ES2848648T3 - Imidazoquinolinas pegiladas como agonistas de TLR7 y TLR8 - Google Patents

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ES2848648T3 ES16809802T ES16809802T ES2848648T3 ES 2848648 T3 ES2848648 T3 ES 2848648T3 ES 16809802 T ES16809802 T ES 16809802T ES 16809802 T ES16809802 T ES 16809802T ES 2848648 T3 ES2848648 T3 ES 2848648T3
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Helene G Bazin-Lee
David A Johnson
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Abstract

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 y alcoxi C1-6-alcoxi C1-6; en donde alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1- 6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 o alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 están ramificados o sin ramificar y opcionalmente sustituidos en posición terminal con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo o maleimido; Z se selecciona entre alquilo C2-C6 y alquenilo C2-C6, en donde el alquilo C2-C6 o el alquenilo C2-C6 están sin sustituir o sustituidos en posición terminal con -(O-alquilo C2-C6)1-6-; X es O o S; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20; R2 es H o un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado; R3 es un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado.

Description

DESCRIPCIÓN
Imidazoquinolinas pegiladas como agonistas de TLR7 y TLR8
Declaración con respecto a la investigación patrocinada federalmente
El presente trabajo fue apoyado en parte por el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los EE.UU. (NIAID, por sus siglas en inglés) a tenor del contrato HHSN272200900036C (para Corixa Corporación d/b/a GlaxoSmithKline Biologicals SA).
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a agonistas del receptor de tipo Toll 7 (TLR7) y del receptor de tipo Toll (TLR8). Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos útiles como agonistas para TLR7 y/o TLR8, a compuestos útiles como adyuvantes, a procedimientos de preparación de dichos compuestos, a formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso terapéutico de los mismos.
El perfeccionamiento y la simplificación de las vacunas microbianas y el uso de antígenos de subunidades sintéticos y recombinantes para la mejora de la fabricación y seguridad de las vacunas ha dado como resultado una disminución de la potencia de las vacunas. Esto ha conducido a estudios acerca de la coadministración de adyuvantes con antígenos para potenciar la actividad de las vacunas y la débil inmunogenia de los epítopos sintéticos y recombinantes. Los adyuvantes son aditivos que potencian la respuesta inmunitaria humoral y/o la respuesta inmunitaria mediada por células a un antígeno de vacuna. El diseño de adyuvantes de vacunas, sin embargo, ha sido históricamente difícil debido a la naturaleza compleja de los mecanismos moleculares implicados en la función del sistema inmunitario. Aunque se sabe desde hace mucho tiempo que la adición de componentes microbianos potencia las respuestas inmunitarias adaptativas, no ha sido hasta recientemente que se ha demostrado que los receptores de tipo Toll (TLR) de células implicadas en la vigilancia inmunitaria, tales como las células epiteliales y las dendríticas, acoplan muchos de estos productos microbianos a través de los denominados “patrones asociados a patógenos” o PAMP, por sus siglas en inglés. Muchos adyuvantes de vacunas e inmunomoduladores independientes parecen interactuar con los miembros de la familia de TLR.
De los diez TLR conocidos que se han identificado en los seres humanos, cinco se asocian al reconocimiento de componentes bacterianos (los TLR 1, 2, 4, 5, 6) y otros cuatro (los TLR 3, 7, 8, 9) parecen estar restringidos a compartimentos citoplasmáticos y están implicados en la detección de ARN vírico (los TLR 3, 7, 8) y ADN no metilado (TLR9) (Iwasaki, A., Nat Immunol 2004, 5, 987). La activación de los TLR regula vías de señalización intracelular y conduce a la expresión génica a través de la interacción con moléculas adaptadoras intracelulares tales como MyD88, TRIF, TIRAP y TRAM (Akira, S. Nat Rev Immunol 2004, 4, 499; Takeda, K. Semin Immunol 2004, 16, 3). Estas moléculas adaptadoras pueden regular de forma diferencial la expresión de citocinas inflamatorias/quimiocinas e interferones de tipo I (IFN-a/p), que pueden conducir a la potenciación preferencial de la respuesta inmunitaria humoral y la respuesta inmunitaria mediada por células específicas de antígeno (Zughaier, S. Infect Immun 2005, 73, 2940). La inmunidad humoral es la principal línea de defensa contra patógenos bacterianos, mientras que la inducción de linfocitos T citotóxicos (LTC) parece ser crucial para la inmunidad protectora en caso de enfermedad vírica y cáncer.
Actualmente, un grupo de sales de aluminio conocidas como alumbre son los adyuvantes dominantes utilizados en vacunas humanas. Pero el alumbre normalmente solo potencia la inmunidad humoral (Th2) y generalmente se usa por vía intramuscular debido a su toxicidad local por otras vías (por ejemplo, la inoculación subcutánea o intradérmica conduce a granulomas) (Aguilar, J. Vaccine 2007, 25, 3752). Otros efectos secundarios potenciales del alumbre incluyen el aumento de la producción de IgE, la alergenicidad y la neurotoxicidad. Por tanto, se necesitan nuevos adyuvantes de vacunas seguros y eficaces que sean capaces de estimular tanto la respuesta inmunitaria de anticuerpos como la respuesta inmunitaria de tipo Th1 y que sean compatibles con diferentes vías de administración y formulaciones antigénicas.
