CN110483602B - 一种瑞加德松的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞加德松的制备方法，包括以下步骤：①将2‑氯腺苷和水合肼以碳酸钾为催化剂反应制备2‑肼基腺苷；②将2‑肼基腺苷和2‑甲酰基‑3‑氧代丙酸乙酯以PEG和水为反应介质，反应制得式(3)化合物；③将式(3)化合物、25％～30％甲胺水溶液以PEG为反应介质，反应制得瑞加德松。本发明将2‑氯腺苷作为起始原料，使用无机碱碳酸钾提高了第一步反应的选择性并且使得有毒物质水合肼的用量达到最小。本发明在合成过程中，使用聚乙二醇作为反应介质，有效地缩短了反应所需时间、降低了反应温度；同时取得了不错的收率和纯度。

Description

一种瑞加德松的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种腺苷受体激动剂瑞加德松的制备方法。
背景技术
瑞加德松(Regadenoson)化学名2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡唑-1-基]腺苷酸是一种A2A腺苷受体激动剂。这种冠状血管舒张剂能够迅速增加冠脉血流量并且保持最佳的作用时间(2～3分钟的生物半衰期)，因此该药物对放射性核素心肌灌注显像有很高的实用价值。
相比于腺苷而言，该化合物在人体内有着更短的半衰期(小于10秒)，因此本领域迫切需要寻找新型、便利、能够大量生产且高产率、高纯度的合成方法。
美国专利文献US6403567首次公开了该化合物及用于制备该化合物的方法。通过2-肼腺苷在乙醇溶液中回流条件下与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯。然后，以该甲酸乙酯的核苷衍生物为底物，用叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，在DMF中用咪唑做催化剂，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物。1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物经碱水解，形成羧酸物，再与甲胺反应，生成(1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物。(1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应，生成化合物(1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，即瑞加德松。
中国专利文献CN 104744540A(申请号201310732545.7)公开了一种制备瑞加德松的方法，将2’,3’,5’-三叔丁基二甲基硅氧基-2-肼基腺苷为反应原料与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在异丙醇中发生环化反应，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯；之后以1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯为底物，与甲胺的甲醇溶液发生酰化反应；然后在甲醇溶液中，与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护制得瑞加德松。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种反应选择性高、收率和纯度较高的瑞加德松的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是一种瑞加德松的制备方法，包括以下步骤：
①将2-氯腺苷和水合肼以碳酸钾为催化剂反应制备2-肼基腺苷。
Figure BDA0002208966380000021
②将2-肼基腺苷和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯以PEG和水为反应介质，反应制得式(3)化合物。
Figure BDA0002208966380000022
③将式(3)化合物、25％～30％甲胺水溶液以PEG为反应介质，反应制得瑞加德松。
Figure BDA0002208966380000031
步骤①中，将2-氯腺苷、碳酸钾、水合肼加入反应瓶中，将混合物在60℃～70℃下搅拌至溶液澄清透明后，继续搅拌25～45分钟；搅拌结束后冷至室温，向圆底烧瓶中加入甲醇，搅拌10～15分钟，随后将反应物料在0℃下搅拌8～12h，得白色固体；减压抽滤后，用甲醇洗涤粗产物后，在50±5℃下干燥得产物2-肼基腺苷。
步骤①中，水合肼的物质的量为2-氯腺苷物质的量的9～11倍。
