BE1024380B1 - Phospholipidation d'imidazoquinoleines et d'oxoadenines - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de phospholipidation d'imidazoquinoléines et d'oxoadénines. Plus particulièrement, la présente invention concerne une procédure à rendement élevé et d'échelle ajustable pour la phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines qui obvie le besoin d'isoler des intermédiaires phosphoramidites instables. Ce procédé peut être utilisé pour la phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines actives sur le récepteur de type Toll 7 (TLR7) et actives sur le récepteur de type Toll 8 (TLR8).
Description
économie
1024380 Bl
SPF Economie, PME, Classes Moyennes & Energie Office de la Propriété intellectuelle
Date de délivrance : 12/02/2018
BREVET D’INVENTION
Date de priorité : 14/12/2015
Classification internationale : C07F 9/6558
Numéro de dépôt : BE2016/5915
Date de dépôt : 12/12/2016
Titulaire :
GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS SA
1330, RIXENSART
Belgique
Inventeur :
BAZIN-LEE Helene G. 59840-3607 HAMILTON États-Unis
BESS Laura S. 59840-3607 HAMILTON États-Unis
JOHNSON David A. 59840-3607 HAMILTON États-Unis
PHOSPHOLIPIDATION D'IMIDAZOQUINOLEINES ET D'OXOADENINES
La présente invention concerne un procédé de phospholipidation d'imidazoquinoléines et d'oxoadénines. Plus particulièrement, la présente invention concerne une procédure à rendement élevé et d'échelle ajustable pour la phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines qui obvie le besoin d'isoler des intermédiaires phosphoramidites instables. Ce procédé peut être utilisé pour la phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines actives sur le récepteur de type Toll 7 (TLR7) et actives sur le récepteur de type Toll 8 (TLR8).
BREVET D'INVENTION BELGE
SPF Economie, PME, Classes
Moyennes & Energie
Office de la Propriété intellectuelle
Numéro de publication : 1024380 Numéro de dépôt : BE2016/5915
Classification Internationale : C07F 9/6558 Date de délivrance : 12/02/2018
Le Ministre de l'Economie,
Vu la Convention de Paris du 20 mars 1883 pour la Protection de la propriété industrielle ;
Vu la loi du 28 mars 1984 sur les brevets d'invention, l'article 22, pour les demandes de brevet introduites avant le 22 septembre 2014 ;
Vu le Titre 1er “Brevets d’invention” du Livre XI du Code de droit économique, l'article XI.24, pour les demandes de brevet introduites à partir du 22 septembre 2014 ;
Vu l'arrêté royal du 2 décembre 1986 relatif à la demande, à la délivrance et au maintien en vigueur des brevets d'invention, l'article 28 ;
Vu la demande de brevet d'invention reçue par l'Office de la Propriété intellectuelle en date du 12/12/2016.
Considérant que pour les demandes de brevet tombant dans le champ d'application du Titre 1er, du Livre XI du Code de Droit économique (ci-après CDE), conformément à l'article XI. 19, §4, alinéa 2, du CDE, si la demande de brevet a fait l'objet d'un rapport de recherche mentionnant un défaut d'unité d'invention au sens du §ler de l'article XI.19 précité et dans le cas où le demandeur n'effectue ni une limitation de sa demande ni un dépôt d'une demande divisionnaire conformément aux résultats du rapport de recherche, le brevet délivré sera limité aux revendications pour lesquelles le rapport de recherche a été établi.
Arrête :
Article premier. - Il est délivré à
GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS SA, Rue de l'Institut 89, 1330 RIXENSART Belgique;
représenté par
PRONOVEM - Office Van Malderen, Avenue Josse Goffin 158, 1082, BRUXELLES;
un brevet d'invention belge d'une durée de 20 ans, sous réserve du paiement des taxes annuelles visées à l’article XI.48, §1 du Code de droit économique, pour : PHOSPHOLIPIDATION D'IMIDAZOQUINOLEINES ET D'OXOADENINES.
INVENTEUR(S) :
BAZIN-LEE Helene G„ c/o GlaxoSmithKline, 553 Old Corvallis Road , 59840-3607, HAMILTON;
BESS Laura S., c/o GlaxoSmithkline, 553 Old Corvallis Road, 59840-3607, HAMILTON;
JOHNSON David A., c/o GlaxoSmithKline, 553 Old Corvallis Road, 59840-3607, HAMILTON;
PRIORITE(S) :
14/12/2015 US 62266858;
DIVISION :
divisé de la demande de base : date de dépôt de la demande de base :
Article 2. - Ce brevet est délivré sans examen préalable de la brevetabilité de l'invention, sans garantie du mérite de l'invention ou de l'exactitude de la description de celle-ci et aux risques et périls du (des) demandeur(s).
Bruxelles, le 12/02/2018, Par délégation spéciale :
BE2016/5915
PHOSPHOLIPIDATION D'IMIDAZOQUINOLEINES ET D'OXOADENINES
Déclaration concernant la recherche subventionnée par le gouvernement fédéral
Ces travaux ont été financés en partie par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) sous le contrat HHSN272200900036C (avec Corixa Corporation exerçant ses activités sous le nom de GlaxoSmithKline Biologicals SA).
Contexte de 11 invention
La présente invention concerne un procédé de phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines. Plus particulièrement, la présente invention concerne une méthode à rendement élevé et d'échelle ajustable pour la phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines qui évite le besoin d'isoler des intermédiaires phosphoramidites instables. Ce procédé peut être utilisé pour la phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines actives sur le récepteur de type Toll 7 (TLR7) et actives sur le récepteur de type Toll 8 (TLR8).
Les récepteurs de type Toll (TLR) constituent une famille de plus de 10 récepteurs apparentés structuralement sur les cellules immunitaires innées qui détectent des composants spécifiques des pathogènes communs aux grandes classes d'envahisseurs microbiens. L'activation de ces récepteurs mène à l'expression de cytokines/chimiokines inflammatoires et des interférons de type I alpha et bêta (IFNa/ß) importants pour des
BE2016/5915 réponses immunitaires innées et adaptatives efficaces à des maladies infectieuses et au cancer.
