BE1024097A1 - Imidazoquinoleines pegylees - Google Patents
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Abstract
La présente invention fournit de nouvelles imidazoquinoléines phospholipidées en tant qu’agonistes des TLR7 et TLR8, des compositions pharmaceutiques, des utilisations thérapeutiques et des procédés pour les préparer.
Description
IMIDAZOQUINOLEINES PEGYLEES Déclaration concernant la recherche subventionnée par le gouvernement fédéral
Ces travaux ont été financés en partie par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) sous le contrat HHSN272200900036C (avec Corixa Corporation exerçant ses activités sous le nom de GlaxoSmithKline Biologicals SA).
Contexte de l'invention
La présente invention concerne des agonistes du récepteur de type Toll 7 (TLR7) et du récepteur de type
Toll 8 (TLR8). Plus particulièrement, la présente invention concerne des composés utiles en tant qu'agonistes pour le TLR7 et/ou le TLR8, des composés utiles en tant qu'adjuvants, des procédés de fabrication de tels composés, des formulations pharmaceutiques comprenant de tels composés, et leur utilisation thérapeutique. L'amélioration et la simplification des vaccins antimicrobiens et l'utilisation d'antigènes sous-unitaires synthétiques et recombinants pour améliorer la fabricabilité et l'innocuité des vaccins ont abouti à une diminution de la puissance des vaccins. Ceci a mené à des études sur la coadministration d'adjuvants avec des antigènes pour potentialiser l'activité vaccinale et l'immunogénicité faible des épitopes synthétiques et recombinants. Les adjuvants sont des additifs qui amplifient les réponses immunitaires humorales et/ou à médiation cellulaire. Toutefois, la conception des adjuvants vaccinaux a été historiquement difficile à cause de la nature complexe des mécanismes moléculaires impliqués dans la fonction du système immunitaire. Bien que l'addition de composants microbiens ait été connue depuis longtemps comme amplifiant les réponses immunitaires adaptatives, ce n'est que récemment qu'il a été montré que les récepteurs de type Toll (TLR) sur les cellules impliquées dans la surveillance immunitaire, comme les cellules épithéliales et dendritiques, impliquent un grand nombre de ces produits microbiens par l'intermédiaire des dits « motifs moléculaires associés aux pathogènes » ou PAMP. De nombreux adjuvants vaccinaux et immunomodulateurs indépendants semblent interagir avec des membres de la famille des TLR.
Parmi les dix TLR connus qui ont été identifiés chez les êtres humains, cinq sont associés à la reconnaissance de composants bactériens (TLR 1, 2, 4, 5, 6) et quatre autres (TLR 3, 7, 8, 9) semblent être restreints aux compartiments cytoplasmiques et sont impliqués dans la détection de l'ARN viral (TLR 3, 7, 8) et de l'ADN non méthylé (TLR9) (Iwasaki, A., Nat Immunol 2004, 5, 987). L'activation des TLR régule les voix de signalisation intracellulaire et mène à l'expression des gènes par l'intermédiaire d'une interaction avec des molécules adaptatrices intracellulaires telles que MyD88, TRIF, TIRAP, et TRAM (Akira, S. Nat Rev Immunol 2004, 4, 499 ; Takeda, K. Semin Immunol 2004, 16, 3) . Ces molécules adaptatrices peuvent réguler de façon différentielle l'expression des cytokines/chimiokines inflammatoires et des interférons de type I (IFN-α/β), ce qui peut mener à l'amplification préférentielle des réponses immunitaires humorales et à médiation cellulaire spécifiques de l'antigène (Zughaier, S. Infect Immun 2005, 73, 2940) . L'immunité humorale est la ligne de défense principale contre des pathogènes bactériens, tandis que l'induction des lymphocytes T cytotoxiques (LTC) semble être cruciale pour l'immunité protectrice dans le cas d'une maladie virale et du cancer.
Actuellement, un groupe de sels d'aluminium connus sous le nom d'alun sont les adjuvants principaux utilisés dans les vaccins humains. Mais l'alun amplifie généralement seulement l'immunité humorale (Th2) et est généralement utilisé par voie intramusculaire à cause de la toxicité locale par les autres voies (par exemple, l'inoculation sous-cutanée ou intradermique mène à des granulomes) (Aguilar, J. Vaccine 2007, 25, 3752). D'autres effets secondaires potentiels de l'alun comprennent une augmentation de la production des IgE, une allergénicité et une neurotoxicité. Ainsi, il existe un besoin de nouveaux adjuvants vaccinaux sans risque et efficaces qui sont capables de stimuler les réponses immunitaires par les anticorps et de type Thl et qui sont compatibles avec les différentes voies d'administration et les formulations d'antigènes.