步骤②中，将2-肼基腺苷、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯,PEG和水加入圆底烧瓶中，在45℃～55℃下搅拌0.6～1.5小时，然后冷却反应液至室温并搅拌下过夜；向过夜后的反应液中加入水并搅拌10～15分钟，减压过滤，用水洗涤白色固体后将粗产物置于50±5℃下干燥过夜得式(3)化合物。
步骤③中，式(3)化合物、25％～30％甲胺水溶液和PEG加入厚壁高压反应容器中，在45℃～55℃下搅拌1.5～2.5小时，然后将反应液冷至室温，有白色沉淀析出；在室温下向反应液中加入水并搅拌10～15分钟，将固体沉淀过滤，用水洗涤后置于50±5℃下干燥过夜后得目标产物瑞加德松。
步骤②、步骤③中使用的PEG分子量为500～800。
作为优选的，步骤②、步骤③中使用的PEG为PEG-600。本发明具有积极的效果：
(1)本发明将2-氯腺苷作为起始原料，使用无机碱碳酸钾提高了第一步反应的选择性并且使得有毒物质水合肼的用量达到最小。
(2)本发明在合成过程中，使用聚乙二醇作为反应介质，有效地缩短了反应所需时间、降低了反应温度；同时取得了不错的收率和纯度。
附图说明
图1为式(2)化合物的质谱图。
图2为式(2)化合物的HPLC图谱。
图3为式(3)化合物的LC图谱。
图4为式(3)化合物的质谱图。
图5为式(3)化合物的HPLC图谱。
图6为式(4)化合物的LC图谱。
图7为式(4)化合物的质谱图。
图8为式(4)化合物的HPLC图谱。
图9为式(4)化合物的核磁共振氢谱图。
图10为式(4)化合物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
(实施例1)
本实施例的瑞加德松的制备方法包括以下步骤：
①以2-氯腺苷为原料制备2-肼基腺苷。
将式(1)化合物2-氯腺苷(10g，33.147mmol)、碳酸钾(5.04g，36.461mmol)、水合肼(20mL，349.78mmol)加入500mL的圆底烧瓶中，将混合物在60℃～70℃(本实施例中为70℃)下搅拌至溶液澄清透明后，继续搅拌25～45分钟(本实施例中为30分钟)。
搅拌结束后冷至室温(15℃～35℃，下同)，向圆底烧瓶中加入250mL甲醇，搅拌10分钟。随后将反应物料在0℃下搅拌过夜(8～12h)，得白色固体；减压抽滤后，用200mL甲醇洗涤粗产物后，在50±5℃下干燥过夜(8～12h，下同)得产物2-肼基腺苷，式(2)所示。
本步骤的收率:8.0612g(81.8％)。
式(2)化合物的质谱图见图1，高效液相色谱HPLC图见图2，由图2可知本实施例得到的2-肼基腺苷纯度：99.49％。
反应式如下：
Figure BDA0002208966380000041
②将2-肼基腺苷(8g，26.92mmol)、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(4.26g，29.61mmol),80g PEG-600和135mL水加入200mL圆底烧瓶中，在45℃～55℃(本实施例中为50℃)下搅拌0.6～1.5小时(本实施例中为1小时)，然后冷却反应液至室温并搅拌下过夜。
在50℃下反应时，反应液澄清透明，10分钟后有沉淀析出。
向过夜后的反应液中加入150mL水并搅拌10～15分钟，减压过滤，用水洗涤白色固体后将粗产物置于50±5℃下干燥过夜得式(3)化合物。
使用薄层色谱，TLC洗脱剂：二氯甲烷：甲醇(5:1)。本步骤收率：10.7g(98.12％)。
得到的式(3)化合物的LC图谱见图3，式(3)化合物的质谱图见图4，高效液相色谱HPLC图见图5，由图5可知本实施例制得的式(3)化合物纯度：99.62％。
除了PEG-600(聚乙二醇-600)，PEG的分子量选择范围为500～800。
反应式如下：
Figure BDA0002208966380000051
③将式(3)化合物(10g，0.75mmol),25％～30％甲胺水溶液(500mL)和PEG-600(100g)加入厚壁高压反应容器中，在45℃～55℃(本实施例中为50℃)下搅拌1.5～2.5小时(本实施例中为2小时，反应液于50℃时变得澄清透明)，然后将反应液冷至室温，有白色沉淀析出。
除了PEG-600(聚乙二醇-600)，PEG的分子量选择范围为500～800。
在室温下向反应液中加入500mL水并搅拌10分钟，将固体沉淀过滤，用水洗涤后置于50±5℃下干燥过夜后得目标产物瑞加德松(式4化合物)。
反应收率：8.8g(91.39％)。
式(4)化合物的LC图谱见图6，式(4)化合物的质谱图见图7，核磁共振氢谱图(溶剂DMSO)见图9，核磁共振碳谱图(溶剂DMSO)见图10，高效液相色谱HPLC图见图8，由图8可知本实施例制得的式(4)化合物纯度：99.28％。
反应式如下：
Figure BDA0002208966380000061
本发明将2-氯腺苷作为起始原料，使用无机碱碳酸钾提高了第一步反应的选择性并且使得有毒物质水合肼的用量达到最小。
本发明在合成过程中，使用聚乙二醇作为反应介质，有效地缩短了反应所需时间、降低了反应温度；同时取得了不错的收率和纯度。

