KR20090122955A - 카페시타빈의 제조 방법 - Google Patents

카페시타빈의 제조 방법 Download PDF

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KR20090122955A
KR20090122955A KR1020097019540A KR20097019540A KR20090122955A KR 20090122955 A KR20090122955 A KR 20090122955A KR 1020097019540 A KR1020097019540 A KR 1020097019540A KR 20097019540 A KR20097019540 A KR 20097019540A KR 20090122955 A KR20090122955 A KR 20090122955A
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capecitabine
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KR1020097019540A
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피터 린드세이 맥도날드
피에르루이기 로쎄또
마우리지오 갈리나
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플러스 케미칼스, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 카페시타빈의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

Description

카페시타빈의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CAPECITABINE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제61/018,802호(2008년 1월 3일 출원); 제61/067,608호(2008년 2월 28일 출원); 제61/127,851호(2008년 5월 15일 출원); 제61/058,750호(2008년 6월 4일 출원); 제61/061,861호(2008년 6월 16일 출원); 제61/079,306호(2008년 7월 9일 출원); 제61/107,818호(2008년 10월 23일 출원); 및 제61/109,693호(2008년 10월 30일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이는 본원에 참고 인용된다.
기술분야
본 발명은 카페시타빈의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 화합물인 카페시타빈, 즉 5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(펜틸옥시)카르보닐]-시티딘은 항종양 활성을 갖는 플루오로피리미딘 카르바메이트이다:
Figure 112009057491144-PCT00001
카페시타빈은 Roche에서 상표명 Xeloda®로 시판된다. 이는 5-플루오로우라실로 전환되는 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(5'-DFUR)의 경구 투여되는 전신 프로드러그이다. 듀크 병기 C의 결장암 및 전이성 결장직장 암종을 앓는 환자에서 보조 치료를 위한 단일 제제로 제시된다.
카페시타빈의 합성은 여러 공보들, 즉 미국 특허 제5,472,949호("'949 특허"), 제4,966,891호("'891 특허"), 제5,453,497호("'497 특허") 및 제5,476,932호('"932 특허")에 기술된다. 상기 공정은 다음의 반응식으로 요약될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112009057491144-PCT00002
상기 식에서,
R은 '949 및 '497 특허에서 C(O)CH3이고, R은 '891 특허에서 SiMe3이고, R은 '932 특허에서 C(O)C5H11이다. 상기 특허에서, 화학식 1의 화합물은 과량의 피리딘 및 아실화제를 사용함으로써 아실화되는데, 이는 경제적 및 환경적 이유에 있어 바람직하지 않다. 또한, 화학식 2의 화합물은 카페시타빈으로 전환되기 전에 회수되는데, '949 및 '497 특허에 따르면, 회수는 과량의 피리딘을 증류하는 것을 포함하고, 이 작업은 안전 상의 이유로 인해 바람직하지 않다. 이후, 화학식 2의 회수된 화합물은 메탄올의 존재 하에 0℃∼30℃의 온도에서 수성 수산화나트륨과 반응하여 카페시타빈을 제공한다. 카페시타빈은 '949 특허에 기술된 바와 같이 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화에 의해, 또는 '891 특허에 기술된 바와 같이 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 정제된다. 따라서, 컬럼 크로마토그래피는 시간을 낭비하는 작업이며 공업 규모 합성에도 바람직하지 못하다.
상기 공정은 독성 용매인 과량의 피리딘을 사용한다. 따라서, 상기 공정은 환경 친화적, 경제적이지 못하고 공업 규모에 적당하지도 않다. 또한, 과량의 피리딘을 사용하게 되면 광범위한 정제가 강요되며, 이는 생성물 수율을 감소시킨다.
따라서, 공업 규모에 적당한 카페시타빈의 개선된 제조 방법이 필요한 실정이다.
발명의 개요
일 구체예에서, 본 발명은
a) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 펜틸-할로포르메이트 약 1.1 몰 당량∼약 3.0 몰 당량, 및 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 염기 약 1.5 몰 당량∼약 3.2 몰 당량과 반응시켜 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘("Pro-5DFPCC")을 얻는 단계; 및
b) 약 -5℃∼약 -25℃의 온도에서 가수분해를 통해 보호기를 제거하여 카페시타빈(여기서, R은 C(O)CH3 또는 SiMe3임)을 얻는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 2',3'-이-보호된-5'데옥시-5-플루오로시티딘("Pro-5DFC")으로부터 하기 화학식의 카페시타빈을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112009057491144-PCT00003
Figure 112009057491144-PCT00004
Figure 112009057491144-PCT00005
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 -25℃∼약 -5℃의 온도에서 가수분해를 통해 화학식 2의 화합물의 보호기를 제거하여 카페시타빈 염을 얻는 단계를 포함하는 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘("Pro-5DFPCC")으로부터 카페시타빈을 제조하는 방법을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 2',3'-이-보호된-5'데옥시-5-플루오로시티딘을, 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 펜틸-할로포르메이트 약 1.1 몰 당량∼약 3.0 몰 당량 및 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 염기 약 1.5 몰 당량∼약 3.2 몰 당량과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘("Pro-5DFPCC")의 제조 방법을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘("Pro-5DFPCC")을 제조하는 단계 및 이것을 카페시타빈으로 전환시키는 단계를 포함하는 카페시타빈의 제조 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 고수율 및 고순도로 카페시타빈을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명의 공정은 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
Figure 112009057491144-PCT00006
상기 식에서, R은 C(O)CH3 또는 SiMe3이고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
상기 공정에서, 아실화 단계는 유의적으로 줄어든 양의 피리딘 및 할로포르메이트를 사용하고, 가수분해는, 예컨대 약 -5℃∼약 -25℃의 저온에서 실시된다.
따라서, 본 발명의 아실화 단계는 더욱 선택적이어서, 예를 들어 반응은, 과량의 할로포르메이트가 사용되는 경우 형성될 수 있는 하기 화학식의 이중 아실화 불순물(즉, 디펜틸 불순물)을 유의적으로 줄어든 양(예를 들어, HPLC 면적 백분율에 의해 측정시 약 1%∼7% 미만)으로 생성한다:
Figure 112009057491144-PCT00007
상기 식에서, R은 C(O)CH3 또는 SiMe3이다.
또한, 아실화 및 가수분해는, 즉 화학식 2의 중간체 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘("Pro-5DFPCC")을 단리시킬 필요가 없는 원 포트 방식으로 실시될 수 있다. 하지만, 간단한 워크업에 의해 얻어진 이것을 포함하는 유기상을 가수분해 단계에 사용할 수 있다.
또한, 저온에서 가수분해를 실시하면 경쟁 반응, 즉 카페시타빈의 추가 가수분해에 의해 얻어진 4-아미노-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메틸테트라히드로퓨란-2-일]-5-플루오로피리미딘-2(lH)-온("불순물 A"), 즉 하기 화학식의 불순물의 형성이 감소된다:
Figure 112009057491144-PCT00008
따라서, 간단한 정제 기술, 예컨대 결정화는 고순도의 카페시타빈을 제공하는데 충분하다.
화학식 1의 2',3'-이-보호된-5'데옥시-5-플루오로시티딘의 보호기가 O-아세틸(예, R = C(O)CH3)인 경우, 하기 화학식 1a의 출발 화합물 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘("Ac-5DFC")은, 예를 들어 본원에 참고 인용된 '949 특허에 개시된 공정에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112009057491144-PCT00009
화학식 1의 2',3'-이-보호된-5'데옥시-5-플루오로시티딘의 보호기가 O-트리메틸실릴(예, R = SiMe3)인 경우, 하기 화학식 1b의 출발 화합물 2',3'-디-O-트리메틸실릴-5'데옥시-5-플루오로시티딘("Si-5DFC")은, 실시예 11 내지 13에 기술된 바와 같이 하기 화학식 3의 5'데옥시-5-플루오로시티딘을, 화학식 3의 화합물 1 몰 당량 당 트리메틸실릴클로라이드 약 1 몰 당량∼약 5 몰 당량과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112009057491144-PCT00010
Figure 112009057491144-PCT00011
통상, 상기 반응은 염기 및 용매의 존재 하에서 실시한다. 바람직하게는, 보호 단계에 도입된 염기 양은 보호 단계 및 아실화 진행 단계에 충분하다. 따라서, 화학식 1b의 화합물("Si-5DFC")이 아실화 단계 이전에 단리되는 경우, 아실화 반응 에 추가 염기가 첨가되지 않는다. 바람직하게는, 보호 및 아실화 단계에 사용된 염기 양은 화학식 3의 화합물("5-DFC") 1 몰 당량 당 염기 약 1.2 몰 당량∼약 5.5 몰 당량이다.
