CN117229349A - 一种二甲磺酸赖右苯丙胺工艺杂质g的制备方法和用途 - Google Patents
一种二甲磺酸赖右苯丙胺工艺杂质g的制备方法和用途 Download PDFInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种二甲磺酸赖右苯丙胺工艺杂质G的制备方法和用途，属于药品质量控制领域。本发明首次发现现有技术合成二甲磺酸赖右苯丙胺原料药的工艺中会产生一种杂质，即本发明的杂质G。若该杂质在成品药中的含量过高，会导致药品质量不合格而无法上市销售。本发明以杂质G作为对照品，提供了检测二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂生产过程中该杂质含量的方法。利用本发明的方法能够准确检测出二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂中杂质G的含量，为二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂的质量控制提供了一种新的方法，为二甲磺酸赖右苯丙胺的安全用药提供了保证。
Description
技术领域
本发明属于药品质量控制领域，具体涉及一种二甲磺酸赖右苯丙胺的工艺杂质G的制备方法和用途。
背景技术
二甲磺酸赖右苯丙胺，化学名(2S)-2,6-氨基-N-[(1S)-1-甲基-2-苯乙基]己酸胺二甲磺酸盐，分子式C17H33N3O7S2，分子量455.58982，CAS登记号608137-33-3，是由英国希雷(Shire)生物制药公司与New River Pharma公司合作开发的苯丙胺衍生物。该药于2007年2月首次在美国上市，用于治疗儿童注意力缺陷和多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder ADHD)，目前二甲磺酸赖右苯丙胺是唯一被批准用于所有年龄大于6岁的ADHD患者维持治疗的兴奋药。而在2015年1月FDA又批准该药作为首例和唯一的成人中度至重度暴食症治疗药物。二甲磺酸赖右苯丙胺的结构如下所示：
本领域技术人员公知的，药品杂质含量是衡量药品质量的重要指标，药品中的杂质含量对人体用药安全影响重大。在原料药或成品制剂的研究、生产、贮存和临床应用中，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质含量，这样才能保证药物的有效性和安全性。药物中杂质越多，可能出现的用药风险越大。一方面，如果药物中含有超过限量的杂质，就有可能使药物的理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；另一方面，杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低。因此，药物中的杂质检测是控制药品质量的重要的环节。
为了完善二甲磺酸赖右苯丙胺的质量控制方法，提高二甲磺酸赖右苯丙胺的质量，研究二甲磺酸赖右苯丙胺生产工艺中产生的杂质，并进一步以该杂质作为对照品进行质量检测具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二甲磺酸赖右苯丙胺的工艺杂质G及其制备方法，以及该工艺杂质G作为二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂质量控制的标准品或对照品的用途。
本发明提供了式I所示化合物或其手性异构体：
其中，n≥1；
X为酸。
进一步地，所述酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸中的一种或两种以上，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的一种或两种以上。
进一步地，所述化合物如式II所示：
本发明还提供了一种制备式I所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)右旋苯丙胺硫酸盐和Z-Lys(Boc)-OH在羧基活化剂和有机碱的作用下发生反应，得中间体1；
(2)中间体1在催化剂的作用下与氢气发生氢化反应，得中间体2；
(3)中间体2和Boc-Lys(Boc)-OH在羧基活化剂和有机碱的作用下发生反应，得中间体3；
(4)中间体3与酸反应，得目标化合物。
进一步地，步骤(1)中，右旋苯丙胺硫酸盐、Z-Lys(Boc)-OH、羧基活化剂、有机碱的摩尔比为1：(1-3)：(2-5)：(4-10)，优选地1：(1.2-2.5)：(2.5-3.5)：(7-9)；所述反应的温度为30±5℃，时间为2～6小时；所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或两种以上的混合物，优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合物；所述羧基活化剂为EDCI、HOBT、DCC中的一种或两种以上的混合物，优选为EDCI和HOBT的混合物，所述EDCI和HOBT的混合物中，EDCI和HOBT的摩尔比为(1～3):1；所述有机碱为N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶中的一种或两种以上的混合物，优选为N-甲基吗啉；