Dans le cas de l'activation des TLR7 et TLR8, il a été identifié quelques classes différentes de mimétiques à petite molécule des ligands de 1'ARNsb viral naturel riche en uridine et/ou guanosine (Heil et al. Eur. J. Immunol. 2003, 33, 2987-2997, Hemmi et al. Nat. Immunol. 2002, 3, 196-200, Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A 2006, 103, 1828-1833), y compris des analogues d'oxoadénine (Hirota et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5419; WO 2007/034882 PCT/JP2006/318758, Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag) et des 1Himidazo-[4,5-c]quinoléines (Gerster et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3481-3491) telles que 1 ' imiquimod, qui est approuvé pour un traitement topique de certaines maladies cutanées et connu pour activer principalement le TLR7, et le résiquimod, 1 ' imidazoquinoléine apparentée structuralement, qui active puissamment à la fois le TLR7 et le TLR8 (Miller et al. Drug News Perspect 2008, 21, 69-87) .
Puisque les TLR7 et TLR8 sont largement exprimés dans les cellules dendritiques (CD) et d'autres cellules présentant des antigènes, les agonistes des TLR7/8 et leurs dérivés peuvent être spécialement utiles en tant qu'adjuvants vaccinaux. Toutefois, les préparations orales et topiques d'imiquimod et de résiquimod et d'autres agonistes à petite molécule des TLR7/8 peuvent présenter des effets secondaires sérieux, et des essais cliniques avec certains agonistes des TLR7/8 ont été suspendus par rapport à des préoccupations en matière de sécurité (Horscroft et al. J. Antimicrob. Chemother.
BE2016/5915
| 55, 445-451) | . En | outre, |
| localisés | dans | les |
| lysosomiaux | (Lee | et al |
2012, 67, 789-801, Strominger, N. L.; Brady, R.;
Gullikson, G.; Carpenter, D. 0. Brain Res. Bull. 2001, puisque les TLR7 et TLR8 sont compartiments endosomiaux/ Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.
2003, 100, 6646-6651), l'absorption cellulaire est une condition préalable pour l'activation cellulaire par les ligands des TLR7/8. Ainsi, il existe un intérêt considérable pour des stratégies qui augmenteront la pénétration du ligand des TLR7/8 dans les CD et d'autres cellules immunitaires et qui amélioreront également les effets toxiques. La conjugaison de lipides à des médicaments nucléosidiques y compris des agonistes des TLR7/8 (Chan et al. Bioconjugate Chem. 2009, 20, 11941200) est une stratégie connue pour faciliter l'endocytose, pour amplifier la biodisponibilité orale, et pour diminuer les effets secondaires toxiques. De tels nucléolipides peuvent être également incorporés dans des liposomes et d'autres nanoparticules biodégradables pour aider à protéger le médicament contre la dégradation et pour réduire en outre la toxicité par l'intermédiaire d'un effet de dépôt (Rosemeyer, H. Chemistry & Biodiversity 2005, 2, 9771063).
Résumé de 1'invention
La présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule (I) et de formule (II) qui comprend une molécule d'imidazoquinoléine ou d'oxoadénine liée de façon covalente à un groupe phospho.
BE2016/5915
Formule (I)
dans laquelle
Ri est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à Ce, alkylamino en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Ce~ alkylamino en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Cg-alkyle en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkylamino en Ci à Cg et alcoxy en Ci à Cg-alcoxy en Ci à Cg ; les groupes alkyle en Ci à Cg, alkylamino en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkylamino en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkyle en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkylamino en Ci à Cg ou alcoxy en Ci à Cg-alcoxy en Ci à Cg étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ;
Z est choisi parmi les groupes alkyle en C2 à Cg et alcényle en C2 à Cg, les groupes alkyle en C2 à Cg et alcényle en C2 à Cg étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à Cg)i à 6_ ;
A représente
BE2016/5915
I-fO?AWQk
OFU
Ms
/.JA /4A,A /\z
OU
Y''' dans lesquelles
R2 représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ;
R3 représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; n vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20.
Formule II
OH (N) dans laquelle
R4 est choisi parmi les groupes alkyle en Ci à Ce, alkylamino en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alkylamino en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en Ci à Ce, alcoxy
BE2016/5915 en Ci à Cg-alkyle en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkylamino en Ci à Cg et alcoxy en Ci à Cg-alcoxy en Ci à Cg ; les groupes alkyle en Ci à Cg, alkylamino en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkylamino en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkyle en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkylamino en Ci à Cg ou alcoxy en Ci à Cg-alcoxy en Ci à Cg étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ;
d vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
Het représente un hétérocycle azoté saturé de quatre, cinq, ou six chaînons dans lequel
X, Y = CH ou N, et au moins l'un de X et Y représente un atome d'azote ;
m vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
A représente
ou dans lesquelles
R2 représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ;
BE2016/5915
R3 représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; n vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20.
En tant que premier aspect, la présente invention fournit un procédé de préparation de composés de formule (I). Le procédé comprend les étapes suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (III)
I--0¾ —ORs (SH) avec un composé de formule (V)
G PG (V) dans laquelle
PG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I) ;
pour préparer un composé de formule (VI)
BE2016/5915
RO P N POO CVi) dans laquelle 5 R représente
toutes les autres variables sont telles que 10 définies ci-dessus pour la formule (I) ;
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII)
pour préparer un composé de formule (IX)
R O P ö FT <ÎX) OPG
BE2016/5915 dans laquelle R représente
R' représente
et toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I) ;
c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I).
Dans un autre aspect, la présente invention fournit un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I). Ce procédé comprend les étapes suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (IV)
BE2016/5915
£V>
avec un composé de formule (V)
N
N P Q PO dans laquelle
PG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ; et toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I) ;
pour préparer un composé de formule (VI) ;
<W’ dans laquelle
BE2016/5915
R représente
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I) ;
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII)
pour préparer un composé de formule (IX)
R* O P O P’ QPG (txy dans laquelle
R représente
BE2016/5915
R' représente
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I) ;
c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et 10 l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I).
Dans un troisième aspect, la présente invention fournit un procédé de préparation des composés de formule (II). Le procédé comprend les étapes suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (III)
BE2016/5915 avec un composé de formule (V)
N P O PG dans laquelle
PG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II) ;
pour préparer un composé de formule (VI)
dans laquelle R représente
BE2016/5915 toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II) ;
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VIII) ds
N' —OH (VHï) pour préparer un composé de formule (IX)* dans laquelle R représente
R* représente
R. O R O
1»
BE2016/5915
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II) ;
c) l'oxydation d'un composé de formule (IX)* et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (II).
