CN105873938A - 制备瑞加德松的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备式(I)所示瑞加德松的新方法。在一些实施例中，还提供了用于合成瑞加德松的中间体。

Description

制备瑞加德松的方法
相关申请的交叉参考
不适用
关于根据联邦政府赞助的研究与发展进行的发明的权利的表述
不适用
对“序列表”、表格或提交在光盘上的电脑程序列表附录的参考
不适用
背景技术
瑞加德松(regadenoson)(2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}腺苷)为A2A腺苷受体促进剂并用于指示不能经受足够运动压力的患者的放射性核素心肌灌注显像(MPI)。其在2008年经美国食品与药物管理局(United States Food andDrug Administration)批准，以商标名Lexiscan上市。
美国专利号6,403,567、美国专利号7,732,595及美国公开号20110144320描述了一系列制备包括瑞加德松的2-腺苷N-吡唑化合物的方法。然而，这些方法包含将具遗传毒性的肼和2-碘腺苷反应用于制备中间体2-肼基腺苷(其也是潜在的遗传毒物)。视为遗传毒性杂质(GTI)或潜在遗传毒性杂质(PGI)的肼相关杂质将显著影响最终瑞加德松的质量。
美国专利号6,514,949及WO2012/149196描述了使用不含羟基保护基的2-卤代腺苷制备瑞加德松的方法。该方法由于形成式DI及DII所示的二聚杂质导致低产率：
此外，WO2012/149196使用催化剂IDAAR-Cu2+(亚胺基二乙酸树脂-铜(II))，其可能难以移除，导致最终瑞加德松中的金属污染。
本领域仍然需要简单及安全的工业上制备瑞加德松的方法。出人意料地，本发明解决了此需要。
发明内容
本发明提供了毒性更小、更有效及更经济的方法来制备瑞加德松。
在一方面，本发明提供了高产率且毒性副产物的量减少的制备瑞加德松(I)的可规模化的方法。
该方法包括：(a)将式II化合物：
与式IIIa化合物：
在足以形成式IV化合物的条件下接触，
以及
(b)将式IV化合物转化为瑞加德松(I)。
在本发明的方法中，X为离去基团；R2及R3为独立选择的羟基保护基，或R2与R3结合在一起形成二羟基保护基；以及R4选自氢和羟基保护基。
较佳地，R2与R3结合在一起形成乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、苯基甲烷二基、二苯基甲烷二基、亚丁基或亚戊基。步骤(a)较佳地在碱存在下进行。
在第二方面，本发明提供了一种制备式IIb化合物的方法：
该方法包括将式IIa化合物：
与诸如2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)、丙酮、2-甲氧基丙烯或其组合的缩丙酮形成试剂在选自HClO4、HCl、TfOH、DL-10-樟脑磺酸和H2SO4的酸存在下接触。
发明详述
I.综述
本发明提供了制备瑞加德松的方法。已发现该新方法具有更高产率以及更低毒性。本发明的方法消除了对如肼的遗传毒性反应物以及中间体2-肼基腺苷的需要。
II.定义
如本文所用，术语瑞加德松是指2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}腺苷。
如本文所用，术语“接触”是指使至少两种不同的物质接触以使得其可反应的过程。然而，应了解，所得反应产物可由所添加试剂之间的反应直接产生或由可在反应混合物中由一或多种所添加试剂产生的中间体产生。
如本文所用，术语“离去基团”是指在取代反应中可被亲核试剂置换的部分。有用的离去基团的实例包括(但不限于)卤素(即，I、Br、Cl及F)以及磺酸酯基(如对甲苯磺酸酯基、甲烷磺酸酯基，及其类似物)。
如本文所用，术语“保护试剂”是指能够与功能部分反应以形成使得该功能部分不反应的保护基的试剂。所述保护基也可以是可移除的以便使功能部分恢复至其原始状态。保护试剂可为“羟基保护试剂”，其中受保护的功能部分为羟基(即，-OH)。此类试剂能够与羟基部分反应以形成保护基。各种保护试剂和保护基，包括羟基保护试剂及羟基保护基，是那些本领域普通技术人员所熟知的且包括《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，约翰威利及其儿子们(John Wiley&Sons)，纽约，2006)中所揭示的化合物，其以全文引用的方式并入本文中。
“羟基保护基”的实例包括(但不限于)甲醚(如甲氧基甲基、苄氧基甲基，及其类似物)、苄醚(如对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基，及其类似物)、硅醚(如三甲基硅基、三异丙基硅基、二苯基甲基硅基，及其类似物)和酯基(如乙酰基、苯甲酰基，及其类似物)。二醇可用“二羟基保护基”保护，包括环状缩醛及缩酮(如叔丁基亚乙基、亚异丙基、亚苄基，及其类似物)。