통상, 염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다. 바람직하게는, 유기 염기는 피리딘, 트리에틸아민("TEA"), N,N-디이소프로필에틸아민("DIPEA"), N-메틸-모르폴린, 이미다졸, 디메틸아미노피리딘("DMAP"), 또는 이의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 유기 염기는 피리딘이다. 바람직하게는, 무기 염기는 알칼리 금속 염기 또는 수산화암모늄이다. 바람직하게는, 알칼리 금속 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 산화마그네슘 또는 이의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 알칼리 금속 염기는 탄산칼륨이다. 가장 바람직하게는 염기는 피리딘이다.
통상, 보호는 용매의 존재 하에 실시된다. 바람직하게는, 단일 용매 또는 용매 혼합물을 사용한다. 바람직하게는, 용매는 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물이다. 바람직하게는, 유기 용매는 염소화된 지방족 탄화수소, 케톤, 에스테르, 에테르, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 염소화된 지방족 탄화수소는 C1 -4 염소화된 지방족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다. 바람직하게는, 케톤은 C3-C6 케톤, 더욱 바람직하게는 아세톤, 메틸-에틸 케톤 ("MEK"), 메틸-이소부틸 케톤 (MIBK), 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 에스테르는 C4-C6 에스테르, 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 에테르는 C2-C6 에테르, 더욱 바람직하게 는 C4-C6 에테르이다. 가장 바람직하게는, 에테르는 2-메틸-테트라히드로퓨란("2- MeTHF")이다.
바람직하게는, 유기 용매는 2-메틸-테트라히드로퓨란("2-MeTHF")이다. 바람직하게는, 유기 용매가 혼합물인 경우, 2-메틸-테트라히드로퓨란("2-MeTHF") 및 하나 이상의 상기 용매의 혼합물이다.
상기 언급된 바와 같이, 얻어진 화학식 1의 화합물 ("Pro-5DFC")은 아실화되어 보호 단계의 반응 혼합물로부터 회수되는 단계 없이, 즉 원 포트 반응으로 화학식 2의 화합물("Pro-5DFCC")을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물은 아실화 이전에 단리되고, 이에 따라 염기 및 용매의 추가 양을 아실화 단계에 도입한다.
바람직하게는, 염기 및 용매는 보호 단계에 기술된 바와 같다. 더욱 바람직하게는, 염기는 피리딘이고 용매는 2-메틸-테트라히드로퓨란("2MeTHF")이다.
바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 아실화 단계 이전에 단리되지 않고, 보호 단계로부터 얻어진 용매 및 화학식 1의 화합물을 포함하는 혼합물을 아실화 단계에 사용한다.
상기 아실화는 하기 화학식 1의 화합물("Pro-5DFC")을, 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 펜틸-할로포르메이트 약 1.1 몰 당량∼약 3.0 몰 당량 및 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 염기 약 1.5 몰 당량∼약 3.2 몰 당량과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물("Pro-5DFCC")을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 실현될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112009057491144-PCT00012
[화학식 2]
Figure 112009057491144-PCT00013
상기 식에서, R은 C(O)CH3 또는 SiMe3이다.
상기 공정에서, 화학식 1의 화합물 (Pro-5DFC)은 단독으로(즉, 용매의 부재 하에서) 또는 염기 및 하나 이상의 유기 용매과의 혼합물로 사용될 수 있다. 단독인 경우, 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 유기 용매와 배합되므로, 이에 따라 염기 및 n-펜틸 할로포르메이트를 첨가하기 전에 용매를 제공한다. 바람직하게는, 유기 용매는 상기 기술된 바와 같다. 바람직하게는, 염기는 상기 기술된 바와 같다.
바람직하게는, O-아세틸 보호된 화학식 1a의 화합물("Ac-5DFC")을 사용하는 경우, 펜틸-할로포르메이트의 양은 화학식 1a의 화합물 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘 1 몰 당량 당 약 1.35 몰 당량∼약 2.0 몰 당량이다. 더욱 바람직하게는, 펜틸-할로포르메이트의 양은 화학식 1a의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.40 몰 당량∼약 1.6 몰 당량이다.
바람직하게는, 화학식 1b의 O-트리메틸실릴 보호된 화합물("Si-5DFC")을 사용하는 경우, 펜틸-할로포르메이트의 양은 화학식 1b의 화합물 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘 1 몰 당량 당 약 1.1 몰 당량∼약 3.0 몰 당량이다. 더욱 바람직하게는, 펜틸-할로포르메이트의 양은 화학식 1b의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.3 몰 당량∼약 3.0 몰 당량이다. 할로포르메이트는 바람직하게는 클로로포르메이트 또는 브로모포르메이트이다. 더욱 바람직하게는, 할로포르메이트는 클로로포르메이트이다.
바람직하게는, 화학식 1a의 O-아세틸 보호된 화합물("Ac-5DFC")을 사용하는 경우, 염기의 양은 화학식 1a의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.7 몰 당량∼약 2.2 몰 당량이다. 더욱 바람직하게는, 염기의 양은 화학식 1a의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.7 몰 당량이다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 단리시키지 않는 경우, 보호 단계에 사용된 동일한 염기를 또한 아실화 단계에도 사용한다. 따라서, 염기의 양은 보호 및 아실화 반응에 충분해야 한다.
바람직하게는, 화학식 1b의 O-트리메틸실릴 보호된 화합물("Si-5DFC")을 단리시키는 경우, 염기의 양은 화학식 1b의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.2 몰 당량∼약 3.2 몰 당량, 더욱 바람직하게는 화학식 1b의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.5 몰 당량∼약 3.2 몰 당량이고, 화학식 1b의 O-트리메틸실릴 보호된 화합물을 사용하여 단리시키지 않는 경우, 염기의 양은 화학식 1b의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.2 몰 당량∼약 5.5 몰 당량, 더욱 바람직하게는 화학식 1b의 화합물 1 몰 당량 당 약 3.5 몰 당량∼약 5.5 몰 당량이다. 가장 바람직하게는, 염기의 양은 화학식 1b의 화합물 1 몰 당량 당 약 2.5 몰 당량∼약 4.5 몰 당량이다.
또한, n-펜틸 할로포르메이트를 화학식 1의 화합물("Pro-5DFC"), 염기, 및 용매를 포함하는 현탁액에 첨가하여, 반응 혼합물을 제공한다. 바람직하게는, n-펜틸-할로포르메이트는 분할 첨가 방식으로 첨가된다. 대부분의 경우, n-펜틸 할로포르메이트는 약 2시간∼약 4시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가된다. 바람직하게는, 약 2.5시간∼약 3시간에 걸쳐 첨가된다. 바람직하게는, 첨가하는 동안 온도는 약 O℃∼약 35℃에서 유지한다. 더욱 바람직하게는, 온도는 약 20℃∼약 25℃에서 유지한다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 약 30분∼약 4시간 동안 유지되고, 이 시간 동안 화학식 2의 화합물("Pro-5DFCC")의 형성이 일어날 것으로 예상된다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 약 0시간∼약 2시간, 더욱 바람직하게는 약 0.5시간∼약 1시간 동안 유지된다.
이후 화학식 2의 얻어진 화합물은 카페시타빈으로 전환될 수 있다.