步骤(2)中，所述反应的温度为30±5℃；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种以上的混合物，优选为甲醇；所述催化剂包括Pd、Pt、Pd、Rh、Ru中的一种或两种以上的混合物，优选为包括Pd；优选地，所述催化剂还包括酸，所述酸为乙酸、盐酸、硝酸、硫酸、硼酸、磷酸中的一种或两种以上的混合物；
步骤(3)中，所述反应的温度为30±5℃，时间为2～6小时；所述右旋苯丙胺硫酸盐与Boc-Lys(Boc)-OH、羧基活化剂、有机碱的摩尔比为1：
(1-1.5)：(1.5-2)：(3-6)；所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或两种以上的混合物，优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合物；
步骤(4)中，所述反应的温度为55±5℃，时间为6～10小时；所述右旋苯丙胺硫酸盐与酸的摩尔比为1：(3-8)，优选为1：(5-7)。
进一步地，步骤(1)还包括如下步骤：将反应后的反应液依次用水、酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机层加干燥剂干燥后过滤，取滤液，浓缩后加入重结晶溶剂搅拌析晶，干燥后得中间体1；所述重结晶溶剂为醚类化合物，优选为乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙二醇甲醚、丙二醇乙醚、丙二醇丁醚中的一种或两种以上的混合物，更优选为甲基叔丁基醚；
步骤(2)还包括如下步骤：将氢化反应后的反应液过滤，取滤液减压浓缩除去反应的溶剂，然后加入二氯甲烷溶解，用碱溶液洗涤，取有机层加干燥剂干燥后过滤，取滤液，浓缩后加入重结晶溶剂搅拌析晶，干燥后得中间体2；所述重结晶溶剂为醚类化合物，优选为乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙二醇甲醚、丙二醇乙醚、丙二醇丁醚中的一种或两种以上的混合物，更优选为甲基叔丁基醚；
步骤(3)还包括如下步骤：将反应后的反应液依次用水、酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机层加干燥剂干燥后过滤，取滤液，浓缩后加入重结晶溶剂搅拌析晶，干燥后得中间体3；所述重结晶溶剂为醚类化合物，优选为乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙二醇甲醚、丙二醇乙醚、丙二醇丁醚中的一种或两种以上的混合物，优选为甲基叔丁基醚；
步骤(4)还包括如下步骤：将反应后的反应液浓缩后加有机溶剂e溶解，然后加入重结晶溶剂搅拌析晶，干燥后得目标化合物；所述有机溶剂e为甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、四氯甲烷中的一种或两种以上的混合物，优选为甲醇和二氯甲烷的混合物；所述重结晶溶剂为四氢呋喃、无水乙醇、乙腈、丙酮中的一种或两种以上的混合物，优选为四氢呋喃或无水乙醇。
本发明还提供了上述式I所示化合物或其手性异构体作为用于二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂质量控制的标准品或对照品中的用途。
本发明还提供了一种检测二甲磺酸赖右苯丙胺中有关物质含量的方法，其特征在于：所述有关物质为上述式I所示化合物或其手性异构体中的一种或两种以上的混合物；
所述方法包括以下步骤：
(i)配制供试品溶液：称取待测二甲磺酸赖右苯丙胺，加入稀释剂溶解，得到供试品溶液；
(ii)配制对照品溶液：称取上述式I所示化合物或其手性异构体，加入稀释剂溶解，得到对照品溶液；
(iii)进样检测：分别吸取供试品溶液、对照品溶液，利用高效液相色谱法进行检测，色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：由流动相A和流动相B组成，其中，流动相A为辛烷磺酸钠水溶液，流动相B为乙腈。
进一步地，步骤(i)和步骤(ii)中，所述稀释剂为乙腈和水的混合溶液，乙腈与水的体积比为(25～35):(65～75)；
步骤(iii)中，所述十八烷基硅烷键合硅胶为Inertsil ODS-3；
所述辛烷磺酸钠水溶液的pH值为2～3，浓度为5～10g/L；
检测时的柱温为40～60℃，检测波长为210～220nm，流速为0.5～2ml/min。
进一步地，所述乙腈和水的混合溶液中，乙腈和水的体积比为30:70；
所述辛烷磺酸钠水溶液的pH值为2.5，浓度为6.49g/L；
检测时的柱温为50℃，检测波长为215nm，流速为1.0ml/min；
所述流动相的梯度洗脱条件为：
本发明中，EDCI是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，HOBT是1-羟基苯并三唑，DCC是二环己基碳二亚胺，NMM是N-甲基吗啉。