Dans le cas de l'activation du TLR7 et du TLR8, il a été identifié quelques classes différentes de mimétiques à petite molécule des ligands de 1'ARNsb viral naturel (riche en U et/ou G). Ceux-ci comprennent certains composés antiviraux apparentés aux métabolites oxydés de la guanosine (oxoguanosines), qui interagissent principalement avec le TLR7 (Heil, F. Eur J Immunol 2003, 33, 2987 ; Hemmi, 2002) et des dérivés de l'adénine qui impliquent le TLR7 et/ou le TLR8. La capacité immunostimulante de ces composés a été attribuée aux voies de signalisation TLR/MyD88-dépendantes et à la production de cytokines, y compris l'IL-6 et les interférons de type I (particulièrement l'interféron a) et de type II. L'activation du TLR7 et du TLR8 mène à la régulation positive des molécules costimulantes (par exemple, CD-40, CD-80, CD-86) et des molécules du CMH de classe I et II sur les cellules dendritiques (CD). Les CD sont les cellules principales du système immunitaire impliquées dans l'absorption et la présentation des antigènes aux lymphocytes T. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pCD), qui expriment de façon préférentielle le TLR7, sont des cellules professionnelles productrices d'interféron a ; tandis que les cellules dendritiques myéloïdes (mCD) expriment le TLR8. L'activation du TLR8 sur les mCD mène à la production préférentielle des cytokines proinflammatoires telles que l'IL-12, le TNF-α, et l'IFN-γ et à l'immunité à médiation cellulaire (IMC).
Une classe de dérivés d'adénine qui a reçu une quantité considérable d'attention consiste en les 1H-imidazo[4,5-c]quinoléines (IQ). Il a été découvert que le membre prototype de cette classe, l'imiquimod (R847, S-26398), est efficace contre des infections génitales à papillomavirus, la kératose actinique, et le carcinome à cellules basales lorsqu'il est appliqué par voie topique sous forme de crème. Toutefois, l'imiquimod est doté d'une activité relativement faible d'induction d'interféron et les préparations à la fois orales et topiques ne sont pas sans effets secondaires. En fait, des effets secondaires sérieux ont été rapportés dans un essai clinique sur le virus de l'hépatite C (VHC) avec 1'imiquimod. La qrande « empreinte » immunoloqique des agonistes du TLR7 a mené en général à des inquiétudes quant à la toxicité. Des essais cliniques avec un autre agoniste du TLR7 ANA-975, un dérivé d'oxoguanosine, ont été récemment suspendus à cause de problèmes de toxicité.
Comme traitement de première intention pour la maladie du virus de l'hépatite C (VHC), des combinaisons d'interférons peuvent être hautement efficaces dans la réduction de la charge virale et chez certains sujets dans l'élimination de la réplication virale. Toutefois, de nombreux patients ne parviennent pas à afficher une réponse virale soutenue et chez ces patients, la charge virale n'est pas contrôlée. En outre, un traitement avec injection d'interféron peut être associé à un certain nombre d'effets néfastes indésirables qui ont été démontrés comme affectant l'observance (Dudley T, O'Donnell K, Haydon G, Mutimer D. Gut., 2006, 55(9): 1362-3). L'administration d'un composé à petite molécule qui pourra stimuler la réponse immunitaire innée, y compris l'activation des interférons de type I et d'autres cytokines, pourrait devenir une stratégie importante pour le traitement ou la prévention de maladies de l'être humain y compris des infections virales. Ce type de stratégie d'immunomodulation a le potentiel d'identifier des composés qui peuvent être utiles non seulement dans des maladies infectieuses mais également dans le cancer (Krieg. Curr. Oncol. Rep. 2004; 6(2): 88-95), des maladies allergiques (Moisan et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2005; 290(5) : L987-95), d'autres affections inflammatoires telles que la maladie du côlon irritable (Rakoff-Nahoum S., Cell. 2004, 23; 118(2): 229-41), et en tant qu'adjuvants vaccinaux (Persing et al. Trends Microbiol. 2002; 10(10 Suppl): S32-7).
