和水的体积比为(4:1)～(6:1)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为乙醇，所述溶剂B为正庚烷，其中所述乙醇和正庚烷体积比为(1:1)～(3:1)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为乙醇，所述溶剂B为正己烷，其中所述乙醇和正己烷体积比为(1:1)～(3:1)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为乙醇，所述溶剂B为环己烷，其中所述乙醇和环己烷体积比为(1:1)～(3:1)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为乙酸乙酯，所述溶剂B为正庚烷，其中所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:1)～(1:10)；优选地，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:1)～(1:5)；优选地，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:2)～(1:3)；优选地，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:2)、(1:3)、(1:4)、(1:5)或(1:6)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为甲基叔丁基醚，所述溶剂B为正庚烷，其中所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:10)；优选地，所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:3)、(1:4)、(1:5)或(1:6)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为乙酸乙酯，所述溶剂B为正己烷，其中所述乙酸乙酯和正己烷的体积比为(1:1)～(1:10)；优选地，所述乙酸乙酯和正己烷的体积比为(1:1)～(1:5)；优选地，所述乙酸乙酯和正己烷的体积比为(1:3)、(1:4)、(1:5)或(1:6)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为甲苯，所述溶剂B为环己烷，其中所述甲苯和环己烷的体积比为(1:3)～(1:10)；优选地，所述甲苯和环己烷的体积比为(1:3)、(1:4)、(1:5)或(1:6)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为甲苯，所述溶剂B为正己烷，其中所述甲苯和正己烷的体积比为(1:3)～(1:10)；优选地，所述甲苯和正己烷的体积比为(1:3)～(1:8)；优选地，所述甲苯和正己烷的体积比为(1:5)～(1:8)；优选地，所述甲苯和正己烷的体积比为(1:3)、(1:4)、(1:5)或(1:6)。
在又一些实施方案中，所述溶剂A为甲基叔丁基醚，所述溶剂B为正庚烷，所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:1)～(1:10)；优选地，所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:1)～(1:5)；优选地，所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:2)～(1:3)；优选地，所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:2)、(1:3)、(1:4)、(1:5)或(1:6)。
在另一些实施方案中，步骤b所得到的式(VIa)所示化合物需进一步干燥。
在另一些实施方案中，步骤b的产物需进一步经过洗涤并干燥。
在另一些实施方案中，步骤b中，式(VIa)所示化合物的含水量≤1％；优选地，式(VIa)所示化合物的含水量≤0.6％。
如本发明所述，步骤b中，不同的氧化剂对反应的影响是不一样的。本发明经过了大量的筛选试验发现，当氧化剂为三氧化硫吡啶时，反应的产率较高，所得到的式(VIa)所述化合物纯度较高。后处理过程中要经过多次洗涤(如用水或食盐水多次洗涤)，洗涤完成后需做干燥处理，含水量过高则产物易变质。
在一些实施方案中，本发明所述式(Va)所示化合物具有式(Vb)所示的结构。
进一步地，本发明涉及式(Vb)所示化合物的制备方法，其中包含以下步骤：式(VIb)所示化合物在钛酸异丙酯存在的条件下，与甲基化试剂1进行加成反应，得到式(Vb)所示的化合物，
优选地，所述式(Vb)所示化合物可以按照本发明所述的式(Va)所示化合物的制备方法制备得到。
另一方面，本发明涉及式(Vc)所示化合物的制备方法，所述制备方法为方法M，其包括：式(VIb)所示化合物在钛酸异丙酯存在的条件下，与甲基化试剂1进行加成反应，得到式(Vb)所示的化合物；式(Vb)所示化合物继续反应，脱除叔丁氧羰基保护基，得到式(Vc)所示化合物；
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应中，所述甲基化试剂1为甲基溴化镁或二甲基锌；其中所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～5.0倍；所述二甲基锌的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～6.0倍。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应中，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的1.0～5.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的1.4～4.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的2.0～4.0倍。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应中，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的2.0～4.0倍，所述甲基化试剂1为甲基溴化镁，其中所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～5.0倍。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应中，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的1.4-2.0倍，所述甲基化试剂1为二甲基锌，其中所述二甲基锌的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～6.0倍。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应中，其反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯或其组合。优选地，所述加成反应的溶剂为二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应中，反应温度为10℃～40℃；优选地，所述加成反应的反应温度为20℃～32℃；优选地，所述加成反应的反应温度为20℃～30℃。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应中，式(VIb)所示化合物可以通过滴加的方式加入到反应体系中；任选地，滴加式(VIb)所示化合物的过程中，反应体系保持在一定温度下。优选地，滴加式(VIb)所示化合物时，反应体系的温度为-20℃～25℃。优选地，所述加成反应中，滴加式(VIb)所示化合物时，反应体系的温度为-10℃～0℃。优选地，所述加成反应中，滴加式(VIb)所示化合物时，反应体系的温度为-5℃～0℃。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应任选地在手性配体1存在的条件下进行；其中所述手性配体1为R-1,1'-联-2-萘酚、Salen配体、金属-Salen配体或金属-BINOL配体，其中的金属可以是Zn、Mn、Cr或Ti。
在另一些实施方案中，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.05～0.2倍；所述Salen配体的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.2倍以下。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物可以通过本发明所述的式(VIa)所示化合物的制备方法制备得到。具体地，本发明所述式(VIb)所示化合物可以通过以下方法制备得到：
步骤a-1：式(VIIIb)所示化合物在碱性试剂1作用下发生水解反应，得到式(VIIb)所示的化合物，
步骤b-1：式(VIIb)所示化合物在氧化剂1作用下经氧化反应，得到式(VIb)所示的化合物，
在另一些实施方案中，所述步骤a-1中所述碱性试剂1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
在另一些实施方案中，所述步骤a-1所用的溶剂为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、二甲苯(如邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯)、二甲亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其任意组合。
在另一些实施方案中，所述步骤a-1的反应温度为-15℃～30℃；优选地，步骤a-1的反应温度为-15℃～5℃；优选地，步骤a-1的反应温度为-15℃～0℃。
在另一些实施方案中，所述步骤a-1中所述碱性试剂1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所用的溶剂为甲苯或甲苯与二甲亚砜混合溶剂；步骤a-1的反应温度为-15℃～0℃。
在另一些实施方案中，所述步骤a-1所用的溶剂为甲苯与二甲亚砜混合溶剂，其中甲苯与二甲亚砜的体积比为20:1～25:1。
在另一些实施方案中，所述步骤b-1的氧化剂1为次氯酸钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、三氧化硫吡啶、氧气、臭氧、戴斯-马丁氧化剂、硝酸铁、2-碘酰基苯甲酸或碘。
在另一些实施方案中，步骤b-1所用的溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(2-甲基四氢呋喃)、二甲亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷或其任意组合。
在另一些实施方案中，所述步骤b-1的反应温度为-10℃～30℃；优选地，步骤b-1的反应温度为-5℃～5℃；优选地，步骤b-1的反应温度为-5℃、-5℃～0℃或0℃～5℃。
在另一些实施方案中，所述步骤b-1在碱性试剂b存在的条件下进行，所述碱性试剂b为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯或四甲基乙二胺。
在另一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物的制备方法还包括式(VIIIb)所示化合物的纯化方法，其中所述纯化方法与本发明的式(VIIIa)所示化合物的纯化方法相同或相似。具体地，所述式(VIIIb)所示化合物的纯化方法包括：将含有式(VIIIb)所示化合物的物料溶解于溶剂A中，然后向其中加入溶剂B，析出固体的式(VIIIb)所示化合物。其中，所述溶剂A和溶剂B各自独立地具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，本发明所述纯化方法中，所述固体的式(VIIIb)所示化合物的析晶温度为40℃～10℃；优选地，所述固体的式(VIIIb)所示化合物的析晶温度为30℃～10℃。
在一些实施方案中，所述脱除叔丁氧羰基的方法包括：直接将加成反应的反应体系温度升高至25℃～50℃；优选地，将加成反应的反应体系温度升高至30℃～40℃；优选地，将加成反应的反应体系温度升高至30℃～35℃。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
步骤(A)：式(III)所示化合物或其盐与式(IV)所示化合物发生偶联反应，得到式(II)所示的化合物，
步骤(B)：式(II)所示化合物在酸性条件下进行加氢还原并关环，得到式(I)所示的化合物，
其中，
X为Cl、Br或I；
R3为苄基、C2-8烷基(例如，乙基、正丙基、正丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基等)、C4-8烯基、烯丙基、苯基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
各R1和R2独立地为苄基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、苄氧羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、二氢吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲酰基；
或者，R1、R2和与它们相连的-OCHCHO-一起形成
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物的盐为式(III)所示化合物的甲基季铵盐、苄基季铵盐、乙基季铵盐、草酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、磷酸盐或乙酸盐。
在一些实施方案中，步骤(B)中所述的酸性条件是指所述反应在酸存在的条件下反应，所述酸为盐酸、高氯酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸。