Dans un quatrième aspect, la présente invention fournit un autre procédé de préparation d'un composé de formule (II) . Le procédé comprend les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (IV)
Xv,.·'· x· avec un composé de formule (V) ' N '
N P û PG m
BE2016/5915 dans laquelle
PG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ; et toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II) ;
pour préparer un composé de formule (VI) ;
R1 O P N PQO /
CW' dans laquelle
R représente
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II) ;
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VIII)
BE2016/5915
pour préparer un composé de formule (IX) dans laquelle R représente \z
R* représente hr ,,Α^, k
RÎ ht s ^H“OH i
Z X -X . V' —o~~<
BE2016/5915 toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II) ;
c) l'oxydation d'un composé de formule (IX)* et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (II).
D'autres aspects de la présente invention sont décrits dans la description de modes de réalisation particuliers, les exemples, et les revendications qui suivent.
Description détaillée des modes de réalisation préférés
Tel qu'utilisé ici, « un composé de formule (I) » signifie un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou solvates. « Un composé de formule (II) » signifie un composé de formule (II) ou
| l'un de | ses | sels | pharmaceutiquement | acceptables | ou |
| solvates Tel | qu'utilisé | ici, « un composé | de 1'invention | » | |
| signifie | un composé | de formule (I) ou de formule (II) | ou | ||
| l'un de | ses | sels | pharmaceutiquement | acceptables | ou |
| solvates Tel | qu'utilisé | ici, le terme « | éventuellement | » |
signifie que 1'événement/les événements décrit (s) subséquemment peut/peuvent ou pas survenir, et comprend à la fois un événement/des événements qui survient/ surviennent et des événements qui ne surviennent pas.
Certains composés de formule (I) ou de formule (II) peuvent exister sous des formes stéréoisomères (par exemple, ils peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques). Les stéréoisomères individuels (énantiomères et diastéréomères) et des mélanges de
BE2016/5915 ceux-ci sont compris au sein de l'étendue de la présente invention. La présente invention couvre également les isomères individuels des composés représentés par la formule (I) ou la formule (II) sous la forme de mélanges avec des isomères de ceux-ci dans lesquels un ou plusieurs centres chiraux sont inversés.
Certains composés de l'invention peuvent exister sous des formes tautomères. Il faudra comprendre que la présente invention englobe tous les tautomères des composés de l'invention que ce soit sous la forme de tautomères individuels ou sous la forme de leurs mélanges qu'ils soient indiqués explicitement ou pas dans les présentes formules.
Les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés selon la présente invention seront facilement déterminés par l'homme du métier et comprendront, par exemple, des sels préparés à partir de bases inorganiques telles que 1'hydroxyde de lithium, 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, le carbonate de lithium, 1'hydrogénocarbonate de lithium, le carbonate de sodium, 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium, 1'hydrogénocarbonate de potassium, ainsi que le tert-butoxyde de potassium et de bases organiques telles que la diéthylamine, la lysine, l'arginine, 1'hydroxyde de choline, le bicarbonate de choline, le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane (trométhamine), la triéthanolamine, la diéthanolamine, et 1'éthanolamine.
Lorsqu'ils sont utilisés en médecine, les sels d'un composé de formule (I) ou de formule (II) devront être pharmaceutiquement acceptables, mais des sels pharmaceutiquement inacceptables peuvent être utilisés
BE2016/5915 de façon pratique pour correspondante ou les acceptables de celle-ci.
Tel qu'utilisé ici, préparer la base libre sels pharmaceutiquement le terme « solvate » se rapporte à une forme cristalline contenant le composé de formule (I) ou de formule (II) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et une quantité soit stœchiométrique soit non stœchiométrique d'un solvant. Les solvants, à titre d'exemple, comprennent l'eau (produisant ainsi des hydrates) le méthanol, l'éthanol, ou l'acide acétique. Ci-après, la référence à un composé de formule (I) ou de formule (II) est à une forme physique quelconque de ce composé, à moins qu'une forme particulière, un sel ou un solvate de celui-ci soit spécifié.
Les procédés de préparation des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) ou de formule (II) sont traditionnels dans l'art. Voir, par exemple, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5ème Edition, Vol 1: Principles And Practice.
Les composés de l'invention de formule (I) ou de formule (II) peuvent être sous forme cristalline ou amorphe. En outre, certaines des formes cristallines des composés de l'invention peuvent exister sous la forme de polymorphes, dont la totalité est incluse au sein de l'étendue de la présente invention. La forme polymorphe la plus stable thermodynamiquement ou les formes polymorphes les plus stables thermodynamiquement des composés de l'invention est (sont) d'un intérêt particulier.
BE2016/5915
Les formes polymorphes des composés de l'invention peuvent être caractérisées et différenciées en utilisant un certain nombre de techniques analytiques traditionnelles, y compris, mais n'y étant pas limitées, la diffraction des rayons X sur poudre (XRPD), la spectroscopie infrarouge (IR), la spectroscopie Raman, la calorimétrie différentielle à balayage (DSC), l'analyse thermogravimétrique (TGA) et la résonance magnétique nucléaire à l'état solide (RMNes).
Il faudra comprendre d'après ce qui a précédé que sont compris au sein de l'étendue de l'invention, les solvates, les isomères et les formes polymorphes des composés de formule (I) et de formule (II) et de leurs sels.
Un composé de formule (I) ou de formule (II) peut être préparé en utilisant les procédés illustrés cidessous .
Schéma 1
ni
N ’
N~ P O PG (V)
BE2016/5915
dans lesquelles
PG représente un groupe protecteur approprié pour 5 la protection de groupe hydroxyle, y compris, mais n'y étant pas limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;
R représente
R' représente
BE2016/5915 toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I).
En général, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel qu'illustré sur le schéma 1 comprend les étapes suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (III) avec un composé de formule (V) pour préparer un composé de formule (VI) ;
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) pour préparer un composé de f o rmule (IX) ; et
c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I).
Schéma 2
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RH;;
rV'A ,-Zx X
T <·
N
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R O R N TOO / Z >)
NH>
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| -N | o | |
| CW | H ;>· | |
| 0 | R O | |
| OH |
v) dans lesquelles
PG représente un groupe protecteur approprié pour 5 la protection de groupe hydroxyle, y compris, mais n'y étant pas limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;
R représente
<er€^kyiô&
R' représente
BE2016/5915
i* et toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I).