Un autre membre de la classe des IQ des ligands des TLR7/8 et un dérivé d'un métabolite de l'imiquimod est le résiquimod. Le résiquimod (R-848, S-28609) active également le TLR7 dans les macrophages et les CD d'une façon MyD88-dépendante soit directement soit indirectement par l'intermédiaire d'une molécule accessoire et régule positivement les molécules costimulantes et le CMH I/II dans les CD. Mais au contraire de l'imiquimod, le résiquimod plus puissant et toxique est également un ligand pour la signalisation du TLR8, ce qui mène à l'inversion de la fonction des cellules régulatrices CD4+ (Treg). En utilisant des cellules HEK293 transfectées, il a été montré récemment que les agonistes du TLR7 sont plus puissants dans la production d'IFN-α et de cytokines régulées par l'IFN, tandis que les agonistes du TLR8 ont été plus efficaces dans l'induction des cytokines proinflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-12, suggérant que l'activation du TLR7 peut être plus importante pour les réponses en anticorps (réponses de type Th2) alors que l'activation du TLR8 pourrait diriger 1'IMC ou les réponses immunitaires de type Thl. Toutefois, comme il a été susmentionné, de nombreux agonistes des TLR7/8 affichent souvent des propriétés toxiques, sont instables, et/ou ont des effets immunostimulants non substantiels. Ainsi, la découverte et le développement d'adjuvants efficaces et sans risque qui activent le TLR7 et/ou le TLR8 sont essentiels pour l'amélioration de l'efficacité et de l'innocuité des vaccins existants et nouveaux en aidant à contrôler l'ampleur, la direction, et la durée de la réponse immunitaire contre des antigènes. A la différence du TLR2 et du TLR4, qui reconnaissent les PAMP sur les surfaces cellulaires, les PAMP des TLR7/8 sont détectés dans les compartiments endosomiaux/lysosomiaux et nécessitent une maturation endosomiale. L'absorption cellulaire est une condition préalable à l'activation cellulaire dans le cas des ligands naturels et zénobiotiques des TLR7/8 tels que l'imiquimod et le résiquimod. Ainsi, des stratégies qui augmenteront la pénétration du ligand des TLR7/8 dans les CD et d'autres cellules immunitaires amplifieront l'activation des TLR et l'efficacité des vaccins de même qu'ils amélioreront les effets toxiques.
La capacité immunostimulante de certaines 1H-imidazo[4,5-c]quinoléines antivirales/antitumorales (Gerster, J. F, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3481-3491), comme l'imiquimod, a été attribuée principalement à l'activation du TLR7 dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes et les lymphocytes B et à l'induction des interférons de type I (IFNa/β) et des cytokines régulées par l'IFN (Miller, R. L. ; Meng, T.-C. ; Tomai, M. A. Drug News Perspect. 2008, 21, 69-87).
Les agonistes des TLR7/8 dans lesquels une imidazoquinoléine est conjuguée à un phospho- ou phosphonolipide ont amplifié les réponses immunitaires. Il a été suggéré que ces agonistes pouvaient améliorer les réponses immunitaires grâce à une interaction directe de ces composés avec les TLR7 et/ou TLR7/8 endosomiaux et/ou à une interaction d'un métabolite actif après une action enzymatique (WO 2010/04850). Résumé de l'invention
En tant que premier aspect, la présente invention fournit des composés de formule (I) :
dans laquelle
Ri est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à C5, alkyl en C, à C6-amino, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 a C5-alkyle en C, à Ce, cycloalkyl en C3 à C6-alkyl en Ci à C5-amino, cycloalkyl en C, à C,-alcoxy en C, à Ce, alcoxy en Ci à C6-alkyle en C, à Ce, alcoxy en C, à C6-alkyl en Ci à C6-amino et alcoxy en C, à C6-alcoxy en C, à C5 ; les groupes alkyle en C, à Ce, alkyl en C, à C6-amino, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C, à C5-alkyle en C, à Ce, cycloalkyl en C3 à C5-alkyl en CL à C5-amino, cycloalkyl en C, à C,-alcoxy en Ci à C6, alcoxy en CL à C,-alkyle en C] à Ce, alcoxy en Ci à C5-alkyl en Ci à C5-amino ou alcoxy en Ci à C,-alcoxy en Ci à C,. étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou ma lé irai do ; Z est choisi parmi les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6, les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6 étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à C6)i à 6- / X représente 0 ou S ; n vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 ; R2 représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; R3 représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé.
Dans un deuxième aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I). La composition peut comprendre en outre un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.
Dans un troisième aspect, la présente invention fournit un procédé pour le traitement d'une affection médiée par l'activité des TLR7 et/ou TLR7/8 chez un sujet en ayant besoin. Le procédé comprend l'administration au sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I).
Dans un quatrième aspect, la présente invention fournit un procédé pour le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un sujet en ayant besoin. Le procédé comprend l'administration au sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I).
Dans un cinquième aspect, la présente invention fournit un procédé pour le traitement du carcinome à cellules basales chez un sujet en ayant besoin. Le procédé comprend l'administration au sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I).
