CZ304053B6 - Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu - Google Patents
Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304053B6 CZ304053B6 CZ20110517A CZ2011517A CZ304053B6 CZ 304053 B6 CZ304053 B6 CZ 304053B6 CZ 20110517 A CZ20110517 A CZ 20110517A CZ 2011517 A CZ2011517 A CZ 2011517A CZ 304053 B6 CZ304053 B6 CZ 304053B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- adenosine
- pyrazol
- methylamino
- carbonyl
- reaction
- Prior art date
Links
- LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N regadenoson Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- ADMYVFYYALQDPK-QYVSTXNMSA-N methyl 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 ADMYVFYYALQDPK-QYVSTXNMSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- CDQVVPUXSPZONN-WPPLYIOHSA-N 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]-n-methylpyrazole-4-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 CDQVVPUXSPZONN-WPPLYIOHSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZTHWFVSEMLMLKT-MCDZGGTQSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol;hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZTHWFVSEMLMLKT-MCDZGGTQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- ZPVLTIXYQGANFL-IDTAVKCVSA-N ethyl 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 ZPVLTIXYQGANFL-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-iodopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(I)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003614 regadenoson Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Abstract
Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu vzorce I reakcí 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu vzorce III s roztokem methylaminu v nevodném rozpoustedle poprípade v kombinaci s dalsím inertním rozpoustedlem za vzniku bezvodého 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu, který se pridáním vody privede na 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosin monohydrát vzorce I.
Description
(57) Anotace:
Způsob přípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l -H-pyrazoll-yl]adenosinu monohydrátu vzorce I reakcí 2-(4methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce III s roztokem methylaminu v nevodném rozpouštědle popřípadě v kombinaci s dalším inertním rozpouštědlem za vzniku bezvodého 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1 -H -pyrazol-1yljadenosinu, který se přidáním vody přivede na 2-[4[(methylamino)karbonyl]-l -H-pyrazo 1- l-yl]adenosin monohydrát vzorce I.
A,
M «/«^ΪΪΗΪιίϊν
Způsob přípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-£/-pyrazol-l-yl]adenosinu monohydrátu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-//-pyrazol-lyl]adenosinu monohydrátu vzorce I,
který je známý jako Regadenoson a používá se jako koronární vasodilatátor k diagnostickým účelům při radionuklidovém vyšetřování srdce.
Dosavadní stav techniky
Dosud známé postupy přípravy I jsou založené na reakci 2-(4—ethoxykarbonylpyrazol-1yljadenosinu vzorce II
Π s vodným roztokem methylaminu.
Je známá reakce 2-(4-ethoxykarbonyIpyrazol-l-yI)adenosinu vzorce II se 40% roztokem methylaminu ve vodě při 65 °C po dobu 24 hodin s výtěžkem 75 % (J. Zablocki a spol. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 2001, 20(4-7) 343 nebo US 6 403 567).
Další známé provedení využívá reakce 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce II se 40% roztokem methylaminu ve vodě při laboratorní teplotě po dobu 4 hodin, následné odstranění
-1 CZ 304053 B6 přebytku methylaminu za sníženého tlaku, ochlazení reakční směsi a odfiltrování produktu ve výtěžku 78,4 % a čistotě 99,6 % HPLC (WO 2007 / 092 372 a US Pat Appl. 2010 / 0 267 953).
Velmi podobný postup reakce 2-(4—ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce II se 40% roztokem methylaminu ve vodě při laboratorní teplotě po dobu 4 hodin, zahuštění od přebytku methylaminu, ochlazení k 0 °C po dobu 2 hodin a následná izolace bez uvedení výtěžku i čistoty je uveden v přihlášce WO 2008 / 143 667.
V literatuře je také zmíněna možnost syntézy derivátů I pomocí „cross - coupling“ reakce mezi 2-jodadenosinem a deriváty 4-pyrazolokarboxylové kyseliny (Drugs of the Future 2004, 29 (10), 998 a v patentu US 6 514 949). Tato syntéza však není dostatečně doložená experimentálními údaji, lze však předpokládat, že se zde používají komplexy s těžkými kovy a syntetizovaný derivát se pak musí pracně (chromatograficky) čistit.