En el caso de la activación de TLR7 y de TLR8, se han identificado unas pocas clases diferentes de miméticos de molécula pequeña de los ligandos de ARNmp vírico naturales (ricos en U y/o G). Éstos incluyen ciertos compuestos antivíricos relacionados con metabolitos de guanosina oxidados (oxoguanosinas), que interactúan principalmente con TLR7 (Heil, F. Eur J Immunol 2003, 33, 2987; Hemmi, 2002) y derivados de adenina que se acoplan con TLR7 y/o TLR8. La capacidad estimulante inmunitaria de estos compuestos se ha atribuido a las vías de señalización dependientes de TLR/MyD88 y a la producción de citocinas, incluyendo IL-6 e interferones de tipo I (en particular, el interferón a) y de tipo II. La activación de TLR7 o TLR8 conduce a la regulación positiva de moléculas coestimuladoras (por ejemplo, CD-40, CD-80, CD-86) y moléculas del CMH de clase I y II en las células dendríticas (CD). Las CD son las células principales del sistema inmunitario implicadas en la captación y la presentación de antígenos a los linfocitos T. Las células dendríticas plasmacitoides (CDp), que expresan preferencialmente TLR7, son células productoras profesionales de interferón a; mientras que las células dendríticas mieloides (CDm) expresan TLR8. La activación de TLR8 en las CDm conduce a la producción preferencial de citocinas proinflamatorias tales como IL-12, TNF-a y IFN-y y a la inmunidad mediada por células (IMC).
Una clase de derivados de adenina que ha recibido una considerable cantidad de atención son las 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas (IQ). Se descubrió que el miembro prototípico de esta clase, el imiquimod (R847, S-26398), era eficaz contra las infecciones genitales por el virus del papiloma, la queratosis actínica y el carcinoma de células basales cuando se aplica por vía tópica en forma de crema. Sin embargo, el imiquimod tiene una actividad inductora de interferón relativamente baja y las preparaciones tanto orales como tópicas tienen efectos secundarios. De hecho, se han notificado efectos secundarios graves en un ensayo clínico de virus de la hepatitis C (VHC) con imiquimod. La gran “huella” inmunológica de los agonistas de TLR7 ha conducido, en general, a preocupaciones acerca de la toxicidad. Recientemente se han suspendido ensayos clínicos con otro agonista de TLR7, ANA-975, un derivado de oxoguanosina, debido a problemas de toxicidad.
Como terapia de primera línea para la enfermedad por virus de la hepatitis C (VHC), las combinaciones de interferón pueden ser muy eficaces en la reducción de la carga vírica y, en algunos sujetos, en la eliminación de la replicación vírica. Sin embargo, muchos pacientes no muestran una respuesta vírica sostenida y en estos pacientes la carga vírica no se controla. Adicionalmente, la terapia con interferón inyectado puede asociarse a un número de efectos adversos no deseados que se ha demostrado que afectan al cumplimiento (Dudley T, O'Donnell K, Haydon G, Mutimer D. Gut, 2006, 55 (9): 1362-3). La administración de un compuesto de molécula pequeña que pudiera estimular la respuesta inmunitaria innata, incluyendo la activación de interferones de tipo I y otras citocinas, podría llegar a ser una estrategia importante para el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas, incluyendo las infecciones víricas. Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene el potencial de identificar compuestos que pueden ser útiles no solo en enfermedades infecciosas sino también en el cáncer (Krieg. Curr. Oncol. Rep. 2004; 6 (2): 88-95), en enfermedades alérgicas (Moisan y col., Am J. Physiol Lung Cell Mol. Physiol. 2005; 290 (5): L987-95), en otras afecciones inflamatorias tales como la enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Nahoum S., Cell 2004, 23; 118 (2): 229-41) y como adyuvantes de vacunas (Persing y col. Trends Microbiol. 2002; 10 (Supl 10): S32-7).
Otro miembro de la clase de IQ de ligandos de TLR7/8 y un derivado de un metabolito del imiquimod es el resiquimod. El resiquimod (R-848, S-28609) también activa el TLR7 en macrófagos y CD de una manera dependiente de MyD88, ya sea directamente o indirectamente a través de una molécula accesoria y regula positivamente moléculas coestimuladoras y el CMHI/II en las CD. Pero a diferencia del imiquimod, el resiquimod, más potente y tóxico, es también un ligando para la señalización de TLR8, lo que conduce a la reversión de la función del linfocito regulador CD4+ (Treg). Usando células HEK293 transfectadas, se ha demostrado recientemente que los agonistas de TLR7 son más eficaces en la generación de IFN-a y citocinas reguladas por IFN, mientras que los agonistas de TLR8 fueron más eficaces en la inducción de citocinas proinflamatorias tales como TNF-a y IL-12, lo que sugiere que la activación de TLR7 puede ser más importante para las respuestas de anticuerpos (respuestas de tipo Th2) mientras que la activación de TLR8 podría conducir a respuestas inmunitarias de iMc o de tipo Th1. Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, muchos agonistas de TLR7/8 con frecuencia muestran propiedades tóxicas, son inestables y/o tienen efectos inmunoestimuladores no sustanciales. Por tanto, el descubrimiento y el desarrollo de adyuvantes eficaces y seguros que activen TLR7 y/o TLR8 es esencial para la mejora de la eficacia y la seguridad de vacunas existentes y nuevas a través de ayudar a controlar la magnitud, la dirección y la duración de la respuesta inmunitaria contra antígenos.
A diferencia de TLR2 y TLR4, que reconocen PAMP sobre las superficies celulares, los PAMP de TLR7/8 se detectan en los compartimientos endosómicos/lisosómicos y requieren la maduración endosómica. La captación celular es un requisito previo para la activación celular en el caso de ligandos de TLR7/8 naturales y zenobióticos tales como imiquimod y resiquimod. Por tanto, las estrategias que aumentarían la penetración del ligando de TLR7/8 en las CD y otras células inmunitarias podrían potenciar la activación de TLR y la eficacia de la vacuna, así como mejorar los efectos tóxicos.