在一些实施方案中，步骤(B)中所述加氢还原反应是在催化剂存在下进行的，所述催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、雷尼镍或氯化钯。在又一些实施方案中，所述催化剂与式(II)所示化合物的质量比为(0.02:1)～(0.8:1)；优选地，所述催化剂与式(II)所示化合物的质量比为(0.1:1)～(0.6:1)；优选地，所述催化剂与式(II)所示化合物的质量比为(0.05:1)～(0.2:1)。
在一些实施方案中，步骤(A)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(III)所示化合物或其盐的1.0～1.5倍；优选地，步骤(A)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(III)所示化合物或其盐的1.1倍～1.4倍；优选地，步骤(A)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(III)所示化合物或其盐的1.2倍～1.4倍；优选地，步骤(A)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(III)所示化合物或其盐的1.1倍～1.3倍。
在一些实施方案中，步骤(A)的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷或其任意组合。
在一些实施方案中，步骤(A)的反应温度为10℃～40℃；优选地，步骤(A)的反应温度为20℃～30℃。
在一些实施方案中，式(III)所示化合物可以通过以下方法A制备得到，
方法A：
其中，所述方法A包含以下步骤：式(V)所示化合物或其盐与羟基保护试剂1反应，得到式(III)所示的化合物；
各R1和R2独立地具有本发明所描述的含义。
在另一些实施方案中，所述式(V)化合物通过本发明所述的式(Va)所示化合物的制备方法制备得到。
在另一些实施方案中，所述式(V)化合物还可以通过以下方法制备得到：式(Vc)所示化合物与R3X1反应得到式(V)所述化合物；
其中，X1为Cl、Br或I；R3独立地具有本发明所描述的含义。
在又一些实施方案中，本发明所述的式(Vc)所示化合物与R3X1的反应是在碱存在的条件下进行的。优选地，所述的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、DMAP等。
优选地，式(Vc)所示化合物可以通过本发明所述的方法制备得到。
在另一些实施方案中，所述羟基保护试剂1为2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醛二甲缩醛、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷。
在另一些实施方案中，所述方法A的反应溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其任意组合；
在另一些实施方案中，所述反应A的反应温度为0℃～40℃；优选地，方法A的反应温度为10℃～40℃；优选地，方法A的反应温度为8℃～30℃。
在另一些实施方案中，所述方法A的反应任选地在甲磺酸存在的条件下进行。
在另一些实施方案中，本发明所述式(V)所示化合物具有以下其中之一的结构：
在又一些实施方案中，本发明涉及式(V-1)所示化合物的制备方法，其包括：式(VI-a)所示化合物在钛酸异丙酯存在的条件下，与甲基化试剂1进行加成反应，得到式(V-1)所示的化合物；
优选地，所述式(VI-a)所示化合物可以通过本发明所述的式(VIa)所示化合物的制备方法制备得到。
优选地，所述式(V-1)所示化合物的制备方法可以参照本发明所述式(Va)所示化合物的制备方法。
在又一些实施方案中，本发明涉及式(V-2)所示化合物的制备方法，其包括：式(Vc)所示化合物与对甲苯磺酰氯反应，得到式(V-2)所示化合物；
优选地，式(Vc)所示化合物可以通过本发明所述的方法制备得到。
优选地，本发明所述的式(Vc)所示化合物与对甲苯磺酰氯的反应是在碱存在的条件下进行的；所述的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、DMAP等。
在一些实施方案中，式(III)所示化合物可以通过以下方法B制备得到，
方法B：
步骤1：式(Vc)所示化合物与酸1反应，得到式(Vd)所示的化合物，
步骤2：式(Vd)所示化合物与羟基保护试剂2反应，得到式(Ve)所示的化合物，
步骤3：式(Ve)所示化合物在酸2的存在下反应得到式(Vf)所示化合物，
步骤4：式(Vf)所示化合物与化合物R3X1反应得到式(III)所示化合物，
其中，X1为Cl、Br或I；
所述酸1和酸2各自独立地为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、草酸、特戊酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、苹果酸、水杨酸、丁二酸或咖啡酸；
所述R1、R2和R3各自独立地具有本发明所描述的含义。
优选地，所述酸1为硫酸、甲磺酸或草酸。
在另一些实施方案中，本发明所述的式(III)所示化合物具有以下其中之一的结构：
其中，各R1和R2各自独立地具有本发明所描述的含义。
优选地，所述式(III-1)和(III-2)各自独立地可以通过本发明所述的方法B制备得到。
在又一些实施方案中，当R1、R2和与它们相连的-OCHCHO-一起形成
时，所述式(III-1)和(III-2)各自独立地还可以通过本发明下文所述的方法B1或方法B2制备得到。
在另一些实施方案中，所述式(Vc)所示化合物可以通过本发明所述的制备方法制备得到。优选地，所述式(Vc)所示化合物可以通过本发明所述的方法M制备得到。
在另一些实施方案中，所述式(Vc)所示化合物可以通过以下方法制备得到：
式(Vb)所示化合物脱除叔丁氧羰基保护基，得到式(Vc)所示的化合物，
在又一些实施方案中，所述式(Vb)化合物可以通过本发明所述的式(Va)所示化合物的制备方法制备得到。
在又一些实施方案中，所述脱除叔丁氧羰基的反应条件可以是：在制备(Va)所示化合物的加成反应的基础上，将所述加成反应的反应体系温度升高至30℃～50℃；优选地，将所述加成反应的反应体系温度升高至30℃～40℃；优选地，将所述加成反应的反应体系温度升高至30℃～35℃。
在另一些实施方案中，所述方法B中，酸1用于调节溶液的pH值；其中加入酸1调节pH后，所述溶液的pH值为1.0-7.0；优选地，加入酸1调节pH后，所述溶液的pH值为3.0～7.0；优选地，加入酸1调节pH后，所述溶液的pH值为5.5～7.0。
在另一些实施方案中，所述方法B中，羟基保护试剂2为2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醛二甲缩醛、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷。
在另一些实施方案中，所述方法B步骤2的反应溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)或其任意组合；
在另一些实施方案中，所述方法B步骤2的反应温度为0℃～40℃；优选地，所述方法B步骤2的反应温度为10℃～40℃；优选地，所述方法B步骤2的反应温度为8℃～30℃。
在另一些实施方案中，所述方法B步骤2的反应任选地在甲磺酸存在的条件下进行。
在另一些实施方案中，所述方法B中，酸2的物质的量为式(Ve)所示化合物的0.5～2.0倍；优选地，所述酸2的物质的量为式(Ve)所示化合物的0.5～1.2倍。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为具有以下其中之一结构的化合物或其盐：
其中，Ra、Rb和Rc各自独立地为H、C2-8烷基、C4-8烯基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、叔丁氧基羰基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
各R1和R2独立地为苄基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、苄氧羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、二氢吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，
或者，R1、R2和与它们相连的-OCHCHO-一起形成
在一些实施方案中，所述盐为甲磺酸盐或草酸盐。
在一些实施方案中，本发明涉及一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
具体地，上述化合物各自独立地可作为中间体化合物用于制备式(I)所示化合物。
另一方面，本发明涉及一种式(I)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
步骤(A-1)：式(IIIa)所示化合物或其盐与式(IV)所示化合物发生偶联反应，得到式(IIa)所示的化合物，
步骤(B-1)：式(IIa)所示化合物在酸性条件下进行加氢还原并关环，得到式(I)所示的化合物，
其中，
X为Cl、Br或I；
R3b为苄基、C2-8烷基、C4-8烯基、烯丙基、苯基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
在一些实施方案中，所述式(IIIa)所示化合物通过以下方法B1制备得到，
方法B1：
步骤1：式(Vc)所示化合物与酸1反应，得到式(Vd)所示的化合物，
步骤2：式(Vd)所示化合物与2,2-二甲氧基丙烷反应，得到式(Vea)所示的化合物，
步骤3：式(Vea)所示化合物在酸2的存在下反应得到式(Vfa)所示化合物，
步骤4：式(Vfa)所示化合物与化合物R3bX1a反应得到式(IIIa)所示化合物，
其中，X1a为Cl、Br或I；
所述酸1和酸2各自独立地为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、草酸、特戊酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、苹果酸、水杨酸、丁二酸或咖啡酸；
所述R3b具有本发明所述描述的含义。
在另一些实施方案中，所述式(Vc)所示化合物通过本发明所述的制备方法制备得到。
在一些实施方案中，所述式(IIIa)所示化合物通过以下方法B2制备得到，
方法B2：
步骤1：式(VIb)所示化合物在钛酸异丙酯存在的条件下，与甲基化试剂1进行加成反应，得到式(Vb)所示的化合物，
步骤2：式(Vb)所示化合物脱除叔丁氧羰基保护基，得到式(Vc)所示的化合物，
步骤3：式(Vc)所示化合物与酸1反应，得到式(Vd)所示的化合物，
步骤4：式(Vd)所示化合物与2,2-二甲氧基丙烷反应，得到式(Vea)所示的化合物，
步骤5：式(Vea)所示化合物在酸2的存在下反应得到式(Vfa)所示化合物，
步骤6：式(Vfa)所示化合物与化合物R3bX1a反应得到式(IIIa)所示化合物，
其中，X1a为Cl、Br或I；
所述酸1和酸2各自独立地为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、草酸、特戊酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、苹果酸、水杨酸、丁二酸或咖啡酸；
所述R3b具有本发明所述描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述方法B1步骤1和方法B2步骤3中的酸1优选地为硫酸、甲磺酸或草酸。
在一些实施方案中，步骤(B-1)中所述的酸性条件是指所述反应在酸存在的条件下反应，所述酸为盐酸或乙酸；所述加氢还原反应是在催化剂存在下进行的，所述催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、雷尼镍或氯化钯；其中，所述催化剂与式(IIa)所示化合物的质量比为(0.02:1)～(0.8:1)；优选地，所述催化剂与式(IIa)所示化合物的质量比为(0.1:1)～(0.6:1)；优选地，所述催化剂与式(IIa)所示化合物的质量比为(0.05:1)～(0.2:1)。
在一些实施方案中，步骤(A-1)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(IIIa)所示化合物或其盐的1.0～1.5倍；优选地，步骤(A-1)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(IIIa)所示化合物或其盐的1.1倍～1.4倍；优选地，步骤(A-1)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(IIIa)所示化合物或其盐的1.2倍～1.4倍；优选地，步骤(A-1)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(IIIa)所示化合物或其盐的1.1倍～1.3倍。
在一些实施方案中，步骤(A-1)的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷或其任意组合。
在一些实施方案中，步骤(A-1)的反应温度为10℃～40℃；优选地，步骤(A-1)的反应温度为20℃～30℃。
在一些实施方案中，所述方法B1步骤1和方法B2步骤3中的酸1各自独立地用于调节溶液的pH值；具体地，加入酸1调节pH后，所述溶液的pH值为3.0～7.0；优选地，加入酸1调节pH后，所述溶液的pH值为5.5～7.0。
在一些实施方案中，所述方法B1步骤1和方法B2步骤3的反应溶剂各自独立地为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其任意组合。
在一些实施方案中，所述方法B1步骤1和方法B2步骤3的反应温度各自独立地为室温；优选地，方法B1步骤和方法B2步骤3的反应温度各自独立地为8℃～30℃。
在一些实施方案中，所述方法B1步骤1和方法B2步骤3的反应各自独立地在甲磺酸存在的条件下进行。
在一些实施方案中，所述方法B1步骤3或方法B2步骤5中，所述酸2的物质的量为式(Vea)所示化合物的0.5～2.0倍；优选地，所述酸2的物质的量为式(Vea)所示化合物的0.5～1.2倍。
