JP2019505489A - イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化 - Google Patents
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Abstract
本発明は、イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化の方法に関する。さらに詳細には、本発明は、不安定なホスホロアミダイト中間体を単離する必要性を回避するイミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化の高収率且つ拡張可能な手段に関する。この方法は、トール様受容体7(TLR7)活性及びトール様受容体(TLR8)活性イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化のために使用されうる。【選択図】なし
Description
連邦政府により支援された研究に関する記載
本研究は、契約HHSN272200900036C(Corixa Corporation d/b/a GlaxoSmithKline Biologicals SAに対する)の下に米国国立アレルギー感染症研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)(NIAID)により一部支援を受けたものである。
本研究は、契約HHSN272200900036C(Corixa Corporation d/b/a GlaxoSmithKline Biologicals SAに対する)の下に米国国立アレルギー感染症研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)(NIAID)により一部支援を受けたものである。
本発明は、イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化(phospholipidation)の方法に関する。さらに詳細には、本発明は、不安定なホスホロアミダイト(phosphoramidite)中間体を単離する必要性を回避するイミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化のための高収率且つ拡張可能な(scalable)手段に関する。この方法は、トール様受容体7(TLR7)活性及びトール様受容体8(TLR8)活性イミダゾキノリン及びオキソアデニンのリン脂質化のために使用されうる。
トール様受容体(TLR)は、大きなクラスの微生物感染菌に共通の病原体特異的成分を検出する自然免疫細胞での10超の構造的に関連のある受容体のファミリーである。これらの受容体の活性化は、感染性疾患及びがんに対する有効な自然及び適応免疫応答に重要な炎症性サイトカイン/ケモカイン及びI型インターフェロンアルファ及びベータ(IFNα/β)の発現を導く。
TLR7及びTLR8活性化の場合には、天然のウリジン及び/又はグアノシン豊富なウイルスssRNAリガンドの小型分子擬態物の数種の異なるクラスが同定されている(Heil et al. Eur. J. Immunol. 2003, 33, 2987-2997、Hemmi et al. Nat. Immunol. 2002, 3, 196-200、Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 1828-1833)が、それにはオキソアデニン類似体(Hirota et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5419、WO2007/034882、PCT/JP2006/318758、Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd./AstraZeneca Aktiebolag)及び1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン(Gerster et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3481-3491)、例えば、特定の皮膚疾患の局所処置について認可されており、TLR7を第一に活性化することが知られているイミキモド、並びにTLR7及びTLR8の両方を潜在的に活性化する構造的に関連したイミダゾキノリンレシキモド(Miller et al. Drug News Perspect. 2008, 21, 69-87)が挙げられる。
TLR7及びTLR8は、樹状細胞(DC)及び他の抗原提示細胞で広範に発現されるので、TLR7/8アゴニスト及びそれらの誘導体は、ワクチンアジュバントとして特に有用でありうる。しかし、イミキモド及びレシキモド並びに他の小型分子TLR7/8アゴニストの経口及び局所製剤は、重大な副作用を示す可能性があり、特定のTLR7/8アゴニストを用いた臨床試験は、安全性の懸念のために停止中である(Horscroft et al. J. Antimicrob. Chemother. 2012, 67, 789-801、Strominger, N. L.; Brady, R.; Gullikson, G.; Carpenter, D. O. Brain Res. Bull. 2001, 55, 445-451)。さらにTLR7及びTLR8は、エンドソーム/リソソームの区分に配置されているため(Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 6646-6651)、細胞の取り込みは、TLR7/8リガンドによる細胞活性化にとって必須である。したがって、DC及び他の免疫細胞へのTLR7/8リガンドの透過を増大し、並びに毒性影響を緩解させるだろう攻略法には考慮すべき重要性がある。TLR7/8アゴニストを含めたヌクレオシド薬物の液体接合(Lipid conjugation)(Chan et al. Bioconjugate Chem. 2009, 20, 1194-1200)は、エンドサイトーシスを促進すること、経口バイオアベイラビリティを増強すること、及び毒性の副作用を減少させることが知られている1つの攻略法である。このようなヌクレオ脂質(nucleolipid)は、薬物を分解から保護し、さらにデポー効果(depot effect)を通して毒性を減少させる助けになるリポソーム及び他の生物分解可能なナノ粒子に組み込むことも可能である(Rosemeyer, H. Chemistry & Biodiversity 2005, 2, 977-1063)。
Heil et al. Eur. J. Immunol. 2003, 33, 2987-2997
Hemmi et al. Nat. Immunol. 2002, 3, 196-200
Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 1828-1833