Nevýhody shora uvedených postupů:
- Jak výchozí sloučenina 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosin vzorce II tak i produkt 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-Zř-pyrazol-l-yl]adenosin vzorce I jsou ve vodě, vodném roztoku methylaminu i v běžných organických rozpouštědlech málo rozpustné.
- Reakce podle shora uvedených postupů proto probíhá v suspenzi, která obsahuje směs výchozího 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce II i produktu 2-[4[(methylamino)karbonyl]-l-//-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I, mezi odborníky v oboru je známo, že v takovýchto případech může nastat neúplná konverze výchozí sloučeniny na produkt.
- Další nevýhodou je používání vodného roztoku methylaminu, protože bylo zjištěno, že při reakci esteru a vodného roztoku aminu se může zapojit do reakce i voda a může tak vzniknout jako nečistota odpovídající kyselina resp. její sůl s použitým aminem (viz. J. March Advanced Organic Chemistry, J. Wiley Interscience Publ., 4th Edition 1992, str. 424).
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody, zejména nevýhody spojené s prováděním reakce v suspenzi a používáním vodného methylaminu odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy 2-[4[(methylamino)karbonyl]-l-77-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I vyznačující se reakcí 2-(4methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce III
ΠΙ s methylaminem v nevodném rozpouštědle.
2CZ 304053 B6
Jako nevodné rozpouštědlo methylaminu lze použít organické rozpouštědlo ze skupiny alkoholů jako je methanol a ethanol, s výhodou methanol, nebo rozpouštědlo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel, s výhodou dimethylsulfoxid.
Jak bylo zjištěno nevodné roztoky methylaminu překvapivě rozpouštějí jak výchozí 2-(4— methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosin vzorce III tak vznikající 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-/ř-pyrazol-l-yl]adenosin mnohem snáze než roztok methylaminu ve vodě. Další podstatou vynálezu je, že se reakce provede v kombinaci s dalším inertním rozpouštědlem, které se použije na rozpouštění 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce III před jeho reakcí s methylaminem v nevodném rozpouštědle. Jako další inertní rozpouštědlo lze použít zejména rozpouštědla ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel s výhodou dimethylsulfoxid.
Po ukončené reakci se přebytečný methylamin vakuově odstraní, čímž se sníží rozpustnost vzniklého 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-7ř-pyrazol-l-yl]adenosinu, který se může v některých případech vyloučit v gelovité bezvodé formě. Přidáním vody přejde na výsledný 2-[4[(methylamino)karbonyl]-l-//-pyrazol-l-yl]adenosin monohydrát vzorce I.
Díky tomu, že aminolýza probíhá v nevodném prostředí, nedochází k hlavní konkurenční reakci 20 hydrolýze a vzniku kyseliny. Po ukončení reakce je však potřeba přidat vodu a převést velmi špatně izolovatelnou formu bezvodého regadenosonu na dobře filtrovatelný monohydrát vzorce I. V této fázi, však již vedlejší reakce nehrozí.
Reakci podle předkládaného vynálezu je možné provádět v širokém rozmezí teplot, s výhodou zejména při laboratorní teplotě, ale také při mírně zvýšených teplotách až do cca 50 °C v uzavřených nádobách.
Protože v některých zmíněných postupech (WO 2007/092372) nejsou uvedeny dosažené výtěžky i čistota, byla provedena reprodukce postupu v uvedené přihlášce. Výsledky jsou shrnuty v násle30 dujícím přehledu a pro porovnání jsou doplněny výsledky podle příkladu 1 předkládaného vynálezu.
Tabulka č. 1
| Výtěžek /%/ | Čistota HPLC /%/ | nečistoty „ester“ /%/ „kyseliná7%/ | |||
| 1 | PCTW02007/092372, př.4 (doba reakce 4 hodiny) | 71,4 | 96,8 | 2,74 | 0,33 |
| 2 | PCTW02007/092372, př.4 (doba reakce 24 hod ) | 74,3 | 98,2 | 1,40 | 0,24 |
| 3 | Předkl. vynález, př. 1 | 86,5 | 99,9 | 0,03 | 0,03 |
-3 CZ 304053 B6
Pro všechny pokusy byl použit výchozí 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosin vzorce II a 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosin vzorce III ve stejné kvalitě (čistota 99,8 % HPLC).