本发明的有益效果：发明人在研究现有技术中合成二甲磺酸赖右苯丙胺原料药的工艺时，首次发现工艺中会产生一种杂质，即本发明的杂质G。该杂质在二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂中的含量不应超过0.5％，优选为不超过0.15％(参照ICH Q3A制定控制限度)。若该杂质在成品药中的含量过高，会导致药品质量不合格而无法上市销售。
本发明制备杂质G的方法通过不同的氨基保护基，提高了赖氨酸片段缩合位点的选择性，不产生多余副反应，使终产物中杂质G的含量大于95％，可以作为检测二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂生产过程中该杂质含量的标准品。
本发明以杂质G作为对照品，提供了检测二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂生产过程中该杂质含量的方法。利用本发明的方法能够准确检测出二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂中杂质G的含量，为二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂的质量控制提供了一种新的方法，为二甲磺酸赖右苯丙胺的安全用药提供了保证。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1中杂质G的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1中杂质G的核磁共振碳谱图。
图3为本发明实施例1中杂质G的红外谱图。
图4为本发明实施例1中杂质G的紫外光谱图。
图5为二甲磺酸赖右苯丙胺样品的高效液相色谱图。
图6为杂质G对照品的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。本说明书中室温表示为25-35℃。
实施例1、制备二甲磺酸赖右苯丙胺的工艺杂质G
合成工艺杂质G的路线如下：
(1)称取44.22g右旋苯丙胺硫酸盐、100.00g Z-Lys(BOC)-OH、55.21g EDCI、16.22g HOBT，加入225ml二氯甲烷和135ml DMF，搅拌均匀。反应液中再滴入97.10g NMM，滴加完毕，保持內温在30±5℃，搅拌反应4h。反应完毕后，反应液用纯化水、1mol/L的盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，有机层经无水硫酸钠干燥过后减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入甲基叔丁基醚回流40min，降温析晶，抽滤，干燥得中间体1。
(2)中间体1加入200ml甲醇搅拌溶解，再加入10ml冰乙酸和6.00g Pd/C，保持內温在30±5℃，通入氢气搅拌反应过夜，抽滤，减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入二氯甲烷搅拌溶解，用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶媒，加入甲基叔丁基醚回流40min，降温析晶，抽滤干燥得中间体2。
(3)将中间体2与48.05g Boc-Lys(Boc)-OH、29.06g EDCI、8.59g HOBT加入450ml二氯甲烷和135ml DMF，搅拌均匀。反应液中滴入51.02g NMM，滴加完毕，保持內温在30±5℃，搅拌反应4h。反应液用水、1mol/L的盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，有机层经无水硫酸钠干燥减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入甲基叔丁基醚室温搅拌分散后，抽滤干燥得到中间体3。
(4)中间体3加入820ml THF搅拌溶解后，再加入68.90g甲烷磺酸，在55℃搅拌反应8h。反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入甲醇和二氯甲烷搅拌溶解，然后加入THF降温析晶，抽滤，干燥得40.57g杂质G，粗收率为24.94％，含量为95.6％。
杂质G的核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图、红外谱图和紫外光谱图如图1～4所示，可确定本发明的杂质G成功合成。
实施例2、制备二甲磺酸赖右苯丙胺的工艺杂质G
(1)称取40.02g右旋苯丙胺硫酸盐、83.00g Z-Lys(BOC)-OH、45.12g DCC、15.02gHOBT，加入200ml二氯乙烷和120ml乙酸乙酯，搅拌均匀。反应液中再滴入65.90g NMM，滴加完毕，保持內温在30±5℃，搅拌反应4h。反应完毕后，反应液用纯化水、1mol/L的盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，有机层经无水硫酸钠干燥过后减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入甲基叔丁基醚回流40min，降温析晶，抽滤，干燥得中间体1。