Hirota et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5419
Gerster et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3481-3491
Miller et al. Drug News Perspect. 2008, 21, 69-87
Horscroft et al. J. Antimicrob. Chemother. 2012, 67, 789-801
Strominger, N. L.; Brady, R.; Gullikson, G.; Carpenter, D. O. Brain Res. Bull. 2001, 55, 445-451
Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 6646-6651
Chan et al. Bioconjugate Chem. 2009, 20, 1194-1200
Rosemeyer, H. Chemistry & Biodiversity 2005, 2, 977-1063
本発明は、ホスホ基(phospho group)に共有結合されるイミダゾキノリン又はオキソアデニン分子を含む式(I)及び式(II)の化合物を調製する方法に関する。
式(I)
式(I)
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ、又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖、及び場合によりヒドロキシ、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換であるか、又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-により末端で置換されており、
Aは、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である))
である。
式II
R4は、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖、及び場合によりヒドロキシル、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
dは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Hetは、4員、5員又は6員の飽和窒素複素環式環であり、ここで、X、YはCH又はNであり、並びにX及びYの少なくとも一方は、窒素原子であり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Aは、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である))
である。
第1の態様として、本発明は、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。本方法は、
a)式(III)
a)式(III)
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、
式(VI)
Rは、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VII)
Rは、
R'は、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
c)式(IX)の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物を調製する別の方法を提供する。
この方法は、
a)式(IV)
この方法は、
a)式(IV)
式(V)
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、
式(VI)"
R"は、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VII)
R"は、
R'は、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
c)式(IX)"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
第3の態様では、本発明は、式(II)の化合物を調製する方法を提供する。本方法は、
a)式(III)
a)式(III)
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、式(VI)
Rは、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VIII)
Rは、
R*は、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
c)式(IX)*の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
第4の態様では、本発明は、式(II)の化合物を調製する別の方法を提供する。この方法は、
a)式(IV)
a)式(IV)
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、式(VI)"
R"は、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VIII)
R"は、
R*は、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物を調製する工程、
c)式(IX)*"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
本発明のさらなる態様は、特定の実施形態、実施例、及び続く特許請求の範囲の説明で記載される。
本明細書で使用される場合、「式(I)の化合物」は、式(I)の化合物又は医薬上許容しうる塩又はその溶媒和物を意味する。「式(II)の化合物」は、式(II)の化合物又は医薬上許容しうる塩又はその溶媒和物を意味する。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」は、式(I)若しくは式(II)の化合物又は医薬上許容しうる塩又はその溶媒和物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「場合により」は、続いて記載される事象(複数可)が起こっても起こらなくともよいことを意味し、起こる事象(複数可)及び起こらない事象の両方を含む。
特定の式(I)又は式(II)の化合物は、立体異性形態で存在しうる(例えば、それらは、1つ以上の不斉炭素原子を含有しうる)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、1つ以上のキラル中心が、反転されるその異性体の混合物として式(I)又は式(II)により表される化合物の個々の異性体をも網羅する。