Dans un sixième aspect, la présente invention fournit un procédé pour le traitement de la kératose actinique chez un sujet en ayant besoin. Le procédé comprend l'administration au sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I).
Dans un septième aspect, la présente invention fournit un procédé pour le traitement d'une infection génitale à papillomavirus chez un sujet en ayant besoin. Le procédé comprend l'administration au sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I).
Dans un huitième aspect, la présente invention fournit un procédé pour une utilisation d'un composé de formule (I) en tant qu'adjuvant vaccinal.
Dans un neuvième aspect, la présente invention fournit un procédé de préparation d'un composé de formule (I). Ce procédé comprend les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (III)
(III) avec un composé de formule (V)
dans laquelle PG représente un groupe protecteur approprié pour une protection de groupe hydroxyle, y compris mais sans y être limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et allyle pour préparer un composé de formule (VI)
dans laquelle R représente
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I) ; b) la réaction d’un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII)
(VII) pour préparer un composé de formule (IX)
(IX) dans laquelle R représente
R’ représente
dans laquelle PG représente un groupe protecteur approprié pour la protection de groupe hydroxyle, y compris mais n'y étant pas limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et allyle ; toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I) ; c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I) ; d) la conversion éventuelle du composé de formule (I) en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; e) la conversion éventuelle du composé de formule (I) en un composé de formule (I) différent.
Dans un dixième aspect, la présente invention fournit un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I). Ce procédé comprend les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (VII)
avec un composé de H-phosphonate de formule (X)
dans laquelle toutes les autres variables sont telles que décrites ci-dessus pour la formule (I) pour préparer un composé de formule (I) ; b) la conversion éventuelle du composé de formule (I) en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; c) la conversion éventuelle du composé de formule (I) en un composé de formule (I) différent.
Dans un autre aspect, la présente invention fournit un composé de formule (I) pour une utilisation en thérapie, ha présente invention fournit également un composé de formule (I) pour une utilisation dans le traitement d'une affection médiée par l'activité des TLR7 et/ou TDR8 chez un sujet ; un composé de formule (I) pour une utilisation dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un sujet ; un composé de formule (I) pour une utilisation dans le traitement d'un carcinome à cellules basales chez un sujet ; un composé de formule (I) pour une utilisation dans le traitement de la kératose actinique chez un sujet ; un composé de formule (I) pour une utilisation dans le traitement d'une infection génitale à papillomavirus chez un sujet ; et un composé de formule (I) pour une utilisation en tant qu'adjuvant vaccinal.
Dans un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une affection médiée par l'activité des TLR7 et/ou TLR8 chez un sujet ; l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C ; l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un carcinome à cellules basales ; l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la kératose actinique chez un sujet ; l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une infection génitale à papillomavirus chez un sujet ; et l'utilisation d'un composé de formule (I) en tant qu'adjuvant vaccinal pour la préparation de vaccins adjuvés.
Dans un autre aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) pour une utilisation dans le traitement d'une affection médiée par l'activité des TLR7 et/ou TLR8 . D'autres aspects de la présente invention sont décrits dans la description de modes de réalisation particuliers, les exemples, et les revendications qui suivent.
Brève description des dessins
Figure 1 : réponse NFkB de cellules (A) HEK293- hTLR7 et (B) HEK293-hTLR8 traitées pendant 24 heures avec des analogues PEGylés. La signalisation en aval des récepteurs des hTLR7 / 8 a été suivie à l'aide de la sécrétion de SEAP médiée par NFkB. Le profil de l'activité de chaque composé a été quantifié par l'intermédiaire de la mesure de l'activité SEAP dans le surnageant de la culture des cellules HEK293.
Figure 2 : induction de TNF-α à partir de hCMSP par des imidazoquinoléines PEGylées.
Figure 3 : induction d'IFN-α à partir de hCMSP par des imidazoquinoléines PEGylées.
Description détaillée des modes de réalisation préférés
Tel qu'utilisé ici, « un composé de l'invention » ou « un composé de formule (I) » signifie un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou solvatés.