La capacidad estimulante inmunitaria de ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas antivíricas/antitumorales (Gerster, J. F, y col. J. Med. Chem. 2005, 48, 3481-3491), tales como imiquimod, se ha atribuido principalmente a la activación de TLR7 en células dendríticas plasmacitoides y células B y a la inducción de interferones de tipo I (IFNa/p) y citocinas reguladas por IFN (Miller, R. L.; Meng, T.-C.; Tomai, M. A. Drug News Perspect. 2008, 21, 69-87).
Los agonistas de TLR7/8 en los que una imidazoquinolina se conjuga con un fosfolípido o fosfonolípido tienen respuestas inmunitarias potenciadas. Se ha sugerido que estos agonistas podrían mejorar las respuestas inmunitarias debido a la interacción directa de estos compuestos con TLR7 y/o TLR7/8 endosómicos y/o la interacción de un metabolito activo después de la acción enzimática. (documento WO2010/048520).
Sumario de la invención
Como primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en la que
Ri se selecciona entre H, alquilo Ci-6, alquilamino Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquil Ü3-6-alquilo Ci-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilamino C1-6 y alcoxi Ci-6-alcoxi C1-6; en el que el alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilamino C1-6 o alcoxi Ci-6-alcoxi C1-6 está ramificado o sin ramificar y opcionalmente sustituido en posición terminal con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo o maleimido;
Z se selecciona entre alquilo C2-C6 y alquenilo C2-C6 , en el que el alquilo C2-C6 o alquenilo C2-C6 está sin sustituir o sustituido en posición terminal con -(O-alquilo C2-C6) i -6-;
X es O o S;
n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20;
R2 es H o un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado;
R3 es un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). La composición puede comprender adicionalmente un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I). Este procedimiento comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
HO-------- (alquilo
Figure imgf000004_0002
con un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000004_0003
en la que GP es un grupo protector adecuado para la protección de hidroxilo, que incluye, pero no se limita a grupo cianoetilo, metilo, etilo, bencilo y alilo
para preparar un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000005_0001
en la que
R es
Figure imgf000005_0002
todas las demás variables son como se han definido anteriormente para la fórmula (I);
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000005_0003
en la que GP es un grupo protector adecuado para la protección de hidroxilo, que incluye, pero no se limita a grupo cianoetilo, metilo, etilo, bencilo y alilo;
todas las demás variables son como se han definido anteriormente para la fórmula (I);
c) oxidar un compuesto de fórmula (IX) y eliminar el grupo protector de hidroxilo para obtener un compuesto de fórmula (I);
d) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona otro procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I). Este procedimiento comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
con un compuesto de H-fosfonato de fórmula
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
en la que todas las variables son como se han descrito anteriormente para la fórmula (I)
para preparar un compuesto de fórmula (I);
b) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad de TLR7 y/o TLR8 en un sujeto; un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de la infección vírica por hepatitis C en un sujeto; un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento del carcinoma de células basales en un sujeto; un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de la queratosis actínica en un sujeto; un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de la infección vírica por papiloma genital en un sujeto y un compuesto de fórmula (I) para su uso como adyuvante en una vacuna.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad de TLR7 y/o TLR8.
Se describen aspectos adicionales de la presente invención en la descripción de realizaciones, ejemplos y reivindicaciones particulares a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: respuesta de NFkB de células (A) HEK293-hTLR7 y (B) HEK293-hTLR8 tratadas durante 24 horas con análogos PEGilados. La señalización corriente abajo de los receptores hTLR7/8 se monitorizó a través de la secreción de SEAP mediada por NFkB. El perfil de actividad de cada compuesto se cuantificó a través de la medición de la actividad de SEAP en el sobrenadante de cultivo de células HEK293.
Figura 2: inducción de TNF-a a partir de CMSPh mediante imidazoquinolinas PEGiladas.
Figura 3: inducción de IFN-a a partir de CMSPh mediante imidazoquinolinas PEGiladas.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" o “un compuesto de fórmula (I)” significa un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
en la que
Ri se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilamino C1-6 y alcoxi Ci-6-alcoxi C1-6; en el que el alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 o alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 está ramificado o sin ramificar y opcionalmente sustituido en posición terminal con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo o maleimido;
Z se selecciona entre alquilo C2-C6 y alquenilo C2-C6, en el que el alquilo C2-C6 o alquenilo C2-C6 está sin sustituir o sustituido en posición terminal con -(O-alquilo C2-C6)1-6-;
X es O o S;
n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20;
R2 es H o un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado;
R3 es un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado.
En una realización de la invención, R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquilamino C1-6 y alcoxi C1-6 en el que el alquilo C1-6, alquilamino C1-6 o alcoxi C1.6 está ramificado o sin ramificar y opcionalmente sustituido en posición terminal con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo o maleimido;
En una realización preferida, R1 es alquilo C1-6, por ejemplo, alquilo C1-4, tal como butilo, en particular n-butilo.
En otra realización preferida, Z es alquilo C2-C6 en el que el alquilo C2-C6 está sin sustituir o sustituido en posición terminal con -(O-alquilo C2-C6)1-6-. En una realización de este tipo, Z es alquilo C2-C6 sin sustituir. En una realización preferida, Z es (CH2)2.
En otra realización preferida X es O.
En otra realización de la invención, n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12.
En otra realización de la invención, n es 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12.
En otra realización de la invención, n es 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9.