本発明の特定の化合物は、互変異性形態で存在しうる。本発明は、本式で明確に示されるかどうかにかかわらず、個々の互変異体として又はその混合物として本発明の化合物の全ての互変異体を包含すると理解されると予想される。
本発明による適切な医薬上許容しうる塩は、当業者により十分に決定され、例えば、無機塩基から調製される塩、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、並びにカリウムtert-ブトキシド及び有機塩基、例えば、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、コリンヒドロキシド、コリンビカルボネート、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トロメタミン)、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン及びエタノールアミンが挙げられる。
医薬品で使用される場合、式(I)又は式(II)の化合物の塩は、医薬上許容しうるべきであるが、医薬上許容し得ない塩は、対応する遊離塩基又は医薬上許容しうるその塩を調製するために適切に使用されうる。
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、式(I)若しくは式(II)の化合物又は医薬上許容しうるその塩及び化学量論的又は非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有する結晶形態を指す。溶媒は、例として、水(したがって、水和物を生成する)、メタノール、エタノール又は酢酸が挙げられる。以降、式(I)又は式(II)の化合物への言及は、その特定の形態、その塩又は溶媒和物が特定されない限り、その化合物の任意の物理的形態に対するものである。
式(I)又は式(II)の化合物の医薬上許容しうる塩を調製する方法は、当業界において慣例的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practiceを参照されたい。
式(I)又は式(II)の本発明の化合物は、結晶又は非晶質形態でありうる。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在しうるが、その全ては、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定な1つ又は複数の多形形態が特に興味深い。
本発明の化合物の多形形態は、多数の従来の分析技術を使用して特徴づけ且つ区別されうるが、それは、限定されないがX線粉体回折(XRPD)、赤外分光法(IR)、ラマン分光法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び固体状態核磁気共鳴分析法(ssNMR)が挙げられる。
本発明の範囲内に含まれるのは、式(I)及び式(II)の化合物の溶媒和物、異性体及び多形形態、並びにその塩であることは、前述から認識されると予想される。
式(I)又は式(II)の化合物は、下に描写した方法を使用して、調製されうる。
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
Rは、
R'は、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである。)
一般に、スキーム1で描写した通りの式(I)の化合物を調製する方法は、
a)式(III)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VII)の化合物と反応させて、式(IX)の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
a)式(III)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VII)の化合物と反応させて、式(IX)の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
R"は、
R'は、
全ての他の変数は、式(I)について上で定義される通りである。)
一般に、スキーム2で描写した通りの式(I)の化合物を調製する方法は、
a)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)"の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VII)の化合物と反応させて、式(IX)"の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
a)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)"の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VII)の化合物と反応させて、式(IX)"の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)の化合物を得る工程
を含む。
PGは、ヒドロキシル保護に適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
Rは、
R*は、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである。)
一般に、スキーム3で描写した通りの式(II)の化合物を調製する方法は、
a)式(III)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)の化合物を調製する工程、及び
b)式(VI)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させて、式(IX)*の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
a)式(III)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)の化合物を調製する工程、及び
b)式(VI)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させて、式(IX)*の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
R"は、
R*は、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである。)
一般に、スキーム4で描写した通りの式(II)の化合物を調製する方法は、
a)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)"の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させて、式(IX)*"の化合物を調製する工程、
c)式(IX)*"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