在另一些实施方案中，所述方法B2步骤1中，所述反应任选地在手性配体1的存在下进行；其中，所述的手性配体1为双羟基手性配体或金属配体。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中的双羟基手性配体为R-1,1'-联-2-萘酚((R)-BINOL)、(4R,5R)-2,2-二甲基-a,a,a',a'-四苯基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇(TADDOL)、(S)-(-)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-2-萘酚((S)-H8-BINOL)或Salen配体。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中的金属配体为金属-Salen配体、金属-BINOL配体或(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-金属配体。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中的金属-Salen配体为Zn-Salen配体，Mn-Salen配体，Ti-Salen配体或Cr-Salen配体；优选地，所述金属-Salen配体为Ti-Salen配体。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中的金属-BINOL配体为Zn-BINOL配体，Mn-BINOL配体，Ti-BINOL配体或Cr-BINOL配体。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中的金属-BINOL配体中BINOL为R构型或S构型。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中的Salen配体、Zn-Salen配体、Mn-Salen配体、Ti-Salen配体和Cr-Salen配体分别优选为以下结构：
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中，金属-Salen配体的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.1～1.0倍。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中，Salen配体的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.10～1.0倍。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中，R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.01～0.9倍；优选地，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.05～0.2倍；优选地，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.05倍、0.1倍或0.2倍。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中，Ti-BINOL配体的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.01～0.20倍；优选地，所述Ti-BINOL配体的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.05～0.20倍。
在另一些实施方案中，所述方法B2步骤1中，钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.5～8.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1～5倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.4～4倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的2.0～4.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.9倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.4、2、3或4倍。
任选地，所述方法B2步骤1中的钛酸四异丙酯可以替换为CrCl2、ZnCl2、MnCl2或醋酸钴。
在另一些实施方案中，所述方法B2步骤1中的甲基化试剂1为甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基锂、三甲基铝或二甲基锌。
在又一些实施方案中，所述方法B2步骤1中，甲基溴化镁的物质的量为式(VIb)所示化合物的3.0～6.0倍；优选地，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～6.0倍；优选地，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～5.0倍；优选地，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0倍、5.0倍或6.0倍。
如本发明所述，甲基溴化镁可以为二甲基锌的规格可以为3mol/L的甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液。
在另一些实施方案中，所述方法B2步骤1中的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯或其组合。优选地，所述方法B2步骤1中的反应溶剂为二氯甲烷。
在另一些实施方案中，所述方法B2步骤1的反应温度为10℃～40℃；优选地，所述反应的反应温度为20℃～35℃；优选地，所述反应的反应温度为20℃～32℃；优选地，所述反应的反应温度为20℃～30℃。
在另一些实施方案中，所述方法B2步骤1中，式(VIb)所示化合物可以通过滴加的方式加入到反应体系中；任选地，滴加式(VIb)所示化合物的过程中，反应体系保持在一定温度下。优选地，滴加式(VIb)所示化合物时，反应体系的温度为-20℃～25℃；优选地，滴加式(VIb)所示化合物时，反应体系的温度为-10℃～0℃；优选地，滴加式(VIb)所示化合物时，反应体系的温度为-5℃～0℃。
在另一些实施方案中，所述方法B2步骤2中，所述脱除叔丁氧羰基的反应条件包括：在制备(Va)所示化合物的加成反应的基础上，将所述加成反应的反应体系温度升高至30℃～50℃；优选地，将所述加成反应的反应体系温度升高至30℃～40℃；优选地，将所述加成反应的反应体系温度升高至30℃～35℃。
在另一些实施方案中，所述方法B2步骤2中，所述脱除叔丁氧羰基的反应可以在酸存在的条件下进行；其中所述的酸可以为盐酸或三氟乙酸等。
如本发明所述，方法B2步骤1通过甲基化试剂对醛基进行不对称加成反应，引入新的手性中心，此反应通过对甲基化试剂、手性配体和/或其他条件的选择优化可以得到高ee值产物，且中间体式(Vb)所示化合物的产率较高。具体地，甲基化试剂的类型和用量对该反应的影响是不一样的。当甲基化试剂为甲基溴化镁，且甲基溴化镁的用量为4.0～6.0当量时，反应完全，且产物的ee值高。
如本发明所述，不同的羟基保护基对反应的影响是不一样的，本发明经过了大量的筛选试验发现，当羟基保护基为2,2-二甲氧基丙烷或苯甲醛二甲缩醛时，反应的产率较高，所得到的式(III)或(Ve)所示化合物较为稳定，且纯度较高。
任选地，本发明所述加氢还原反应的氢源为氢气。
在一些实施方案中，所述式(VIb)所示化合物可以参照本发明所述的式(VIa)所示化合物的制备方法制备得到。
任选地，本发明所述式(VIb)所示化合物可以通过以下方法制备得到：
步骤a-1：式(VIIIb)所示化合物在碱性试剂1作用下发生水解反应，得到式(VIIb)所示的化合物，
步骤b-1：式(VIIb)所示化合物在氧化剂1作用下经氧化反应，得到式(VIb)所示的化合物，
其中，所述碱性试剂1和氧化剂1各自独立地具有本发明所述的含义。
任选地，本发明所述步骤a-1的反应条件与本发明所述步骤a的反应条件相同或类似。
任选地，本发明所述步骤b-1的反应条件与本发明所述步骤b的反应条件相同或类似。
任选地，本发明所述式(VIIIb)所示化合物可以参照式(VIIIa)所示化合物的纯化方法进一步纯化。
任选地，本发明所述的式(VIb)所示化合物可以参照式(VIa)所示化合物的纯化方法进一步纯化。
本发明式(VIIIa)或(VIIIb)所示化合物可以经过了进一步纯化后再用于制备式(VIa)或(VIb)所示化合物。其中所述纯化过程中的重结晶步骤可以根据情况重复多次，每次重结晶所使用的溶剂可以相同或不同，以达到更好的纯化效果。例如，依次使用甲基叔丁醚和正庚烷的混合溶剂、丙酮和水的混合溶剂、乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂进行重结晶纯化，可以得到高纯度(纯度可高达99.5％)的式(VIIIa)或(VIIIb)所示化合物。
经过对式(VIIIa)或(VIIIb)所示化合物的重结晶，能有效去除制备式(VIIIa)或(VIIIb)所示化合物的格氏反应后残留的杂质(如特戊酸碘甲酯)，使反应过程中杂质追溯更容易；并且，该纯化方法简单、可控，有利于下一步反应的控制；同时，经过纯化后处理得到的式(VIIIa)或(VIIIb)所示化合物再经过水解及氧化反应，可以高产率、高纯度的得到式(VIa)或(VIb)所示化合物。发明人经过大量的试验发现，当(VIIIa)或(VIIIb)所示化合物未经纯化时，所得到的式(I)所示化合物的总产率低，同时，中间体式(II)或(IIa)所示化合物的后处理需要采用硅胶柱层析纯化，不利于工业化生产。
任选地，本发明所述式(VIIIb)所示化合物可以为单一晶型、无定形或多种晶型的混合。优选地，本发明所述式(VIIIb)所示化合物为单一晶型；所述单一晶型的纯度高，有利于后续反应的进行，包括杂质控制和追溯等，可以高产量、高纯度的得到目标产物。
优选地，本发明所述式(VIIIb)所示化合物为晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有衍射峰：6.52°±0.2°、6.89°±0.2°、9.25°±0.2°、9.66°±0.2°、13.72°±0.2°、14.44°±0.2°、14.97°±0.2°、15.30°±0.2°、16.18°±0.2°、16.95°±0.2°、17.19°±0.2°、18.21°±0.2°、18.44°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.33°±0.2°、19.56°±0.2°、20.13°±0.2°、20.53°±0.2°、20.98°±0.2°、21.39°±0.2°、21.87°±0.2°、22.38°±0.2°、22.67°±0.2°、23.12°±0.2°、23.52°±0.2、23.95°±0.2°、24.38°±0.2°、24.88°±0.2°、26.07°±0.2°、27.58°±0.2°、29.11°±0.2°、30.54°±0.2°、31.07°±0.2°、31.74°±0.2°、32.76°±0.2°、34.69°±0.2°、35.06°±0.2°、39.58°±0.2°、39.89°±0.2°、40.51°±0.2°。
具体地，本发明所述式(VIIIb)所示化合物为晶型A，所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
另一方面，本发明涉及式(VIIIb)所示化合物的晶型A，
其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有衍射峰：6.52°±0.2°、6.89°±0.2°、9.25°±0.2°、9.66°±0.2°、16.18°±0.2°、18.44°±0.2°、18.56°±0.2°、21.87°±0.2°、27.58°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(VIIIb)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有衍射峰：6.52°±0.2°、6.89°±0.2°、9.25°±0.2°、9.66°±0.2°、13.72°±0.2°、16.18°±0.2°、18.44°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.33°±0.2°、20.53°±0.2°、21.39°±0.2°、21.87°±0.2°、23.52°±0.2、23.95°±0.2°、24.38°±0.2°、26.07°±0.2°、27.58°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(VIIIb)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有衍射峰：6.52°±0.2°、6.89°±0.2°、9.25°±0.2°、9.66°±0.2°、13.72°±0.2°、14.44°±0.2°、14.97°±0.2°、15.30°±0.2°、16.18°±0.2°、16.95°±0.2°、17.19°±0.2°、18.21°±0.2°、18.44°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.33°±0.2°、19.56°±0.2°、20.13°±0.2°、20.53°±0.2°、20.98°±0.2°、21.39°±0.2°、21.87°±0.2°、22.38°±0.2°、22.67°±0.2°、23.12°±0.2°、23.52°±0.2、23.95°±0.2°、24.38°±0.2°、24.88°±0.2°、26.07°±0.2°、27.58°±0.2°、29.11°±0.2°、30.54°±0.2°、31.07°±0.2°、31.74°±0.2°、32.76°±0.2°、34.69°±0.2°、35.06°±0.2°、39.58°±0.2°、39.89°±0.2°、40.51°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(VIIIb)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
一方面，本发明提供了式(VIII)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
式(IX)所示化合物，和特戊酸碘甲酯与异丙基氯化镁氯化锂格氏交换得到的格氏试剂进行加成反应，得到式(VIII)所示的化合物，