Z tabulky je patrné, že při reprodukci postupu podle přihlášky WO 2007/092372, př. 4, kdy byla přesně dodržena v přihlášce uvedená reakční doba 4 hodiny bylo dosaženo výtěžku 71,4 % a čistoty 96,8 % HPLC, přičemž zůstalo nezreagováno 2,74 % „esteru“ 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce II) a jako nečistota vznikající reakcí s vodou se objevilo 0,33 % „kyseliny“ resp. její methylaminové soli, která se překvapivě velmi špatně odstraňuje. Doba reakce byla tedy prodloužena na 24 hodin, čímž se mírně zvýšil jak výtěžek (74,3 %) i čistota (98,2 % HPLC), avšak stále zůstalo nezreagováno relativně velké množství 1,40 % 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce II.
Naproti tomu postupem podle předkládaného vynálezu bylo dosaženo čistoty 99,9 % HPLC a nezreagováno zůstalo pouze 0,03 % 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce III, rovněž množství špatně odstranitelné nečistoty „kyseliny“ je výrazně nižší (0,03 %).
Při výrobě lékových substancí a diagnostik je nejdůležitějším parametrem kvalita resp. čistota připraveného produktu a také čistota meziproduktů (viz např. ICH Harmonized Tripartitě Guideline, Impurities in New Drug Substances Q3A(R2), 2006). Čistota dosažená podle WO 2007/092 372 se pohybovala kolem 98 % HPLC, avšak pouze v postupu podle předkládaného vynálezu bylo dosaženo čistoty přes 99 % HPLC. To znamená, že pouze v případě produktu podle předkládaného vynálezu není nutné provádět jeho přečištění např. krystalizaci, zatímco u produktů připravených podle WO 2007/092 372 bude pravděpodobně nutné provést navíc nějaké přečištění. Výhody způsobu podle předloženého vynálezu jsou následující:
- Reakce probíhá v homogenním roztoku, který zaručuje snadnou kontrolu průběhu reakce ajejí vysokou konverzi s minimálním množstvím nečistot;
Reakce probíhá za mírných reakčních podmínek;
- Výsledkem je vyšší čistota i výtěžek.
Příklady provedení vynálezu
Podstata provedení vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla měřena s použitím Perkin Elmer instrumentace, model Pyris Diamond DSC s vyhodnocením pomocí Pyris software verze 5.0.
Vzorky byly analyzovány v otevřených hliníkových pánvičkách v dusíkové atmosféře.
Příklad 1
Suspenze 1 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu (2,556 mmol) v 10 ml 40% (w/v) methylaminu v methanolu se míchá v uzavřené baňce při 20 °C do vzniku roztoku (cca 3 až 5 hodin). Vzniklý roztok se ponechá stát při uvedené teplotě dalších 15 hodin. Roztok se pak zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se opatrně přizahustí, přičemž se vyloučí gelovitá sraženina bezvodého 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-/7-pyrazol-l-yl]adenosinu. Pozvolným přidáním
- 4 CZ 304053 B6 ml vody přejde gelovitá sraženina nájemnou práškovitou sraženinu, která se po rozmíchání odsaje, promyje důkladně vodou, pak methanolem a vakuově vysuší do konstantní hmotnosti.
Získá se tak 0,9 g 2-í4-r(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-ylladenosinu monohydrátu tj. 86,5 % o čistotě 99,9 % HPLC.
Diferenční skenovací kalorimetrie DSC vykazuje endo přechody při 177 °C a 188 °C.
Příklad 2
Suspenze 2 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu (5,111 mmol) a 6 ml DMSO se za míchání vyhřeje na cca 50 °C. Ke vzniklému roztoku se po ochlazení na 20 °C přilije 14 ml 40% (w/v) methylaminu v methanolu. Reakční roztok se pak ponechá stát v uzavřené baňce při 20 °C po dobu 20 hodin. Roztok se pak zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se opatrně přizahustí, přičemž se vyloučí gelovitá sraženina bezvodého 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-//-pyrazoi-l-yl]adenosinu. Pozvolným přidáním 20 ml vody přejde gelovitá sraženina na jemnou práškovitou sraženinu, která se po rozmíchání odsaje, promyje důkladně vodou, pak methanolem a vakuově vysuší do konstantní hmotnosti.
Získá se tak 1,69 g 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-/f-pyrazol-l-yl]adenosinu monohydrátu tj. 80,9 % o čistotě 99,9 % HPLC.