a)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させて、式(VI)"の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させて、式(IX)*"の化合物を調製する工程、
c)式(IX)*"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
を含む。
さらに詳細には、式(VI)又は(VI)"の化合物は、適切なホスホロアミダイトカップリング試薬、例えば1H-テラゾール、置換テトラゾール、ジシアノイミダゾール、イミダゾリウムトリフラート(imidazolium triflate)又は当業者公知の任意のこのようなカップリング試薬の存在下で、非プロトン溶媒、例えば、これに限定されないが、塩化メチレン中で、0℃〜周囲温度の間で、式(III)又は(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させることにより調製されうる。
シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製されうるが、単離又は精製されないことが好ましい式(VI)又は(VI)"の化合物を、適切なホスホロアミダイトカップリング試薬、例えば1H-テトラゾール、置換テトラゾール、ジシアノイミダゾール、イミダゾリウムトリフラート又は当業者公知の任意のこのようなカップリング試薬の存在下で、非プロトン溶媒、例えば、これに限定されないが、塩化メチレン中で、0℃〜周囲温度の間で、式(VII)又は(VIII)の化合物との形成時に直接反応させて、式(IX)、(IX)"、(IX)*及び(IX)*"の化合物を調製しうる。
リン酸化剤、例えば、これに限定されないが、m-クロロ過安息香酸(m-chloroperbenzoic acid)、過酸化水素、ヨウ素/ピリジン/水、又はtert-ブチルペルオキシドを用いた酸化、次いで当業者公知の技術を使用した保護基の除去により、式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"の化合物は、式(I)又は式(II)の化合物に変換される。
一実施形態では、式(I)又は式(II)の化合物は、
(i)1H-テトラゾール(2.1当量)を、式(III)又は式(IV)の化合物の塩化メチレン溶液(2.0当量)に数回に分けて添加し、次いで式(V)のホスホロジアミダイト試薬(phosphordiamidite reagent)(2.1当量)を添加し、テトラゾールの最後の添加後、30分〜1時間、室温で反応させる工程、
(ii)反応混合物を、0℃に冷却する工程、
(iii)式(VII)又は(VIII)(1.0当量)の化合物及びイミダゾリウムトリフラート(1.5当量)を添加し、最大30分間0℃で、その後1時間〜24時間、室温で反応させる工程、並びに
(iv)式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"(精製又は未精製)の化合物のtert-ブチルペルオキシド(1.5当量)との連続酸化、次いで保護基脱保護の工程
により調製される。
(i)1H-テトラゾール(2.1当量)を、式(III)又は式(IV)の化合物の塩化メチレン溶液(2.0当量)に数回に分けて添加し、次いで式(V)のホスホロジアミダイト試薬(phosphordiamidite reagent)(2.1当量)を添加し、テトラゾールの最後の添加後、30分〜1時間、室温で反応させる工程、
(ii)反応混合物を、0℃に冷却する工程、
(iii)式(VII)又は(VIII)(1.0当量)の化合物及びイミダゾリウムトリフラート(1.5当量)を添加し、最大30分間0℃で、その後1時間〜24時間、室温で反応させる工程、並びに
(iv)式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"(精製又は未精製)の化合物のtert-ブチルペルオキシド(1.5当量)との連続酸化、次いで保護基脱保護の工程
により調製される。
一実施形態では、1H-テトラゾールは、式(III)又は式(IV)の化合物に、約30分(例えば、4回に分けて、例えば、10分ごとに1回添加される)で添加される。この実施形態で使用される場合、約30分は、+又は-10分、20〜40分を意味する。
別の実施形態では、式(V)の化合物を添加し、式(III)の化合物又は式(IV)の化合物と反応させて、式(VI)又は(VI)"の化合物を形成し、それに式(VII)又は式(VIII)の化合物を添加した後、イミダゾリウムトリフラートを添加する。
別の実施形態では、式(VI)又は(VI)"の化合物を含有する反応混合物を、式(VII)又は式(VIII)の化合物を添加する前に、0℃に冷却する。
一実施形態では、保護基は、シアノエチルである。
別の実施形態では、脱保護は、トリエチルアミン(TEA)を用いて行われる。
好ましい実施形態では、保護基は、シアノエチルであり、脱保護には、トリエチルアミン(TEA)が用いられる。
一実施形態では、式(III)又は式(IV)の化合物及び式(V)の化合物と使用されるカップリング剤は、2.1当量であり、式(III)又は式(IV)の化合物は、2.0当量であり、式(V)の化合物は、2.1当量であり、式(VII)又は式(VIII)の化合物は、1.0当量であり、式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"の化合物のための酸化剤は、1.5当量である。
一実施形態では、イミダゾリウムトリフラートが、式(VII)の化合物又は式(VIII)の化合物と共に、式(V)の化合物と式(III)の化合物又は式(IV)の化合物との反応により生成した同じ反応混合物に添加される。
以下の実施例は、単なる例示を意図したものであり、いかなる場合にも本発明の範囲を限定することは意図されておらず、本発明は、特許請求の範囲により定義される。
実施例では、以下の用語は、指定された意味を有する。
eq=当量、
ES TOF-MS=エレクトロスプレー飛行時間型質量分光測定法、
h=時間、
H=水素原子、
Hz=ヘルツ、MHz=メガヘルツ、
min=分、
M=モル濃度、
NMR=核磁気共鳴分析法、
rt=室温、
TEA=トリエチルアミン、
v=体積
eq=当量、
ES TOF-MS=エレクトロスプレー飛行時間型質量分光測定法、
h=時間、
H=水素原子、
Hz=ヘルツ、MHz=メガヘルツ、
min=分、
M=モル濃度、
NMR=核磁気共鳴分析法、
rt=室温、
TEA=トリエチルアミン、
v=体積
[実施例1]
ホスホトリエステルIXの合成の一般的手段
無水塩化メチレン(0.4M)中のIII又はIV(2.0当量)の溶液に、室温で2-シアノエチルN,N,N',N'-テトライソプロピルホスホロジアミダイトV(2.1当量)を添加した。その後、1H-テトラゾール(2.1当量)を、20分かけて4回に分けて添加し、反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。1時間後、結果として得られるホスホロアミダイトVI又はVI"が形成された。反応混合物を、0℃に冷却し、イミダゾキノリンVII又はオキソアデニンVIII(1.0当量)及びイミダゾリウムトリフラート(1.5当量)を添加した。反応混合物を、室温まで加温させた。反応は、通常、室温で1時間後に完了した。結果として得られる亜リン酸塩IX、IX"、IX*又はIX*"を、この段階で精製できるか、又は続いて単離なしに酸化できる。