En otra realización preferida, n se selecciona entre 3, 6 y 9.
En otra realización preferida, n se selecciona entre 3 y 6.
En otra realización preferida de la invención, n es 3.
En otra realización preferida de la invención, n es 6.
En otra realización preferida de la invención, n es 9.
En otra realización de la invención, R2 es un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado, por ejemplo, un acilo C4-C24 saturado, de cadena lineal, en particular C10-C20, tal como acilo C16.
En otra realización de la invención, R3 es un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado, por ejemplo, un acilo C4-C24 saturado, de cadena lineal, en particular C10-C20, tal como acilo C16. En una realización, R2 y R3 son iguales. En una realización alternativa, R2 y R3 son diferentes.
En otra realización preferida de la invención, R2 es acilo C16 sin ramificar (palmitoílo, COC15H31).
En otra realización preferida de la invención, R3 es acilo C16 sin ramificar (palmitoílo, COC15H31).
En otra realización preferida de la invención, R2 es H y R3 es n-C^H 31CO.
En una realización preferida de la invención, Ri es alquilo Ci-a; Z es alquilo C2-C6 en el que el alquilo C2-C6 está sin sustituir o sustituido en posición terminal con -(O-alquilo C2-Ca)i-a-; X es O; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; R2 es un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado y R3 es un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado.
En otra realización preferida de la invención, R1 es alquilo C ^ ; Z es alquenilo C2-Ca sin sustituir; X es O; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11 o 12; R2 es un acilo C4-C24 de cadena lineal, insaturado y R3 es un acilo C4-C24 de cadena lineal, insaturado.
En otra realización preferida de la invención, R1 = n-butilo; Z es (CH2)2 ; n se selecciona entre 3, 6 y 9; R2 es acilo C1a y R3 es acilo C1a.
Se seleccionan ejemplos específicos de compuestos particulares de la presente invención entre el grupo que consiste en:
4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-etilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-trietilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hexaetilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-nonaaetileneglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto preferido de la invención es 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-trietilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-trietilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma cristalina. En otra realización, 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-snglicero-3-trietilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina está en forma de una sal de colina.
Otro compuesto preferido de la invención es 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hexaetilenglicol-fosfo)etil]-2-nbutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hexaetilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma cristalina. En otra realización, 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-snglicero-3-hexaetilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina está en forma de una sal de colina.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de éstos están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. La presente invención también abarca los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de acuerdo con la presente invención se determinarán fácilmente por un experto en la materia e incluirán, por ejemplo, las sales preparadas a partir de bases orgánicas o inorgánicas tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato ácido de litio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, así como tercbutóxido de potasio y bases orgánicas tales como dietilamina, lisina, arginina, colina, tris (hidroximetil) aminometano (trometamina), trietanolamina, dietanolamina y etanolamina.
Cuando se usan en medicina, las sales de un compuesto de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables, pero pueden usarse convenientemente sales farmacéuticamente inaceptables para preparar la base libre correspondiente o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Como se usa en el presente documento, el término “solvato” se refiere a una forma cristalina que contiene el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua (produciendo de este modo hidratos), metanol, etanol o ácido acético. En lo sucesivo en el presente documento, la referencia a un compuesto de fórmula (I) es a cualquier forma física de ese compuesto, a menos que se especifique una forma particular, sal o solvato del mismo.
Los procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a Edición, Vol 1: Principles And Practice.
Los compuestos de la invención de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, todos los cuales están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. La forma o formas polimórficas más termodinámicamente estables de los compuestos de la invención son de particular interés.
Pueden caracterizarse y diferenciarse formas polimórficas de compuestos de la invención usando un número de técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero no limitadas a, difracción de rayos X de polvo (DRXP), espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopía Ramán, calorimetría diferencial de barrido (CDB), análisis termogravimétrico (ATG) y resonancia magnética nuclear de estado sólido (RMNes).
Se apreciará a partir de lo anterior que se incluyen dentro del ámbito de la invención hidratos, isómeros y formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos.
Como será evidente para los expertos en la materia, en los procedimientos que se describen a continuación para la preparación de compuestos de fórmula (I), ciertos intermedios, pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto. Los términos aplicados a cualquier intermedio empleado en el procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) tienen los mismos significados que se han señalado anteriormente con respecto a compuestos de fórmula (I). Se conocen en la técnica procedimientos para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de dichos intermedios y son análogos al procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).
En una realización, los compuestos de fórmula (I) son agonistas de TLR7 y/o TLR8. Como se usa en el presente documento, el término “agonista” se refiere a compuestos que presentan actividad de TLR7 y/o TLR8 en el Ensayo HEK 293 que se describe a continuación y/o inducen IFN-a y/o TNF-a en el Ensayo de Inducción de Citocinas que se describe a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en terapia de sujetos tales como mamíferos y, en particular, seres humanos. En particular, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de una afección mediada por actividad de TLR7 y/o TLR8 en un sujeto tal como un mamífero, en particular, un ser humano. Como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” incluye la prevención de la aparición de los síntomas de la afección o enfermedad en el sujeto, la prevención de la reaparición de síntomas de la afección o enfermedad en el sujeto, el retraso de la reaparición de síntomas de la afección o enfermedad en el sujeto, la disminución de la gravedad o frecuencia de síntomas externos de la afección o enfermedad en el sujeto, retrasando o eliminando la progresión de la afección y la eliminación parcial o total de síntomas de la enfermedad o afección en el sujeto.
