CN112142804A - 一种地西他滨的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成的技术领域，提供了一种地西他滨的制备方法，所述方法具体为首先经过回流提抽获得地西他滨α和β异构体的混合物，然后应用超临界流体技术将异构体进行分离，得到高纯度的地西他滨。与现有技术相比，本发明提供了一种操作过程简单、分离效率高、产品收率高、终产纯度高的适于工业化生产的技术方法。

Description

一种地西他滨的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种高纯度地西他滨的制备方法。
背景技术
地西他滨化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，也 称为5-氮杂-2’-脱氧胞苷，结构如式(Ⅰ)所示。
Figure BDA0002111491150000011
地西他滨是一种胞嘧啶核苷类似物，由SuperGen公司开发上市，它是一种非选择性DNA 甲基化抑制剂，作为DNA甲基转移酶抑制剂，能阻止DNA中胞嘧啶残基的甲基化，作为一 种抗癌药，地西他滨对急性骨髓细胞白血病(AML)、慢性骨髓细胞白血病(CML)和骨 髓增生异常综合症(MDS)具有非常显著的效果。
目前为止，文献报道了众多地西他滨的合成方法，但是通常得到含有α和β构型的混旋 体，然后经过拆分获得具有药理活性的β构型，即地西他滨。比较常用的合成路线是:式II 的2-脱氧-D-核糖衍生物与式III的5-氮杂胞嘧啶活化产物反应，得到羟基双保护的中间体式 IVα和式IVβ的混合物(L、R为保护基，X为离去基团)，然后脱保护除去两个保护基，得到 地西他滨(β构型)和地西他滨α-异构体的混合物。
Figure BDA0002111491150000021
美国专利US3817980公开了一种方法，该方法包括在四氯化锡存在下使双甲基硅烷化 的5-氮杂吲哚与2-脱氧-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-呋喃酰基氯反应，从甲苯中结晶得到的被 保护地西他滨α，β构型的混合物，经过乙醇进行再次结晶。然后以乙酸乙酯为溶剂，经过 分步结晶得到含保护基的地西他滨β构型，然后将其溶解在饱和氨的无水甲醇中进行脱保 护，即可获得地西他滨。专利CN101899079A公开了在得到式IVα和式IVβ的混合物后，经 过硅藻土柱和硅胶柱分离纯化，然后反应脱除3、5位两个羟基的保护基，通过多次甲醇重 结晶可以得到地西他滨。Jean等人在Journal of Organic Chemistry，1986，51，3211-3213公 开了制备地西他滨的方法，同样是以5-氮杂吲哚为原料，在氯化锡的催化下制备得到含有α， β两种构型的混合物，二者的摩尔比约为(α/β＝1:0.9)，然后使用甲醇多次重结晶分离得到 地西他滨β构型。专利WO2009086687公开了偶联反应步骤生成的中间体IVα和式IVβ的含量 比例为α︰β﹥3︰2，但是经过脱保护反应之后并未对α和β异构体进行分离；专利WO2010129211公开的偶联反应步骤生成的中间体IVβ的含量为50％。地西他滨是具有药理活性的β型异构体，根据文献报道的内容可知现有制备技术得到的产物通常是α，β的混旋体，然后通过多次重结晶拆分技术获得地西他滨。虽然经过多次的重结晶或色谱提纯可以获得高纯度的β异构体，但是，多次重复操作的路线会出现产品的多次损失，致使总收率较低，并且重结晶需要损耗大量的溶剂，进而使得最终的生产成本较高。
发明内容
针对目前制备地西他滨分离提纯过程繁琐复杂、产品总收率较低、生产成本较高的问 题，本发明旨在提供一种操作过程简单、分离效率高、产品收率高、终产纯度高的适于工 业化生产的技术方法。
本发明提供的一种地西他滨的制备方法，该方法包括以下步骤:
Figure BDA0002111491150000031
步骤a:地西他滨中间体IV(α与β的混合物)溶解在溶剂中，在有机碱条件下脱除保护基，反应毕减压蒸除溶剂，将剩余物重新溶解加热回流抽提，过滤，将滤液减压蒸除溶 剂后，得到地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物；
步骤b:在高压釜中，将地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物溶解于醇类溶剂中，泵 入液态的二氧化碳，缓慢升温使密闭体系达到超临界状态，持续一段时间后降低体系温度， 体系压力降至5Mpa后将超临界流体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集的固体即为地西他 滨。
本发明所述的地西他滨中间体IV可以根据现有文献公开的方法制备，现有文献公开的 制备方法获得的地西他滨中间体IV为α和β的混合物，例如根据专利WO2009086687可获得α 与β含量比为3:2的中间体IV，或根据专利WO2010129211可获得α与β含量比为1:1的中间体 IV。