En général, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel qu'illustré sur le schéma 2 comprend les étapes suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) pour préparer un composé de formule (VI) ;
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) pour préparer un composé de f o rmule (IX) ; et
c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I).
Schéma 3
N.....P O R3
BE2016/5915
NR,
R4 j x~-\ roc <ÇR,\.“' X .. Y—Où'·,.
'···.···:· i .x,, , .'“•'.»s.
RH, (Y«!’«
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R.....Cs.....p o rÔPG
W
Xh'X ...,.-,v
XW ' WA
O
H
R O A
ÔH dans lesquelles
PG représente un groupe protecteur approprié pour 5 la protection de groupe hydroxyle, y compris, mais n'y étant pas limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;
R représente
R* représente
Xv-'- N.
V~OH cow z
-X
BE2016/5915 toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II).
En général, le procédé de préparation d'un composé de formule (II) tel qu'illustré sur le schéma 3 comprend les étapes suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (III) avec un composé de formule (V) pour préparer un composé de formule (VI) ; et
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VIII) pour préparer un composé de f o rmule (IX)* ; et
c) l'oxydation d'un composé de formule (IX)* et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (II).
Schéma 4
.....o.....rc>
Pu? /
hW r*......g-p.....p Fr
dans lesquelles
BE2016/5915
PG représente un groupe protecteur approprié pour la protection de groupe hydroxyle, y compris, mais n'y étant pas limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;
R représente
R* représente
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II) .
En général, le procédé de préparation d'un composé de formule (II) tel qu'illustré sur le schéma 4 comprend les étapes suivantes :
a) la réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) pour préparer un composé de formule (VI) ;
BE2016/5915
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VIII) pour préparer un composé de f o rmule (IX)* ;
c) l'oxydation d'un composé de formule (IX)* et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (II).
Plus particulièrement, le composé de formule (VI) ou (VI) peut être préparé par réaction du composé de formule (III) ou (IV) avec un composé de formule (V) en présence d'un réactif de couplage de phosphoramidite approprié tel que le ΙΗ-tétrazole, un tétrazole substitué, le dicyano-imidazole, le triflate d ' imidazolium ou l'un quelconque de ces réactifs de couplage connus de l'homme du métier, dans un solvant aprotique tel que, mais n'y étant pas limité, le chlorure de méthylène, entre 0 °C et la température ambiante.
Le composé de formule (VI) ou (VI), qui peut être purifié par chromatographie sur gel de silice et de préférence non isolé ou purifié, peut être mis à réagir directement lors de sa formation avec un composé de formule (VII) ou (VIII) en présence d'un réactif de couplage de phosphoramidite approprié tel que le 1Htétrazole, un tétrazole substitué, le dicyano-imidazole, le triflate d'imidazolium ou l'un quelconque de ces réactifs de couplage connus de l'homme du métier, dans un solvant aprotique tel que, mais n'y étant pas limité, le chlorure de méthylène, entre 0 °C et la température ambiante pour préparer des composés de formule (IX), (IX), (IX)* et (IX)*.
Le composé de formule (IX), (IX), (IX)* ou (IX)* est converti en un composé de formule (I) ou de formule
BE2016/5915 (II) par oxydation en utilisant un agent oxydant du phosphore tel que, mais n'y étant pas limité, l'acide mchloroperbenzoïque, le peroxyde d'hydrogène,
1'iode/pyridine/eau, ou le peroxyde de tert-butyle suivie de l'élimination du groupe protecteur en utilisant des techniques connues de l'homme du métier.
Dans un mode de réalisation, les composés de formule (I) ou de formule (II) sont préparés par :
(i) l'addition de lH-tétrazole (2,1 éq.) en plusieurs parties à une solution dans du chlorure de méthylène d'un composé de formule (III) ou de formule (IV) (2,0 éq.) suivie du réactif de phosphordiamidite de formule (V) (2,1 éq.) et réaction pendant 30 min à 1 h à température ambiante après la dernière addition de tétrazole, (ii) le refroidissement du mélange réactionnel à °C, (iii) l'addition d'un composé de formule (VII) ou (VIII) (1,0 éq.) et de triflate d'imidazolium (1,5 éq.), et réaction à 0 °C pendant jusqu'à 30 min puis à température ambiante pendant 1 heure à 24 heures, et (iv) l'oxydation subséquente d'un composé de formule (IX), (IX), (IX)* ou (IX)* (purifié ou non) avec du peroxyde de tert-butyle (1,5 éq.) suivie de la déprotection du groupe protecteur.
Dans un mode de réalisation, le ΙΗ-tétrazole est ajouté à un composé de formule (III) ou de formule (IV) en ~ 30 min (par exemple, 4 parties, par exemple, une ajoutée toutes les dix minutes). Tel qu'utilisé dans ce mode de réalisation, ~ 30 min signifie + ou - 10 minutes, 20 à 40 minutes.
BE2016/5915
Dans un autre mode de réalisation, un composé de formule (V) est ajouté et mis à réagir avec un composé de formule (III) ou un composé de formule (IV), formant un composé de formule (VI) ou (VI), auquel un composé de formule (VII) ou de formule (VIII) est ajouté avant l'addition de triflate d'imidazolium.
Dans un autre mode de réalisation, le mélange réactionnel contenant le composé de formule (VI) ou (VI) est refroidi à 0 °C avant l'addition d'un composé de formule (VII) ou de formule (VIII).
Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est un groupe cyanoéthyle.
Dans un autre mode de réalisation, la déprotection est effectuée avec de la triéthylamine (TEA).
Dans un mode de réalisation préféré, le groupe protecteur est un groupe cyanoéthyle et la déprotection est réalisée avec de la triéthylamine (TEA).
Dans un mode de résorption, l'agent de couplage utilisé avec un composé de formule (III) ou de formule
| (IV) et un composé de formule | (V) est à 2,1 | équivalents, | ||
| le composé de formule (III) | ou de formule (IV) est à | |||
| 2,0 équivalents, | le composé | de formule | (V) | est à |
| 2,1 équivalents, | le composé | de formule | (vu; | i ou de |
| formule (VIII) | est à 1, | 0 équivalent | et | 1'agent |
| d'oxydation pour | le composé de | formule (IX), | (IX) | , (IX)* |
| ou (IX)* est à | 1,5 équivalent. | |||
| Dans un | mode de réalisation, | le | triflate |
d' imidazolium est ajouté avec le composé de formule (VII) ou le composé de formule (VIII) au même mélange réactionnel produit par la réaction du composé de formule
BE2016/5915 (V) avec le composé de formule (III) ou le composé de formule (IV).