ホスホトリエステルIXの合成の一般的手段
無水塩化メチレン(0.4M)中のIII又はIV(2.0当量)の溶液に、室温で2-シアノエチルN,N,N',N'-テトライソプロピルホスホロジアミダイトV(2.1当量)を添加した。その後、1H-テトラゾール(2.1当量)を、20分かけて4回に分けて添加し、反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。1時間後、結果として得られるホスホロアミダイトVI又はVI"が形成された。反応混合物を、0℃に冷却し、イミダゾキノリンVII又はオキソアデニンVIII(1.0当量)及びイミダゾリウムトリフラート(1.5当量)を添加した。反応混合物を、室温まで加温させた。反応は、通常、室温で1時間後に完了した。結果として得られる亜リン酸塩IX、IX"、IX*又はIX*"を、この段階で精製できるか、又は続いて単離なしに酸化できる。
[実施例2]
IXの酸化のための一般的手段
塩化メチレンの溶液中のホスホトリエステルIX、IX"、IX*又はIX*"(精製又は精製されず)を、反応混合物へのt-ブチルヒドロペルオキシド(1.5当量)の添加及び室温での30分間の撹拌により酸化させた。酸化の完了後、反応混合物を、真空下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。結果として得られる保護されたホスホトリエステルを、アセトニトリル中に溶解させた(0.06M)。トリエチルアミン(アセトニトリル:TEA 1:0.35v:v)を添加し、反応混合物を、室温で、6〜18時間撹拌した。いったん脱保護が完了されると、反応混合物を、ブフナーのフィルターでろ過し、単離された固形物を、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。反応混合物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製もされうる。
IXの酸化のための一般的手段
塩化メチレンの溶液中のホスホトリエステルIX、IX"、IX*又はIX*"(精製又は精製されず)を、反応混合物へのt-ブチルヒドロペルオキシド(1.5当量)の添加及び室温での30分間の撹拌により酸化させた。酸化の完了後、反応混合物を、真空下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。結果として得られる保護されたホスホトリエステルを、アセトニトリル中に溶解させた(0.06M)。トリエチルアミン(アセトニトリル:TEA 1:0.35v:v)を添加し、反応混合物を、室温で、6〜18時間撹拌した。いったん脱保護が完了されると、反応混合物を、ブフナーのフィルターでろ過し、単離された固形物を、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。反応混合物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製もされうる。
[実施例3]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ia)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ia)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ 8.23 (bs, IH), 7.39 (t, IH), 7.22 (bs, IH), 6.93 (bs, IH), 5.25 (m, IH), 4.70 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.42 (dd, IH), 4.19 (dd, IH), 4.04 (t, 2H), 3.06 (bs, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.96 (m, 2H) 1.59 (m, 6H), 1.26 (m, 48H), 1.07 (t, 3H), 0.88 (m, 6H); 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値915.6340; 実測値915.6309.
[実施例4]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ib)の合成
R1=CH2OEt、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ib)の合成
R1=CH2OEt、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ8.05 (bs, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.09 (bs, 1H), 6.78 (bs, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.80 (bs, 4H), 4.60 (bs, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.16 (m, 51H), 0.76 (m, 6H). 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値917.6132; 実測値917.6162.
[実施例5]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ic)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ic)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C15H31
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ8.23 (bs, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.96 (bs, 1H), 4.70 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.50 (mm, 7H), 4.04 (t, 2H), 3.03 (bs, 2H), 1.94 (m 2H), 1.56 (m, 6H), 1.26(m, 52H), 1.06 (t, 3H), 0.88 (t, 6H). 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値885.6598. 実測値885.8304.
