CN114249785B - 一种2-腺苷n-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑腺苷N‑吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法，其特征在于包括以下步骤：①将2‑氯腺苷（1）和对甲苯磺酸反应制得式（2）化合物；②将4‑吡唑甲酸乙酯和甲胺水溶液反应制得式（4）化合物；③将式（2）化合物与式（4）化合物在碳酸铯催化下反应制得式（5）化合物；④将式（5）化合物与高氯酸溶液反应制得瑞加德松。本发明的制备方法以2‑氯腺苷作为起始原料，合成过程不使用基因毒性试剂水合肼，仅使用弱碱及环境友好型反应介质，反应条件温和；最终得到了较高纯度的瑞加德松产品。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种2-腺苷N-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法。
背景技术
瑞加德松(Regadenoson)，化学名2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡唑-1-基]腺苷酸，是一种A2A腺苷受体激动剂。这种冠状血管舒张剂能够迅速增加冠脉血流量并且保持最佳的作用时间（2-3分钟的生物半衰期），因此该药物对放射性核素心肌灌注显像有很高的实用价值。
瑞加德松的合成方法首次公开于2002年U.S. Patent No. 6403567，过2-肼腺苷在乙醇溶液中回流条件下与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应，生成 1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基} 吡唑-4-甲酸乙酯。然后，以该甲酸乙酯的核苷衍生物为底物，用叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，在DMF中用咪唑做催化剂，生成1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4- 二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物。1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6- 氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-甲酸乙酯的三甲基硅烷衍生物经碱水解，形成羧酸物，再与甲胺反应，生成（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物。（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2- 基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的三甲基硅烷衍生物在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应，生成化合物（1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-（羟甲基）氧杂环戊 -2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，即瑞加德松。
该申请通过2-卤代腺苷与具有基因毒性的水合肼反应来合成瑞加德松(Regadenoson)中间体2-肼基腺苷（其也是潜在基毒物质），会影响最终产物的质量；另外，水合肼作为具有阳性致癌性数据的第1类致突变试剂，在ICH M7附录中被明确指出并规定了其特异性的可接受摄入量，因此对水合肼的使用应控制在较低水平，对水合肼及其衍生物中间体的残留应给予严格的控制，并制定相应的限度。
其他已公开的通过上述合成路线合成瑞加德松的方法中使用了诸多严苛的反应条件，例如高于150℃的高温（US 2015/0353593），强碱（WO 2015/085497），含铜催化剂（WO2012/149196）以及超长反应时间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种不使用水合肼、产品纯度高的2-腺苷N-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是一种2-腺苷N-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法，包括以下步骤：