Los compuestos de la invención inducen interferón-a, TNF-a, IL-12 y otras citocinas inmunoestimuladoras. La amplitud de la inducción de citocinas se modula mediante la longitud del resto PEGilado. Estos compuestos pueden poseer un perfil de actividad-toxicidad mejorado en comparación con inductores de citocinas conocidos cuando se usan como adyuvantes para antígenos de vacuna en el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades infecciosas y del cáncer.
Las afecciones que pueden estar mediadas por la actividad de TLR7 y/o TLR8 y/o IFN-a incluyen, pero no se limitan a, inflamación, incluyendo pero no limitada a enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo retardado, ateroesclerosis, pancreatitis, gastritis, osteoartritis, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria, bronquiolitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, fibrosis quística y dermatitis; enfermedades autoinmunitarias incluyendo, pero no limitadas a artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjoegren, espondilitis anquilosante, esclerodermia, diabetes, rechazo de injerto, incluyendo la enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; enfermedades infecciosas incluyendo, pero no limitadas a, las provocadas por el virus de la hepatitis (por ejemplo, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C), el virus de inmunodeficiencia humana, el virus del papiloma, el virus del herpes, virus respiratorios (por ejemplo, el virus de la gripe, el virus sincitial respiratorio, el rinovirus, el metaneumovirus, el virus paragripal, el SARS) y el virus del Nilo Occidental; infecciones microbianas provocadas, por ejemplo, bacterias, hongos o protozoos incluyendo, pero no limitadas a, tuberculosis, neumonía bacteriana, aspergilosis, histoplasmosis, candidiasis, neumocistosis, lepra, clamidia, enfermedad criptocócica, criptosporidiosis, toxoplasmosis, leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis; diversos cánceres, en particular el tratamiento de cánceres que se sabe que son sensibles a la inmunoterapia que incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, melanoma, leucemia, linfomas y cáncer de ovario; carcinoma de células basales; queratosis actínica; infecciones víricas por papiloma genital; y regeneración del hígado.
Diversos cánceres, en particular el tratamiento de cánceres que se sabe que son sensibles a la inmunoterapia que incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, melanoma, leucemia, linfomas y cáncer de ovario; carcinoma de células basales; queratosis actínica; infecciones víricas por papiloma genital; y regeneración del hígado.
Se apreciará por los expertos en la materia que las referencias en el presente documento a tratamiento o terapia se extienden a la profilaxis, así como al tratamiento de afecciones establecidas.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden ser útiles como agentes terapéuticos.
Se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la infección vírica por hepatitis C en un sujeto, tal como un mamífero, en particular un ser humano.
Se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento del carcinoma de células basales en un sujeto, tal como un mamífero, en particular un ser humano.
Mediante el tratamiento de la dislipidemia, actualmente se cree que los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de la queratosis actínica en un sujeto tal como un mamífero, en particular un ser humano.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la infección vírica por papiloma genial en un sujeto, tal como un mamífero, en particular un ser humano.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como adyuvante de vacuna en un sujeto, tal como un mamífero, en particular un ser humano.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que se requiere para conseguir el efecto terapéutico o biológico deseado dependerá de un número de factores tales como el uso al que se destina, el medio de administración, el receptor y el tipo y la gravedad de la afección o enfermedad que se trata y quedará en última instancia a discreción del médico o veterinario especialista. Esta dosis puede administrarse como una sola dosis unitaria o como varias dosis unitarias separadas o como una infusión continua. Serían aplicables dosificaciones similares para el tratamiento de otras enfermedades, afecciones y terapias en seres humanos.
Si bien es posible que, para su uso en terapia, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) puede administrarse como producto químico en bruto, normalmente se presenta como ingrediente activo de una composición o formulación farmacéutica. En consecuencia, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El vehículo o vehículos y/o diluyente o diluyentes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. En una realización particular, el compuesto está en forma cristalina. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I) con uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o una fracción de una dosis terapéuticamente eficaz de manera que puedan administrarse formas de dosificación unitarias múltiples en un momento dado para conseguir la dosis terapéuticamente eficaz deseada. Son formulaciones de dosificación unitaria preferidas aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha indicado anteriormente, o una fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Pueden adaptarse formulaciones farmacéuticas para la administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas formulaciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con el vehículo o vehículos o excipiente o excipientes.
Pueden presentarse formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral como unidades individuales tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un vehículo oral, inerte, atóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como un hidrato de carbono comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente y llenando vainas de gelatina formadas. Pueden añadirse deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de rellenado. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o precomprimiendo, añadiendo un lubricante y disgregante y prensando en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de la máquina de comprimidos y el resultado son precomprimidos imperfectamente conformados rotos en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los troqueles formadores de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal e estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada después se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un vehículo inerte fluido y pueden comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o trituración. Puede proporcionarse un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento de pulido de cera. Pueden añadirse colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Pueden prepararse fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico atóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo atóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para la administración oral pueden microencapsularse. La formulación también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, revistiendo o embebiendo material en forma de partículas en polímeros, cera o similares.
Un compuesto de fórmula (I) también puede administrarse en forma de sistemas de entrega de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos lípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfolípidos tales como fosfatidilcolinas.
Un compuesto de fórmula (I) también puede administrarse en forma de sistemas de entrega de nanopartículas, tales como nanopartículas lipídicas sólidas o microesferas.
Un compuesto de fórmula (I) también puede administrarse como un sistema de entrega de emulsión, tal como una emulsión de aceite en agua.