(2)中间体1加入200ml乙醇搅拌溶解，再加入10ml冰乙酸和6.00g Pd/C，保持內温在30±5℃，通入氢气搅拌反应过夜，抽滤，减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入二氯甲烷搅拌溶解，用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶媒，加入丙二醇甲醚回流40min，降温析晶，抽滤干燥得中间体2。
(3)将中间体2与37.62g Boc-Lys(Boc)-OH、22.40g EDCI、7.33g HOBT，加入400ml二氯乙烷和120ml乙酸乙酯,搅拌均匀。反应液中滴入33.52g NMM，滴加完毕，保持內温在30±5℃，搅拌反应4h。反应液用水、1mol/L的盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，有机层经无水硫酸钠干燥减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入丙二醇甲醚室温搅拌分散后，抽滤干燥得到中间体3。
(4)中间体3加入800ml异丙醇搅拌溶解后，再加入52.13g甲烷磺酸，在55℃搅拌反应8h。反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入甲醇和二氯甲烷搅拌溶解，然后加入异丙醇降温析晶，抽滤，干燥得34.81g杂质G，粗收率为23.59％，含量为96.1％。
实施例3、制备二甲磺酸赖右苯丙胺的工艺杂质G
(1)称取46.86g右旋苯丙胺硫酸盐、120.00g Z-Lys(BOC)-OH、60.91g EDCI、19.65gHOBT，加入230ml甲苯和130ml乙酸乙酯，搅拌均匀。反应液中再滴入120.45gNMM，滴加完毕，保持內温在30±5℃，搅拌反应4h。反应完毕后，反应液用纯化水、1mol/L的盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，有机层经无水硫酸钠干燥过后减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入甲基叔丁基醚回流40min，降温析晶，抽滤，干燥得中间体1。
(2)中间体1加入200ml四氢呋喃搅拌溶解，再加入10ml冰乙酸和6.00g Pd/C，保持內温在30±5℃，通入氢气搅拌反应过夜，抽滤，减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入二氯甲烷搅拌溶解，用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶媒，加入石油醚回流40min，降温析晶，抽滤干燥得中间体2。
(3)将中间体2与65.26g Boc-Lys(Boc)-OH、36.54g EDCI、10.31g HOBT，加入450ml甲苯和130ml乙酸乙酯,搅拌均匀。反应液中滴入64.20g NMM，滴加完毕，保持內温在30±5℃，搅拌反应4h。反应液用水、1mol/L的盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤一次，有机层经无水硫酸钠干燥减压浓缩除去溶媒。浓缩物加入石油醚室温搅拌分散后，抽滤干燥得到中间体3。
(4)中间体3加入820ml四氢呋喃搅拌溶解后，再加入97.77g甲烷磺酸，在55℃搅拌反应8h。反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入甲醇和二氯甲烷搅拌溶解，然后加入四氢呋喃降温析晶，抽滤，干燥得46.45g杂质G，粗收率为26.89％，含量为95.2％。
实施例4、检测二甲磺酸赖右苯丙胺原料药中杂质G含量的方法
现有技术中合成二甲磺酸赖右苯丙胺原料药的路线如下(文献出处：[1]高升华、杨哲洲等,二甲磺酸赖右苯丙胺的合成工艺研究[J],中国药物化学杂质,2016,Vol.26.No.5p.402-405；[2]李永清，右旋苯丙胺硫酸盐的研制[C],论文汇编,第五辑,210-218；[3]JACS 109,3378-3387(1987)Procedure adapted from the synthesis of 49.；[4]David B.Repke,Dallas K.Bates；Journal of Pharmaceutical Sciences；1978,Vol.67.No.8,1167-1168.[5]Tetrhdron:Asymmetry Vol.4.No.7.pp.1619-1624.1993.[6]J.Org.chem.2000.65.5037-5042.)：
发明人在研究上述二甲磺酸赖右苯丙胺原料药的合成工艺时，首次发现工艺中会产生一种杂质，即本发明的杂质G。杂质G为SM-2中残留的Boc-L-赖氨酸的衍生杂质。