카페시타빈으로의 전환은, 예를 들어 '949 특허에 개시된 공정에 따라 또는 본원에 개시된 공정에 의해 실시될 수 있다.
일반적으로, 그러한 전환은 화학식 2의 화합물의 보호기를 가수분해시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 실시된다.
아실화 및 가수분해를 원 포트로 실시하는 경우, 단일 워크업에 의해 얻어진 화학식 2의 중간체 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘("Pro-5DFPCC")을 포함하는 유기상은 유기상으로부터 중간체를 단리 및 회수할 필요없이 가수분해 단계에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 2의 중간체 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘(Pro-5DFPCC)을 포함하는 유기상은 아실화 후 반응 혼합물을 물과 배합하여 2상계를 얻음으로써 얻어진다. 이후 상기 상을 분리하고, 화학식 2의 화합물을 포함하는 유기상은 카페시타빈을 제조하는데 사용된다. 바람직하게는, 유기상은 유기 용액이다.
필요한 경우, 화학식 2의 얻어진 화합물("Pro-5DFCC")은 또한 유기상으로부터 회수될 수도 있다.
화학식 2의 얻어진 화합물("Pro-5DFCC")은 HPLC 면적 백분율에 의해 측정된 바와 같이 순도가 약 95% 이상, 바람직하게는 98.5% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상이다. 바람직하게는, 화학식 2의 화합물에서 하기 화학식으로 표시되는 이중 아실화 불순물(즉, 디펜틸 불순물)의 함량은 HPLC 면적 백분율에 의해 측정된 바와 같이 약 7% 미만, 바람직하게는 약 1% 미만이다:
Figure 112009057491144-PCT00014
상기 식에서, R은 C(O)CH3 또는 SiMe3이다.
본 발명은 또한 약 -25℃∼약 -5℃의 온도에서 가수분해에 의해 화학식 2의 화합물의 보호기를 제거하여 카페시타빈을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물("Pro-5DFCC")로부터 카페시타빈을 제조하는 방법을 포함한다.
보호기의 제거는 약 -25℃∼약 -5℃, 바람직하게는 약 -15℃∼약 -5℃의 온도에서 화학식 2의 화합물을 염기와 반응시킴으로써, 즉 보호기의 염기성 가수분해를 통해 실현된다. 바람직하게는, 경우에 따라 또한 알콜, 바람직하게는 메탄올을 포함하는 염기의 수용액을 반응시킨다. 수용액이 알콜을 포함하지 않는 경우, 바람직하게는 추가로 첨가된다.
바람직하게는, 가수분해 단계에 사용된 염기는 수산화암모늄 또는 알칼리 금속 염기이다. 바람직하게는, 알칼리 금속 염기는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 또는 나트륨 메틸레이트이다. 더욱 바람직하게는, 알칼리 금속 염기는 수산화나트륨이다.
바람직하게는, 염기의 양은 화학식 2의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.0 몰 당량∼약 4.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 화학식 2의 출발 화합물 1 몰 당량 당 약 1.3 몰 당량∼약 3.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 화학식 2의 출발 화합물 1 몰 당량 당 약 1.5 몰 당량∼약 2.5 몰 당량, 가장 바람직하게는 화학식 2의 출발 화합물 1 몰 당량 당 약 2.0 몰 당량∼약 2.5 몰 당량이다.
화학식 2의 화합물("Pro-5DFCC")은 단독(즉, 아실화 및 가수분해가 원 포트가 아님) 또는 이전 단계로부터 얻어진 유기 용액의 형태(즉, 원 포트 반응으로)일 수 있다. 단독인 경우, 바람직하게는 유기 용매와 배합되어, 이에 따라 염기의 첨가 이전에 용액을 제공한다. 바람직하게는, 유기 용매는 상기 기술된 바와 같다.
가장 바람직하게는, 유기 용매는 2-메틸 테트라히드로퓨란이다.
바람직하게는, 용매계에서 알콜과 물의 비율은 각각 약 0.5:1 v/v∼약 2:1이다.
바람직하게는, 유기 용매, 물 및 알콜의 비율은 각각 12:2:1 v/v이다.
통상, 유기 용매는 염기의 수용액을 첨가하기 전에 냉각시킨다. 바람직하게는, 냉각은 약 -5℃∼약 -25℃, 더욱 바람직하게는 약 -5℃∼약 -15℃이다.
통상, 염기의 수용액을 첨가한 후, 2상 반응 혼합물은, 각 용매의 용해도에 따라 얻어질 수 있다. 따라서, 반응 혼합물은 1상 또는 2상 반응 혼합물일 수 있다. 통상, 상 분리는 염수를 이용하여 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 물은 염수이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염수"는 대략 포화 농도로 수중 염 약 0.5% w/w (g/g)의 농도로 물 및 유기 또는 무기 염 또는 이의 혼합물을 포함하는 용액에 관한 것이다. 통상, 포화는 용액의 혼탁도를 모니터링하는 것, 즉 투명 용액이 탁한 용액으로 변환되는 것으로써 주목될 수 있다.
바람직하게는, 유기 염은 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 및 아세트산암모늄 또는 이의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 유기 염은 아세트산나트륨이다.
바람직하게는, 무기 염은 염화나트륨, 황산나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 황산암모늄 및 염화암모늄 또는 이의 혼합물, 더욱 바람직하게는 염화나트륨, 염화바륨 또는 염화칼슘이다.
가장 바람직하게는, 염은 염화나트륨이다.
가수분해는 약 20분∼약 3시간에 걸쳐 수행된다. 바람직하게는, 화학식 2a의 화합물로부터 O-아세틸 기를 제거하는 경우, 가수분해는 약 0.5시간∼약 3시간, 더 욱 바람직하게는 약 1.5시간∼약 2시간에 걸쳐 수행된다. 바람직하게는, 화학식 2b의 화합물로부터 O-트리메틸실릴을 제거하는 경우, 가수분해는 약 20분∼약 3시간, 더욱 바람직하게는 약 30분∼약 60분에 걸쳐 수행된다.
가수분해 단계 후, 반응 혼합물에 산을 첨가한다. 통상, 산 첨가는 카페시타빈이 추가의 가수분해로부터 더욱 안정적인 pH로 pH를 감소시킨다. 바람직하게는, 산과의 반응은 약 6∼약 7, 더욱 바람직하게는 약 6.5∼약 7의 pH를 제공한다.
바람직하게는, 산은 무기산, 더욱 바람직하게는 황산이다. 통상, 산 첨가는 물의 존재 하에서 실시되는데, 즉 산을 첨가하기 전에 카페시타빈을 포함하는 혼합물에 물을 첨가한다. 바람직하게는, 물은, 즉 혼합물에 염수를 첨가함으로써 염으로 포화시킨다.
이어서, 카페시타빈은 이후 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 회수는, 예를 들어 산을 첨가한 후 얻어진 상을 분리시키고 유기상을 농축시켜 농축물을 얻음으로써 실시될 수 있다.
경우에 따라, 유기상을 농축시키기 전에, 수성상을 추출한다.
경우에 따라, 유기상을 추출하기 전에, 산 첨가 후 얻어진 유기상을 물, 바람직하게는 염수로 세척하여 추가의 불순물, 예컨대 불순물 A를 제거할 수 있다. 바람직하게는, 세척은 약 0℃∼약 4O℃, 더욱 바람직하게는 25℃∼약 35℃의 온도에서 실시한다. 경우에 따라, 공정은 1회 이상을 반복할 수 있다.