La présente invention fournit des composés de formule (I) :
dans laquelle
Ri est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à Cer alkyl en Ci à C6-amino, alcoxy en Ci à C6, cycloalkyl en C3 à C6-alkyle en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à C6-alkyl en Ci à C6-amino, cycloalkyl en C3 à C6-alcoxy en Ci à C6, alcoxy en Ci à C6-alkyle en Ci à C6, alcoxy en Ci à C6-alkyl en Ci à C6-amino et alcoxy en Ci à C6-alcoxy en Ci à C6 ; les groupes alkyle en Ci à C6, alkyl en Ci à C6~ amino, alcoxy en Ci à C6, cycloalkyl en C3 à C6-alkyle en Ci à C6, cycloalkyl en C3 à C6-alkyl en Ci à C6-amino, cycloalkyl en C3 à Cô-alcoxy en Ci à C6, alcoxy en Ci à C6-alkyle en Ci à Ce, alcoxy en Ci à C6-alkyl en Ci à Cô-amino ou alcoxy en Ci à Cô-alcoxy en Ci à C6 étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ; Z est choisi parmi les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6, les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6 étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à C6)1 à 6- ; X représente 0 ou S ; n vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 ; R2 représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; R3 représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé.
Dans un mode de réalisation de l’invention, Ri est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à Ce, alkyl en Ci à C6-amino et alcoxy en Ci à C6, les groupes alkyle en Ci à Ce, alkyl en Ci à C6-amino et alcoxy en Ci à C6 étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido.
Dans un mode de réalisation préféré, Ri représente un groupe alkyle en Ci à C6, par exemple, un groupe alkyle en Ci à C4, tel qu'un groupe butyle, particulièrement n-butyle.
Dans un autre mode de réalisation préféré, Z représente un groupe alkyle en C2 à C6, le groupe alkyle en C2 à C6 étant non substitué ou substitué à son extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à C6)i à 6_· Dans un tel mode de réalisation, Z représente un groupe alkyle en C2 à C6 non substitué. Dans un mode de réalisation préféré, Z représente un groupe (CH2)2.
Dans un autre mode de réalisation préféré, X représente 0.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, n vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, n vaut 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, n vaut 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9.
Dans un autre mode de réalisation préféré, n est choisi parmi 3, 6 et 9.
Dans un autre mode de réalisation préféré, n est choisi parmi 3 et 6.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, n vaut 3.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, n vaut 6.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, n vaut 9.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, R2 représente un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, par exemple, un groupe acyle en C4 à C24 à chaîne linéaire saturé, particulièrement en Cio à C2o, comme un groupe acyle en
Cl6 ·
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, R3 représente un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, par exemple, un groupe acyle en C4 à C24 à chaîne linéaire saturé, particulièrement en Cio à C20, comme un groupe acyle en
Cl6 ·
Dans un mode de réalisation, R2 et R3 sont identiques. Dans une variante de mode de réalisation, R2 et R3 sont différents.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, R2 représente un groupe acyle en Ci6 non ramifié (palmitoyle, COCi5H3i) .
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, R3 représente un groupe acyle en Ci6 non ramifié (palmitoyle, COCi5H3i) .
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, R2 représente H et R3 représente un groupe n-C15H3iCO.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, Ri représente un groupe alkyle en Ci à C6 ; Z représente un groupe alkyle en C2 à Ce, le groupe alkyle en C2 à C6 étant non substitué ou substitué à son extrémité par un groupe - (O-alkyl en C2 à C6)i à 6~ ; X représente 0 ; n vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; R2 représente un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; et R3 représente un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, Ri représente un groupe alkyle en Ci à C6 ; Z représente un groupe alcényle en C2 à C6 ; X représente O ; n vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ; R2 représente un groupe acyle en C4 à C24 à chaîne linéaire insaturé ; et R3 représente un groupe acyle en C4 à C24 à chaîne linéaire insaturé.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, R4 = n-butyle ; Z représente un groupe (CH2) 2 ; n est choisi parmi 3, 6 et 9 ; R2 représente un groupe acyle en Ci6 et R3 représente un groupe acyle en
Cl6 ♦
Des exemples spécifiques de composés particuliers de la présente invention sont choisis dans le groupe constitué de : 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-éthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-lJf-imidazo-[4,5-c]quinoléine ; 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine ; 4-amino-l- [2- ( 1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine ; 4-amino-l- [2 - ( 1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-nonaéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liï-imidazo[4, 5-c]quinoléine ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un composé préféré de l'invention est la 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-lH-imidazo [4,5-c] quinoléine ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode de réalisation particulier, la 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est sous forme cristalline. Dans un autre mode de réalisation, la 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3- triéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liî-imidazo [4,5-c] quinoléine est sous la forme d'un sel de choline.
Un autre composé préféré de l'invention est la 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoy1-sn-glycéro-3-hexaéthylène-glycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-lJi-imidazo [4,5-c] -quinoléine ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode de réalisation particulier, la 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinoléine ; ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable est sous forme cristalline. Dans un autre mode de réalisation, la 4-amino-l-[2-(l,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylène-glycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liï-imidazo [4,5-c] -quinoléine est sous la forme d'un sel de choline.