①将2-氯腺苷（1）和对甲苯磺酸反应制得式（2）化合物。
②将4-吡唑甲酸乙酯和甲胺水溶液反应制得式（4）化合物。
步骤①和步骤②无先后顺序。
③将式（2）化合物与式（4）化合物在碳酸铯催化下反应制得式（5）化合物。
④将式（5）化合物与高氯酸溶液反应制得瑞加德松；
。
上述步骤①中，2-氯腺苷和对甲苯磺酸在丙酮中、氮气保护下、10℃～35℃下反应，对甲苯磺酸和2-氯腺苷的摩尔比为7～12:1。
上述步骤②中，4-吡唑甲酸乙酯和30%～40%甲胺水溶液在60℃～70℃下反应2～4小时。
上述步骤③中，碳酸铯的物质的量为式（2）化合物物质的量的1.0～1.5倍。
上述步骤③中，式（2）化合物和式（4）化合物在聚乙二醇中反应，聚乙二醇的质量为式（2）化合物质量的15～20倍。
上述步骤③中，式（2）化合物、式（4）化合物以及碳酸铯溶于聚乙二醇中；将反应物料在100±5℃下反应8～14h后冷却至10℃～35℃；然后向物料中加入水后，在 10℃～35℃下继续搅拌8～14h；将得到的白色沉淀减压抽滤后用水洗涤得产物式（5）化合物。
上述步骤④中，将式（5）化合物、、乙醇和、水置于圆底烧瓶，向混合物中加入高氯酸，固体缓慢溶解， 10℃～35℃下搅拌8～14h，有白色沉淀析出；TLC确认反应完全后，缓慢滴加氢氧化钠溶液调节物料的pH为7～9，然后室温搅拌混合物4～6小时；将反应后物料减压抽滤，用水洗涤、干燥得产物瑞加德松。
本发明具有积极的效果：本发明的制备方法以2-氯腺苷作为起始原料，合成过程完全不使用基因毒性试剂水合肼，仅使用弱碱及环境友好型反应介质，反应条件温和；最终得到了较高纯度的瑞加德松产品。本发明的制备方法符合“绿色生产、环境友好、质量可控”的生产理念。
附图说明
图1为实施例1制备的式（2）化合物的HPLC图谱。
图2为实施例1制备的式（4）化合物的HPLC图谱。
图3为实施例1制备的式（5）化合物的MS图谱。
图4为实施例1制备的式（5）化合物的HPLC图谱。
图5为实施例1制备的瑞加德松的HPLC图。
图6为实施例1制备的瑞加德松的核磁共振氢谱图。
图7为实施例1制备的式瑞加德松的核磁共振碳谱图。
图8为实施例1制备的瑞加德松的MS图谱。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的2-腺苷N-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法包括以下步骤，其中步骤①和步骤②无先后顺序要求：
①将2-氯腺苷（1）和对甲苯磺酸反应制得式（2）化合物，反应式如下：
。
具体过程如下：将2-氯腺苷（10g， 0.0332mol)）及对甲苯磺酸（57.18 g，0.3321mol)）加入圆底烧瓶中，向烧瓶中加入600 mL丙酮；反应物料在氮气保护下、室温（10℃～35℃）搅拌8～14h，本实施例中所述室温25℃。
TLC确认反应完全后（洗脱剂10%甲醇/二氯甲烷)）将反应后物料冷却至0℃，加饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性（7.5～9，本实施例中为7.5）。
真空蒸馏去除丙酮，用乙酸乙酯萃取产物；将萃取得到的有机相用无水硫酸钠干燥除水后，真空蒸馏去除乙酸乙酯后得产物式（2）化合物。本步骤收率：9.2g（81.5 %），纯度: 98%。
制得的式（2）化合物的HPLC图谱见图1。
②将式（3）化合物和甲胺水溶液反应制得式（4）化合物，反应式如下：
。
具体过程如下：将10 g ( 0.0713 mol)4-吡唑甲酸乙酯和100 mL 30%甲胺水溶液置于高压反应瓶中，在60℃～70℃（本实施例中为65℃）下搅拌反应2～4小时（本实施例中为2.5小时）。
甲胺水溶液的浓度为30%～40%，甲胺水溶液的体积为4-吡唑甲酸乙酯体积的8～15倍。
TLC确认反应完全后(洗脱剂5%甲醇/二氯甲烷)，将溶剂与等体积乙腈共沸旋蒸除去得固体粗产物。
向粗产物中加入其5~10倍体积的乙腈搅拌8～14h，减压抽滤得产物式（4）化合物。收率：8.3g(收率92.9%)。
制得的式（4）化合物的HPLC图谱见图2。
③将式（2）化合物与式（4）化合物反应制得式（5）化合物，反应式如下：