其中，R是H、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、叔丁氧基羰基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基(如咪唑-1-基)、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
在一些实施方案中，所述式(VIII)所示化合物的制备方法包括式(VIII)所示化合物的纯化方法，所述纯化方法包括：将含有式(VIII)所示化合物的物料加入到溶剂A中，搅拌至澄清/均匀，然后向其中加入溶剂B，析出固体的式(VIII)所示化合物。具体地，所述溶剂A和溶剂B各自独立地具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，式(IX)所示化合物可以通过以下方法制备得到：
其中，R具有本发明所描述的含义。
另一方面，本发明提供了一种式(II)所示结构的化合物，
其中，各R1和R2独立地为苄基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、苄氧羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、二氢吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，
或者，R1、R2和与它们相连的-OCHCHO-一起形成
本发明的详细说明
本发明提供了一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的化合物(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(I)的制备方法及其重要中间体，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“当量”或“eq”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“室温”是指10℃～40℃，在一些实施方案中，“室温”是指10℃～30℃；还在一些实施方案中，“室温”是指20℃～30℃。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“保护基团”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护的特殊功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、三苯基甲基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三甲基硅基(TMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(DIPS)、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基、二氢吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲酰基、
等。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于70％，大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理，如冷却，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应；或直接过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒出上层清液得到粗产物，直接投入下一步反应；或选择适当的有机溶剂或其组合进行萃取，蒸馏，结晶，柱层析，润洗，打浆等纯化步骤。
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的溶剂中水分的含量，没有特别的限制，即，溶剂中水分的含量不影响本发明所述反应的发生。任何在一定程度上能在本发明中使用的含有一定量的水分的溶剂，均视为本发明所述的溶剂。如溶剂中水分的含量大约小于0.05％，小于0.1％，小于0.2％，小于0.5％，小于5％，小于10％，小于25％，小于30％，或为0％。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量在一定范围内，更有利于反应的进行；例如，在以乙醇作为反应溶剂的步骤，使用无水乙醇，更有利反应的进行。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量超出一定范围，可能会影响反应的进行(例如，影响反应的收率)，但并不影响反应的发生。
一般合成和检测方法
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，以结构为准。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多与本发明所述的化合物相似的化合物。所属领域的技术人员通过修饰方法，如适当的保护基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改也可以实现本发明，这些常规的制备方法修改也应当认为是属于本发明的范围。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于其他与本发明所述的化合物相似的化合物的制备。
一般地，本发明所描述的方法能制备得到本发明如式(I)所示的化合物。下面的实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)来确定的。1H-NMR、13C-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR、13C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振谱仪和Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)或者氘代DMSO(DMSO-d6)，用TMS(0ppm)或氘代氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddd(doublet of doubletofdoublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰),brs(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
MS的测定用Agilen-6120 Quadrupole LC/MS质谱仪；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋化工200目～300目或300目～400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、成都艾尔泰公司(Chengdu Aiertai Company)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明的，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应温度为室温；
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚(或正己烷、环己烷或正庚烷等)和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水或醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18 150×4.6mm色谱柱)；
HPLC测试条件：运行时间：30min柱温：35℃PDA：210nm,254nm
流动相：A相：H2O B相：乙腈 流速：1.0mL/min
下面简写词的使用贯穿本发明：
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 Ti(O-i-Pr)4 钛酸四异丙酯
KBr 溴化钾 IBX 2-碘酰基苯甲酸
NaClO 次氯酸钠 DMSO 二甲基亚砜
(R)-BINOL R-1,1'-联-2-萘酚 DIPEA N,N-二异丙基乙胺
Mass％ 质量百分比 DCM 二氯甲烷
LiCl 氯化锂 min 分钟
h 小时 r.t. 室温
i-PrMgCl·LiCl 异丙基氯化镁-氯化锂
附图说明
图1为本发明所述式(VIIIb)所示化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
本发明实施例公开了制备光学纯的(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(I)的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，或者适当改进工艺参数来实现本发明的内容。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。本发明的方法已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明的技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例
实施例1 4-[(2R,3S,4S,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧甲基)-6-(2,2-二甲基丙酰氧基)-5-羟基-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-酮
将化合物2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖(100.0kg,185.0mol，纯度：99.0％)溶于二氯甲烷(466kg)中，加入饱和碳酸氢钠(31.08kg,370mol)水(312kg)溶液，冷却至0℃，加入溴化钾(13.2kg,111mol)和TEMPO(2.9kg,18.6mol)，搅拌1分钟后，一次性加入NaClO溶液(426kg,481mol,有效氯4.0mass％)，混合物继续搅拌1小时。分液，饱和食盐水(200kg)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物为黄色油状物(99.6kg,185mol,产物含量：97.3％，收率：100％)。
步骤2 4-[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四苄氧基-5-羟基-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁
酯
在室温下，将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-酮(99.6kg,185mol,纯度:97.3％)溶于甲苯(520kg)中，室温氮气保护下缓慢滴入N-Boc哌嗪(86kg,462.5mol)，保持内温在30℃以内，搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液中缓慢加入柠檬酸(53.8kg)水溶液(498kg)，滴加完毕后继续搅拌20min后静置分液，保留上层甲苯溶液，饱和食盐水溶液(348.6kg)洗涤。
在室温下，往上述甲苯溶液中滴加正己烷(599.6kg)，搅拌6h。溶液中缓慢析出白色固体，离心，滤饼用正己烷(99.6kg)淋洗，湿品在50℃真空干燥得到标题化合物为类白色固体(97.9kg,135.1mol,产物含量:94.7％,收率:73.0％)。
步骤3 4-[(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-5-氧代己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四苄氧基-5-羟基-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0kg,69.0mol,纯度:94.7％)溶于甲苯(129.9kg)中，加入DMSO(110kg)和DIPEA(62.5kg,483mol)，混合物在氮气氛围下冷却至0℃，在0-5℃下分批加入三氧化硫吡啶(40.0kg,241.5mol)，加入完成后，混合物在0-5℃下搅拌1小时。加入甲基叔丁基醚(105kg)稀释，饮用水(125kg)洗涤，分液，保留上层有机相，饱和食盐水(200kg×3)洗涤，减压浓缩得到标题化合物为棕色油状物产物(49.9kg,69.0mol，产物纯度：93.8％)。
步骤4 4-[(2R,3S,4S,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧甲基)-6-(2,2-二甲基丙酰
氧基)-5-羟基-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将特戊酸碘甲酯(23.3kg,96.6mol)溶于无水四氢呋喃(58.3kg)中并在氮气氛围下冷却至-78℃，滴加i-PrMgCl·LiCl的四氢呋喃溶液(93.7kg,125.6mol,1.3mol/L)约1小时，滴加完成后，反应液继续在-78℃下搅拌1小时得到(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)氯化镁，向反应瓶中滴加4-[(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苄氧基-5-氧代己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(49.9kg,69.0mol，产物含量：93.8％)的四氢呋喃(149.7kg)溶液。滴加完毕后，所得混合物继续在-78℃下搅拌0.5小时。向反应液中滴加冰乙酸(16.5kg)的四氢呋喃溶液(40kg)淬灭反应，再加入饮用水(99.8kg)，控制体系温度为10℃，搅拌10min，分液，10％食盐水(300kg)洗涤，加入甲基叔丁基醚(25.0kg)搅拌均匀后加入正庚烷(75kg)，继续搅拌3小时后离心，滤饼用正庚烷(25kg)淋洗，45℃真空干燥6小时得到标题产物为类白色固体(35.3kg,42.1mol,产物含量:98.7％，步骤3和步骤4两步的总收率为:61％)。
步骤4标题化合物的其他纯化方法：
室温下，向装有步骤4标题化合物粗产物或其四氢呋喃溶液的反应瓶中加入溶剂A，在一定温度下搅拌溶解/均匀，再滴加溶剂B，室温下搅拌，有类白色固体析出，继续搅拌3小时，固体析出完全，抽滤，得到纯化后的标题化合物为类白色固体。