Certains composés de formule (I) peuvent exister sous des formes stéréoisomères (par exemple, ils peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques). Les stéréoisomères individuels (énantiomères et diastéréomères) et des mélanges de ceux-ci sont compris au sein de l'étendue de la présente invention. La présente invention couvre également les isomères individuels des composés représentés par la formule (I) sous la forme de mélanges avec leurs isomères dans lesquels un ou plusieurs centres chiraux sont inversés.
Les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés selon la présente invention seront facilement déterminés par l'homme du métier et comprendront, par exemple, des sels préparés à partir de bases organiques ou inorganiques telles que 1'hydroxyde de lithium, 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, le carbonate de lithium, 1'hydrogénocarbonate de lithium, le carbonate de sodium, 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium, 1'hydrogénocarbonate de potassium, ainsi que le tert-butoxyde de potassium et de bases organiques telles que la diéthylamine, la lysine, l'arginine, la choline, le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane (trométhamine), la triéthanolamine, la diéthanolamine, et 1'éthanolamine.
Lorsqu'ils sont utilisés en médecine, les sels d'un composé de formule (I) devront être pharmaceutiquement acceptables, mais des sels pharmaceutiquement inacceptables peuvent être utilisés de façon pratique pour préparer la base libre correspondante ou des sels pharmaceutiquement acceptables de celle-ci.
Tel qu'utilisé ici, le terme « solvaté » se rapporte à une forme cristalline contenant le composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et une quantité soit stœchiométrique soit non stœchiométrique d'un solvant. Les solvants, à titre d'exemple, comprennent l'eau (produisant ainsi des hydrates), le méthanol, l'éthanol, ou l'acide acétique. Ci-après, la référence à un composé de formule (I) est à toute forme physique de ce composé, à moins qu'une forme particulière, un sel ou un solvaté de celui-ci soit spécifié.
Les procédés de préparation des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) sont traditionnels dans l'art. Voir, par exemple, Burger's Médicinal Chemistry And Drug Discovery 5ème Edition, Vol 1: Principles And Practice.
Les composés de l'invention de formule (I) peuvent être sous forme cristalline ou amorphe.
En outre, certaines des formes cristallines des composés de l'invention peuvent exister sous la forme de polymorphes, dont la totalité est incluse au sein de l'étendue de la présente invention. La forme ou les formes polymorphes les plus thermodynamiquement stables des composés de l'invention sont d'un intérêt particulier.
Les formes polymorphes des composés de l'invention peuvent être caractérisées et différenciées en utilisant un certain nombre de techniques analytiques traditionnelles, y compris, mais n'y étant pas limitées, la diffraction des rayons X sur poudre (XRPD), la spectroscopie infrarouge (IR), la spectroscopie Raman, la calorimétrie différentielle à balayage (DSC), l'analyse thermogravimétrique (TGA) et la résonance magnétique nucléaire à l'état solide (RMNes).
Il faudra comprendre d'après ce qui a précédé que sont inclus au sein de l'étendue de l'invention les hydrates, les isomères et les formes polymorphes des composés de formule (I) et de leurs sels.
Comme il sera évident pour l'homme du métier, dans les procédés décrits ci-dessous pour la préparation des composés de formule (I), certains intermédiaires peuvent être sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables du composé. Ces termes tels qu'appliqués à un intermédiaire quelconque employé dans le procédé de préparation des composés de formule (I) ont les mêmes significations que celles notées ci-dessus concernant les composés de formule (I). Les procédés de préparation des sels pharmaceutiquement acceptables de ces intermédiaires sont connus dans l'art et sont analogues au procédé de préparation des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont des agonistes des TLR7 et/ou TLR8. Tel qu'utilisé ici, le terme « agoniste » se rapporte à un composé qui présente une activité de TLR7 et/ou TLR8 dans le test sur les cellules HEK 293 décrit ci-dessous et/ou induit 1'IFN-α et/ou le TNF-a dans le test d'induction de cytokines décrit ci-dessous.
Les composés de formule (I) sont utiles en thérapie chez des sujets tels que des mammifères, et particulièrement des êtres humains. En particulier, les composés de formule (I) sont utiles dans le traitement d'une affection médiée par l'activité des TLR7 et/ou TLR8 chez un sujet tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain. Tel qu'utilisé ici, le terme « traitement » comprend la prévention de l'apparition des symptômes de l'affection ou de la maladie chez le sujet, la prévention de la récurrence des symptômes de l'affection ou de la maladie chez le sujet, le retard de la récurrence des symptômes de l'affection de la maladie chez le sujet, la diminution de la gravité ou de la fréquence des symptômes externes de l'affection ou de la maladie chez le sujet, le ralentissement ou l'élimination de la progression de l'affection et l'élimination partielle ou totale des symptômes de la maladie ou de l'affection chez le sujet.