경우에 따라, 유기상 농축물은 유기 용매를 상기 유기상 농축물에 첨가함으로써 재농축되어, 혼합물을 제공한 후, 즉 스트리핑에 의해 다시 농축된다. 바람직 하게는, 유기상 농축물을 재농축하는데 사용된 유기 용매는 선형 또는 분지형 에스테르, 케톤, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 지방족 니트릴 유도체 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 선형 또는 분지형 에스테르는 C2-C6 에스테르이고, 더욱 바람직하게는 C2-C6 에스테르는 C4-C6 에스테르이다. 가장 바람직하게는, C4-C6는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 케톤은 C2-C8 케톤이고, 더욱 바람직하게는 C2-C8 케톤은 C3-C8이다. 가장 바람직하게는 C3-C8은 메틸 이소-부틸 케톤("MIBK"), 메틸 에틸 케톤("MEK"), 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 지방족 탄화수소는 C5-C8 지방족 탄화수소이고, 더욱 바람직하게는 C5-C8 지방족 탄화수소는 헥산, 헵탄 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 방향족 탄화수소는 C7-C8 방향족 탄화수소이고, 더욱 바람직하게는 C7-C8 방향족 탄화수소는 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 에테르는 C2-C6 에테르이고, 더욱 바람직하게는 C2-C6 에테르는 C4-C6이고, 가장 바람직하게는 C4-C6 에테르는 디이소프로필 에테르, 메틸 tert 부틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 지방족 니트릴은 C2-C4 지방족 니트릴이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4 지방족 니트릴은 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 이의 혼합물이다.
가장 바람직하게는, 유기상의 농축에 사용된 유기 용매는 톨루엔이다.
바람직하게는, 스트리핑은 여러번 반복할 수 있다.
농축 후, 생성물은 이를 결정화시킴으로써 침전된다. 결정화는 농축물을 제2 용매계와 배합하여 용액을 제공하고, 상기 용액과 반용매를 배합시켜 카페시타빈이 침전되는 현탁액을 제공하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 제2 용매계는 상기 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 또는 상기 용매 중 어느 하나 및 방향족 용매, 바람직하게는 톨루엔의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 제2 용매계는 아세토니트릴 또는 톨루엔 및 아세토니트릴의 혼합물을 포함한다
바람직하게는, 용해를 돕기 위해, 용매와 농축물과의 배합물을 가열시킬 수 있다. 바람직하게는, 배합물은 약 30℃∼약 65℃, 더욱 바람직하게는 약 35℃∼약 45℃의 온도로 가열된다.
바람직하게는, 결정질 카페시타빈을 회수하기 전에 현탁액을 냉각시키고 더 유지시킨다.
바람직하게는, 약 35℃∼약 -20℃, 더욱 바람직하게는 약 25∼약 -5℃의 온도에서 유지된다.
바람직하게는, 약 1시간∼약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 1 시간∼약 16시간 동안 유지한다.
이후 침전된 카페시타빈을 여과, 세척 및 건조시킨다. 바람직하게는, 건조는 약 40℃∼약 70℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃∼약 60℃의 온도에서 실시한다.
얻어진 카페시타빈은 고순도 및 저농도의 하기 화학식의 불순물, 예컨대 2-메틸 부틸 또는 3-메틸 부틸 옥시카르보닐 유사체를 갖는다:
Figure 112009057491144-PCT00015
이러한 카페시타빈의 불순물은 펜틸-할로포르메이트에서 기인된다. 따라서, 하기 화학식의 불순물이 HPLC 면적 백분율에 의해 측정된 바와 같이 약 0.1% 미만인 불순물들의 총량을 갖는 펜틸-할로포르메이트 뱃치를 선택하는 것은 불순물 2-메틸 부틸, 3-메틸 부틸 옥시카르보닐 유사체 또는 이의 혼합물이 HPLC 면적 백분율에 의해 측정된 바와 같이 약 0.1% 미만인 카페시타빈을 제공한다:
Figure 112009057491144-PCT00016
따라서, 특정한 바람직한 구체예 및 예시적 실시예와 관련하여 본 발명을 설명하였지만, 당업자들은 기술되고 예시된 바와 같이 본 발명에 대한 적절한 변형을 할 수 있으며, 이는 본 명세서에 개시된 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는다. 실시예는 본 발명을 이해시키기 위해 제시되지만, 어떤 방식으로도 이의 범위를 한정하는 것으로 의도하는 것이 아니며 이해해서도 안된다. 반대의 언 급이 없으면, 상기 기술된 특정 구체예의 임의의 조합은 본 발명과 일치하고 본 발명에 의해 포함된다.
GC 방법 설명
GLC 조건
기구 : Hewlett Packard Mod. 6890 또는 장치;
모세관 컬럼 : 융합 실리카 CP 30 m; 내경 = 0.32 mm;
고정상 : DB-1701, df = 1 ㎛ (Agilent, 부품 번호 123-0733);
담체 기체 : He, 7.0 mL/분(일정 흐름);
주입기 방식 : 분할 (라이너: 분할 L/P 드롭, 글라스울 Agilent P/N 5183-4647);
분할 흐름 : 70 mL/분;
분할 비율 : 10:1 ;
온도 : 60℃(초기); 10℃/분 내지 200℃; 2분간 200℃(총 16분 동안);
주입기 : 125℃;
검출기 : 250℃;
검출기 : 화염 이온화;
H2: 30 mL/분;
공기 : 300 mL/분;
주입 부피 : 0.1 μL;
세척 용매 : N.A.
펜틸클로로포르메이트의 체류 시간은 약 5분이다.
시스템 적합성 용액
정확하게 칭량된 펜틸클로로포르메이트 약 10 mg을 10.0 ㎖ 용적 플라스크에 옮기고, 용해시켜 물로 부피를 만든다.
테스트 용액
조사하고자 하는 물질.
중복해서 주입.
절차
기체 크로마토그래피로 시스템 적합성 용액 주입, 크로마토그램을 기록하고 조사.
조사는,
(테스트 용액 상에서 제1 조제물을 계산한) 주요 피크에 대한 컬럼 효능은 이론적 플레이트로 15,000 미만이고,
이후, 테스트 용액 제1 및 제2 조제물을 주입하고, 크로마토그램을 기록하고, 조사하여 피크 반응을 측정하는 경우 유효하지 않다.
하기 불순물 rrt 대 펜틸 클로로포르메이트를 동정:
- 불순물 rrt 0.86 2-메틸-부틸 클로로포르메이트 + 3-메틸-부틸 클로로포르메이트
자동 통합 방법(면적 백분율)에 의해 관련된 물질의 백분율 값을 계산.
크로마토그램에서 얻어진 주요 피크의 면적과 관련하여 면적이 0.04% 미만인 임의의 피크를 무시.
얻어진 2개의 값을 평균냄.
HPLC 방법 기술
HPLC 크로마토그래피 조건:
컬럼 & PACKING: Inertsil 5 ㎛ ODS-2 250·4,6 mm
(P/N 5020-01102-46)
이동상 A: 아세트산 0.1% / 메탄올 / 아세토니트릴 60 / 35 / 5
이동상 B: 메탄올 / 0.1% 아세트산 / 아세토니트릴 80 / 15 / 5
구배 시간(분) % 용리액 % 용리액
A B
0 100 0
5 100 0
20 49 51
25 15 85
35 15 85
36 100 0
종료 시간 35분
평형 시간: 9분
유속: 1.0 ㎖/분
검출기: 250 nm에서 UV
컬럼 온도 40℃
주입 10 ㎕
희석 물 / 메탄올 / 아세토니트릴: 60 / 35 / 5
기준 용액:
50 ㎖ 용적 플라스크에서 글로브 박스 중량 약 30 mg의 카페시타빈(4009AO)으로 작업하고 희석액으로 부피를 맞춤.
샘플 용액:
50 ㎖ 용적 플라스크 내에 -10℃에서 반응 혼합물 0.25 ㎖를 첨가하고 희석액으로 즉시 부피를 맞춤.
절차:
적당한 주입 장치가 구비된 고성능 액체 크로마토그래프로
- 1회 블랭크 용액(희석액)
- 1회 기준 용액
- 1회 샘플 용액
을 주입하고 크로마토그래프를 기록함.
계산:
얻어진 크로마토그램에서, 자동 통합에 의해 면적%로 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로-[N4(펜틸옥시)-카르보닐)]시티딘(AcCAP, 329700)의 잔류 함량 및 2',3'-O-카르보닐-5'-데옥시-5-플루오로-N4-(펜틸옥시카르보닐)시티딘(Rel C, 93200H))의 잔류 함량을 계산.