Claims (7)

1.一种瑞加德松的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①将2-氯腺苷和水合肼以碳酸钾为催化剂反应制备2-肼基腺苷；
Figure FDA0002208966370000011
②将2-肼基腺苷和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯以PEG和水为反应介质，反应制得式(3)化合物；
Figure FDA0002208966370000012
③将式(3)化合物、25％～30％甲胺水溶液以PEG为反应介质，反应制得瑞加德松；
Figure FDA0002208966370000013
2.根据权利要求1所述的瑞加德松的制备方法，其特征在于：
步骤①中，将2-氯腺苷、碳酸钾、水合肼加入反应瓶中，将混合物在60℃～70℃下搅拌至溶液澄清透明后，继续搅拌25～45分钟；
搅拌结束后冷至室温，向圆底烧瓶中加入甲醇，搅拌10～15分钟，随后将反应物料在0℃下搅拌8～12h，得白色固体；减压抽滤后，用甲醇洗涤粗产物后，在50±5℃下干燥得产物2-肼基腺苷。
3.根据权利要求1所述的瑞加德松的制备方法，其特征在于：步骤①中，水合肼的物质的量为2-氯腺苷物质的量的9～11倍。
4.根据权利要求1所述的瑞加德松的制备方法，其特征在于：
步骤②中，将2-肼基腺苷、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯,PEG和水加入圆底烧瓶中，在45℃～55℃下搅拌0.6～1.5小时，然后冷却反应液至室温并搅拌下过夜；
向过夜后的反应液中加入水并搅拌10～15分钟，减压过滤，用水洗涤白色固体后将粗产物置于50±5℃下干燥过夜得式(3)化合物。
5.根据权利要求1所述的瑞加德松的制备方法，其特征在于：
步骤③中，式(3)化合物、25％～30％甲胺水溶液和PEG加入厚壁高压反应容器中，在45℃～55℃下搅拌1.5～2.5小时，然后将反应液冷至室温，有白色沉淀析出；
在室温下向反应液中加入水并搅拌10～15分钟，将固体沉淀过滤，用水洗涤后置于50±5℃下干燥过夜后得目标产物瑞加德松。
6.根据权利要求1所述的瑞加德松的制备方法，其特征在于：步骤②、步骤③中使用的PEG分子量为500～800。
7.根据权利要求6所述的瑞加德松的制备方法，其特征在于：步骤②、步骤③中使用的PEG为PEG-600。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012149196A1 (en) * 2011-04-27 2012-11-01 Reliable Biopharmaceutical Corporation Improved processes for the preparation of regadenoson and a new crystalline form thereof
CN104744540A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 上海紫源制药有限公司 一种制备瑞加德松的方法
WO2018042363A1 (en) * 2016-09-01 2018-03-08 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd. Pharmaceutical formulations of regadenoson

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012149196A1 (en) * 2011-04-27 2012-11-01 Reliable Biopharmaceutical Corporation Improved processes for the preparation of regadenoson and a new crystalline form thereof
CN104744540A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 上海紫源制药有限公司 一种制备瑞加德松的方法
WO2018042363A1 (en) * 2016-09-01 2018-03-08 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd. Pharmaceutical formulations of regadenoson

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