如本文所用，术语“酸”是指根据布朗斯特-洛瑞(Bronsted-Lowry)定义能够供给质子(H+)的化合物。如本文中所定义，在本发明中有用的有用酸的实例为布朗斯特-洛瑞酸，其包括(但不限于)烷酸或羧酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、草酸等)、磺酸以及无机酸。无机酸为如卤化氢(氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸等)、卤素含氧酸(次氯酸、过氯酸等)以及硫酸、硝酸、磷酸、铬酸及硼酸的无机酸。磺酸尤其包括甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸及樟脑-10-磺酸。
III.本发明的实施例
在一方面，本发明提供了高产率且毒性副产物的量减少的制备瑞加德松(I)的可规模化的方法。
该方法包括：(a)将式II化合物：
与式IIIa化合物：
在足以形成式IV化合物的条件下接触，
以及
(b)将式IV化合物转化为瑞加德松(I)。
在本发明的方法中，X为离去基团；R2及R3为独立选择的羟基保护基，或R2与R3结合在一起形成二羟基保护基；以及R4选自氢和羟基保护基。
用于本发明方法的起始原料一般可通过那些本领域技术人员已知的常规方法获得。通常，可使用如本文中所描述的保护基将式IIa化合物转化为适当的受保护形式(如化合物II)。
该方法的步骤(a)中，IIIa与II接触将通常在有机溶剂或溶剂的混合物中发生。添加顺序可以是：添加IIIa至II，或添加II至IIIa，或可同时添加该两种组分至反应容器。在一组实施例中，IIIa及II在反应容器中与有机溶剂及碱组合。
各种有机溶剂在该方法的步骤(a)中是有用的。通常，所述溶剂为极性、非质子性溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基2-吡咯烷酮、或其混合物。在一组实施例中，所述溶剂为DMF，较佳地为无水DMF。
如上文所指出，步骤(a)一般在碱存在下进行。合适的碱的实例包括诸如KOH、NaOH、及其混合物的金属氢氧化物；诸如t-BuOK、t-BuONa和t-BuOLi的金属烷氧化物；或诸如K2CO3和Cs2CO3的碳酸盐。
在一组实施例中，IIIa相对于II的摩尔量为约0.6比1至约3比1。在一些实施例中，IIIa相对于II的摩尔比为约1：1至约2：1。在其他实施例中，IIIa相对于II的摩尔比为约1.5：1。相似地，对于使用了碱的那些实施例，碱的摩尔量一般约与IIIa的摩尔量相同。在某些实施例中，IIIa：碱：II的摩尔比为约1.5：1.5：1。
IIIa与II的缩合一般将在0℃至约120℃的温度下发生。在一些实施例中，所述反应在30℃至约100℃的温度下进行。在其他实施例中，所述反应在50℃至约90℃的温度下进行。在其他实施例中，所述反应在65℃至约75℃的温度下进行。
接着转至在本发明方法中有用的式II化合物的特定实施例，式IIb、式IId、式IIe和式IIf的化合物尤其适用于各自产生式IVb、式IVd、式IVe及式IVf的缩合产物。
常规的处理方法可用于分离式IV化合物，尽管在一些实施例中，该化合物可直接继续使用。在典型方法中，化合物IV通过冷却反应混合物、用水稀释该混合物以及经通过过滤收集所得固体产物(IV)来分离。
在第二方面，本发明提供了一种制备式IIb化合物的方法：
该方法包括将式IIa化合物：
与诸如2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)、丙酮、2-甲氧基丙烯或其组合的缩丙酮形成试剂在选自HClO4、HCl、TfOH、DL-10-樟脑磺酸和H2SO4的酸存在下接触。
通常，使用相对于腺苷起始原料过量的缩丙酮形成试剂进行该反应。该反应例如可使用相对于腺苷起始原料的约2当量至约500当量的缩丙酮形成试剂进行。该反应可使用约10当量至约200当量，或约20当量至约100当量的缩丙酮形成试剂进行。该反应可使用约10当量、15当量、20当量、25当量、30当量、35当量、40当量、45当量、50当量、55当量、60当量、65当量、70当量、75当量、80当量、85当量、90当量、95当量或100当量的缩丙酮形成试剂进行。
反应混合物通常基本上由腺苷起始原料、缩丙酮形成试剂和催化量的酸组成。然而，本领域技术人员将了解，必要时可使用适合的共溶剂以适当溶解试剂。适合的共溶剂的实例包括(但不限于)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)及N-甲基2-吡咯烷酮。
通常，腺苷起始原料与缩丙酮形成试剂的反应将在0℃至约50℃的温度下发生。在一些实施例中，该反应在4℃至约40℃的温度下进行。在其他实施例中，该反应在20℃至约30℃的温度下进行。在其他实施例中，该反应在约25℃下进行。
IV.实施例