Les exemples suivants sont prévus pour illustration uniquement et ne sont pas censés limiter l'étendue de l'invention d'une façon quelconque, la présente invention étant définie par les revendications.
Dans les exemples, les termes suivants ont la signification désignée :
éq. = équivalents ;
ES TOF-MS = électronébulisation - spectroscopie de masse à temps de vol ;
h = heure ;
H = atome d'hydrogène ;
Hz = Hertz ; MHz = mégaHertz ; min = minute ;
M = molaire ;
RMN = résonance magnétique nucléaire ;
TA = température ambiante ;
TEA = triéthylamine ; v = volume.
Exemple 1 - Procédure générale pour la synthèse du phosphotriester IX
A une solution de III ou IV (2,0 éq.) dans du chlorure de méthylène anhydre (0,4 M) , il a été ajouté du N,N,N',N'-tétra-isopropylphosphordiamidite de 2cyanoéthyle V (2,1 éq.) à TA. Du lH-tétrazole (2,1 éq.) a été ensuite ajouté en quatre parties sur 20 minutes et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 1 h. Après 1 h, le phosphoramidite VI ou VI résultant a été formé. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 °C et
BE2016/5915 de 1'imidazoquinoléine VII ou de 1'oxoadénine VIII (1,0 éq.) et du triflate d'imidazolium triflate (1,5 éq.) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer jusqu'à TA. La réaction a été habituellement complétée après 1 heure à TA. Le phosphite IX, IX, IX* ou IX* résultant peut être purifié à ce stade ou subséquemment oxydé sans isolement.
Exemple 2 - Procédure générale pour l'oxydation de IX
Le phosphotriester IX, IX, IX* ou IX* (purifié ou non) dans une solution de chlorure de méthylène a été oxydé par l'addition d'hydroperoxyde de t-butyle (1,5 éq.) au mélange réactionnel et agitation à TA pendant 30 min. Au terme de l'oxydation, le mélange réactionnel a été concentré sous vide et purifié par chromatographie sur gel de silice. Le phosphotriester protégé résultant a été dissous dans de 1 'acétonitrile (0,06 M) . De la triéthylamine (acétonitrile/TEA, 1/0,35, v/v) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 6 à 18 heures. Une fois la déprotection complète, le mélange réactionnel a été filtré sur un filtre de Büchner et le solide isolé a été rincé avec de 1'acétonitrile et séché sous vide poussé. Le mélange réactionnel peut être également purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 3 - Synthèse de la 4-amino-l-[2-(1,2-di-Qpalmitoyl-sn-glycéro-3-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lHimidazo[4,5-c]quinoléine, Composé (la)
Ri = n-Bu, Z = (CH2)2, n = 0, R2 = R3 = n-Ci5H31CO 'i
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V TwYtZss ' 0.,*. î>UîkH$s * ô H la vils
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Le phosphotriester IXa a été préparé avec un rendement de 93 % en faisant réagir du di-O-palmitoyl5 glycérol Ilia avec V, ceci suivi de l'addition de 1'imidazoquinoléine Vila et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IXa a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'imidazoquinoléine phospholipidée la avec un rendement de 71 %.
RMN ΧΗ (CDC13/CD3OD, 400 MHz) : δ 8,23 (bs, 1H) , 7,39
| (t, | 1H) , | 7,22 | (bs, | 1H) , 6, 93 (bs, | 1H) , 5,25 (m, 1H) , |
| 4,70 | (bs, | 2H) , | . 4, 60 | (bs, 2H), 4,42 | (dd, 1H), 4,19 (dd, |
| 1H) , | 4,04 | (t, | 2H) , 3 | , 06 (bs, 2H) , 2, | 32 (m, 4H) , 1,96 (m, |
2H) 1,59 (m, 6H), 1,26 (m, 48H), 1,07 (t, 3H), 0,88 (m,
6H) ; ES positive TOF-MS, calculé pour [M+H]+ 915,6340 ; trouvé 915,6309.
Exemple 4 - Synthèse de la 4-amino-l-[2-(1,2-di-Q2 0 palmitoyl-sn-glycéro-3-phospho)éthyl]-2-éthoxyméthyllH-imidazo[4,5-c]quinoléine, Composé (Ib)
BE2016/5915
Ri = CH2OEt, Z = (CH2)2, n = 0, R2 = R3 = n-C15H31CO
| ·Λ?<·· | ir<:· | ||
| . - À, | : ;Ç ' Χ ν'·' |
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i-XR o jj O' S>...
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S:^7:7:7:7:n<-g:7:7:.-s77:7pKi7:7:7:7:7:7:7:77
,./ 0 i O
O î^Ç-isK?·«
Le phosphotriester IXb a été préparé avec un rendement de 99 % en faisant réagir du di-O-palmitoylglycérol Ilia avec V, ceci suivi de l'addition de 1'imidazoquinoléine Vllb et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IXb a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'imidazoquinoléine phospholipidée Ib avec un rendement de 73 %.
RMN ΧΗ (CDC13/CD3OD, 400 MHz) : δ 8,05 (bs, 1H) , 7,29
| (t, | 1H) , | 7,09 | (bs, | 1H) , 6,78 | (bs, | 1H), 5,11 | (m, 1H) , |
| 15 4,80 | (bs, | 4H) , | 4, 60 | (bs, 2H) , | 4,28 | (dd, 1H), 4 | ,07 (dd, |
| 1H) , | 3, 90 | (t, | 2H) , 3 | ,54 (dd, 2H), 2, | 18 (m, 4H), | 1,59 (m, | |
| 4H) , | 1,16 | (m, | 51H) , | 0,76 (m, | 6H) , | ES positive | TOF-MS, |
calculé pour [M+H]+ 917,6132 ; trouvé 917,6162.
BE2016/5915
Exemple 5 - Synthèse de la 4-amino-l-[2-(1,2-di-Qhexadécyl-sn-glycéro-3-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lHimidazo[4,5-c]quinoléine, Composé (le)
Ri = n-Bu, Z = (CH2)2, n = 0, R2 = R3 = n-Ci5H31
SV ά
HO>
..····· y· N:
HP' y V y. P,ίΡΡίΗχ-ί
PC,
PC
ÎXC
Le phosphotriester IXe été préparé avec un rendement de 97 % en faisant réagir du di-O-hexadécyl10 glycérol IIIc avec V, ceci suivi de l'addition de
1'imidazoquinoléine Vila et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IXe a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'imidazoquinoléine phospholipidée le avec un rendement de 71 %.