示例1-11所用的溶剂A、溶剂B、体积比(溶剂A/溶剂B)、溶解温度、固体析出温度、析出固体时间和试验结果如表1所示。
表1：
注：表1中的产率是指本实施步骤3和步骤4两步的总产率。
示例12：
取步骤4标题化合物的粗品(10g,11.93mmol)，加入乙酸乙酯(30g)并升温至65℃，溶清后降温至室温，加入正庚烷(30g)搅拌3小时后离心，滤饼用正庚烷(6g)和乙酸乙酯(3g)的混合溶剂淋洗，45℃真空干燥得到产物为类白色固体(7.42g,8.85mol,产物含量:99.1％,步骤3和步骤4的两步总收率:74.2％)。
具体地，所得产物为晶型A；所述晶型A的鉴别方法如下：
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
1.540598；Kα2
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA。X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm。采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～60°的有效2θ范围。取适量粉末状样品在环境条件下(约18℃～32℃)于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将待测样品以0.0168°的扫描步长在3～60°的2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本实施例示例12方法制得的产品为晶型A，其在以下2θ角处具有衍射峰：6.52°±0.2°、6.89°±0.2°、9.25°±0.2°、9.66°±0.2°、13.72°±0.2°、14.44°±0.2°、14.97°±0.2°、15.30°±0.2°、16.18°±0.2°、16.95°±0.2°、17.19°±0.2°、18.21°±0.2°、18.44°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.33°±0.2°、19.56°±0.2°、20.13°±0.2°、20.53°±0.2°、20.98°±0.2°、21.39°±0.2°、21.87°±0.2°、22.38°±0.2°、22.67°±0.2°、23.12°±0.2°、23.52°±0.2、23.95°±0.2°、24.38°±0.2°、24.88°±0.2°、26.07°±0.2°、27.58°±0.2°、28.65°±0.2°、29.11°±0.2°、30.08°±0.2°、30.54°±0.2°、31.07°±0.2°、31.74°±0.2°、32.76°±0.2°、33.57°±0.2°、34.11°±0.2°、34.69°±0.2°、35.06°±0.2°、36.76°±0.2°、38.05°±0.2°、38.74°±0.2°、39.58°±0.2°、39.89°±0.2°、40.51°±0.2°、41.75°±0.2°、43.31°±0.2°、44.87°±0.2°、45.59°±0.2°、46.74°±0.2°、48.15°±0.2°、48.85°±0.2°、50.06°±0.2°、51.15°±0.2°、52.95°±0.2°、53.80°±0.2°。具体地，所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
实施例2 4-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5-羟基-6-氧代-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1 4-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-己酰
基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
示例1：
向反应釜中加入按照实施例1的方法制备得到的4-[(2R,3S,4S,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧甲基)-6-(2,2-二甲基丙酰氧基)-5-羟基-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0kg,2.38mol,纯度：98.7％)、甲苯(10.0L)和二甲亚砜(0.4L)，降温至-8℃，一次性加入甲醇钠(0.16kg,2.86mol)，-8℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(3.2L)，搅拌30min，分液，依次用水(8.0L)和饱和食盐水(2.4L)洗涤有机相，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色油状产物(1.80kg,2.38mol，产物含量：96.1％，收率：100％)。
示例2-7：
将4-[(2R,3S,4S,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧甲基)-6-(2,2-二甲基丙酰氧基)-5-羟基-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(纯度：96.3％)加入到合适的溶剂(6mL/g)中，降温至-8℃，一次性加入碱性试剂，在一定的反应温度下反应。反应完毕后，参考本步骤1示例1的后处理，得到标题化合物为淡黄色油状产物。
示例2-7所用的碱性试剂、溶剂、反应温度、反应时间和实验结果如表2所示。其中，碱性试剂的用量是以反应底物4-[(2R,3S,4S,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧甲基)-6-(2,2-二甲基丙酰氧基)-5-羟基-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的摩尔量为基础计算的摩尔当量，例如，示例2中，当反应底物的用量为1mol时，碱性试剂甲醇钠的用量为1.2mol。表2：
步骤2[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5-羟基-6-氧代-己酰
基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将实施例2步骤1示例1制备得到的4-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.80kg,2.38mol,纯度:96.1％)溶解于甲苯(5.4L)和二甲亚砜(3.6L)，氮气保护下加入N,N-二异丙基乙胺(2.16kg,16.69mol)，降温至-5℃，分批加入三氧化硫吡啶复合物(1.22kg,7.2mol)，保持-5℃反应1小时。反应完成后，向反应溶液中加水(9.0L)，升至室温，用饱和食盐水(3.9L×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物为淡黄色粘稠状产物(1.79kg,2.38mol,产物含量:87.8％,收率:100％)。
实施例3(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(哌嗪-1-基)庚烷-1-酮
示例1：
室温下，向反应釜中加入二氯甲烷(10.74kg)，氮气保护下加入钛酸异丙酯(2.70kg,9.52mol)，降温至-10℃，滴加甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(3.81kg,10.39mol,3mol/L)，降温至-10℃，滴加按照实施例2步骤2方法制备的[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5-羟基-6-氧代-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.79kg,2.38mol，纯度：87.8％)的二氯甲烷(10.74kg)溶液，滴加过程中控制釜内温度在-10℃-0℃之间，滴加完毕，继续搅拌20分钟后升温至25±5℃，继续搅拌12h，升温至32℃继续搅拌24h，将反应液降温至-15℃，缓慢加入到提前降温至2℃的浓盐酸(3.58kg)和水(8.95kg)的混合溶液中，搅拌1h，分液，有机相依次用稀盐酸(浓盐酸1.79kg，水8.95kg)和饱和碳酸氢钠溶液(7.5kg)洗涤，体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(7.5kg)搅拌10h，分液，饱和食盐水(3.4kg)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到棕色粘稠物(1.59kg,2.38mol,产物含量：86.3％,收率:100％,ee值:93.3％)。
示例2-21：
室温下向反应容器中加入合适的溶剂(6.0L/kg)和(R)-BINOL，氮气保护下任选地加入钛酸异丙酯，降温至-10℃，加入甲基化试剂，将[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5-羟基-6-氧代-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于溶剂中，-10℃下滴加至上述制备的甲基化试剂的溶液中，滴加完毕，继续搅拌20分钟后，在一定反应温度下(如25±5℃)搅拌反应12小时后升温至32℃继续搅拌12小时。反应完成后，参考示例1的后处理，得到标题化合物为棕色粘稠物。
示例2-21的制备方法所用的溶剂、甲基化试剂、甲基化试剂的用量、钛酸异丙酯的用量、(R)-BINOL的用量和实验结果如表3所示。其中，所述各试剂的用量是以反应底物[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5-羟基-6-氧代-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的摩尔量为基础计算的摩尔当量。
表3：
备注：表3中，“-”代表未添加或不存在；MeMgBr是指3mol/L的甲基溴化镁四氢呋喃溶液；Zn(Me)2是指1.0mol/L二甲基锌正己烷溶液；“完全”是指反应底物[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5-羟基-6-氧代-己酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯已经消耗完全。
实施例4(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(哌嗪-1-基)-庚烷-1-酮甲磺酸盐
向装有(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(哌嗪-1-基)-庚烷-1-酮(1.59kg,2.38mol,产物含量：86.3％)的反应釜中加入乙酸乙酯(5.74kg)和甲基叔丁基醚(2.35kg)，搅拌溶清后加入甲磺酸调节pH＝5.5-7.0，加入完毕搅拌12h，离心，湿品用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(V/V＝2/1,2.77kg)淋洗，再用正庚烷(3.18kg)淋洗，湿品返釜，加入正庚烷(3.50kg)搅拌12h后离心至干，35±5℃真空干燥得到类白色固体(1.17kg,1.51mol，含量：95.55％，收率：64.0％)。
实施例5(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-(哌嗪-1-基)丁烷-1-酮草酸盐
将实施例4制备的(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(哌嗪-1-基)-庚烷-1-酮甲磺酸盐(1.17kg,1.51mol，含量：95.55％)溶于甲苯(4.68kg)中，加入2,2-二甲氧基丙烷(4.18kg)，降温至8℃，加入甲烷磺酸(0.03kg)，混合物在8℃下搅拌2h。反应结束后，依次用饱和碳酸氢钠溶液(4.0kg)和水(4.68kg)洗涤，有机相未经干燥直接减压浓缩得棕色糖浆状产物。向糖浆状物中加入甲基叔丁基醚(3.51kg)，加热至50℃搅拌溶清后降温至20℃，加入无水草酸(0.14kg)，加入完毕继续搅拌12h，离心，滤饼用甲基叔丁基醚(1.17L)淋洗，于35±5℃下干燥12h，得到类白色固体产物(0.92kg,纯度:95.58％，收率：76.3％)。
实施例4中甲磺酸可以被替换为其他的酸，如硫酸、柠檬酸、草酸等，然后按照实施例4和5的方法同样可以制备得到化合物(2R,3S,4S)-2,3,4-三(苄氧基)-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-(哌嗪-1-基)丁烷-1-酮草酸盐。
实施例6(2R,3S,4S)-1-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]丁烷-1-酮
将按照实施例5方法制备得到的(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-(哌嗪-1-基)丁烷-1-酮草酸盐(0.92kg,纯度:95.58％)溶于甲基叔丁基醚(3.68kg)中，依次加入水(2.48kg)和3-溴丙烯(0.15kg)，混合物在25℃下搅拌18h。反应结束后，静置分液，保留上层有机相，依次用水(2.76kg)和饱和食盐水(1.06kg)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得棕色糖浆状产物(0.86kg,1.15mol,产物含量：94.04％,收率：100％)。
实施例7(2R,3S,4S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基]丁烷-1-酮
将按照实施例5方法制备的(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-(哌嗪-1-基)丁烷-1-酮草酸盐(4.1g,5.14mmol,纯度:95.58％)溶于甲基叔丁基醚(16.4g)中，依次加入水(11.07g)和溴化苄(0.97g,5.65mmol)，混合物在25℃下搅拌12h。反应结束后，静置分液，保留上层有机相，依次用水(12.3g)和饱和食盐水(4.7g)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得棕色糖浆状产物(4.11g,5.14mmol,产物含量：92.31％,收率：100％)。