取上述工艺制得的二甲磺酸赖右苯丙胺，利用高效液相色谱法检测其中杂质G的含量，具体方法如下：
(1)配制供试品溶液：称取二甲磺酸赖右苯丙胺样品60.50mg，精密称定，置10ml容量瓶中，加入稀释剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。稀释剂：乙腈-水(30:70，v/v)。
(2)配制对照品溶液：取实施例1制得的杂质G，加稀释剂配置浓度为0.03mg/ml的溶液。稀释剂：乙腈-水(30:70，v/v)。
(3)分别吸取供试品溶液、对照品溶液，利用高效液相色谱法进行检测。色谱条件如下：
仪器：Agilent高效液相色谱仪-1260
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(Inertsil ODS-3，4.6×150mm，5μm)；
柱温：50℃；
检测波长：215nm；
进样体积：5μl；
流速：1.0ml/min；
流动相A：取无水辛烷磺酸钠6.49g，加1000ml水使溶解，用磷酸调节pH值至2.5，过滤，脱气，即得；
流动相B：取乙腈过滤，脱气，即得；
梯度洗脱条件：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 15 | 70 | 30 |
| 22 | 63 | 37 |
| 30 | 63 | 37 |
| 50 | 30 | 70 |
| 55 | 30 | 70 |
| 55.1 | 70 | 30 |
| 60 | 70 | 30 |
二甲磺酸赖右苯丙胺样品的高效液相色谱图如图5所示，杂质G的高效液相色谱图如图6所示。
利用外标法计算得到二甲磺酸赖右苯丙胺样品中杂质G的含量。需要特别说明的是，杂质G为手性化合物，如果存在杂质G的手性异构体杂质，则该异构体与杂质G的出峰时间一致，因此，检测出的26.957min处的峰代表杂质G与其可能存在的手性异构体杂质的总和，即以本发明杂质G作为对照品，可以实现对二甲磺酸赖右苯丙胺样品中杂质G及其手性异构体杂质的检测。
检测结果如下：
可以看出，二甲磺酸赖右苯丙胺样品中杂质G及其手性异构体杂质的含量为0.0817％。
综上，本发明提供了一种二甲磺酸赖右苯丙胺工艺杂质G的制备方法和用途，属于药品质量控制领域。本发明首次发现现有技术合成二甲磺酸赖右苯丙胺原料药的工艺中会产生一种杂质，即本发明的杂质G。若该杂质在成品药中的含量过高，会导致药品质量不合格而无法上市销售。本发明以杂质G作为对照品，提供了检测二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂生产过程中该杂质含量的方法。利用本发明的方法能够准确检测出二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂中杂质G的含量，为二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂的质量控制提供了一种新的方法，为二甲磺酸赖右苯丙胺的安全用药提供了保证。
Claims (10)
1.式I所示化合物或其手性异构体：
其中，n≥1；
X为酸。
2.根据权利要求1所述的化合物或其手性异构体，其特征在于：所述酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸中的一种或两种以上，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其手性异构体，其特征在于：所述化合物如式II所示：
4.一种制备权利要求1-3任一项所述化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)右旋苯丙胺硫酸盐和Z-Lys(Boc)-OH在羧基活化剂和有机碱的作用下发生反应，得中间体1；
(2)中间体1在催化剂的作用下与氢气发生氢化反应，得中间体2；
(3)中间体2和Boc-Lys(Boc)-OH在羧基活化剂和有机碱的作用下发生反应，得中间体3；
(4)中间体3与酸反应，得目标化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，右旋苯丙胺硫酸盐、Z-Lys(Boc)-OH、羧基活化剂、有机碱的摩尔比为1：(1-3)：(2-5)：(4-10)，优选地1：(1.2-2.5)：(2.5-3.5)：(7-9)；所述反应的温度为30±5℃，时间为2～6小时；所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或两种以上的混合物，优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合物；所述羧基活化剂为EDCI、HOBT、DCC中的一种或两种以上的混合物，优选为EDCI和HOBT的混合物，所述EDCI和HOBT的混合物中，EDCI和HOBT的摩尔比为(1～3):1；所述有机碱为N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶中的一种或两种以上的混合物，优选为N-甲基吗啉；