2.28에서의 피크(피리딘), 면적이 주요 피크의 면적과 관련하여 0.04% 미만인 임의의 피크 및 블랭크 용액으로 인한 임의의 피크를 무시함.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "A%"란 HPLC에 의해 측정된 바와 같은 백분율 면적을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실온"이란 약 20℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도를 지칭한다.
실시예 1 : (미국 특허 제5.472,949호에 따른) 화학식 1a의 화합물 2',3'-디-O-아세틸-5'- 데옥시 -5- 플루오로시티딘의 제조
(a) 5'-데옥시-5-플루오로시티딘
5'-데옥시-5-플루오로시티딘(50 mg)을 무수 피리딘(1.3 ㎖) 중에 용해시켰다. 0℃에서 교반하면서 상기 용액에 아세트산 무수물(39 ㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 및 아이스 냉각된 물 사이에서 잔류물을 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올=9/1)로 잔류물을 정제한 후 이소프로판올로부터 재결정시켜 37 mg의 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 얻었다: 191.5℃∼193℃, FAB-MS m/z 330 (MH+).
(b) 5-플루오로시토신 및 1,2,3-트리-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보퓨라노즈
5분 동안 0℃에서 무수 아세토니트릴(15 ㎖) 중에 요오드화나트륨(3.6 g) 및 클로로트리메틸실란(794 ㎖)의 용액을 분자체 4Å(200 mg)로 교반하였다(교반 동안 침착된 무색 염화나트륨). 1,2,3-트리-O-아세틸-5-데옥시-베타-D-리보퓨라노즈(2.0 g)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 무수 아세토니트 릴(5 ㎖) 중의 5-플루오로시토신 (1.12 g)으로부터 새롭게 제조된 트리메틸실릴화된 5-플루오로시토신의 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 잔류물을 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2/Me0H(10:1)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(15:1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시킨 후, 이소프로판올로부터 재결정화시켜 1.24 g의 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 얻었다.
실시예 2: 5'- 데옥시 -5- 플루오로 -[ N 4 -( 펜틸옥시 )카르보닐]-시티딘( 카페시타 빈)의 제조
1O g의 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로-시티딘을 60 ㎖의 MeTHF 중에 현탁시키고, 4.2 ㎖의 피리딘(1.7 당량)을 첨가하고 현탁액을 23∼25℃에서 유지시켰다. 6.9 ㎖(1.55 당량)의 n-펜틸 클로로포르메이트를 2.5시간 동안 분할 첨가하고, 30분 후 반응을 완료하고, HPLC 분석은 약 1.2%의 디펜틸 불순물로 약 98.0%의 순도를 나타내었다. 30 ㎖의 물을 첨가하였다.
혼합물을 10분 동안 교반 하에 유지시킨 후 상을 분리시켰다. 유기상을 -17℃로 냉각시키고 15 ㎖의 1:2 물/메탄올 혼합물 중에 용해시킨 1.6 g(1.3 당량)의 수산화나트륨을 첨가하여 -20℃∼-15℃의 온도를 유지시켰다.
30분 내 반응을 완료하고, HPLC 분석은 (보호 및 탈보호된 5'데옥시-5-플루 오로-시티딘의) 0.5% 미만의 디펜틸 불순물 및 약 0.5%의 불순물 A의 함량으로 약 98%의 순도를 나타내었다.
30 ㎖의 염수를 첨가하고 묽은 황산으로 pH를 6∼7로 보정하였다. 상기 상을 분리시키고 수상을 MeTHF(25 ㎖ × 2)로 역추출하였다.
30 ㎖의 잔류 부피가 얻어질 때까지 T < 40℃에서 배합된 유기상을 농축시켰다. 이후, 70 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 50 ㎖의 잔류 부피가 얻어질 때까지 용액을 진공 하에 농축시켰다. 추가의 50 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 용액을 8시간 동안 RT에서 유지시켰다.
현탁액을 여과시키고 고체를 톨루엔으로 세척하고 65℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 86%에 등가인 9.5 g
순도: HPLC에 의해 99.7%.
실시예 3: 5'- 데옥시 -5- 플루오로 -[ N 4 -( 펜틸옥시 )카르보닐]-시티딘( 카페시타빈 )의 제조
20 g의 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로-시티딘을 120 ㎖의 MeTHF 중에 현탁시키고, 8.8 ㎖의 피리딘(1.8 당량)을 첨가하고 현탁액을 23∼25℃에서 유지시켰다. 14.2 ㎖(1.6 당량)의 n-펜틸 클로로포르메이트를 2.5시간 동안 분할 첨가하고, 30분 후 반응을 완료하고, HPLC 분석은 약 1.9%의 디아실화된 불순물로 약 97.0%의 순도를 나타내었다. 60 ㎖의 물을 첨가하였다.
혼합물을 10분 동안 교반 하에 유지시킨 후, 상을 분리시켰다. 유기상을 -15℃로 냉각시켰다. 5 g의 아세트산나트륨을 12.15 g(1.5 당량)의 수용액 중 수산화나트륨 30% 중에 용해시키고, 10 ㎖의 메탄올 용액을 첨가하고, -15℃∼-10℃의 온도를 유지시켰다.
2시간 내 반응을 완료하고, HPLC 분석은 0.9% 미만의 디펜틸 불순물(보호 및 탈보호된 것의 합) 및 약 0.5%의 불순물 A의 함량으로 약 97%의 순도를 나타내었다.
60 ㎖의 염수를 첨가하고 묽은 황산으로 pH를 6∼7로 보정하였다.
상기 상을 분리하고 수상을 MeTHF(50 ㎖ × 2)로 역추출하였다. 60 ㎖의 잔류 부피가 얻어질 때까지 배합된 유기상을 T < 40℃에서 진공 하에 농축시켰다. 이후, 140 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 100 ㎖의 잔류 부피가 얻어질 때까지 용액을 진공 하에 다시 농축시켰다.
추가의 90 ㎖의 톨루엔 및 10 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고 8시간 동안 RT에서 용액을 유지시킨 후 추가 8시간 동안 0℃에서 유지시켰다.
현탁액을 여과하고 고체를 톨루엔으로 세척하고 67℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 80%에 등가인 17.4 g.
순도: HPLC에 의해 99.8%.
실시예 4: 5'- 데옥시 -5- 플루오로 -[ N 4 -( 펜틸옥시 ) 카르보닐 ]-시티딘( 카페시타 빈 )의 제조
20 g의 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로-시티딘을 120 ㎖의 MeTHF 중에 현탁시키고, 8.8 ㎖의 피리딘(1.8 당량)을 첨가하고 현탁액을 23∼25℃에서 유지시켰다.
14.2 ㎖(1.6 당량)의 n-펜틸 클로로포르메이트를 2.5시간 동안 분할 첨가하고, 30분 후 반응을 완료시켰다. HPLC 분석은 약 1.9%의 디펜틸 불순물로 약 97.0%의 순도를 나타내었다. 60 ㎖의 물을 첨가하였다.
10분 동안 혼합물을 교반 하에 유지시킨 후, 상을 분리시켰다. 유기상을 -15℃로 냉각시켰다. 3.0 g의 염화나트륨을 17.0 g(2.1 당량)의 수산화나트륨 30% 수용액, 10 ㎖의 물 및 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고; 상기 용액을 첨가하고, -5℃∼-10℃에서 유지시켰다.
2시간 내 반응을 완료한다. HPLC 분석은 0.9% 미만의 디펜틸 불순물(보호 및 탈보호된 것의 합) 및 약 1.5%의 불순물 A의 함량으로 약 98%의 순도를 나타내었다.
60 ㎖의 염수를 첨가하고, -5℃ 미만의 온도를 유지시키고, 묽은 황산으로 pH를 6∼7로 보정하였다.
혼합물을 25∼30℃에서 가온시키고 상을 분리시키고: 염수로 추출하는 것을 유기상 내 불순물 A의 함량이 0.4% 미만이 될 때까지 반복하였다. 이후, 유기상을 물 30 ㎖로 세척하였다.