呈现以下实施例以进一步详细描述本发明。然而，本发明决不受本文中所描述的特定实施例限制。
实施例1用式IIa化合物制备2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}腺苷(瑞加 德松)
流程1
在N2(g)下，将2-氯腺苷(5g，16.6mmol)、甲基吡唑-4-甲酰胺(3.11g，24.9mmol)、固体t-BuOK(2.79g，24.9mmol)和无水DMF(40mL)在70℃下搅拌10h。冷却后，将水(80mL)装填入反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。固体产物经过滤，用水(5mL)、EtOH(5mL)洗涤，且在真空下在50℃下干燥6h以16％产率得到具有83％纯度的瑞加德松。总转化率为39％。一种杂质的量为16％。LC-MS分析显示其分子量为655([M+H]+m/z 656)，其可能为二聚衍生物2'-O-(腺苷-2-基)-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷和/或3'-O-(腺苷-2-基)-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷中的一种。
实施例2用式IIb化合物制备瑞加德松
根据流程2制备2-氯-2',3'-O-亚异丙基-腺苷(IIb)。
流程2
在N2(g)下，将2-氯腺苷(IIa，20g，66.3mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP，60mL)及HClO4水溶液(70重量％，3mL)在室温下搅拌8h。用NaHCO3饱和水溶液(约120mL)将反应混合物的pH值缓慢调节至7-9。在冰浴中搅拌2h后，混合物经过滤，用水(50mL)洗涤并接着在真空下在50℃下干燥6h以88％产率得到具有99％纯度的式IIb化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),δ7.87(s,2H),δ6.06(d,J＝2.4Hz,1H),δ5.28(dd,J＝6Hz,2.4Hz,1H),δ5.08(t,J＝5.6Hz,1H),δ4.94(dd,J＝6Hz,2Hz,1H),δ4.21(m,1H),δ3.54(m,2H),δ1.54(s,3H),δ1.33(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.3、153.6、150.4、140.4、118.6、113.6、89.8、87.2、83.9、81.7、62.0、27.5、25.7。
根据流程3制备2',3'-O-亚异丙基-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷(IVb)。
流程3
在N2(g)下，将式IIb化合物(50g，146.3mmol)、甲基吡唑-4-甲酰胺(IIIa，27.45g，219.5mmol)、固体t-BuOK(24.6g，219.5mmol)和无水DMF(400mL)加热至60-80℃并搅拌8h。冷却至室温后，添加水(800ml)并在室温下搅拌2至5h以进行沉淀。固体产物经过滤并用水洗涤两次(50mL×2)，以及在真空下在50℃下干燥6h以77％产率得到具有99％纯度的式IVb化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),δ8.41(s,1H),δ8.36(q,J＝4.4Hz,1H),δ8.10(s,1H),δ7.81(s,2H),δ6.20(s,1H),δ4.90-5.45(m,3H),δ4.21(q,J＝2.8Hz,1H),δ3.57(d,J＝3.2Hz,2H),δ2.77(d,J＝4Hz,3H),δ1.57(s,3H),δ1.33(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2、156.9、151.0、150.2、141.5、140.6、130.1、120.7、118.2、113.6、89.1、87.4、84.0、81.7、62.1、27.6、26.0、25.8。
根据流程4制备瑞加德松。
流程4
在N2(g)下，将式IVb化合物(57g，29.4mmol)、EtOH(427.5mL)和水(427.5mL)以及HClO4水溶液(70重量％，28.5mL)在室温下搅拌8h。反应完成后，用2N NaOH将反应混合物的pH值调节至7-9。在室温下搅拌反应混合物5小时以进行沉淀。固体产物经过滤和用水洗涤两次(90mL×2)，以及在真空下在50℃下干燥6h以96％产率得到具有99％纯度的瑞加德松。
实施例3用式IId化合物制备瑞加德松
根据流程5制备2-氯-2',3'-O-亚环己基-腺苷(IId)。
流程5