BE2016/5915
RMN Y (CDC13/CD3OD, 400
| (t, | 1H) , 7,18 (bs, | 1H) | , 6,! |
| 4, 60 | (bs, 2H), 3, 95 | (t, | 2H) , |
| 3, 03 | (bs, 2H) , 1,94 | (m | 2H) , |
| 1,06 | (t, 3H), 0,88 | (t, | 6H) , |
| pour | [M+H]+ 885,659E | b t | rouvé |
MHz) : δ 8,23 (bs, 1H), 7,40 6 (bs, 1H) , 4,70 (bs, 2H) ,
3,50 (mm, 7H) , 4,04 (t, 2H) , 1,56 (m, 6H) , l,26(m, 52H) , ES positive TOF-MS, calculé 885,8304.
Exemple 6 - Synthèse de la 4-amino-l-[2-(1,2-di-Qlauroyl-sn-glycéro-3-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lHimidazo[4,5-c]quinoléine, Composé (Id)
Ri = n-Bu, Z = (CH2)2, n = 0, R2 = R3 = n-CnH23CO
x.
& À y-f.MXi
O..
L»
X?
F*x, j O <0 t«'
YM !-O
Le phosphotriester IXd a été préparé avec un rendement de 79 % en faisant réagir du di-O-lauroylglycérol Illd avec V, ceci suivi de l'addition de 1'imidazoquinoléine Vila et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IXd a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans
BE2016/5915 l'exemple 2 pour donner 1'imidazoquinoléine phospholipidée Id avec un rendement de 77 %.
RMN X (CDC13/CD3OD, 400 MHz) : δ 8,09 (bs, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 7,09 (bs, 1H) , 6,81 (bs, 1H) , 5,12-5,17 (m, 1H) , 4,22-4,76 (m, 4H) , 4,31 (dd, 1H) , 4,11 (dd, 1H) , 3,93 (t, 2H, 1H) , 2,93 (bs, 2H) , 2,20 (dd, 4H) , 1,84 (m, 2H) , 1,42-1,49 (m, 6H), 1,15 (m, 34H), 0,96 (t, 3H), 0,78 (t, 6H) , ES négative TOF-MS, calculé pour [M-H]~ 801,4931 ; trouvé 801,4741.
Exemple 7 - Synthèse de la 4-amino-l-[2-(1,2-di-Qmyristoyl-sn-glycéro-3-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lHimidazo[4,5-c]quinoléine, Composé (le)
Ri = n-Bu, Z = (CH2)2z n = 0, R2 = R3 = n-Ci3H27CO
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Le phosphotriester IXe a été préparé avec un rendement de 62 % en faisant réagir du di-O-myristoylglycérol Ille avec V, ceci suivi de l'addition de
1'imidazoquinoléine Vila et de triflate d'imidazolium
BE2016/5915 comme il est décrit dans l'exemple 1. IXe a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'imidazoquinoléine phospholipidée le avec un rendement de 89 %.
| RMN | ΧΗ (CDC13/CD3OD, | 400 MHz) : δ 8,17 | (bs, | 1H) , | 7,39 | |
| (bs, | 1H) , | 7,17 (bs, 1H) | , 6,91 (bs, 1H) , | 5,24 | (m, | 1H) , |
| 4,80 | (bs, | 2H) , 4,60 (bs | , 2H), 4,41 (dd, | 1H) , | 4,19 | (dd, |
| 1H) , | 4,03 | (t, 2H) , 2,99 | (bs, 2H) , 2,30 (m, | 4H) , | 1, 94 | (bs, |
| 2H) , | 1,57 | (m, 6H), 1,25 | (m, 40H) , 1,05 (t, | • 3H), | 0,8 | 8 (m, |
6H) , ES positif TOF-MS, calculé pour [M+H]+ 857,5558 ; trouvé 857,5565.
Exemple 8 - Synthèse de la 4-amino-l-[2-(1,2-di-Qoléoyl-sn-glycéro-3-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lHimidazo[4,5-c]quinoléine, Composé (If)
Rx = n-Bu, (CH2) 7CH=CH (CH2) 7ch3 (CH2)2,
0,
R2 =
R3 = •S'h'f γ'' o 'a»
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Le phosphotriester IXf été préparé avec un rendement de 92 en faisant réagir du di-O-oléoylglycérol Illf avec V, ceci suivi de l'addition de
BE2016/5915
1'imidazoquinoléine Vila et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IXf a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'imidazoquinoléine phospholipidée If avec un rendement de 75 %.
RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ 8,18 (bs, 1H) , 7,39 (bs, 1H) , 7,18 (bs, 1H) , 6,92 (bs, 1H) , 5,33 (m, 4H) ,
5,25 (m, 1H) , 4,80 (bs, 2H) , 4,60 (bs, 2H) , 4,41 (dd,
J= 3,2, 12,0 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J= 6,4, 12,0 Hz, 1H) ,
4,03 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,01 (bs, 2H) , 2,30 (m, 4H) ,
1,98 (m, 4H) , 1,57 (m, 6H) , 1,27 (m, 40H) , 1,05 (t, J =
7,2, 3H) , 0,88 (m, 6H) ; ES négative TOF-MS, calculé pour [M-H]~ 965,6497, trouvé 965,6498.
Exemple 9 - Synthèse de la 4-amino-l-[2-Q-(éthylcholestéro-3-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine, Composé (Ig)
Ri = n-Bu, Z = (CH2)2, n = 1 ? ,tf
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Le phosphotriester IXa été préparé avec un rendement de 99 % en faisant réagir de 1'éthyl41
BE2016/5915 cholestérol IVa avec V, ceci suivi de l'addition de 1'imidazoquinoléine Vila et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IXa a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'imidazoquinoléine phospholipidée Ig avec un rendement de 44 %.
| RMN | !H (400 | MHz, CDC13/CD3OD) | δ 10,17 | (bs, | 1H) , | 9, 90 | |
| (bs, | 0,5 H | 0, 8,40 | (bs, 0,5H) , 8,08 | (d, 1H), | 7,45 | (bs, | 1H) , |
| 7,29 | (t, | 1H), 7, | 02 (t, 1H) , 6,86 | (d, 1H), | 6, 11 | (bs, | 1H) , |
| 10 5,30 | (bs, | 2H), 4 | ,95-4,40 (m, 4H), | 4,02 (d, | 2H) , | 3, 68 | (t, |
[4,5-c]qurnolerne, Compose (1H) Ri = n-Bu, Z = (CH2)2, n = 1
2H) , 3,3-2,8 (m, 3H) , 2,36 (d, 1H) , 2,18 (t, 1H) , 2, ΟΙ,8 (m, 8H), 1,4-0,8 (m, 39H), 0,68 (s, 3H), ES positive TOF-MS, calculé pour [M+H]+ 777,5084 ; trouvé 777,6999.