모든 수상을 수집하고 MeTHF(50 ㎖ × 2)로 역추출하였다.
배합된 유기상을 여과시키고 60 ㎖의 잔류 부피를 얻을 때까지 T < 40℃에서 진공 하에 농축시켰다. 이후, 140 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 60 ㎖의 잔류 부피를 얻을 때까지 용액을 다시 진공 하에 농축시켰다. 추가의 140 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 100 ㎖의 잔류 부피를 얻을 때까지 진공 하에서 용액을 다시 농축시켰다. 20 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고 최종 침전물이 용해될 때까지 45℃로 온도를 상승시켰다.
추가의 140 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시키고 16시간 동안 상기 온도에서 유지시켰다. 현탁액을 여과하고 고체를 톨루엔으로 세척하고 70℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 80%에 등가인 17.4 g.
순도: HPLC에 의해 99.90%.
실시예 5: 5'- 데옥시 -5- 플루오로 -[ N 4 -( 펜틸옥시 )카르보닐]- 시티딘의 제조
GC에 의해 측정된 바와 같이 펜틸 클로로포르메이트 이성질체 함량이 0.1%인 n-펜틸 클로로포르메이트의 뱃치를 카페시타빈을 제조하기 위한 실시예 2에 기술된 바와 같은 반응에 사용하였다.
수율: 78%에 등가인 8.5 g.
이성질체 불순물 함량: HPLC에 의해 0.1 % (A%).
실시예 6: 5'- 데옥시 -5- 플루오로 -[ N 4 -( 펜틸옥시 )카르보닐]- 시티딘의 제조
GC에 의해 측정된 바와 같이 펜틸 클로로포르메이트 이성질체 함량이 0.04%인 n-펜틸 클로로포르메이트의 뱃치를 실시예 2에 기술된 바와 같은 반응에 사용하 였다.
수율: 71%에 등가인 15.4 g.
이성질체 불순물 함량: HPLC에 의해 < 0.04% (A%).
실시예 8: 2'3'-디-O-아세틸-5' 데옥시 -5- 플루오로시티딘으로부터 5'- 데옥시 -5-플 루오로시티딘 의 제조
2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘(30 g)을 250 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 상기 용액을 0∼5℃로 냉각시키고 메탄올 중의 1.8 g의 메톡시화나트륨 30% 용액(0.1 당량)을 첨가하였다.
45분 내 가수분해를 완료한 후, 혼합물을 염산으로 중화시켰다.
오일 잔류물까지 용액을 50℃ 이하의 온도에서 진공 하에 농축시켰다. 40 ㎖의 피리딘을 첨가하고 오일 잔류물까지 농축을 다시 계속하였다.
실시예 9: 2',3'-디-O-아세틸-5' 데옥시 -5- 플루오로시티딘으로부터 5'- 데옥시 -5-플 루오로시티딘 의 제조
30.0 g의 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘을 180 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 10.5 ㎖의 수용액 중의 25% 암모니아를 첨가하고 약 2∼3시간 동안 약 30℃∼40℃의 온도로 용액을 가열하였다.
상기 용액을 60 ㎖까지 40℃에서 진공 하에 농축시킨 후, 100 ㎖의 THF를 첨가하고 대기압에서 혼합물을 60 ㎖까지 증류시켰다(상기 조건에서 공비혼합물 THF/메탄올은 비점이 60℃임).
다른 100 ㎖의 THF를 첨가하고 60 ㎖까지 증류를 반복하고, 이 단계에서 현 탁액을 얻었다. 마지막에, 현탁액을 90 ㎖까지 THF로 희석시키고 3시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고 12시간 동안 60℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 88%몰/몰에 등가인 19.5 g.
순도: HPLC에 의해 99.90% (A%)
실시예 10: 2'3'-디-O-아세틸-5' 데옥시 -5- 플루오로시티딘으로부터 5'- 데옥시 -5-플 루오로시티딘 의 제조
30.0 g의 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘을 180 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 10.5 ㎖의 수용액 중의 25% 암모니아를 첨가하고 용액을 2∼3시간 동안 45∼55℃에서 가열하였다.
용액을 90 ㎖까지 대기압에서 농축시킨 후, 210 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 내부 온도 75∼85℃까지 대기압에서 증류시켰다(상기 조건에서, 공비혼합물 톨루엔/메탄올은 비점이 63.8℃임). 30 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 70∼80℃에서 교반한 후, 60 ㎖의 톨루엔을 첨가하였다.
마지막에, 현탁액을 3시간 동안 5℃로 냉각시켰다.
고체를 여과시키고 12시간 동안 60℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 95% 몰/몰에 등가인 21.O g.
순도: HPLC에 의해 99.70% (A%).
실시예 11 : 5'- 데옥시 -5- 플루오로 -[ N4 -( 펜틸옥시 )카르보닐]- 시티딘의 제조
이전 단계로부터의 5'데옥시-5-플루오로-시티딘 30 g을 90 g의 피리딘 (3 부피) 및 90 ㎖의 디클로로메탄(3 부피) 중에 용해시키고, 용액을 0∼5℃로 냉각시키 고 클로로트리메틸실란(3 당량, 30 g)을 첨가하고 실온까지 온도가 오르도록 두고 30분 동안 유지하고, 200 ㎖의 디클로로메탄(약 7 부피)을 첨가하고 현탁액을 -15/-10℃로 냉각시켰다. 30 g의 n-펜틸 클로로포르메이트(2.1 당량)를 첨가하고 0∼5℃까지 온도를 올리고 2시간 동안 유지하였다. 300 ㎖의 물(10 부피)을 첨가하고 온도를 5℃ 이하로 유지하고, 혼합물을 pH 1.0∼1.5까지 묽은 황산으로 산화시켰다. 상을 분리시키고 수상을 버렸다.
유기상을 -10/-15℃로 냉각시키고 60 ㎖의 메탄올 중에 용해된 30 g의 수중의 수산화나트륨 32%(2,6 당량)를 첨가하고, -15℃∼-10℃의 온도를 유지시켰다. 30분 후, 반응을 완료하고 210 ㎖의 염수를 첨가하고 pH을 묽은 황산으로 6∼7로 보정하였다.
상을 분리시키고 물을 디클로로메탄 (75 ㎖ × 2)로 역추출하였다.
모든 유기상을 배합하고 30 ㎖의 잔류 부피까지 약 40℃ 미만의 온도에서 진공 하에 농축시켰다. 210 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 용액을 150 ㎖의 잔류 부피까지 진공 하에 용액을 다시 농축시키고, 다른 150 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 용액을 8시간 동안 실온에서 유지시켰다.
현탁액을 여과시키고 고체를 톨루엔으로 세척하고 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘으로부터 82%에 등가인 36.6 g.
실시예 12: 5'- 데옥시 -5- 플루오로 -[ N 4 -( 펜틸옥시 )카르보닐]- 시티딘의 제조
20 g의 5'데옥시-5-플루오로-시티딘을 140 ㎖의 2-메틸-테트라히드로퓨란 중에 현탁시키고, 32.6 ㎖의 피리딘(4.9 당량)을 첨가하고 현탁액을 15℃로 냉각시켰다. 1시간 동안 31.3 ㎖의 클로로트리메틸실란(3.1 당량), 이후 온도를 25℃까지 오르도록 두고 60분 동안 유지하였다. 19.2 ㎖의 n-펜틸 클로로포르메이트(1.6 당량)를 30분 동안 첨가한 후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반 하에 두었다. 마지막에, 60 ㎖의 물(3 부피)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후 상을 분리시켰다.
유기상을 -10/-5℃로 냉각시키고 15.5 ㎖의 메탄올로 희석시킨 27.5 g의 수중의 수산화나트륨 30%(2,5 몰/몰, 1.25 당량)를 -5℃ 이하의 온도를 유지시키면서 첨가하였다. 90분 후, 반응을 완료하고 120 ㎖의 물을 첨가하였다. 5℃ 이하의 온도를 유지시키면서 묽은 황산으로 pH를 6∼7.5로 보정한 후, 혼합물을 25℃로 가온하고 상을 분리시켰다.