Un compuesto de fórmula (I) también puede entregarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármacos direccionables. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches individuales destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede entregarse desde el parche mediante iontoforesis como se describe en general en 1986 Pharmaceutical Research 3: 318.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las composiciones se aplican preferentemente en forma de una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base de pomada ya sea parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen colirios en los que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden presentarse en forma de supositorios o en forma de enemas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, que se administra de la manera en que se toma el rapé, es decir, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en el vehículo es un líquido, para la administración en forma de una pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos finos o nieblas de partículas finas, que pueden generarse por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados y dosificados.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Ha de entenderse que, además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
En los usos descritos anteriormente, un compuesto de fórmula (I) puede emplearse solo, en combinación con uno o más de otros compuestos de fórmula (I) o en combinación con otros agentes terapéuticos. Por tanto, la presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden adicionalmente uno o más agentes terapéuticos. En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden adicionalmente una vacuna. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agonistas de TLR3, agonistas de TLR4 u otros agonistas de receptores de inmunidad innata, por ejemplo, agonistas del dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD), agonistas del gen inducible por ácido retinoico (RIG) y agonistas del estimulador de genes de interferón (STING). Un compuesto de fórmula (I) puede emplearse adicionalmente con una sal metálica tal como una sal de aluminio.
Los usos que emplean estas combinaciones pueden comprender la administración del compuesto de fórmula (I) y otro agente terapéutico simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando se combinan en la misma composición, se apreciará que los compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la composición y pueden formularse para la administración. Cuando se formulan por separado, pueden proporcionarse en cualquier formulación conveniente, de una manera tal como se conoce para dichos compuestos en la técnica.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) en combinación con otro agente terapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los expertos en la materia. La dosis apropiada del compuesto o compuestos de fórmula (I) y el otro agente o agentes terapéuticamente activos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado y están dentro de la experiencia y el criterio del médico especialista.
Los compuestos de la invención pueden fabricarse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado de química orgánica.
Adicionalmente, será evidente para los expertos en la materia que ciertas etapas de reacción pueden realizarse más eficientemente mediante la instalación de grupos protectores antes de la reacción, que se retiran posteriormente. La elección de los grupos protectores, así como de técnicas generales para su instalación y retirada están dentro de la habilidad de los expertos en la materia. Se apreciará por los expertos en la materia que ciertos sistemas de anillos representados en la estructura de anillo genérica requerirán el uso de un grupo protector para minimizar la posibilidad de que se produzcan reacciones secundarias no deseadas. El grupo protector puede instalarse fácilmente mediante procedimientos contenidos en la bibliografía y análogamente puede retirarse una vez que ya no sea necesario.
De acuerdo con un procedimiento, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse usando el procedimiento representado en el Esquema 1, a continuación.
Esquema 1
Figure imgf000013_0001
en el que
GP es un grupo protector adecuado para la protección de hidroxilo, que incluye, pero no se limita a grupo cianoetilo, metilo, etilo, bencilo y alilo;
R es
Figure imgf000013_0002
R' es
Figure imgf000013_0003
todas las demás variables son como se han definido anteriormente para la fórmula (I).
En general, el procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se representa en el Esquema 1 comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (V) para preparar un compuesto de fórmula (VI);
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) para preparar un compuesto de fórmula (IX); y
c) oxidar un compuesto de fórmula (IX) y eliminar el grupo protector de hidroxilo para obtener un compuesto de fórmula (I);
d) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente.
Esquema 2
Figure imgf000014_0001
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 y alcoxi C1-6-alcoxi C1-6; en el que el alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 o alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 está ramificado o sin ramificar y opcionalmente sustituido en posición terminal con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo o maleimido;
Z se selecciona entre alquilo C2-C6 y alquenilo C2-C6, en el que el alquilo C2-C6 o alquenilo C2-C6 está sin sustituir o sustituido en posición terminal con -(O-alquilo C2-C6)1-6-;
X es O o S;
R2 es H o un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado;
R3 es un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado.
n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20.
En otro aspecto, la presente invención proporciona otro procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I). Este procedimiento comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de H-fosfonato de fórmula (X) para formar un compuesto de fórmula (I);
b) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente.
En una realización, un compuesto de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2 en el que la etapa a) utiliza procedimientos descritos en Crossman, y col. J Chem Soc, Perkin Trans I, 1997, 2769, Westerduin, y col. Tet Lett, 1986, 15, 6271; o Nikolaev, y col., Carbohydr Res, 1990, 204, 65.
Basándose en estos ejemplos y la divulgación contenida en el presente documento un experto en la materia puede convertir fácilmente compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos.
Los siguientes ejemplos tienen por objeto solamente la ilustración y no tienen por objeto limitar el ámbito de la invención de modo alguno, definiéndose la presente invención por las reivindicaciones.
En los ejemplos, los siguientes términos tienen el significado designado:
eq = equivalentes;
EM-TDV EN = espectroscopía de masas tiempo de vuelo con electronebulización;
h = horas;
H = átomo de hidrógeno;
Hz = hercios; mHz = megahercios;
CL-EM: cromatografía líquida-espectroscopía de masas;
min = minutos;
ml = mililitro;
M = molar;
RMN = resonancia magnética nuclear;
ta = temperatura ambiente;
TEA = trietilamina;
|jg = microgramo;
|jl = microlitro;
v = volumen.