Exemple 10 - Synthèse de la 4-amino-l-[2-Q-(butylcholestéro-3-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazoi .UH
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Le phosphotriester rendement de 96 % en cholestérol IVb avec V,
| de 5 6 | 0 0 · | ||
| 8,01 | (bs, | IH) , | 7,31 |
| IH) , | 5,32 | (m, | 2H) , |
| -, 2H), | , 3,48 (m, | 2H) , | |
| (m, | IH) , | 1, 62 | -2,10 |
| -0, 95 | (m, | 9H) , | 0, 68 |
IXb a été préparé avec un faisant réagir du butylceci suivi de l'addition de ' imidazoquinoléine Vila et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IXb a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'imidazoquinoléine phospholipidée Ih avec un rendement de 56
RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13/CD3OD) δ (bs, IH) , 7,04 (bs, IH) , 6,88 (bs,
4,82 (bs, 2H) , 4,53 (bs, 2H) , 3,92 (n 3,2-2,8 (m, 2H), 2,32 (m, IH), 2,1C (m, 11H), 0, 97-1, 60 (2m, 9H) , 0,86 (s, 3H) ; ES négative TOF-MS, calculé pour [M-H]
803,5240, trouvé 803,5923.
Exemple 11 - Synthèse de la 6-amino-2-butoxy-9-[N-(2(1,2-di-O-palmitoyl-sn-glycéro-3-phosphoramido)éthyl)4-pipéridinylméthyl]-8-hydroxypurine, Composé (lia)
R = n-butoxy, d = 1, X = CH, Y = N, m = 2, n = 0, R2 = R3 = n-Ci5H3iCO
BE2016/5915
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Le phosphotriester IX*a a été préparé avec un rendement de 33 % en faisant réagir du di-O-palmitoylglycérol Ilia avec V, ceci suivi de l'addition de 1'oxoadénine Villa et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IX*a a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'oxoadénine phospholipidée Ha avec un rendement de 5 6 %.
RMN Y (CDC13/CD3OD, 400 MHz) : δ 5,17 (bs, 1H) , 4,32 (dd, 1H) , 4,20-4, 09 (m, 5H) , 3,98 (br t, 2H) , 3,69 (br d, 3H) , 3,23 (br s, 1H) , 1,86 (br s, 4H) , 1,69 (m, 2H) , 1,53 (br s, 4H) , 1,42 (dd, 2H) , 1,20 (m, 48H) , 0,91 (t,
3H), 0,83 (t, 6H), ES négative TOF-MS, calculé pour [ΜΗ]- 993,6768 ; trouvé 993,6782.
Exemple 12 - Synthèse de la 6-amino-2-butoxy-9-[77-(2(1,2-di-O-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphoramido)éthyl)-4pipéridinylméthyl]-8-hydroxypurine, Composé (Ilb)
R = n-butoxy, d = 1, X = CH, Y = N, m = 2, n = 0,
R2 - R3 (CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
BE2016/5915
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Le phosphotriester IX*b a été préparé avec un 5 rendement de 58 % en faisant réagir du di-O-oléoylglycérol Illf avec V, ceci suivi de l'addition de 1'oxoadénine Villa et de triflate d'imidazolium comme il a été décrit dans l'exemple 1. IX*b a été oxydé et déprotégé en suivant la procédure décrite dans l'exemple 2 pour donner 1'oxoadénine phospholipidée Ilb avec un rendement de 73 %.
| RMN | ΧΗ (CDC13/CD3OD, 400 | MHz) : δ | 5, 3 | (m, 4H), | 5,23 | ||
| (m, | 1H) , | 4,37 (dd, 1H) , 4,20 | (m, 5H) , | 4,04 | (t, 2H), | 3,70 | |
| (m, | 4H) , | 3,27 (bs, 2H) , 2,74 | (m, 2H), | 2,30 | (m, 5H), | 2,00 | |
| 15 | (m, | 12H) , | 1,75 (m, 2H) , 1,60 | (bs, 4H) , | 1,4< | 3(m, 2H), | 1,30 |
| (m, | 40H) , | 0,97 (t, 3H) , 0,88 | (t, 3H), | , ES | négative | TOF- |
MS, calculé pour [M-H] “ 1045,7082 ; trouvé 1045,2163.