[実施例6]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Id)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C11H23CO
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Id)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C11H23CO
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ8.09 (bs, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.09 (bs, 1H), 6.81 (bs, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H), 4.22-4.76 (m, 4H), 4.31 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.93 (t, 2H, 1H), 2.93 (bs, 2H), 2.20 (dd, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 6H), 1.15 (m, 34H), 0.96 (t, 3H), 0.78 (t, 6H). 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値801.4931; 実測値801.4741.
[実施例7]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ie)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C13H27CO
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-ミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(Ie)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=n-C13H27CO
1H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ8.17 (bs, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.91 (bs, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.41 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.03 (t, 2H), 2.99 (bs, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.94 (bs, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.25 (m, 40H), 1.05 (t, 3H), 0.88 (m, 6H). 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値857.5558; 実測値857.5565.
[実施例8]
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(If)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
4-アミノ-1-[2-(1,2-ジ-O-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、化合物(If)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=0、R2=R3=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.18 (bs, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.92 (bs, 1H), 5.33 (m, 4H), 5.25 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.41 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (bs, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.57 (m, 6H), 1.27 (m, 40H), 1.05 (t, J = 7.2, 3H), 0.88 (m, 6H); 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値965.6497, 実測値965.6498.
[実施例9]
4-アミノ-1-[2-O-(エチルコレステロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4.5-c]キノリン、化合物(Ig)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=1
4-アミノ-1-[2-O-(エチルコレステロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4.5-c]キノリン、化合物(Ig)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=1
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ10.17 (bs, 1H), 9.90 (bs, 0.5H), 8.40 (bs,0.5H), 8.08 (d, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.30 (bs, 2H), 4.95-4.40 (m, 4H), 4.02 (d, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.3-2.8 (m, 3H), 2.36 (d, 1H), 2.18 (t, 1H), 2.0-1.8 (m, 8H), 1.4-0.8 (m, 39H), 0.68 (s, 3H). 陽イオンES TOF-MS [M+H]+の計算値777.5084; 実測値777.6999.
[実施例10]
4-アミノ-1-[2-O-(ブチルコレステロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4.5-c]キノリン、化合物(Ih)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=1
4-アミノ-1-[2-O-(ブチルコレステロ-3-ホスホ)エチル]-2-n-ブチル-1H-イミダゾ[4.5-c]キノリン、化合物(Ih)の合成
R1=n-Bu、Z=(CH2)2、n=1
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.01 (bs, 1H), 7.31 (bs , 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.88 (bs, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.82 (bs, 2H), 4.53 (bs, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.2-2.8 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.62-2.10 (m, 11H), 0.97-1.60 (2m, 9H), 0.86-0.95 (m, 9H), 0.68 (s, 3H); 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値803.5240, 実測値803.5923.
[実施例11]
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[N-(2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホロアミド)エチル)-4-ピペリジニルメチル]-8-ヒドロキシプリン、化合物(IIa)の合成
R=n-ブトキシ、d=1、X=CH、Y=N、m=2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[N-(2-(1,2-ジ-O-パルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホロアミド)エチル)-4-ピペリジニルメチル]-8-ヒドロキシプリン、化合物(IIa)の合成
R=n-ブトキシ、d=1、X=CH、Y=N、m=2、n=0、R2=R3=n-C15H31CO
'H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ5.17 (bs, IH), 4.32 (dd, IH), 4.20-4.09 (m, 5H), 3.98 (br t, 2H), 3.69 (br d, 3H), 3.23 (br s, I H), 1.86 (br s, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (br s, 4H), 1.42 (dd, 2H), 1.20 (m, 48H), 0.91 (t, 3H), 0.83 (t, 6H). 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値993.6768; 実測値993.6782.
[実施例12]
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[N-(2-(1,2-ジ-O-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホロアミド)エチル)-4-ピペリジニルメチル]-8-ヒドロキシプリン、化合物(IIb)の合成
R=n-ブトキシ、d=1、X=CH、Y=N、m=2、n=0、R2=R3=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[N-(2-(1,2-ジ-O-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホロアミド)エチル)-4-ピペリジニルメチル]-8-ヒドロキシプリン、化合物(IIb)の合成
R=n-ブトキシ、d=1、X=CH、Y=N、m=2、n=0、R2=R3=(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3
'H NMR (CDC13/CD3OD, 400 MHz): δ5.3 (m, 4H), 5.23 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.20 (m, 5H), 4.04 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.27 (bs, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 2.00 (m, 12H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (bs, 4H), 1.48(m, 2H), 1.30 (m, 40H), 0.97 (t, 3H), 0.88 (t, 3H). 陰イオンES TOF-MS [M-H]-の計算値1045.7082; 実測値1045.2163.