Ejemplo 1: Procedimiento general para la síntesis de compuesto de fórmula
(I)
Figure imgf000015_0001
a) reacción de un compuesto de fórmula (III) (preparado de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, Bioorg Med Chem, 2013, 21, 3066; ChemBioChem, 2012, 13, 2331; Chem Eur J, 2006, 6, 111), con un reactivo de fosfordiamidita de fórmula (II) (disponible en el mercado) de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica; b) reacción de un compuesto de fórmula (IV) (no aislado) in situ con una imidazoquinolina de fórmula (VII) (Gerster y col., J. Med. Chem., 2005, 48, 3481; Izumi y col., Bioorg Med Chem, 2003, 11, 2541) de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica;
c) oxidación de un compuesto de fórmula (VIII) y retirada del grupo protector de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para producir un compuesto de fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (III) (2,0 eq) y N,N,N',N'-tetraisopropilfosfordiamidita de 2-cianoetilo de fórmula (II) (2,1 eq) se disolvieron en cloruro de metileno anhidro (0,4 M) a temperatura ambiente. Se añadió 1H-tetrazol (2,1 eq) en cuatro porciones durante 20 min y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron imidazoquinolina de fórmula (VII) (1,0 eq) y triflato de imidazolio (1,5 eq) y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Por lo general, la reacción se completó después de 1 h a ta. El fosfito resultante de fórmula (VIII) puede purificarse en esta etapa (después de la reducción del volumen mediante concentración al vacío) o puede oxidarse posteriormente mediante adición de hidroperóxido de t-butilo (1,5 eq) a la mezcla de reacción y agitación a ta durante 30 min. Después de la terminación de la oxidación, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. El fosfotriéster protegido resultante se disolvió en acetonitrilo (0,06 M). Se añadió trietilamina (acetonitrilo:TEA 1:0,35 v:v) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 a 18 h. Una vez que la desprotección era completa, la mezcla de reacción se filtró sobre un filtro de Büchner y el sólido aislado se aclaró con acetonitrilo y se secó a alto vacío o se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Ejemplo 2: Síntesis de 4-ammo-1-[2-(1,2-dipalmitoN-sn-glicero-3-etMengNcol-fosfo)etN]-2-n-butiMH-imidazo[4,5-c]quinolina. Designado Compuesto 2 en los resultados de HEK293.
Figure imgf000016_0001
Se preparó 4-ammo-1-[2-(1,2-dipalmitoN-sn-glicero-3-etMengNcol-fosfo)etN]-2-n-butiMH-imidazo[4,5-c]quinolina con un rendimiento del 66 % siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 88,19 (sa, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (sa, 1H), 6,93 (sa, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,83 (sa, 2H), 4,58 (sa, 2H), 4,39 (dd, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,02 (dd, 2H), 3,68 (m, 4H), 2,98 (sa, 2H), 2,31 (dd, 4H), 1,93 (sa, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,25 (m, 48H), 1,03 (t, 3H), 0,86 (t, 6H); EM-TDV EN negativo calculado para [M-H]- 957,6445, encontrado 957,6414.
Ejemplo 3: Síntesis de 4-ammo-1-[2-(1,2-dipalmitoN-sn-glicero-3-trietNengMcol-fosfo)etN]-2-n-butiMH-imidazo[4,5-c]quinolina Designado Compuesto 3 en los resultados de HEK293.
Figure imgf000016_0002
Se preparó 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-trietilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina con un rendimiento del 62 % siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 88,23 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,74 (da, 2H), 4,63 (da, 2H), 4,34 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 12H), 3,04 (ta, 2H), 2,31 (dd, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 6H), 1,26 (m, 48H), 1,04 (t, 3H), 0,88 (t, 6H); EM-TDV EN negativo calculado para [M-H]- 1045,6970, encontrado 1045,6855.
Ejemplo 4: Síntesis de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hexaetilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina Designado Compuesto 4 en los resultados de HEK293.
Figure imgf000016_0003
Se preparó 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hexaetilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina con un rendimiento del 76 % siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 88,18 (sa, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,18 (sa, 1H), 6,97 (sa, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,67 (sa, 2H), 4,33 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,57-3,71 (m, 26H), 3,01 (sa, 2H), 2,31 (dd, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 6H), 1,25 (m, 48 H), 1,04 (t, 3H), 0,87 (t, 6H); EM-TDV EN negativo calculado para [M-H]- 1177,7756, encontrado 1177,9063.
Ejemplo 5: Síntesis de 4-ammo-1-[2-(1,2-dipalmitoN-sn-gNcero-3-nonaetNengNcol-fosfo)etN]-2-n-butiMH-imidazo[4,5-c]quinolina Designado Compuesto 5 en los resultados de HEK293.
Figure imgf000017_0001
Se preparó 4-ammo-1-[2-(1,2-dipalmitoN-sn-gNcero-3-nonaetNengNcol-fosfo)etN]-2-n-butiM H-imidazo[4,5-c]quinolina con un rendimiento del 53 % siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 88,19 (sa, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,19 (sa, 1H), 6,96 (sa, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,50-4,80 (ma 4H), 4,35 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,03 (sa, 2H), 3,58-3,71 (m, 33H), 3,03 (sa, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,30 (dd, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 6H), 1,25 (m, 48H), 1,04 (t, 3H), 0,88 (t, 6H); EM-TDV EN negativo calculado para [M-H]- 1309,8543, encontrado 1310,0106.
Ejemplo 6: Ensayo de unión de HEK293
La determinación de la actividad agonista de TLR se realizó usando el ensayo de unión de HEK293. Este ensayo mide la selectividad para TLR7 y TLR8 y la potencia de los compuestos sometidos a ensayo. Se obtuvieron células HEK293 que expresan TLR7 o TLR8 humanos y gen indicador de Fosfatasa Alcalina Embrionaria Secretada (SEAP) sensible a NFkB de InvivoGen (San Diego, CA). Estas células se mantuvieron en medios de cultivo de Medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Grand Island, NY), suero bovino fetal al 10 % (FBS) (Sigma, San Luis, Misuri) y antibióticos de selección (Invitrogen e Invivogen). Se estimularon HEK293 transfectadas establemente con TLR7 humano (hTLR7) o TLR8 humano (hTLR8) durante 24 h con formulaciones acuosas de compuestos y se analizaron sobrenadantes de los cultivos para detectar la activación de NFkB usando el kit colorimétrico de detección de SEAP QuantBlue (InvivoGen).