유기상을 수중의 염화나트륨 20% 용액으로 세척하여 5'데옥시-5-플루오로-시티딘의 함량을 감소시켰다. 마지막에, 유기상을 35 ㎖의 물로 세척하였다. 모든 수상을 배합하고 2-메틸-테트라히드로퓨란(50 ㎖ × 2)으로 역추출하였다.
모든 유기상을 배합하고 50 ㎖의 잔류 부피까지 약 45℃ 미만의 온도에서 진공 하에 농축시켰다. 175 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 50 ㎖의 잔류 부피까지 약 45℃ 미만의 온도에서 진공 하에 용액을 다시 농축시키고, 다른 175 ㎖의 톨루엔을 첨가 하고 증류를 125 ㎖까지 계속하였다. 이 단계 동안, 카페시타빈을 침전시켰다. 25 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고 용해될 때까지 현탁액을 40∼45℃에서 교반한 후, 125 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 냉각시켰다.
현탁액을 여과시키고 고체를 톨루엔으로 세척하고 65℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 5'데옥시-5-플루오로시티딘으로부터 79.6%에 등가인 23.55 g.
순도: HPLC에 의해 99.85% (A%).
실시예 13: 5'- 데옥시 -5- 플루오로 -[ N 4 -( 펜틸옥시 )카르보닐]- 시티딘의 제조
250 ㎖ 반응기 내에 14 ㎖(1 부피)의 2-메틸-테트라히드로퓨란, 19.1 ㎖의 피리딘 및 14 g의 5'-데옥시-5-플루오로시티딘을 적재하고 35∼50℃에서 질소 하에 교반하여 현탁액을 얻었다. 60분 동안 시린지에 의해 17.5 ㎖의 클로로트리메틸실란을 첨가하고: 생성물을 용해시킨 후, 피리디늄 염을 침전시켰다. 첨가의 마지막에, 현탁액을 얻었고 반응 혼합물을 1시간 동안 35∼50℃에서 교반 하에 두고 HPLC에 의해 완료를 체크한 후, 현탁액을 냉각시키고, 71 ㎖(6 부피)의 2-메틸-테트라히드로퓨란으로 희석시키고 25∼30℃에서 질소 하에 냉각시켰다. 15분 동안 10.9 ㎖의 n-펜틸 클로로포르메이트를 적하하였다. 혼합물을 1.0시간 동안 양호한 교반 하에 두었다.
HPLC에 의해 반응의 완료를 체크한 후 56 ㎖의 물을 첨가하고 10분 동안 혼합물을 교반하였다. 상을 분리시키고 유기물을 약 -5℃ 미만의 온도로 냉각시켰다. 수중 NaOH의 30% 용액(12.7 ㎖) 및 이어서 10 ㎖의 메탄올을 첨가하고 혼합물을 1.0시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 반응의 완료를 체크하고, 56 ㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 묽은 황산(50% 수성)으로 pH 6∼7.5로 중화시키고, 모든 작업을 5℃ 미만으로 유지시켰다.
온도를 25∼30℃로 높이고 상을 분리시키고: 유기상을 8.0 g의 NaCl이 있는 40 ㎖의 염수로 세척한 후 10 ㎖의 탈염수로 세척하였다.
유기 용액을 3∼4 부피 잔류물까지 약 45℃ 미만의 온도에서 진공 하에 농축시켰다. 용액을 RT로 냉각시키고 디칼라이트 패드를 통해 여과시켜 미량의 염을 제거하였다.
이전 단계로부터의 2MeTHF 용액에, 132 ㎖의 톨루엔(9.4 부피)을 첨가하고 4 잔류 부피(56 ㎖)까지 약 45℃ 미만의 온도에서 농축을 수행하였다.
다른 132 ㎖의 톨루엔을 첨가하고 6.7 잔류물 부피까지 동일 온도에서 농축을 계속하였다. 상기 작업 동안 생성물을 침전시켰다. 19 ㎖의 아세토니트릴(1.35 v/w)을 첨가하고 혼합물을 40∼45℃에서 가온하고 용해될 때까지 교반한 후, 114 ㎖(8.1 부피)의 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 0±5℃에서 냉각시키고 1시간 이상 동안 이 온도에서 유지시킨 후 여과시켰다.
고체를 톨루엔으로 2회 세척한 후, 4시간 이하 동안 40∼65℃에서 진공 건조시켰다.
수율: 16.4 g = 78.7 몰%.
순도 : HPLC에 의해 > 99.50% (A%)
실시예 14: 비교예 : 가수분해 상에서의 온도의 카페시타빈 효과 제조:
15 g의 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로-시티딘(Ac-5DFC), 90 ㎖의 2-메틸-테트라히드로퓨란 및 5.9 ㎖의 피리딘을 반응 내에 투입하고 혼합물을 약 25℃±5℃의 온도에서 질소 하에 교반하여 현탁액을 얻었다. 9.3 ㎖의 n-펜틸 클로로포르메이트를 2시간 이상 동안 적하하였다. 첨가 후, 혼합물을 60분 동안 양호한 교반 하에 두었다.
HPLC에 의해 반응의 완료(Ac-5DFC < 0.3 % HPLC 면적 백분율)를 체크한 후 45 ㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고 유기물을 다음 단계를 위해 두었다.
아실화 단계로부터의 70 ㎖의 유기 층(12.0 g의 Ac-5DFC에 상응함)을 약 -10℃±3℃의 온도에서 교반하였다. 2.1 몰/몰Sub에 상응한 NaOH 30% 용액을 1.8 g의 NaCl와 혼합시키고 6.0 ㎖의 물을 서서히 첨가한 후, 6.0 ㎖의 메탄올을 첨가하고: 이상 혼합물을 얻었다. 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 1.5시간 후, 반응을 완료시켰다.
순도: 카페시타빈: HPLC에 의해 99.3% (A%), 불순물 A와 관련된 소량의 불순물이 형성됨: HPLC에 의해 0.3% (A%).
실시예 15: 비교예 : 가수분해 상에서의 온도의 카페시타빈 효과의 제조:
(5.0 g의 Ac-5DFC에 상응한) 실시예 14의 아실화 단계로부터의 35 ㎖의 유기 층을 25±5℃에서 교반하고, 2.1 몰NaOH/몰Sub에 상응한 NaOH 30% 용액을 0.8 g의 NaCl과 혼합시키고 2.5 ㎖의 물을 서서히 첨가한 후, 2.5 ㎖의 메탄올을 첨가하여: 2상 혼합물을 얻었다. 반응의 진행은 HPLC에 의해 모니터링되었다. 2시간 후 반응을 완료하였다.
순도: HPLC에 의해 카페시타빈 76.9% (A%), HPLC에 의해 불순물(주로 불순물 A과 관련됨) 20.6%(A%).
실시예 16: 비교예 : 가수분해 상에서의 온도의 카페시타빈 효과의 제조:
(5.0 g의 Ac-5DFC에 상응한) 실시예 14의 아실화 단계로부터의 35 ㎖의 유기 층을 -10±3℃에서 냉각시키고, 2.1 몰NaOH/몰sub에 상응한 NaOH 30% 용액을 서서히 첨가한 후, 4 ㎖의 메탄올을 첨가하고: 균질한 용액을 얻었다.
반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 2시간 후 반응을 완료시켰다.
순도: 약 0.9%의 관련된 불순물 A의 형성으로 HPLC에 의해 카페시타빈 98.6% (A%).
실시예 17: 비교예 : 가수분해 상에서의 온도의 카페시타빈 효과의 제조:
(5.0 g의 Ac-5DFC에 상응한) 실시예 14의 아실화 단계로부터의 35 ㎖의 유기 층을 25±5℃에서 교반하고, 2.1 몰NaOH/몰sub에 상응한 NaOH 30% 용액을 서서히 첨가한 후, 3.0 ㎖의 메탄올을 첨가하고: 균질한 용액을 얻었다.