实施例8(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧环戊-4-基]-1-[4-(对甲苯磺酰基)哌嗪-1基]丁烷-1-酮
步骤1(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-[4-
(对甲苯磺酰基)哌嗪-1-基]庚烷-1-酮
将按照实施例3方法制备的(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(哌嗪-1-基)庚烷-1-酮(17.4g,26.0mmol)和三乙胺(7.2mL,52mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，混合物冷却至0℃，加入4-甲基苯磺酰氯(4.22g,22.1mmol)，混合物移至室温下搅拌10分钟。依次用水(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2-1/1)得白色泡沫状固体产物(7.6g,9.2mmol,收率：35％,ee值:93.4％)。
步骤2(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲
基-1,3-二氧环戊-4-基]-1-[4-(对甲苯磺酰基)哌嗪-1-基]丁烷-1-酮
将(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-[4-(对甲苯磺酰基)哌嗪-1-基]庚烷-1-酮(0.85g,1.0mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入2,2-二甲氧基丙烷(0.50mL,4.1mmol)和甲烷磺酸(0.04mL,0.6mmol)，混合物移至室温下搅拌20min。反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，减压浓缩得到白色泡沫状固体产物(0.89g,1.0mmol,收率：100％)。
实施例9(2R,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基-2-(苄氧基甲基)-2-羟基-6-氧代-6-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己基特戊酸酯
步骤1(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四(苄氧基)-5-羟基-1-(哌嗪-1-基)己烷-1-酮
将化合物(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢呋喃-2-酮(50.0g,92.8mmol)溶于DMSO(200mL)中，加入哌嗪(24g,278.6mmol)，混合物在室温下搅拌10h。加入甲苯(400mL)稀释，依次用水(400mL×3)和饱和氯化钠溶液(400mL)洗涤，减压浓缩至剩余约100mL混合溶液，搅拌下滴加正庚烷(200mL)，滴加完成后，混合物在室温下搅拌过夜。分离除去上层溶剂层，下层混合物经真空干燥得浅黄色糖浆状物产物(34.0g,54.4mmol,收率：58.6％)。
步骤2(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四(苄氧基)-5-羟基-1-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)
己烷-1-酮
将三乙胺(281mL,1820mmol)加到(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四(苄氧基)-5-羟基-1-(哌嗪-1-基)己烷-1-酮(379.5g,607.4mmol)的二氯甲烷(1900mL)溶液中，搅拌下加入[氯(二苯基)甲基]苯(203.2g,728.8mmol)，室温搅拌反应。向体系加入水(1.5L)，搅拌10分钟，静置，分液，下层有机相用15％氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶快速柱层析(EA/PE,体积比10％-33％)纯化，得到黄色油状物(451g,纯度:90.0％,520.1mmol,收率:85.63％)。
步骤3(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四(苄氧基)-1-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己烷-1,5-二
酮
将(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,6-四(苄氧基)-5-羟基-1-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己烷-1-酮(451.0g,520.1mmol)溶于正庚烷(1353mL)和DMSO(32mL,450mmol)中，加入N,N-二异丙基乙胺(604mL,3640mmol)，在氮气保护下，降温至5℃，缓慢滴加三氧化硫吡啶(295.7g,1821mmol)和DMSO(1353mL,19000mmol)的溶液，滴加完毕保温搅拌反应2h。将体系静置，分液，下层用正庚烷(1000mL×2)洗涤，下层缓慢倒入冰水(200g)中，加入甲基叔丁基醚(2.0L),搅拌10分钟，静置，有机相用饱和氯化钠水溶液(2000mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物为类白色固体(394g,455.4mmol,收率：87.56％)。
步骤4(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)氯化镁
将特戊酸碘甲酯(70.0g,289mmol)溶于无水四氢呋喃(210mL)中并在氮气氛围下冷却至-40℃，滴加异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(230mL,300mmol,1.3mol/L)约30分钟，控制体系温度在-40℃至-30℃之间，滴加完成后，反应液继续搅拌并同时逐渐降温至-70℃，得到灰黑色液体(50.6g,289mmol,收率：100％)。所得格氏试剂直接用于后续反应(收率以100％计算)。
步骤5(2R,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基-2-(苄氧基甲基)-2-羟基-6-氧代-6-(4-
三苯甲基哌嗪-1-基)己基特戊酸酯
将(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四(苄氧基)-1-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己烷-1,5-二酮(70.0g,80.9mmol)溶于无水四氢呋喃(120mL)中，然后于-70℃下滴加至上一步制得的含(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)氯化镁(49.4g,282mmol)的无水四氢呋喃溶液中，控制体系温度在-70℃～-60℃之间，滴完后，所得混合物继续在该温度下搅拌1小时。滴加冰乙酸(20mL)的四氢呋喃(60mL)溶液淬灭反应，加入石油醚(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，减压浓缩得到标题化合物为黄色油状物(80.0g,81.5mmol,收率：100％)。
实施例10(2R,3S,4S,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己烷-1-酮
将(2R,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基-2-(苄氧基甲基)-2-羟基-6-氧代-6-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己基特戊酸酯(80g,82mmol)溶于甲苯(300mL)中并在氮气氛围下冷却至0℃，加入固体甲醇钠(6.6g,120mmol)，所得混合物继续在0℃下搅拌12h。依次用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，减压浓缩，得到黄色泡沫状物(73g,82mmol)。
实施例11(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基-2-(苄氧基甲基)-2-羟基-6-氧代-6-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己醛
将(2R,3S,4S,5R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己烷-1-酮(17.0g,18.9mmol)溶于甲苯(80mL)中，加入DMSO(24mL)和DIPEA(27mL,150mmol)，混合物在氮气氛围下冷却至-10℃，加入三氧化硫吡啶复合物(10.6g,66.6mmol)，混合物在0℃-5℃之间搅拌1h。依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，减压浓缩，得到深黄色糖浆状物(17.0g,19.0mmol,收率：100％)。
实施例12(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(4-三苯基甲基哌嗪-1-基)庚烷-1-酮
将Salen(5.0g,9.1mmol)溶于二氯甲烷(500mL)，氮气氛围下加入钛酸四异丙酯(150mL,480mmol,95mass％)，混合物冷却至-20℃，滴加甲基溴化镁四氢呋喃溶液(610mL,610mmol,1.0mol/L)约30分钟并控制体系温度在-5～0℃之间，滴加完成后继续搅拌5分钟，然后滴加(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基)-2-(苄氧基甲基-2-羟基-6-氧代-6-(4-三苯甲基哌嗪-1-基)己醛(110g,123mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液并控制体系温度在-5～0℃之间，约30分钟滴加完成，滴加完成后，混合物移至室温下搅拌14h。混合物缓慢倒入含有氯化铵(约400g)的冰水中，加入甲基叔丁基醚(1.0L)并搅拌5分钟，抽滤，滤液中分离出的有机相，依次用水(1.0L)和饱和氯化钠溶液(1.0L)洗涤，减压浓缩得黄色泡沫状固体(112g,122.9mmol,收率:100％,ee值:93.4％)。
实施例13(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-环戊-4-基]-1-(4-三苯基甲基哌嗪-1-基)丁烷-1-酮
将(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4-三苄氧基-5-(苄氧基甲基)-5,6-二羟基-1-(4-三苯基甲基哌嗪-1-基)庚烷-1-酮(4.5g,4.9mmol)溶于甲苯(25mL)中并冷却至0℃，加入2,2-二甲氧基丙烷(2.4mL,20mmol)和甲烷磺酸(0.16mL,2.5mmol)，混合物移至室温下搅拌40min。依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，减压浓缩得浅黄色糖浆状物(4.7g,4.9mmol,收率:100％)，粗品直接用于下一步反应。
实施例14[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]溴化镁
向5L四口瓶中加入镁屑(0.041kg,1.71mol)和碘粒(0.23g)，氮气氛围下加入5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(0.534kg,1.64mol)的无水四氢呋喃(1.81L)溶液中的100mL，加热直至反应引发，然后滴加入剩余的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的四氢呋喃溶液，滴加时间约40分钟，滴完后，混合物继续搅拌50分钟。所得格氏试剂冷却至室温后得到灰黑色溶液(1.39mol,产物纯度：91.60％,收率以85％计算)直接用于下一步反应。
实施例15(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]丁烷-1-酮
方法一：
将参照实施例6方法制备得到的(2R,3S,4S)-1-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2,3,4-三(苄氧基)-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊烷-4-基]丁烷-1-酮(0.74kg,0.99mol,产物纯度：91.98％)溶于无水四氢呋喃(2.00kg)中并在氮气氛围下冷却至-20℃，滴加按照实施例14方法制得的[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]溴化镁(1.39mol,纯度：91.60％)四氢呋喃溶液(1.81L)，滴加时间约20分钟，滴完后，混合物继续在-20℃下搅拌30分钟然后移至室温下搅拌2小时。反应完成后，加入盐酸水溶液(由浓盐酸(0.41kg)和水(1.48kg)配制而成)淬灭反应。向混合溶液中加入正庚烷(2.00kg)萃取，有机相用饱和食盐水(2.2L)洗涤，减压浓缩，浓缩液中加入正庚烷(13.33kg)，搅拌20分钟，加入甲醇和水的混合溶液(m/m＝6/1，1.38kg)洗涤，正庚烷相再加入柱层析硅胶(0.14kg)搅拌8小时，抽滤，滤液减压浓缩得到棕色油状产物(0.687kg,产物含量:92.4％,收率:80.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.07(s,1H),7.95(d,1H),7.42(t,6H),7.36–7.28(m,10H),7.08(dt,5H),6.93(d,2H),6.82(d,2H),5.27(d,1H),4.91(dd,2H),4.70–4.50(m,6H),4.44(dd,2H),4.20(d,1H),4.13–3.93(m,6H),3.84(dd,2H),1.49(s,3H),1.42(dd,6H),1.25(s,3H).