Claims (11)
- 式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(III)
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20であり、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルである)
の化合物を、式(V)
PGは、ヒドロキシル保護について適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、式(VI)
R=
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VII)
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合により、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換であるか、又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-で末端が置換されている)
の化合物と反応させて、式(IX)
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
R=
R'=
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合によりヒドロキシ、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換であるか、又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-により末端で置換されている)
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)
を含む、方法。 - 式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(IV)
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を、式(V)
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、
式(VI)"
R"=
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を式(VII)
R1は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ及びC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシから選択され、ここで前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルキルアミノ、C3〜6シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルアミノ又はC1〜6アルコキシC1〜6アルコキシは、分岐鎖又は非分岐鎖であり、場合によりヒドロキシル、アミノ、チオ、ヒドラジノ、ヒドラジド、アジド、アセチレニル、カルボキシル又はマレイミド基で末端が置換されており、
Zは、C2〜C6アルキル及びC2〜C6アルケニルから選択され、ここで前記C2〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルは、非置換又は-(O-C2〜C6アルキル)1〜6-により末端が置換されている)
の化合物と反応させて、
式(IX)"
R"=
R'=
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(I)
を含む、方法。 - 式(II)の化合物を調製する方法であって、
a)式(III)
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20であり、
R2は、Hであるか、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルであり、
R3は、直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖の、場合により不飽和のC4〜C24アシルである)
の化合物を、式(V)
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含み、
全ての他の変数は、式(II)について上で定義される通りである)
の化合物と反応させて、式(VI)
Rは、
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)の化合物を、式(VIII)
dは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Hetは、4員、5員又は6員飽和窒素複素環式環であり、ここで、X、YはCH又はNであり、並びにX及びYの少なくとも一方は、窒素原子であり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6である)
の化合物と反応させて、
式(IX)*
Rは、
R*は、
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)
を含む、方法。 - 式(II)の化合物を調製する方法であって、
a)式(IV)
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である)
の化合物を、式(V)
PGは、ヒドロキシル保護のために適切な保護基であり、これらに限定されないが、シアノエチル、メチル、エチル、ベンジル及びアリル基を含む)
の化合物と反応させて、式(VI)"
R"は、
の化合物を調製する工程、
b)式(VI)"の化合物を、式(VIII)
dは、0、1、2、3、4、5又は6であり、
Hetは、4員、5員又は6員飽和窒素複素環式環であり、ここで、X、YはCH又はNであり、並びにX及びYの少なくとも一方は、窒素原子であり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6である)
の化合物と反応させて、
式(IX)*"
R"は、
R*は、
の化合物を調製する工程、及び
c)式(IX)*"の化合物を酸化させ、ヒドロキシル保護基を除去して、式(II)
を含む、方法。 - 1H-テトラゾールが、式(III)又は式(IV)の化合物に添加される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 1H-テトラゾールが、20〜40分にわたり数回に分けて添加される、請求項5に記載の方法。
- イミダゾリウムトリフラートが、式(VII)又は(VIII)の化合物と共に添加される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 式(III)又は式(IV)の化合物及び式(V)の化合物と共に使用されるカップリング剤が2.1当量であり、式(III)又は式(IV)の化合物が2.0当量であり、式(V)の化合物が2.1当量であり、式(VII)又は式(VIII)の化合物が1.0当量であり、式(IX)、(IX)"、(IX)*又は(IX)*"の化合物のための酸化剤が1.5当量である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾリウムトリフラートが、式(VII)の化合物又は式(VIII)の化合物と共に、式(V)の化合物と式(III)の化合物又は式(IV)の化合物との反応により生成した同じ反応混合物に添加される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VI)又は(VI)"の化合物を含有する反応混合物が、式(VII)又は式(VIII)の化合物の添加の前に、0℃に冷却される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ヒドロキシル保護基がシアノエチルであり、脱保護にトリエチルアミン(TEA)が用いられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
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