Les composés de l'invention induisent 1'interféron-a, le TNF-a, l'IL-12 et d'autres cytokines immunostimulantes. L'amplitude de l'induction des cytokines est modulée par la longueur du radical PEGylé. Ces composés peuvent posséder un profil d'activité-toxicité amélioré comparativement à des inducteurs de cytokines connus lorsqu'ils sont utilisés en tant qu'adjuvants pour des antigènes vaccinaux dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de maladies infectieuses et du cancer.
Les affections qui peuvent être médiées par l'activité du TLR7 et/ou le TLR8 et/ou 1'IFN-a comprennent, mais n'y sont pas limitées, l'inflammation, y compris mais n'y étant pas limitée, des maladies inflammatoires ou allergiques telles que l'asthme, la rhinite allergique, les maladies pulmonaires l'hypersensibilité, la pneumonie a éosinophiles, d'hypersensibilité retardée, l'athérosclérose, la pancréatite, la gastrite, l'arthrose, le psoriasis, la sarcoïdose, la fibrose pulmonaire, le syndrome de détresse respiratoire, la bronchiolite, la bronchopneumopathie chronique obstructive, la sinusite, la fibrose kystique, et la dermatite ; des maladies autoimmunes y compris, mais n'y étant pas limitées, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriasique, le lupus érythémateux systémique, la maladie de Sjôgren, la spondylarthrite ankylosante, la sclérodermie, le diabète, le rejet du greffon, y compris la maladie du greffon contre l'hôte, des maladies intestinales inflammatoires y compris, mais n'y étant pas limitées, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ; des maladies infectieuses y compris, mais n'y étant pas limitées, celles provoquées par les virus d'hépatite (par exemple, le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C), le virus de l'immunodéficience humaine, les papillomavirus, les herpèsvirus, les virus respiratoires (par exemple, les virus de la grippe, le virus respiratoire syncytial, les rhinovirus, les métapneumovirus, les virus parainfluenza, le SRAS), et le virus du Nil occidental ; des infections microbiennes provoquées, par exemple, par des bactéries, des champignons, ou des protozoaires y compris, mais n'y étant pas limitées, la tuberculose, la pneumonie bactérienne, l'aspergillose, l'histoplasmose, la candidose, la pneumocystose, la lèpre, les chlamydiae, la maladie cryptococcique, la cryptosporidiose, la toxoplasmose, la leishmaniose, le paludisme, et la trypanosomiase ; divers cancers, en particulier le traitement de cancers qui sont connus pour répondre à une immunothérapie et y compris, mais sans y être limités, un carcinome des cellules rénales, un cancer du poumon, un cancer du sein, un cancer colorectal, un cancer de la vessie, un mélanome, une leucémie, des lymphomes et un cancer ovarien, un carcinome à cellules basales ; la kératose actinique ; des infections génitales à papillomavirus ; et la régénération du foie. L'homme du métier comprendra que les références ici à un traitement ou une thérapie s'étendent à la prophylaxie ainsi qu'au traitement d'affections établies.
Tels que décrits ici, les composés de l'invention peuvent être utiles en tant qu'agents thérapeutiques.
On pense que les composés de formule (I) sont utiles pour le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain.
On pense que les composés de formule (I) sont utiles pour le traitement du carcinome à cellules basales chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain.
En traitant une dyslipidémie, on pense actuellement que les composés de formule (I) sont utiles dans le traitement de la kératose actinique chez un sujet tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain.
Les composés de formule (I) sont utiles pour le traitement d'une infection génitale à papillomavirus chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain.
Les composés de formule (I) sont utiles en tant qu'adjuvant vaccinal chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain.