方法二：
将按照实施例7方法制备得到的(2R,3S,4S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基]丁烷-1-酮(4.11g,5.14mmol，纯度：92.31％)溶于无水四氢呋喃(13.1mL)中并在氮气氛围下冷却至-20℃，滴加[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]溴化镁的四氢呋喃溶液(13.7mL,6.68mmol,0.50mol/L，制备方法参考实施例14)，滴加时间约5分钟，滴完后，混合物继续在-20℃下搅拌20分钟然后移至室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，加入稀盐酸溶液(21mL,1mmol/mL)，所得混合物用正庚烷(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，减压浓缩，所得残留物溶于正庚烷(60mL)中，用甲醇/水(v/v＝8/1,10mL)洗涤，减压浓缩得无色油状物产物(4.02g,4.63mmol,产物含量:73.0％,收率:90％)。
方法三：
将按照实施例8方法制备的(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧环戊-4-基]-1-[4-(对甲苯磺酰基)哌嗪-1-基]丁烷-1-酮(0.89g,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中并在氮气氛围下冷却至-20℃，滴加[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]溴化镁(2.6mL,1.3mmol,0.50mol/L，制备方法参考实施例14)约1分钟，滴完后，混合物移至室温下搅拌30min。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，石油醚(10mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，加入浓盐酸(1.0mL)并搅拌3小时，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤，减压浓缩，剩余物经硅胶过滤得到无色油状物(0.50g,0.58mmol,收率：56％)。
方法四：
将按照实施例13方法制备的(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-环戊-4-基]-1-(4-三苯基甲基哌嗪-1-基)丁烷-1-酮(4.7g,4.9mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中并在氮气氛围下冷却至-20℃，滴加按照实施例14方法制备的溴-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]镁(14mL,6.4mmol,0.46mol/L)约2分钟，滴完后，混合物继续在-20℃下搅拌约10分钟然后移至室温下搅拌约20分钟。加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，石油醚(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，减压浓缩，剩余物经硅胶过滤得到无色油状物(3.0g,3.5mmol,收率：70％)。
实施例16(1R,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(4-乙氧苄基)-4-氯苯基)-1-((1R)-1-羟乙基)-6,8-二氧杂-二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇
将按照实施例15方法一制备得到的(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-[(4R,5R)-4-(苄氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]丁烷-1-酮(0.687kg,0.79mol，纯度：92.4％)溶于四氢呋喃(0.53kg)中，加入甲醇(1.63kg)、浓盐酸(0.31kg,36mass％)和钯碳(0.14kg,10mass％)，所得混合物在氢气氛围下搅拌12h。反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩，所得残留物溶于乙酸乙酯(4.12kg)中，依次用水(2.75kg)、饱和碳酸氢钠溶液(1.47kg)和饱和食盐水(1.37kg)洗涤，减压浓缩，残留物用乙醇(0.29kg)和正庚烷(0.26kg)重结晶，得到白色固体物(0.263kg,0.52mol,产物纯度:99.27％，ee值：99％，收率:67.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.41(dd,2H),7.35-7.29(m,1H),7.11(d,2H),6.84(d,2H),5.30(d,1H),5.01(d,1H),4.92(d,1H),4.64(d,1H),4.03-3.95(m,5H),3.85(p,1H),3.78(d,1H),3.59-3.53(m,1H),3.44(dd,1H),3.38(m,1H),1.30(t,3H),1.18(d,3H).
实施例16标题化合物还可以通过其他类似的方法制备得到，例如，将实施例6-8或13的中间体化合物中哌嗪的取代基(烯丙基、苄基、三苯甲基或对甲苯磺酰基)替换为其他取代基，如苯基、二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基或N,N-二甲基氨基磺酰基等，然后按照本发明实施例15-16的方法制备得到所述目标产物。替换后的中间体化合物可以参照本发明中间体化合物的制备方法进行适当调整后制备得到，也可以根据中间体化合物的结构特点选择合适的合成方法制备得到。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (37)
1.一种式(Va)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：式(VIa)所示化合物在钛酸异丙酯存在的条件下，与甲基化试剂1进行加成反应，得到式(Va)所示的化合物，
其中，所述甲基化试剂1为甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基锂、三甲基铝或二甲基锌；
R3a是C2-8烷基、C4-8烯基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、叔丁氧基羰基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述反应在手性配体1存在的条件下进行，所述手性配体1为双羟基手性配体或金属配体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述双羟基手性配体为R-1,1'-联-2-萘酚、(4R,5R)-2,2-二甲基-a,a,a',a'-四苯基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇、(S)-(-)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-2-萘酚或Salen配体；
所述金属配体为金属-Salen配体、金属-BINOL配体或(1R,2R)-(+)-N,N’-二对甲苯磺酰-1,2-环己二胺-金属配体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.01～0.9倍；优选地，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.05～0.2倍；
所述Salen配体的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.0倍以下；优选地，所述Salen配体的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.2倍以下。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的0.5～8.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.0～5.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.4～4.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.4～2.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的2.0～4.0倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.9倍；优选地，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIa)所示化合物的1.4、2.0、3.0或4.0倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲基化试剂1的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.0～6.0倍；优选地，所述甲基化试剂1的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～6.0倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述二甲基锌的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.0～6.0倍；优选地，所述二甲基锌的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～6.0倍；
所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIa)所示化合物的3.0～6.0倍；优选地，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～6.0倍；优选地，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIa)所示化合物的4.0～5.0倍。
8.根据权利要求1的制备方法，其中，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯或它们的任意组合。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应中，反应温度为10℃～40℃；优选地，所述反应温度为20℃～35℃；优选地，所述反应温度为20℃～32℃；优选地，所述反应温度为20℃～30℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述式(VIa)所示化合物与甲基化试剂1的反应中，式(VIa)所示化合物通过滴加的方式加入，其中，所述滴加过程中反应体系的温度为-20℃～25℃；优选地，所述滴加过程中，反应体系的温度为-10℃～0℃；优选地，所述滴加过程中，反应体系的温度为-5℃～0℃。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的制备方法，其中，所述式(VIa)所示化合物可以通过以下方法制备得到：
步骤a：式(VIIIa)所示化合物在碱性试剂1作用下发生水解反应，得到式(VIIa)所示的化合物，
步骤b：式(VIIa)所示化合物在氧化剂1作用下经氧化反应，得到式(VIa)所示的化合物，
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述步骤a中的碱性试剂1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾；
所述步骤a所用的溶剂优选为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、二甲苯、二甲亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其任意组合；
所述步骤a的反应温度优选为-15℃～30℃；优选地，步骤a的反应温度为-15℃～5℃；优选地，步骤a的反应温度为-15℃～0℃。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述步骤a中的碱性试剂1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所用的溶剂为甲苯、或甲苯与二甲亚砜混合溶剂；步骤a的反应温度为-15℃～0℃。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中，步骤a所用的溶剂为甲苯与二甲亚砜混合溶剂，其中甲苯与二甲亚砜的体积比为(20:1)～(25:1)。
15.根据权利要求11所述的制备方法，其中，步骤b的氧化剂1为次氯酸钠、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、三氧化硫吡啶、氧气、臭氧、戴斯-马丁氧化剂、硝酸铁、2-碘酰基苯甲酸或碘；
步骤b所用的溶剂优选为甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷或其任意组合；
步骤b的反应温度优选为-10℃～30℃；优选地，步骤b的反应温度为-5℃～5℃；优选地，步骤b的反应温度为-5℃、-5℃～0℃或0℃～5℃。
16.根据权利要求11所述的制备方法，其中，步骤b的反应在碱性试剂b存在的条件下进行，所述碱性试剂b为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯或四甲基乙二胺。
17.根据权利要求11所述的制备方法，其还包括式(VIIIa)所示化合物的纯化方法，其中，所述纯化方法包括：将含有式(VIIIa)所示化合物的物料加入到溶剂A中，然后向其中加入溶剂B，析出固体的式(VIIIa)所示化合物；其中，所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、苯甲醚或其任意组合；所述溶剂B为正庚烷、正己烷、环己烷、石油醚、水或其任意组合。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述溶剂A为甲苯，溶剂B为正庚烷；或者，所述溶剂A为甲苯，溶剂B为正己烷；或者，所述溶剂A为乙醇，溶剂B为水；或者，所述溶剂A为异丙醇，溶剂B为水；或者，所述溶剂A为叔丁醇，溶剂B为水；或者，所述溶剂A为丙酮，溶剂B为水；或者，所述溶剂A为乙醇，溶剂B为正庚烷；或者，所述溶剂A为乙醇，溶剂B为正己烷；或者，溶剂A为乙醇，溶剂B为环己烷；或者，所述溶剂A为乙酸乙酯，溶剂B为正庚烷；或者，所述溶剂A为乙酸乙酯，溶剂B为正己烷；或者，所述溶剂A为甲基叔丁基醚，溶剂B为正庚烷。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其中所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:8)；优选地，所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:5)；