在N2(g)下，将2-氯腺苷(IIa，5g，16.58mmol)、环己酮(50mL)及HClO4(70重量％，0.75mL)在室温下搅拌24h。用6N KOH(3mL)将反应混合物pH值缓慢地调节至7-9并用水(100mL)稀释。用DCM(50mL×2)萃取水相两次。合并的有机相用水(100mL)洗涤并接着经无水Na2SO4干燥。分离的干燥的有机相在真空下在50℃下蒸发至干。残余物穿过硅胶柱以51％产率得到具有99％纯度的式IId化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),5.97(s,2H),5.81(d,J＝5.0Hz,1H),5.40(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),5.20(t,J＝5.4Hz,1H),5.10(dd,J＝5.9,1.1Hz,1H),4.53(s,1H),4.00(dt,J＝12.8,1.8Hz,1H),3.88-3.74(m,1H),2.95(s,3H),1.91-1.77(m,2H),1.71(m,2H),1.62(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.49-1.36(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.3、154.0、149.7、140.8、120.0、115.0、94.1、86.1、82.5、81.0、63.4、37.5、34.5、24.9、24.1、23.5。
根据流程6制备2',3'-O-亚环己基-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷(IVd)。
流程6
在N2(g)下，将式IId化合物(1.5g，5.4mmol)、甲基吡唑-4-甲酰胺IIIa(1.01g，8mmol)、固体KOH(0.45g，8mmol)和无水DMF(12mL)加热至50-70℃并搅拌19h。冷却至室温后，添加水(36mL)并在室温下搅拌2至5h以进行沉淀。固体产物经过滤，用水洗涤两次(6mL×2)，以及在真空下在50℃下干燥6h以76％产率得到具有92％纯度的式IVd化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝0.6Hz,1H),δ8.40(s,1H),δ8.34(q,J＝4.4Hz,1H),δ8.09(d,J＝0.8Hz,1H),δ7.80(s,2H),δ6.19(d,J＝2.8Hz,1H),δ5.39(dd,J＝2.4Hz,6.0Hz,1H),δ5.09(dd,J＝2.8,6.0Hz,1H),δ5.00(t,J＝5.4Hz,1H),δ4.20(m,1H),δ3.56(m,2H),δ2.76(d,J＝4.4Hz,3H),δ1.80(m,2H),δ1.60(m,4H),δ1.51(m,2H),δ1.38(m,2H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2、156.9、151.0、150.2、141.5、140.7、130.1、120.7、118.3、114.1、89.2、87.2、83.6、81.3、62.1、37.1、34.8、26.0、24.9、24.2、23.8。
根据流程7制备瑞加德松。
流程7
在N2(g)下，将式IVd化合物(1g，2mmol)、EtOH(7.5mL)和水(7.5mL)以及HClO4水溶液(70重量％，0.5mL)在室温下搅拌15h。反应完成后，用2N NaOH将反应混合物的pH值调节至7-9。反应混合物在室温下搅拌1h以进行沉淀。固体产物经过滤，用水洗涤两次(10mL×2)，以及在真空下在50℃下干燥6h以74％产率得到具有99％纯度的瑞加德松。
实施例4用式IIe化合物制备瑞加德松
根据流程8制备2-氯-2',3'-O-亚异丙基-5'-O-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-腺苷(IIe)。
流程8
在N2(g)下，将式IIb化合物(5g，16.58mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP，25mL)及TfOH(0.28g)在回流温度下搅拌3h。用Et3N(1mL)淬灭反应并在真空下在50℃下蒸发至干。残余物悬浮于1:1(v/v)比率的EtOAc/甲苯(20mL)中。经分离的沉淀穿过硅胶柱以35％产率得到具有98％纯度的IIe。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.85(s,2H),6.12(s,1H),5.39(dd,J＝6.1,2.2Hz,1H),4.97(dd,J＝6.1,2.9Hz,1H),4.31(td,J＝5.2,3.0Hz,1H),3.56-3.39(m,2H),2.95(s,3H),1.54(s,3H),1.34(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.3、153.6、150.3、140.6、118.6、113.6、100.1、89.8、86.0、84.0、82.0、61.3、48.3、27.5、25.7、24.5、24.4。