BE2016/5915
Claims (11)
- REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) comprenant les étapes suivantes :a) la réaction d'un composé de formule (III) dans laquelle n vaut 0, 1, 2, 3, 413, 14, 15, 16, 17, 18, 195, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 2 0 ;R2 représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ;R3 représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ;avec un composé de formule (V)CV) dans laquelleBE2016/5915PG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;5 pour préparer un composé de formule (VI)R O R N POQ (Vi) dans laquelle 10 R =b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un 15 composé de formule (VII) dans laquelleBE2016/5915Ri est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à Ce, alkylamino en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en C3 à Ce, cycloalkyl en C3 à Ce~ alkylamino en C3 à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en C3 à Ce, alcoxy en C3 à Cg-alkyle en C3 à Cg, alcoxy en C3 à Cg-alkylamino en C3 à Cg et alcoxy en C3 à Cg-alcoxy en C3 à Cg ; les groupes alkyle en C3 à Cg, alkylamino en C3 à Cg, alcoxy en C3 à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en C3 à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkylamino en C3 à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en C3 à Cg, alcoxy en C3 à Cg-alkyle en C3 à Cg, alcoxy en C3 à Cg-alkylamino en C3 à Cg ou alcoxy en C3 à Cg-alcoxy en C3 à Cg étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ;Z est choisi parmi les groupes alkyle en C2 à Cg et alcényle en C2 à Cg, les groupes alkyle en C2 à Cg et alcényle en C2 à Cg étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à Cg)i à 6_ ;pour préparer un composé de formule (IX) ; etR O P O R* <ÎX) OPG dans laquellePG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;R =BE2016/5915 dans laquelleRi est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à Ce, alkylamino en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Ce~ alkylamino en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Cg-alkyle en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkylamino en Ci à Cg et alcoxy en Ci à Cg-alcoxy en Ci à Cg ; les groupes alkyle en Ci à Cg, alkylamino en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkylamino en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkyle en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkylamino en Ci à Cg ou alcoxy en Ci à Cg-alcoxy en Ci à Cg étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ;BE2016/5915Z est choisi parmi les groupes alkyle en C2 à Ce et alcényle en C2 à Ce, les groupes alkyle en C2 à Ce et alcényle en C2 à Ce étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à Ce)i à e~ ;5 c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I)
- 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) comprenant les étapes suivantes :a) la réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle n vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 ;BE2016/5915 avec un composé de formule (V)N- P O PG5 dans laquellePG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;10 pour préparer un composé de formule (VI) ;FT O p N PGO /W’ dans laquelle 15 R =BE2016/5915PG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle,
benzyle et allyle ; et n vaut 0, 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 r b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) dans laquelleRi est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à Ce, alkylamino en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à Cgalkylamino en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkyle en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkylamino en Ci à Cg et alcoxy en Ci à Cg-alcoxy en Ci à Cg ; les groupes alkyle en Ci à Cg, alkylamino en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkyle en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alkylamino en Ci à Cg, cycloalkyl en C3 à Cg-alcoxy en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkyle en Ci à Cg, alcoxy en Ci à Cg-alkylamino en Ci à Cg ou alcoxy en Ci à Cg-alcoxy en Ci à Cg étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio,BE2016/5915 hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ;Z est choisi parmi les groupes alkyle en C2 à Ce et alcényle en C2 à Ce, les groupes alkyle en C2 à Ce et5 alcényle en C2 à Ce étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à Ce)i à e~ ;pour préparer un composé de formule (IX) ; etR’ O R O R'OPOW’ dans laquelle R =R' =BE2016/5915c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I)NK?-N 'XOH - 3. Procédé de préparation d'un composé de formule
(II) comprenant les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (III) HO— “(CrC^(ky(O)fî — —0¾ CB dans laquelle n vaut 0, 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 r R2 représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C - 4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ;R3 représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ;BE2016/5915 avec un composé de formule (V)N P O PG dans laquellePG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (II) ;pour préparer un composé de formule (VI) ; et dans laquelle R représenteBE2016/5915b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VIII)NH><ΟΜ^™Χ (s. + V-COUn10 <W dans laquelle d vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;Het représente un hétérocycle azoté saturé de quatre, cinq, ou six chaînons dans lequelX, Y = CH ou N, et au moins l'un de X et Y représente un atome d'azote ;m vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;pour préparer un composé de formule (IX)* ; etR.......O.......R......O......R* (LX)* ÔPO dans laquelleR représenteR* représenteBE2016/5915 «yc) l'oxydation d'un composé de formule (IX)* et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (II)NK?i II > OH /'XT’ oOH * iOX-y-0¾-0¾10 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (II) comprenant les étapes suivantes :a) la réaction d'un composé de formule (IV)HO—(CrC^ikyiO):.«‘’Sx d /•\ZJ >·. »· ......A.........................„y*'X i X X. X 'ψ· X·'*ZV (IV) dans laquelleBE2016/5915 n vaut Ο, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 151, 16, 17, 18, 19, ou 20 ;avec un composé de formule (V) , ,-¾ ,A,NN P O PG dans laquellePG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans10 y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et ailyle ;pour préparer un composé de formule (VI) ;R' O P N dans laquelle R représenteBE2016/5915b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VIII)OH dans laquelle d vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;10 Het représente un hétérocycle azoté saturé de quatre, cinq, ou six chaînons dans lequelX, Y = CH ou N, et au moins l'un de X et Y représente un atome d'azote ;m vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;15 pour préparer un composé de formule (IX)* ;dans laquelleBE2016/5915R représente
- 5 R* représente-/x. „f «·> ’Χχί* f,..-··*'·--, tOj,-Q|x|c) l'oxydation d'un composé de formule (IX)* et 10 l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (II)W?> i y-oM rts N ’ x'x.....O.....p .g..-λ yrfejy - j014^.ιΛ.....5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel du ΙΗ-tétrazole est ajouté à un composé de formule (III) ou de formule (IV).BE2016/5915
- 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel du ΙΗ-tétrazole est ajouté en plusieurs parties sur 20 à 40 minutes.
- 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel du triflate d'imidazolium est ajouté avec un composé de formule (VII) ou (VIII).
- 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel l'agent de couplage utilisé avec un composé de formule (III) ou de formule (IV) et un composé de formule (V) est à 2,1 équivalents, le composé de formule (III) ou de formule (IV) est à 2,0 équivalents, le composé de formule (V) est à2,1 équivalents, le composé de formule (VII) ou de formule (VIII) est à 1,0 équivalent et l'agent oxydant pour le composé de formule (IX), (IX), (IX)* ou (IX)* est à 1,5 équivalent.
- 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel du triflate d'imidazolium est ajouté avec le composé de formule (VII) ou le composé de formule (VIII) au même mélange réactionnel produit par la réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule (III) ou le composé de formule (IV).
- 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le mélange réactionnel contenant le composé de formule (VI) ou (VI) est refroidi à 0 °C avant l'addition d'un composé de formule (VII) ou de formule (VIII).
- 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le groupeBE2016/5915 hydroxy-protecteur est un groupe cyanoéthyle et la déprotection est réalisée avec de la triéthylamine (TEA).BE2016/5915ABREGEPHOSPHOLIPIDATION D'IMIDAZOQUINOLEINES ET D'OXOADENINESLa présente invention concerne un procédé de phospholipidation d'imidazoquinoléines et d'oxoadénines Plus particulièrement, la présente invention concerne une procédure à rendement élevé et d'échelle ajustable5 pour la phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines qui obvie le besoin d'isoler des intermédiaires phosphoramidites instables. Ce procédé peut être utilisé pour la phospholipidation des imidazoquinoléines et des oxoadénines actives sur le10 récepteur de type Toll 7 (TLR7) et actives sur le récepteur de type Toll 8 (TLR8).Numero de ia defrsatxte nation ate ^ôtontami ftc«rtt Office öftR« »wrcipêen ôrî> brevets
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