Příklad 3
Suspenze 1 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu (2,556 mmol) v 10 ml 40% (w/v) methylaminu v ethanolu se v tlakové zkumavce míchá na lázni o teplotě 50 °C. Během cca 4 hodin vznikne roztok, který se míchá při uvedené teplotě po dobu dalších 8 hodin. Poté se reakční roztok ochladí, zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se vakuově přizahustí, přičemž vznikne gelovitá sraženina bezvodého 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-Z/-pyrazol-l-yl]adenosinu. Pozvolným přidáním 8 ml vody vznikne jemná práškovitá sraženina, která se po rozmíchání odsaje, promyje vodou, pak methanolem a vakuově vysuší do konstantní hmotnosti.
Získá se tak 0,9 g 2-r4-r(methylamino)karbonyl]-l-//-pyrazol-l-ylladenosinu monohydrátu tj. 86,3 % o čistotě 99,6 % HPLC.
Příklad 4
Do 8 ml 20% (w/v) methylaminu v dimethylsulfoxidu se přidá 1,3 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu (3,322 mmol). Vzniklý roztok se míchá v tlakové zkumavce na lázni o teplotě 50 °C po dobu 12 hodin. Poté se reakční roztok ochladí, zfiltruje se s aktivním uhlím a filtrát se vakuově přizahustí. K reakčnímu roztoku se pak přidá opatrně 15 ml vody. Vyloučená jemná práškovitá sraženina se pak odsaje, promyje vodou, pak methanolem a vakuově usuší do konstantní hmotnosti.
Získá se tak 1,15 g 2-[4-[(methylamino)karbonyll-l-/ř~pyrazol-l-yl]adenosinu monohydrátu tj. 84,6 % o čistotě 99,4 % HPLC.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-//-pyrazol-l-yl]adenosinu monohydrátu vzorce I podle předkládaného vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko-ekonomic-5CZ 304053 B6 kých podmínkách, při současném dodržení vysoké čistoty produktu a vyšší výtěžnosti i čistotě a to za mírných reakčních podmínek.
Claims (4)
1. Způsob přípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-Z/-pyrazol-l-yl]adenosinu monohydrátu vzorce I
I vyznačující se
a) reakcí 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce III
ΠΙ s methylaminem v nevodném rozpouštědle za vzniku bezvodého 2-[4-[(methylamino)karbonyl]1 -//-pyrazol-1 -y 1] adenosinu,
b) přídavkem vody a vznikem 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l-77-pyrazol-l-yl]adenosinu monohydrátu vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako nevodné rozpouštědlo methylaminu použije organické rozpouštědlo ze skupiny alkoholů jako je methanol a ethanol nebo polární aprotické rozpouštědlo jako je dímethylsulfoxid.
-6CZ 304053 B6
3. Způsob podle nároků la2, vyznačující se tím, že se reakce provede v kombina ci s dalším inertním rozpouštědlem.
4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako další inertní rozpouš 5 tědlo použije rozpouštědlo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel jako je dimethyl sulfoxid.