根据流程9制备2',3'-O-亚异丙基-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-5'-O-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-腺苷(IVe)。
流程9
在N2(g)下，将式IIe化合物(1g，2.4mmol)、甲基吡唑-4-甲酰胺3(0.5g，4mmol)、固体KOH(0.25g，4.4mmol)和无水DMF(8mL)在70℃下加热5h。冷却至室温后，将水(16mL)装填入混合物中并用浓HCl将混合物的pH值调节至7-9。接着将混合物蒸发至干。残余物穿过硅胶柱以得到具有90％纯度的1.5g式IVe粗产物。此粗产物未经纯化即直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.36(s,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H,可交换),8.09(s,1H),7.81(bs,1H,可交换),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),5.46(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),5.16(dd,J＝4.0,6.0Hz,1H),4.29(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H),3.50(d,J＝5.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),1.57(s,3H),1.36(s,3H),1.15(s,6H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2、156.9、151.0、150.0、141.5、140.8、130.1、120.7、118.3、113.6、100.1、89.2、86.3、84.1、82.0、61.5、48.2、27.5、26.0、25.8、24.4(2C)。
根据流程10制备瑞加德松。
流程10
在N2(g)下，将来自步骤2的式IVe化合物(1.5g，3mmol)、EtOH(12mL)和水(12mL)以及HClO4水溶液(70重量％，0.5mL)在室温下搅拌15h。反应完成后，用2N NaOH将反应混合物的pH值调节至7-9。在室温下搅拌反应混合物1小时以进行沉淀。固体产物经过滤和用水洗涤两次(10mL×2)，以及在真空下在50℃下干燥6h以60％产率(自IIe)得到具有98％纯度的瑞加德松。
实施例5用式IIf化合物制备瑞加德松
根据流程11制备2-氯-2',3'-O-亚苄基-腺苷(IIf)。
流程11
在N2(g)下，将2-氯腺苷(IIa，5g，26.53mmol)、苯甲醛(80mL)及HClO4(70重量％，3mL)在室温下搅拌过夜，接着用NaHCO3水溶液中和至pH 7-8。用DCM萃取混合物三次。合并的有机相用饱和Na2SO3洗涤以移除苯甲醛并经无水Na2SO4干燥。经分离的干燥的有机相在真空下在40℃下蒸发以得到黄色油状残余物。接着，装填正庚烷以得到悬浮液。过滤后，用正庚烷洗涤滤饼两次，随后在40℃下干燥以48.7％净产率得到IIf(两种异构体的HPLC纯度为40.7％和50.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.40(s,1H),7.89(bs,4H),7.61-7.57(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,6H),6.26(s,1H),6.24(d,J＝4.4Hz,1H),6.23(d,J＝2.9Hz,1H),6.04(s,1H),5.46(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),5.42(dd,J＝6.5,3.1Hz,1H),5.14(t,J＝5.4Hz,1H),5.10(t,J＝5.6Hz,1H),5.08-5.04(m,2H),4.39(td,J＝5.0,2.3Hz,1H),4.31(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),3.63(td,J＝5.3,2.5Hz,2H),3.58(td,J＝5.2,3.3Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ157.3、153.7、153.6、150.4、140.6、140.4、136.6、136.5、135.1、130.3、130.2、130.0、129.7、129.6、129.0、128.9、128.8、127.5、127.4、118.6、118.5、107.0、103.5、89.8、88.3、87.1、85.0、84.6、83.6、83.1、81.1、61.9。