반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 2시간 후 반응을 완료시켰다.
순도: (주로 불순물 A와 관련된) 관련양의 불순물 23.1%의 형성과 함께 HPLC에 의해 카페시타빈 71.8%(A%)
실시예 18: 비교예 : 가수분해 상에서의 온도의 카페시타빈 효과의 제조:
1/6 (w/v) 2',3'-디-O-아세틸-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘(AcCAP)을 포함하는 아실화 단계로부터 얻은 유기상을 -15℃로 냉각시켰다. 30% 수용액으로서의 1.5 몰NaOH/몰sub의 수산화나트륨을 염화나트륨 용액(0.5 v/w의 수 중에 희석된 0.18 w/w의 NaCl)과 혼합시킨 후 첨가한 후 0.5 v/w의 메탄올을 첨가하고, 2상 혼합물을 교반하였다. 1시간 후, 97.92%(A%)의 카페시타빈을 검출하고 미반응된 카페시타빈 중간체(AcCAP)는 0.28% (A%)이고, 관련된 A 불순물은 약 0.72%(A%)였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 혼합물은 2상을 유지시키고; 30분 후, 카페시타빈 함량은 88.37% (A%)이고 관련된 불순물 A는 약 9.78% (A%)였다.

Claims (33)

  1. a) 하기 화학식 1의 2',3'-이-보호된-5'데옥시-5-플루오로시티딘을, 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.1 몰 당량∼약 3.0 몰 당량의 펜틸-할로포르메이트, 및 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.5 몰 당량∼약 3.2 몰 당량의 염기와 반응시켜 하기 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘을 얻는 단계;
    b) 약 -5℃∼약 -25℃의 온도에서 가수분해에 의해 보호기를 제거하여 카페시타빈 염을 얻는 단계; 및
    c) 산을 첨가하여 카페시타빈을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 카페시타빈의 제조 방법:
    Figure 112009057491144-PCT00017
    [화학식 1]
    Figure 112009057491144-PCT00018
    [화학식 2]
    Figure 112009057491144-PCT00019
    상기 식들에서, R은 C(O)CH3 또는 SiMe3이다.
  2. 제1항에 있어서, 펜틸-할로포르메이트는 클로로포르메이트 또는 브로모포르메이트인 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 펜틸-할로포르메이트는 클로로포르메이트인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 C(O)CH3이고 펜틸-할로포르메이트의 양은 화학식 1의 화합물 2',3'-디-O-아세틸-5'데옥시-5-플루오로시티딘 1 몰 당량 당 약 1.35 몰 당량∼약 2.0 몰 당량이고; R은 SiMe3이고 펜틸-할로포르메이트의 양은 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.1 몰 당량∼약 3.0 몰 당량인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 a에서의 염기는 유기 염기 또는 무기 염기인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 유기 염기는 피리딘, 트리에틸아민("TEA"), N,N-디이소프로필에틸아민("DIPEA"), N-메틸-모르폴린, 이미다졸, 디메틸아미노피리딘("DMAP"), 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 유기 염기는 피리딘인 제조 방법.
  8. 제5항에 있어서, 무기 염기는 알칼리 금속 염기 또는 수산화암모늄인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 알칼리 금속 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 산화마그네슘 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 알칼리 금속 염기는 탄산칼륨인 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 C(O)CH3이고 단계 a에서 염기의 양은 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.7 몰 당량∼약 2.2 몰 당량이고; R은 SiMe3이고 단계 a에서 염기의 양은 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 1.5 몰 당량∼약 3.2 몰 당량인 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 a 및 단계 b에서 반응은 단일 용매 또는 용매 혼합물의 존재를 포함하는 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단일 용매는 염소화된 지방족 탄화수소, 케톤, 에스테르 및 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단일 용매는 C1 -4 염소화된 지방족 탄화수소, C3-C6 케톤, C4-C6 에스테르, 및 C2-C6 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단일 용매는 디클로로메탄, 메틸-에틸 케톤("MEK"), 메틸-이소부틸 케톤(MIBK), MEK와 MIKB의 혼합물, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 2-메틸-테트라히드로퓨란("2-MeTHF")으로 이루어진 군에서 선택되는 제조 방법.
  16. 제12항에 있어서, 용매 혼합물은 2-메틸-테트라히드로퓨란("2-MeTHF")과 디클로로메탄, 메틸-에틸 케톤("MEK"), 메틸-이소부틸 케톤(MIBK), MEK와 MIKB의 혼합물, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에 서 선택된 용매를 포함하는 것인 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘은 단계 b 이전에 단리시키지 않는 것인 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 보호기의 제거는 약 -25℃∼약 -5℃의 온도에서 화학식 2의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 실현하는 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 온도는 약 -15℃∼약 -5℃인 제조 방법.
  20. 제18항에 있어서, 염기는 수산화암모늄 또는 알칼리 금속 염기인 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 알칼리 금속 염기는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 또는 나트륨 메틸레이트인 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 알칼리 금속 염기는 수산화나트륨인 제조 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기의 양은 화학식 2의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.0 몰 당량∼약 4.0 몰 당량인 제조 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기의 수용액을 반응시키는 것인 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 수용액은 알콜과 물의 혼합물을 포함하는 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 알콜은 메탄올인 제조 방법.
  27. 제25항에 있어서, 물은 염수인 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 염은 염화나트륨인 제조 방법.
  29. 제18항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가수분해는 2상 반응인 제조 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 카페시타빈을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  31. 약 -5℃∼약 -25℃의 온도에서 가수분해에 의해 하기 화학식 2의 화합물의 에스테르 기를 제거하여 카페시타빈 염을 얻는 단계; 및
    산을 첨가하여 카페시타빈을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘으로부터의 카페시타빈의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112009057491144-PCT00020
  32. 하기 화학식 1의 2',3'-이-보호된-5'데옥시-5-플루오로시티딘을, 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.1 몰 당량∼약 3.0 몰 당량의 펜틸-할로포르메이트 및 화학식 1의 화합물 1 몰 당량 당 약 1.5 몰 당량∼약 3.2 몰 당량의 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112009057491144-PCT00021
    [화학식 2]
    Figure 112009057491144-PCT00022
    상기 식들에서, R은 C(O)CH3 또는 SiMe3이다.
  33. 제32항의 방법에 따라 화학식 2의 2',3'-이-보호된-5'-데옥시-5-플루오로-[N4-(n-펜틸옥시)카르보닐]-시티딘을 제조하는 단계 및 이를 카페시타빈으로 전환시키는 단계를 포함하는 카페시타빈의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2370414A4 (en) * 2008-12-02 2012-11-14 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF CAPECITABINE
WO2011067588A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Generics [Uk] Limited Cyclic sulphinyl esters of cytidine
CN102206239A (zh) * 2010-03-29 2011-10-05 上海医药工业研究院 卡培他滨的制备方法
CN102558262A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
CN102924548B (zh) * 2012-11-30 2015-05-20 安润医药科技（苏州）有限公司 卡培他滨的合成方法
CN110398555B (zh) * 2018-04-24 2022-07-22 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种卡培他滨有关物质的检测方法
CN109320563A (zh) * 2018-11-30 2019-02-12 河南福萌商贸有限公司 一种高产率卡培他滨杂质f的制备方法
CN109485684A (zh) * 2018-11-30 2019-03-19 河南福萌商贸有限公司 一种卡培他滨杂质f的制备方法
CN117229341B (zh) * 2023-11-07 2024-02-09 成都苑东生物制药股份有限公司 卡培他滨晶型i及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
AU671491B2 (en) * 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
TW254946B (ko) * 1992-12-18 1995-08-21 Hoffmann La Roche
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
US8476034B2 (en) * 2003-07-10 2013-07-02 General Atomics Methods and compositions for assaying homocysteine
US7097968B2 (en) * 2003-07-10 2006-08-29 General Atomics Methods and compositions for assaying homocysteine

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