。
具体过程如下：在圆底烧瓶中，将9 g（0.0235 mol）式（2）化合物、 4.99 g（0.0399mol）式（4）化合物以及催化剂9.182 g碳酸铯（0.0281 mol）溶于150 g聚乙二醇-600；将反应物料在100℃下搅拌8～14h后冷却至室温（10℃～35℃，本实施例中为25℃）；向物料中加入100 mL水后，室温下（10℃～35℃，本实施例中为25℃）搅拌8～14h。
将得到的白色沉淀减压抽滤后用水洗涤得产物式（5）化合物。
收率：6.24g(55%)，纯度：98.28 %。
制得的化合物的MS图谱见图3，HPLC图谱见图4。
④将式（5）化合物与高氯酸溶液反应制得瑞加德松即式（6）化合物，反应式如下：
。
具体过程如下：将式（5）化合物（6 g，0.465 mmol)），60 mL乙醇和60 mL水置于圆底烧瓶，向混合物中加入3 mL高氯酸，固体缓慢溶解，室温下（10℃～35℃，本实施例中为25℃）搅拌8～14h，有白色沉淀析出。
TLC确认反应完全后（洗脱剂10%甲醇/二氯甲烷)），缓慢滴加2 M 氢氧化钠溶液调节物料的pH为7～9，然后室温搅拌混合物4～6小时（本实施例中为5小时）。
将反应后物料减压抽滤，用水洗涤、干燥得产物瑞加德松。
收率：5.17g（95%），纯度：99.7%。
本步骤制得产物的HPLC图见图5，核磁共振氢谱图见图6，核磁共振碳谱图见图7，MS图谱见图8。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱检测的数据确证，按照本实施例的步骤制备得到瑞加德松。
（实施例2）
本实施例中，所有室温下进行的反应，室温温度为15℃。
步骤③中，聚乙二醇-600的用量为135g；碳酸铯的用量为0.035mol；将反应物料在105℃下搅拌。
（实施例3）
本实施例中，所有室温下进行的反应，室温温度为30℃。
步骤③中，聚乙二醇-600的用量为180g；碳酸铯的用量为0.024mol；将反应物料在95℃下搅拌。
（实施例4）
本实施例的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：
步骤①中，对甲苯磺酸和2-氯腺苷的摩尔比为7:1。
（实施例5）
步骤①中，对甲苯磺酸和2-氯腺苷的摩尔比为12:1。
Claims (4)
1.一种2-腺苷N-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①将2-氯腺苷（1）和对甲苯磺酸反应制得式（2）化合物；
2-氯腺苷和对甲苯磺酸在丙酮中、氮气保护下、10℃～35℃下反应8～14h，对甲苯磺酸和2-氯腺苷的摩尔比为7～12:1；
②将4-吡唑甲酸乙酯和甲胺水溶液反应制得式（4）化合物；
③将式（2）化合物与式（4）化合物在碳酸铯催化下反应制得式（5）化合物；
碳酸铯的物质的量为式（2）化合物物质的量的1.0～1.5倍；
式（2）化合物和式（4）化合物在聚乙二醇中反应，聚乙二醇的质量为式（2）化合物质量的15～20倍；
式（2）化合物、式（4）化合物以及碳酸铯溶于聚乙二醇中；将反应物料在100±5℃下反应8～14h后冷却至10℃～35℃；然后向物料中加入水后，在 10℃～35℃下继续搅拌8～14h；将得到的白色沉淀减压抽滤后用水洗涤得产物式（5）化合物；
④将式（5）化合物与高氯酸溶液反应制得瑞加德松；
。
2.根据权利要求1所述的2-腺苷N-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法，其特征在于：步骤②中，4-吡唑甲酸乙酯和30%～40%甲胺水溶液在60℃～70℃下反应2～4小时。
3.根据权利要求1所述的2-腺苷N-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法，其特征在于：步骤④中，将式（5）化合物、乙醇和水置于圆底烧瓶，向混合物中加入高氯酸，固体缓慢溶解，10℃～35℃下搅拌8～14h，有白色沉淀析出；TLC确认反应完全后，缓慢滴加氢氧化钠溶液调节物料的pH为7～9，然后室温搅拌混合物4～6小时；将反应后物料减压抽滤，用水洗涤、干燥得产物瑞加德松。
4.根据权利要求1至3之一所述的2-腺苷N-吡唑的衍生物瑞加德松的制备方法，其特征在于：步骤①和步骤②无先后顺序要求。
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