根据流程12制备2',3'-O-亚苄基-2-{4-[(甲胺基)羰基]-1H-吡唑-1-基}-腺苷(IVf)。
流程12
在N2(g)下，将2-氯-2',3'-O-亚苄基-腺苷(IIf，4g，10.3mmol)、甲基吡唑-4-甲酰胺IIIa(1.92g，15.3mmol)、固体KOH(0.88g，15.7mmol)和无水DMF(32mL)在70℃下加热7.5h。接着混合物在真空下在55℃下蒸发至干。在室温下将残余物溶解于丙酮(100mL)中。装填DCM(80mL)以得到悬浮液。固体通过过滤和干燥分离以75.7％产率得到具有86.7％纯度的IVf。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.970(d,J＝0.7Hz,1H),8.965(d,J＝0.6Hz,1H),8.440(s,1H),8.437(s,1H),8.42(dd,J＝1.8,4.6Hz,1H),8.12(d,J＝0.6Hz,1H),8.11(d,J＝0.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(bs,4H),7.61(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.51-7.47(m,3H),7.47-7.42(m,3H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(d,J＝2.8Hz,1H),6.28(s,1H),6.07(s,1H),5.56(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),5.52(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),5.28(dd,J＝6.2,4.2Hz,1H),5.25(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),5.15(bs,2H),4.38(td,J＝5.3,2.7Hz,1H),4.34(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),3.64(m,2H),3.60(m,2H),2.89(s,3H),2.74(s,3H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ157.0、151.0、150.2、150.1、141.5、140.8、136.7、130.3、130.2、129.0、128.8、127.4、127.3、120.7、118.4、118.3、118.2、107.0、103.5、89.1、88.4、87.4、85.3、84.8、83.6、83.0、81.4、62.1、62.0、26.0、25.9。
瑞加德松的制备。在N2(g)下，将式IVf化合物(3g，6.3mmol)、EtOH(22.5mL)和水(22.5mL)以及HClO4水溶液(70重量％，1.32mL)在室温下搅拌过夜。用6NKOH将反应混合物的pH值调节至7-9。在室温下搅拌反应混合物4小时以进行沉淀。固体产物经过滤和用水洗涤两次(10mL×2)，以及在真空下在50℃下干燥6h以19.2％净产率得到具有9.25％含量的瑞加德松。
实施例6瑞加德松的纯化
将粗产物瑞加德松(10g，25.6mmol)、EtOH(300mL)和水(300mL)加热至80℃以变为均相溶液。过滤该溶液以移除固体残余物。以10℃/h的速率冷却该均相溶液直至其达到浊点。当晶体形成时，混合物在此温度下保持2h，接着持续缓慢地冷却至20-30℃并在此温度下保持约2h。固体产物经过滤，用EtOH/水(1/1，v/v)洗涤两次，以及在50℃下在真空下干燥4-6h以>90％净产率得到具有99.9％纯度的纯瑞加德松。
实施例1-5的结果概述在表1中。
表1
*IIe制备自IIb。
根据表1，在无任何羟基保护的情况下，由于大量二聚杂质的形成，瑞加德松以差的产率(16％)得到。WO2012/14916A1使用未受保护的2-氟-腺苷在金属催化剂存在下产生瑞加德松。然而，需要反相色谱法从最终瑞加德松中移除毒性金属污染物，因此最终步骤的产率仅为44％。相比之下，可通过沉淀和过滤且在无柱层析的情况下以良好的产率容易地获得本发明的中间体，且在羟基保护下无二聚杂质形成。
如表1中所示的结果，可在2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)的保护下得到全合成的最佳产率。