步骤(2)中，所述反应的温度为30±5℃；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种以上的混合物，优选为甲醇；所述催化剂包括Pd、Pt、Pd、Rh、Ru中的一种或两种以上的混合物，优选为包括Pd；优选地，所述催化剂还包括酸，所述酸为乙酸、盐酸、硝酸、硫酸、硼酸、磷酸中的一种或两种以上的混合物；
步骤(3)中，所述反应的温度为30±5℃，时间为2～6小时；所述右旋苯丙胺硫酸盐与Boc-Lys(Boc)-OH、羧基活化剂、有机碱的摩尔比为1：
(1-1.5)：(1.5-2)：(3-6)；所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或两种以上的混合物，优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合物；
步骤(4)中，所述反应的温度为55±5℃，时间为6～10小时；所述右旋苯丙胺硫酸盐与酸的摩尔比为1：(3-8)，优选为1：(5-7)。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：步骤(1)还包括如下步骤：将反应后的反应液依次用水、酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机层加干燥剂干燥后过滤，取滤液，浓缩后加入重结晶溶剂搅拌析晶，干燥后得中间体1；所述重结晶溶剂为醚类化合物，优选为乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙二醇甲醚、丙二醇乙醚、丙二醇丁醚中的一种或两种以上的混合物，更优选为甲基叔丁基醚；
步骤(2)还包括如下步骤：将氢化反应后的反应液过滤，取滤液减压浓缩除去反应的溶剂，然后加入二氯甲烷溶解，用碱溶液洗涤，取有机层加干燥剂干燥后过滤，取滤液，浓缩后加入重结晶溶剂搅拌析晶，干燥后得中间体2；所述重结晶溶剂为醚类化合物，优选为乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙二醇甲醚、丙二醇乙醚、丙二醇丁醚中的一种或两种以上的混合物，更优选为甲基叔丁基醚；
步骤(3)还包括如下步骤：将反应后的反应液依次用水、酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机层加干燥剂干燥后过滤，取滤液，浓缩后加入重结晶溶剂搅拌析晶，干燥后得中间体3；所述重结晶溶剂为醚类化合物，优选为乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙二醇甲醚、丙二醇乙醚、丙二醇丁醚中的一种或两种以上的混合物，优选为甲基叔丁基醚；
步骤(4)还包括如下步骤：将反应后的反应液浓缩后加有机溶剂e溶解，然后加入重结晶溶剂搅拌析晶，干燥后得目标化合物；所述有机溶剂e为甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、四氯甲烷中的一种或两种以上的混合物，优选为甲醇和二氯甲烷的混合物；所述重结晶溶剂为四氢呋喃、无水乙醇、乙腈、丙酮中的一种或两种以上的混合物，优选为四氢呋喃或无水乙醇。
7.权利要求1-3任一项所述化合物或其手性异构体作为用于二甲磺酸赖右苯丙胺原料药或成品制剂质量控制的标准品或对照品中的用途。
8.一种检测二甲磺酸赖右苯丙胺中有关物质含量的方法，其特征在于：所述有关物质为权利要求1-3任一项所述化合物或其手性异构体中的一种或两种以上的混合物；
所述方法包括以下步骤：
(i)配制供试品溶液：称取待测二甲磺酸赖右苯丙胺，加入稀释剂溶解，得到供试品溶液；
(ii)配制对照品溶液：称取权利要求1-3任一项所述化合物或其手性异构体，加入稀释剂溶解，得到对照品溶液；
(iii)进样检测：分别吸取供试品溶液、对照品溶液，利用高效液相色谱法进行检测，色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：由流动相A和流动相B组成，其中，流动相A为辛烷磺酸钠水溶液，流动相B为乙腈。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(i)和步骤(ii)中，所述稀释剂为乙腈和水的混合溶液，乙腈与水的体积比为(25～35):(65～75)；
步骤(iii)中，所述十八烷基硅烷键合硅胶为Inertsil ODS-3；
所述辛烷磺酸钠水溶液的pH值为2～3，浓度为5～10g/L；
检测时的柱温为40～60℃，检测波长为210～220nm，流速为0.5～2ml/min。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述乙腈和水的混合溶液中，乙腈和水的体积比为30:70；
所述辛烷磺酸钠水溶液的pH值为2.5，浓度为6.49g/L；
检测时的柱温为50℃，检测波长为215nm，流速为1.0ml/min；
所述流动相的梯度洗脱条件为：
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