Konec dokumentu
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110517A CZ304053B6 (cs) | 2011-08-22 | 2011-08-22 | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu |
| PCT/CZ2012/000080 WO2013026424A1 (en) | 2011-08-22 | 2012-08-14 | A method for the preparation of 2-[4-[(methylamino) carbonyl] -1-h-pyrazol-1-yl] adenosine monohydrate |
| US14/239,788 US20140194615A1 (en) | 2011-08-22 | 2012-08-14 | Method for the preparation of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1-h-pyrazol-1-yl]adenosine monohydrate |
| DE112012003470.8T DE112012003470B4 (de) | 2011-08-22 | 2012-08-14 | Verfahren zur Herstellung von 2-[4-[(Methylamino)carbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinmonohydrat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110517A CZ304053B6 (cs) | 2011-08-22 | 2011-08-22 | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011517A3 CZ2011517A3 (cs) | 2013-03-06 |
| CZ304053B6 true CZ304053B6 (cs) | 2013-09-04 |
Family
ID=46829592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110517A CZ304053B6 (cs) | 2011-08-22 | 2011-08-22 | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140194615A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304053B6 (cs) |
| DE (1) | DE112012003470B4 (cs) |
| WO (1) | WO2013026424A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305213B6 (cs) * | 2013-04-29 | 2015-06-10 | Farmak, A. S. | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3760637A3 (en) * | 2013-04-11 | 2021-04-07 | AMRI Italy S.r.l. | Stable solid forms of regadenoson |
| CN104513241B (zh) * | 2013-09-30 | 2017-02-08 | 浙江海正药业股份有限公司 | 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用 |
| EP3080139A4 (en) * | 2013-12-10 | 2017-09-06 | Scinopharm Taiwan Ltd. | A process for the preparation of regadenoson |
| WO2016126734A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Apicore Us Llc | Process of making regadenoson and novel polymorph thereof |
| CN110117305B (zh) * | 2018-02-06 | 2023-06-02 | 上海键合医药科技有限公司 | 一种瑞加德松纯化方法及其新晶型 |
| WO2019191389A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Johnson Matthey Public Limited Company | Solid-state forms of regadenoson, their use and preparation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3493604A (en) * | 1967-03-15 | 1970-02-03 | Upjohn Co | 3,5-dihalo-4-(4-alkoxyphenoxy) phenoxy acetic acids and derivatives |
| US6514949B1 (en) * | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
| US6403567B1 (en) | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
| PA8583001A1 (es) * | 2002-09-20 | 2004-04-23 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil eter como inhibidores de mao-b |
| NZ570239A (en) | 2006-02-03 | 2011-09-30 | Gilead Palo Alto Inc | Preparation of (1-{ 9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl} pyrazol-4-yl)-N-methylcarboxamide monohydrate |
| NZ580940A (en) | 2007-05-17 | 2012-02-24 | Gilead Palo Alto Inc | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
-
2011
- 2011-08-22 CZ CZ20110517A patent/CZ304053B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-14 WO PCT/CZ2012/000080 patent/WO2013026424A1/en active Application Filing
- 2012-08-14 DE DE112012003470.8T patent/DE112012003470B4/de not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-14 US US14/239,788 patent/US20140194615A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305213B6 (cs) * | 2013-04-29 | 2015-06-10 | Farmak, A. S. | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011517A3 (cs) | 2013-03-06 |
| US20140194615A1 (en) | 2014-07-10 |
| DE112012003470T5 (de) | 2014-05-08 |
| WO2013026424A1 (en) | 2013-02-28 |
| DE112012003470B4 (de) | 2017-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ304053B6 (cs) | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu | |
| JP2019052152A (ja) | トレプロスチニルの塩 | |
| KR100774271B1 (ko) | 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태 | |
| KR20140101753A (ko) | 이바브라딘 염산염 ｉｖ형 | |
| BE1024380B1 (fr) | Phospholipidation d'imidazoquinoleines et d'oxoadenines | |
| US20030139603A1 (en) | Pioglitazone hydrochloride | |
| EP2789624B1 (en) | Stable solid forms of regadenoson | |
| EP1861389A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| US9624258B2 (en) | Polymorph of regadenoson | |
| JP2012509930A (ja) | 新規な方法および純粋な多型 | |
| CZ305213B6 (cs) | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy | |
| WO2013023626A1 (en) | A method for the preparation of 2-(4-methoxycarbonylpyrazol-l-yl)adenosine and 2-(4-ethoxycarbonylpyrazol-l-yl)adenosine | |
| US20160376236A1 (en) | Scalable process for the preparation of sorafenib tosylate ethanol solvate and sorafenib tosylate form iii | |
| US20080255080A1 (en) | Hydroquinone Ansamycin Formulations | |
| KR20120100977A (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| EP1787990A2 (en) | A process for the preparation of ziprasidone | |
| KR101827744B1 (ko) | 톨리미돈의 대량 제조 방법 | |
| CN111587245B (zh) | 大规模制备托利咪酮的方法 | |
| JP2007504196A (ja) | （１Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールの調製方法 | |
| WO2016189549A1 (en) | A novel process for the preparation of ethacrynate sodium | |
| CN108602817B (zh) | 二肽基肽酶-iv抑制剂的苯甲酸盐的晶型 | |
| EP3848381A1 (en) | Method for producing glycoside compound | |
| KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| EP1785411A1 (en) | Protriptyline hydrochloride crystalline form | |
| JP2016525109A (ja) | １−（５−ハロナフタレン−１−スルホニル）−１ｈ−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンの製造方法及びそれを含む組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20230822 |