实施例7通过应用HCl水溶液作为酸进行2-氯-2',3'-O-亚异丙基-腺苷(IIb) 的制备
在N2(g)下，将2-氯腺苷(IIa，2g，6.63mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP，30mL)和HCl水溶液(36重量％，0.6mL)在室温下搅拌24h。用NaHCO3饱和水溶液将反应混合物的pH值缓慢地调节至7-9。用DCM(30mL×3)萃取水相三次。合并的有机相用水(30mL)洗涤以及接着在真空下在50℃下蒸发以46％产率得到具有90％纯度的式IIb化合物。
实施例8通过应用DL-10-樟脑磺酸水溶液作为酸进行2-氯-2',3'-O-亚异丙 基-腺苷(IIb)的制备
在N2(g)下，将2-氯腺苷(IIa，2g，6.63mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP，30mL)及DL-10-樟脑磺酸(CSA,1.54g，6.63mmol)在室温下搅拌20h。用NaHCO3饱和水溶液将反应混合物的pH值缓慢地调节至7-9。用DCM(30mL×3)萃取水相三次。合并的有机相用水(30mL)洗涤以及接着在真空下在50℃下干燥。将EtOH水溶液(50重量％，10mL)装填入残余物中以得到悬浮液。混合物经过滤以及干燥以56％净产率得到具有77％纯度的式IIb化合物(含有22％纯度的式IIe)。
实施例9通过应用浓H 2SO4 作为酸进行2-氯-2',3'-O-亚异丙基-腺苷(IIb)的 制备
在N2(g)下，将2-氯腺苷(IIa，10g，33.15mmol)、丙酮(200mL)及浓H2SO4(98重量％，5mL)在室温下搅拌2h。用NaHCO3饱和水溶液将反应混合物的pH值缓慢地调节至7-9。使用DCM(200mL×2)萃取水相两次。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤接着经无水Na2SO4干燥。经分离的干燥的有机相在真空下在50℃下蒸发以得到悬浮液。混合物经过滤和干燥以82％产率得到具有99％纯度的式IIb化合物。
实施例7-9和实施例2的步骤1与式IIb化合物的制备相关。结果概述在表2中。
表2
实施例 酸 纯度 产率
2 HClO4 99％ 88％
7 HCl 90％ 46％
8 DL-10-樟脑磺酸 77％ 56％
9 H2SO4 99％ 82％
鉴于以上结果，产率与纯度的最佳组合由HClO4或H2SO4提供。
尽管出于清楚理解的目的已通过说明及实施例相当详细地描述了上述发明，但本领域技术人员应了解，可在所附权利要求的范围内实践某些改变及修改。此外，本文中所提供的各参考文献以全文引用的方式并入本文中，其并入程度如同各参考文献单独地以引用的方式并入。当本申请与本文中所提供的参考文献之间存在冲突时，应以本申请为准。

Claims (9)

1.一种制备式I所示瑞加德松的方法：
包括：
(a)将式II化合物：
与式IIIa化合物：
在足以形成式IV化合物的条件下接触，以及
(b)将式IV化合物转化为式I化合物；
其中，
X为离去基团；
R2及R3为独立选择的羟基保护基，或R2与R3结合在一起形成二羟基保护基；以及
R4选自下组：氢和羟基保护基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述离去基团为卤素。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2与R3结合在一起形成乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、苯基甲烷二基、二苯基甲烷二基、亚丁基或亚戊基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，R2与R3结合在一起形成丙烷-2,2-二基。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物为
6.一种制备式IIb化合物的方法：
包括：将式IIa化合物：
与丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯、或其组合在酸存在下接触。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸为HClO4、HCl、DL-10-樟脑磺酸或H2SO4。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸为HClO4。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV为式IVb化合物：
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