优选的，步骤a中所述的溶解地西他滨中间体IV的溶剂为吡啶；其中地西他滨中间体 IV与吡啶的投料质量体积比(g/mL)为1:2～3，优选1:2.6；
优选的，步骤a中脱保护所用的有机碱为三乙胺；其中地西他滨中间体IV与三乙胺的 投料质量体积比(g/mL)为1:2～3，优选1:2.6；
优选的，步骤a中所述的反应温度为室温，优选为20～30℃；
优选的，步骤a中所述的回流抽提的溶剂为无水甲醇；其中所述的剩余物与无水甲醇 的投料质量体积比(g/mL)为1:10～15，优选1:12；
进一步优选的，步骤a中进行回流抽提时一并加入活性炭脱色，其中所述剩余物与活 性炭的投料质量比(g/g)为1:1～1.5；
优选的，步骤a中所述的抽提时间为2～6小时；
优选的，步骤b中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选无水甲醇；
优选的，步骤b中所述的地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物与醇类溶剂的投料比 为1:5～7(g/mL)，优选1:6(g/mL)；
优选的，步骤b中所述的超临界状态时的温度为50～55℃；体系压力为50～70MPa，优选65MPa；
优选的，步骤b中所述的超临界状态持续的时间为0.5～2小时，优选为1小时；
所述的体系温度的降温方式可以为:先10min内将釜内温度降至30℃，然后静置逐渐冷 却至10℃；或自然冷却至10℃；或程序降温缓慢降至10℃。
通过反复的研究发现，在最后冷却析出的过程中采用骤冷降温后静置的方法相比于自 然冷却或程序降温的方式来说，虽然析出的地西他滨的纯度并无太大差异，但是骤冷的方 式析出的晶体较多，地西他滨的收率是最高的。可能的原因是地西他滨在醇类溶剂的溶解 度较小的，急剧的降温可以使更多的地西他滨的从醇类溶剂中脱离出来。
地西他滨有关物质的检测方法:
按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VI H)测定。
色谱条件与系统适用性试验:填充剂为硅胶，流动相为氯仿-乙酸乙酯-甲醇-冰醋酸混合 体系(体积比为64:24:12:1)，检测波长244nm，流速1.5ml/min，理论塔板数以地西他滨峰 计算应不低于2000。
具体测定方法:取本品适量，加少量甲醇溶解，用流动相稀释至浓度为0.5mg/ml，作为 供试品溶液；精密量取1ml供试品溶液，置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的10％～20％，再分别量取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主峰保留时间的2倍，供试品溶液中如显杂质峰，则峰面积之和不得超过对照溶液主峰峰面积的1.5％。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是:
1.本发明提供了一种制备高纯度地西他滨的方法，该方法首先运用回流抽提技术，对 产物进行了初步纯化去除了大部分杂质，得到地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物，然 后运用超临界流体技术，对地西他滨和地西他滨α-异构体进行高效拆分，得到了高纯度的 地西他滨。
2.本发明提供的方法中回流抽提和超临界流体技术相结合，通过两步即可完成对地西 他滨的脱保护、杂质的去除及α、β异构体的拆分，操作过程简单、拆分效率高，该制备方 法生产的地西他滨原料药纯度高、符合原料药的质量标准，适合工业化生产。
3.本发明创造性地使用了超临界流体技术来进行地西他滨(β构型)和地西他滨-α异 构体的分离，一方面该方法分离速度快，可以极大的提高分离效率；另一方面该方法仅仅 需要较少的溶剂，且所用溶剂可以循环使用，可以极大的降低物料损耗和能耗，从而降低 生产成本。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于 说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进 均属本发明要求保护的范围。
实施例1:
向三口瓶中加入中间体IV(α:β＝1:1)67.2g和吡啶175ml，室温搅拌使其溶解后，滴加 三乙胺175ml；滴加完毕，25℃下搅拌反应2h；反应完成后，减压蒸除溶剂，得红棕色固体；用800ml无水甲醇重新溶解所得固体，后加入70g活性炭，加热回流4小时，回流完成后，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到类白色固体即地西他滨和α异构体的混合物11.3g。