所述甲苯和正己烷的体积比为(1:3)～(1:8)；优选地，所述甲苯和正己烷的体积比为(1:5)～(1:8)；
所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:1)～(1:5)；优选地，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:2)～(1:3)；
所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:1)～(1:5)；优选地，所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:2)～(1:3)；
所述丙酮和水的体积比为(1:1)～(10:1)；优选地，所述丙酮和水的体积比为(4:1)～(6:1)；
所述乙醇和水的体积比为(1:1)～(3:1)；所述异丙醇和水的体积比为(1:1)～(3:1)；所述乙醇和正庚烷体积比为(1:1)～(3:1)；所述乙醇和正己烷体积比为(1:1)～(3:1)；所述乙醇和环己烷体积比为(1:1)～(3:1)。
20.根据权利要求17所述的制备方法，其中，所述固体的式(VIIIa)所示化合物的析晶温度为40℃～10℃；优选地，所述固体的式(VIIIa)所示化合物的析晶温度为30℃～10℃。
21.一种式(Vc)所示化合物的制备方法，其包括：式(VIb)所示化合物在钛酸异丙酯存在的条件下，与甲基化试剂1进行加成反应，得到式(Vb)所示的化合物；式(Vb)所示化合物继续反应，脱除叔丁氧羰基保护基，得到式(Vc)所示化合物；
其中，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的1.0～5.0倍，优选1.4～4.0倍，更优选2.0～4.0倍；
所述加成反应中，式(VIb)所示化合物通过滴加的方式加入，滴加过程中，反应体系的温度为-10℃～0℃；
所述加成反应的反应温度为10℃～40℃；优选地，所述加成反应的反应温度为20℃～32℃；优选地，所述加成反应的反应温度为20℃～30℃；
所述脱除叔丁氧羰基的方法包括：直接将加成反应的反应体系温度升高至25℃～50℃；优选地，将加成反应的反应体系温度升高至30℃～40℃；优选地，将加成反应的反应体系温度升高至30℃～35℃。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其中，所述甲基化试剂1为甲基溴化镁或二甲基锌；其中所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～5.0倍；所述二甲基锌的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～6.0倍。
23.根据权利要求21所述的制备方法，其中，所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的2.0～4.0倍，所述甲基化试剂1为甲基溴化镁，所述甲基溴化镁的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～5.0倍；或者
所述钛酸异丙酯的物质的量为式(VIb)所示化合物的1.4-2.0倍，所述甲基化试剂1为二甲基锌，所述二甲基锌的物质的量为式(VIb)所示化合物的4.0～6.0倍。
24.根据权利要求21所述的制备方法，其中，所述式(VIb)所示化合物与甲基化试剂1的加成反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯或其组合。
25.根据权利要求21所述的制备方法，其中，所述加成反应任选地在手性配体1存在的条件下进行；其中所述手性配体1为R-1,1'-联-2-萘酚、Salen配体、金属-Salen配体或金属-BINOL配体；
其中，所述R-1,1'-联-2-萘酚的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.05～0.2倍；所述Salen配体的物质的量为式(VIb)所示化合物的0.2倍以下。
26.根据权利要求21所述的制备方法，其中，所述式(VIb)所示化合物可以按照权利要求11-20任意一项所述的方法制备得到。
27.一种式(I)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
步骤(A)：式(III)所示化合物或其盐与式(IV)所示化合物发生偶联反应，得到式(II)所示的化合物，
步骤(B)：式(II)所示化合物在酸性条件下发生加氢还原并关环得到式(I)所示的化合物，
其中，
X为Cl、Br或I；
R3为苄基、C2-8烷基、C4-8烯基、烯丙基、苯基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
各R1和R2独立地为苄基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、苄氧羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、二氢吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲酰基；
或者，R1、R2和与它们相连的-OCHCHO-一起形成
28.根据权利要求27所述的制备方法，其中，所述步骤(B)中的酸性条件是指所述反应在酸存在的条件下反应，所述酸为盐酸、高氯酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸；
所述步骤(B)中的加氢还原反应是在催化剂存在下进行的，所述催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、雷尼镍或氯化钯；其中，所述催化剂与式(II)所示化合物的质量比为(0.02:1)～(0.8:1)；优选地，所述催化剂与式(II)所示化合物的质量比为(0.1:1)～(0.6:1)；优选地，所述催化剂与式(II)所示化合物的质量比为(0.05:1)～(0.2:1)。
29.根据权利要求27所述的制备方法，其中，步骤(A)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(III)所示化合物或其盐的1.0～1.5倍；优选地，步骤(A)中，所述式(IV)所示化合物的物质的量为式(III)所示化合物或其盐的1.1倍～1.3倍；
步骤(A)的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷或其任意组合；
步骤(A)的反应温度为10℃～40℃；优选地，步骤(A)的反应温度为20℃～30℃。
30.根据权利要求27-29任意一项所述的制备方法，其中，式(III)所示化合物通过以下方法A或方法B制备得到，
方法A：
式(V)所示化合物或其盐与羟基保护试剂1反应，得到式(III)所示的化合物；
方法B：
步骤1：式(Vc)所示化合物与酸1反应，得到式(Vd)所示的化合物，
步骤2：式(Vd)所示化合物与羟基保护试剂2反应，得到式(Ve)所示的化合物，
步骤3：式(Ve)所示化合物在酸2的存在下反应得到式(Vf)所示化合物，
步骤4：式(Vf)所示化合物与化合物R3X1反应得到式(III)所示化合物，
其中，X1为Cl、Br或I；
所述酸1和酸2各自独立地为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、草酸、特戊酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、苹果酸、水杨酸、丁二酸或咖啡酸。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其中，所述式(Vc)所示化合物通过权利要求21-26任意一项所述的方法制备得到；
所述式(V)化合物通过权利要求1-20任意一项所述的方法制备得到。
32.根据权利要求30所述的制备方法，所述酸1用于调节溶液的pH值；其中，加入酸1调节pH后，所述溶液的pH值为1.0-7.0；优选地，加入酸1调节pH后，所述溶液的pH值为3.0～7.0；优选地，加入酸1调节pH后，所述溶液的pH值为5.5～7.0；
所述羟基保护试剂1和羟基保护试剂2各自独立地为2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醛二甲缩醛、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷；
所述方法A的反应溶剂和方法B步骤2的反应溶剂各自独立地为甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其任意组合；
所述方法A的反应温度和方法B步骤2的反应温度各自独立地为0℃～40℃；优选地，所述方法A的反应温度和方法B步骤2的反应温度各自独立地为10℃～40℃；优选地，所述方法A的反应温度和方法B步骤2的反应温度各自独立地为8℃～30℃；
所述酸2的物质的量为式(Ve)所示化合物的0.5～2.0倍；优选地，所述酸2的物质的量为式(Ve)所示化合物的0.5～1.2倍。
33.根据权利要求30所述的制备方法，其中所述方法A和方法B步骤2的反应各自独立任选地在甲磺酸存在的条件下进行。
34.一种化合物，其为具有以下其中之一结构的化合物或其盐：
其中，Ra、Rb和Rc各自独立地为H、C2-8烷基、C4-8烯基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、叔丁氧基羰基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
各R1和R2独立地为苄基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、苄氧羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、二氢吡喃基、溴丙烯基、乙酯甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，
或者，R1、R2和与它们相连的-OCHCHO-一起形成
35.一种式(VIII)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
式(IX)所示化合物，和特戊酸碘甲酯与异丙基氯化镁氯化锂格氏交换得到的格氏试剂进行加成反应，得到式(VIII)所示的化合物，
其中，R是H、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、烯丙基、苯基、苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-硝基苯基、1,3-二氯苯基、叔丁氧基羰基、三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)苯甲基、二苯基甲基、N,N-二苯基氨基酰基、吡啶基、苯甲基磺酰基、咪唑基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基酰基或
其中，所述制备方法包括式(VIII)所示化合物的纯化方法，所述纯化方法包括：将含有式(VIII)所示化合物的物料加入到溶剂A中，然后向其中加入溶剂B，析出固体的式(VIII)所示化合物；其中，所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、苯甲醚或其任意组合；所述溶剂B为正庚烷、正己烷、环己烷、石油醚、水或其任意组合。
36.根据权利要求35所述的制备方法，其中，所述溶剂A为甲苯，所述溶剂B为正庚烷，其中所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:10)；优选地，所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:8)；优选地，所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:5)；优选地，所述甲苯和正庚烷的体积比为(1:5)～(1:8)；或者
所述溶剂A为丙酮，所述溶剂B为水，其中所述丙酮和水的体积比为(1:1)～(10:1)；优选地，所述丙酮和水的体积比为(2:1)～(8:1)；优选地，所述丙酮和水的体积比为(4:1)～(6:1)；或者
所述溶剂A为乙酸乙酯，所述溶剂B为正庚烷，其中所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:1)～(1:10)；优选地，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:1)～(1:5)；优选地，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为(1:2)～(1:3)；或者
所述溶剂A为甲基叔丁基醚，所述溶剂B为正庚烷，其中所述甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为(1:3)～(1:10)。
37.式(VIIIb)所示化合物的晶型A，
其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有衍射峰：6.52°±0.2°、6.89°±0.2°、9.25°±0.2°、9.66°±0.2°、16.18°±0.2°、18.44°±0.2°、18.56°±0.2°、21.87°±0.2°、27.58°±0.2°；或
所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有衍射峰：6.52°±0.2°、6.89°±0.2°、9.25°±0.2°、9.66°±0.2°、13.72°±0.2°、16.18°±0.2°、18.44°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.33°±0.2°、20.53°±0.2°、21.39°±0.2°、21.87°±0.2°、23.52°±0.2、23.95°±0.2°、24.38°±0.2°、26.07°±0.2°、27.58°±0.2°；或
所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有衍射峰：6.52°±0.2°、6.89°±0.2°、9.25°±0.2°、9.66°±0.2°、13.72°±0.2°、14.44°±0.2°、14.97°±0.2°、15.30°±0.2°、16.18°±0.2°、16.95°±0.2°、17.19°±0.2°、18.21°±0.2°、18.44°±0.2°、18.56°±0.2°、18.86°±0.2°、19.33°±0.2°、19.56°±0.2°、20.13°±0.2°、20.53°±0.2°、20.98°±0.2°、21.39°±0.2°、21.87°±0.2°、22.38°±0.2°、22.67°±0.2°、23.12°±0.2°、23.52°±0.2、23.95°±0.2°、24.38°±0.2°、24.88°±0.2°、26.07°±0.2°、27.58°±0.2°、29.11°±0.2°、30.54°±0.2°、31.07°±0.2°、31.74°±0.2°、32.76°±0.2°、34.69°±0.2°、35.06°±0.2°、39.58°±0.2°、39.89°±0.2°、40.51°±0.2°；或
所述晶型A具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
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