Los compuestos 2, 3, 4 y 5 son como se han descrito anteriormente. El compuesto 1 es 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoilsn-glicero-3-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. Se incluye, aunque no es un derivado PEGilado, para demostrar el aumento de actividad de TLR7/8 y la inducción de citocinas cuando se introduce un resto PEGilado en el Compuesto 1.
Los resultados del ensayo de unión de HEK293 se muestran en la Figura 1 y se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1:
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 7: Ensayo para medir la inducción de citocinas
Se evaluaron análogos PEGilados para la inducción de citocinas en células mononucleares de sangre periférica humana (CMSPh).
Preparación de CMSPh
Se aislaron CMSP humanas primarias de sangre fresca de donantes sanos a través de separación por gradiente de Ficoll y se sembraron a 0,5 x 106 células/pocillo en placas de cultivo tisular de 96 pocillos (RPMI-1640 más FBS al 10 %). Las CMSPh se mantuvieron con medio de cultivo RPMI-1640 (Invitrogen, Grand Island, NY), antibióticos (Invitrogen) y FBS al 10 % (Sigma).
Incubación y ensayos para interferón-alfa y TNF-alfa
Las CMSPh se estimularon durante 24 h con formulaciones acuosas de Compuestos 1-5. Se analizaron sobrenadantes de cultivo para detectar la inducción de TNF-a usando kits múltiplex (kits multiplex FluoroKine de R&D Systems, Minneapolis, MN) y para detectar la inducción de IFN-a usando el kit de ELISA VeriKine de IFN-a humano (Pestka Biomedical Laboratories, Inc., Piscataway, NJ). La inducción de TNF-a a partir de CMSPh se muestra en la Figura 2. La inducción de IFN-a a partir de CMSPh se muestra en la Figura 3.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula (I):
Figure imgf000019_0001
en la que
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6 , alquilamino C1-6, alcoxi C1-6 , cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 , cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6 , cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 , alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 y alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 ; en donde alquilo C1-6 , alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6 , cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6 , alcoxi C1-6-alquilo C1-6 , alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 o alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 están ramificados o sin ramificar y opcionalmente sustituidos en posición terminal con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo o maleimido;
Z se selecciona entre alquilo C2-C6 y alquenilo C2-C6 , en donde el alquilo C2-C6 o el alquenilo C2-C6 están sin sustituir o sustituidos en posición terminal con -(O-alquilo C2-C6)1-6-;
X es O o S;
n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20;
R2 es H o un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado;
R3 es un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es n-butilo.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de cualquier reivindicación anterior en el que Z es (CH2)2.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de cualquier reivindicación anterior en el que X es O.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de cualquier reivindicación anterior en el que n se selecciona entre 3 o 6.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de cualquier reivindicación anterior en el que R2 es acilo C16 sin ramificar (palmitoílo, COC15H31).
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de cualquier reivindicación anterior en el que R3 es acilo C16 sin ramificar (palmitoílo, COC15H31).
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 = n-butilo; Z es (CH2)2 ; n se selecciona entre 3, 6 y 9; R2 es acilo C16 sin ramificar (palmitoílo, COC15H31) y R3 es acilo C16 sin ramificar (palmitoílo, COC15H31).
9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-etilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-trietilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hexaetilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-nonaetilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. El compuesto de la reivindicación 1 que es 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-trietilenglicol-fosfo)etil]-2-nbutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina:
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 que es 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hexaetilenglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina:
Figure imgf000020_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
HO--------(alquilo
Figure imgf000020_0003
en la que
n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20;
R2 es H o un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado;
R3 es un alquilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado o un acilo C4-C24 lineal o ramificado, opcionalmente insaturado.
con un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000020_0004
en la que
GP es un grupo protector adecuado para la protección de hidroxilo, que incluye, pero no se limita a los grupos cianoetilo, metilo, etilo, bencilo y alilo
para preparar un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000021_0001
en la que
R es
Figure imgf000021_0002
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000021_0003
(V il)
en la que
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 y alcoxi C1-6-alcoxi C1-6; en donde alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-alquilamino C1-6, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6 o alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 están ramificados o sin ramificar y opcionalmente sustituidos en posición terminal con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo o maleimido;
Z se selecciona entre alquilo C2-C6 y alquenilo C2-C6 , en donde el alquilo C2-C6 o el alquenilo C2-C6 están sin sustituir o sustituidos en posición terminal con -(O-alquilo C2-C6)1-6-;
para preparar un compuesto de fórmula (IX)
Figure imgf000021_0004
en la que
R es
Figure imgf000021_0005
R' es
Figure imgf000022_0001
en la que GP es un grupo protector adecuado para la protección de hidroxilo, que incluye, pero no se limita a los grupos cianoetilo, metilo, etilo, bencilo y alilo;
c) oxidar un compuesto de fórmula (IX) y eliminar el grupo protector de hidroxilo para obtener un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000022_0002
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en terapia.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como adyuvante.
16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un adyuvante para una vacuna con una sal de aluminio.
17. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el compuesto es 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-trietilenoglicol-fosfo)etil]-2-n-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina:
Figure imgf000022_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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