将所得类白色固体(α:β＝1:1)放入高压釜，加入60ml无水甲醇，密封后泵入液态二氧 化碳，并缓慢升温，温度升高到50～55℃，使体系压力达到65MPa，保持状态1小时后开始 降温，先在10min内将体系温度降至30℃，后逐渐冷却至10℃，体系压力降至5Mpa后将超临界流体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集固体，得到5.63g地西他滨，收率:49.8％，HPLC:99.91％，α-异构体0.05％。
实施例2:
向1L三口瓶中加入中间体IV(α:β＝1:1)67.2g和吡啶175ml，室温搅拌使其溶解后，滴 加三乙胺175ml；滴加完毕，25℃下搅拌反应2h；反应完成后，减压蒸除溶剂，得红棕色 固体；用1L无水甲醇重新溶解所得固体，后加入100g活性炭，加热回流6小时，回流完成后， 过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到类白色固体即地西他滨和α异构体的混合物11.2g。
将所得类白色固体(α:β＝1:1)放入高压釜，加入50ml无水乙醇，密封后泵入液态二氧 化碳，并缓慢升温，温度升高到50～55℃，使体系压力达到50MPa，保持状态1小时后开始 降温，先在10min内将体系温度降至30℃，后逐渐冷却至10℃，体系压力降至5Mpa后将超临界流体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集固体，得到5.51g地西他滨，收率:49.2％，HPLC:99.90％，α-异构体0.06％。
实施例3:
向1L三口瓶中加入中间体IV(α:β＝1:1)67.2g和吡啶175ml，室温搅拌使其溶解后，滴 加三乙胺175ml；滴加完毕，25℃下搅拌反应2h；反应完成后，减压蒸除溶剂，得红棕色 固体；用700ml无水甲醇重新溶解所得固体，后加入70g活性炭，加热回流4小时，回流完成 后，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到类白色固体即地西他滨和α异构体的混合物10.9g。
将所得类白色固体(α:β＝1:1)放入高压釜，加入70ml无水甲醇，密封后泵入液态二氧 化碳，并缓慢升温，温度升高到50～55℃，使体系压力达到70MPa，保持状态2小时后开始 降温，先在10min内将体系温度降至30℃，后逐渐冷却至10℃，体系压力降至5Mpa后将超临界流体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集固体，得到5.38g地西他滨，收率:49.4％，HPLC:99.90％，α-异构体0.05％。
实施例4:
向1L三口瓶中加入中间体IV(α:β＝1:1)67.2g和吡啶175ml，室温搅拌使其溶解后，滴 加三乙胺175ml；滴加完毕，25℃下搅拌反应2h；反应完成后，减压蒸除溶剂，得红棕色 固体；用800ml无水甲醇重新溶解所得固体，后加入70g活性炭，加热回流4小时，回流完成 后，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到类白色固体即地西他滨和α异构体的混合物11.2g。
将所得类白色固体(α:β＝1:1)放入高压釜，加入60ml无水甲醇，密封后泵入液态二氧 化碳，并缓慢升温，温度升高到50～55℃，使体系压力达到65MPa，保持状态0.5小时后开始降温，将体系自然冷却至10℃，体系压力降至5Mpa后将超临界流体二氧化碳从喷口 喷出，喷口处收集固体，得到4.78g地西他滨，收率:36.7％，HPLC:99.81％，α-异构体0.13％。
实施例5:
向1L三口瓶中加入中间体IV(α:β＝1:1)67.2g和吡啶175ml，室温搅拌使其溶解后，滴 加三乙胺175ml；滴加完毕，25℃下搅拌反应2h；反应完成后，减压蒸除溶剂，得红棕色 固体；用800ml无水甲醇重新溶解所得固体，后加入70g活性炭，加热回流4小时，回流完成 后，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到类白色固体即地西他滨和α异构体的混合物11.2g。
将所得类白色固体(α:β＝1:1)放入高压釜，加入60ml无水甲醇，密封后泵入液态二氧 化碳，并缓慢升温，温度升高到50～55℃，使体系压力达到65MPa，保持状态1小时后开始降温，程序降温缓慢降至10℃，将超临界流体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集固体， 得到4.86g地西他滨，收率:37.4％，HPLC:99.82％，α-异构体0.11％。
实施例6:
向1L三口瓶中加入中间体IV(α:β＝1:1)67.2g和吡啶200ml，室温搅拌使其溶解后，滴 加三乙胺200ml；滴加完毕，25℃下搅拌反应2h；反应完成后，减压蒸除溶剂，得红棕色 固体；用800ml无水甲醇重新溶解所得固体，后加入70g活性炭，加热回流4小时，回流完成 后，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到类白色固体即地西他滨和α异构体的混合物11.3g。
将所得类白色固体(α:β＝1:1)放入高压釜，加入60ml无水甲醇，密封后泵入液态二氧 化碳，并缓慢升温，温度升高到40℃，使体系压力达到40MPa，保持状态1小时后开始降温， 先在10min内将体系温度降至30℃，后逐渐冷却至10℃，体系压力降至5Mpa后将超临界流 体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集固体，得到3.62g地西他滨，收率:32.1％，HPLC:99.62％， α-异构体0.27％。
实施例7:
向1L三口瓶中加入中间体IV(α:β＝1:1)67.2g和吡啶135ml，室温搅拌使其溶解后，滴 加三乙胺135ml；滴加完毕，25℃下搅拌反应2h；反应完成后，减压蒸除溶剂，得红棕色 固体；用800ml无水甲醇重新溶解所得固体，后加入70g活性炭，加热回流4小时，回流完成 后，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到类白色固体即地西他滨和α异构体的混合物11.1g。
将所得类白色固体(α:β＝1:1)放入高压釜，加入60ml无水甲醇，密封后泵入液态二氧 化碳，并缓慢升温，温度升高到60℃，使体系压力达到80MPa，保持状态1小时后开始降温， 先在10min内将体系温度降至30℃，后逐渐冷却至10℃，体系压力降至5Mpa后将超临界流 体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集固体，得到4.01g地西他滨，收率:36.9％，HPLC:99.64％， α-异构体0.26％。

Claims (10)

1.一种高纯度地西他滨的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002111491140000011
步骤a：地西他滨中间体IV溶解在溶剂中，在有机碱条件下脱除保护基，反应毕减压蒸除溶剂，将剩余物重新溶解加热回流抽提，过滤，将滤液减压蒸除溶剂后，得到地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物；
步骤b：在高压釜中，将地西他滨和地西他滨α-异构体的混合物溶解于醇类溶剂中，泵入液态的二氧化碳，缓慢升温使密闭体系达到超临界状态，持续一段时间后降低体系温度，体系压力降至5Mpa后将超临界流体二氧化碳从喷口喷出，喷口处收集的固体即为地西他滨。
2.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的溶解地西他滨中间体IV的溶剂为吡啶；其中地西他滨中间体IV与吡啶的投料质量体积比(g/mL)为1：2～3。
3.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的有机碱为三乙胺；其中地西他滨中间体IV与三乙胺的投料质量体积比(g/mL)为1：2～3。
4.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的反应温度为20～30℃。
5.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的回流抽提的溶剂为无水甲醇；其中所述的剩余物与无水甲醇的投料质量体积比(g/mL)为1：10～15，优选1：12。
6.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤a中进行回流抽提时一并加入活性炭脱色，其中所述剩余物与活性炭的投料质量比(g/g)为1：1～1.5；回流抽提时间为2～6小时。
7.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选无水甲醇。
8.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的地西他滨和地西他滨α-异构体混合物与醇类溶剂的投料质量体积比为1：5～7，g/mL；优选1：6，g/mL。
9.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的达到超临界状态时的温度为50～55℃；体系压力为50～70MPa；超临界状态持续的时间为0.5～2小时。
10.如权利要求1所述的地西他滨的制备方法，其特征在于，所述的体系温度的降温方式可以为：先10min内将釜内温度降至30℃，然后静置逐渐冷却至10℃；或自然冷却至10℃；或程序降温缓慢降至10℃。
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