La présente invention fournit un procédé de traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain, en ayant besoin. La présente invention fournit également l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un sujet. Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est la 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho)-éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo [4,5-c] quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) est la 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoy1-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention fournit un procédé de traitement du carcinome à cellules basales chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain, en ayant besoin. La présente invention fournit également l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du carcinome à cellules basales chez un sujet. Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est la 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho)-éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) est la 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liî-imidazo-[4,5-c]quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention fournit un procédé de traitement de la kératose actinique chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain, en ayant besoin. La présente invention fournit également l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la kératose actinique chez un sujet. Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est la 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho) -éthyl] -2-n-butyl-liî-imidazo [4,5-c] quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) est la 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liî-imidazo-[4,5-c]quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention fournit un procédé de traitement des infections génitales à papillomavirus chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain, en ayant besoin. La présente invention fournit également l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des infections génitales à papillomavirus chez un sujet. Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est la 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho)-éthyl]-2-n-butyl-lJJ-imidazo [4,5-c] quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) est la -amino-1-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liî-imidazo- [4,5-c] quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention fournit également l'utilisation d'un composé de formule (I) en tant qu'adjuvant vaccinal chez un sujet, tel qu'un mammifère, particulièrement un être humain, en ayant besoin. Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est la 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho)-éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans un autre mode de réalisation, le composé de formule (I) est la -amino-1-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liî-imidazo- [4,5-c] quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Tous les procédés de la présente invention comprennent l'étape d'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé de formule (I). Tel qu'utilisé ici, le terme « quantité thérapeutiquement efficace » se rapporte à une quantité d'un composé de formule (I) qui est suffisante pour obtenir l'effet indiqué chez le sujet auquel elle est administrée. Par conséquent, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) utilisée dans le procédé de traitement d'une affection médiée par l'activité des TLR7 et/ou TLR8 chez un être humain sera une quantité suffisante pour le traitement de l'affection médiée par l'activité des TLR7 et/ou TLR8 chez un être humain. Une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) pour une utilisation dans le procédé de traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un être humain sera une quantité suffisante pour le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un être humain. Une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) pour une utilisation dans le procédé de traitement d'un carcinome à cellules basales chez un être humain sera une quantité suffisante pour le traitement d'un carcinome à cellules basales chez un être humain. Une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) pour une utilisation dans le procédé de traitement de la kératose actinique chez un être humain sera une quantité suffisante pour le traitement de la kératose actinique chez un être humain. Une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) pour une utilisation dans le procédé de traitement des infections génitales à papillomavirus chez un être humain sera une quantité suffisante pour le traitement des infections génitales à papillomavirus chez un être humain.
La quantité d'un composé de formule (I) qui est requise pour obtenir l'effet thérapeutique ou biologique souhaité dépendra d'un certain nombre de facteurs tels que l'utilisation pour laquelle il est prévu, le moyen d'administration, le receveur et le type et la gravité de l'affection ou de la maladie traitée, et elle sera finalement à la discrétion du médecin ou du vétérinaire traitant. Cette dose peut être administrée sous la forme d'une seule dose unitaire ou sous la forme de plusieurs doses unitaires distinctes ou sous la forme d'une perfusion continue. Des dosages similaires seront applicables au traitement d'autres maladies, affections et thérapies chez des êtres humains.
Alors qu'il est possible, pour une utilisation en thérapie, qu'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I), puisse être administrée sous la forme du produit chimique brut, elle se présente généralement sous la forme du principe actif d'une composition ou d'une formulation pharmaceutique. Par conséquent, l'invention fournit en outre une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I). La composition pharmaceutique peut comprendre en outre un ou plusieurs supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables. Le(s) support(s) et/ou diluant(s) doit/doivent être acceptable(s) dans le sens d'être compatible(s) avec les autres composants de la formulation et non délétères envers leur receveur. Dans un mode de réalisation particulier, le composé est sous forme cristalline. Par conséquent, avec un autre aspect de l'invention, il est également fourni un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique comprenant le mélange d'un composé de formule (I) avec un ou plusieurs supports et/ou diluants pharmaceutiquement acceptables.
Les formulations pharmaceutiques peuvent se présenter sous la forme de dose unitaire contenant une quantité prédéterminée de principe actif par dose unitaire. Une telle unité peut contenir une dose thérapeutiquement efficace du composé de formule (I) ou une fraction d'une dose thérapeutiquement efficace de telle façon que plusieurs formes de dosage unitaire pourront être administrées à un temps donné pour obtenir la dose thérapeutiquement efficace souhaitée. Les formulations de dosage unitaire préférées sont celles contenant une dose quotidienne ou une sous-dose, telle que citée ci-dessus, ou une fraction appropriée de celle-ci, d'un principe actif. En outre, de telles formulations pharmaceutiques peuvent être préparées par l'un quelconque des procédés bien connus dans l'art de la pharmacie.
Les formulations pharmaceutiques peuvent être adaptées pour une administration par toute voie appropriée, par exemple par la voie orale (y compris buccale ou sublinguale), rectale, nasale, topique (y compris buccale, sublinguale ou transdermique), vaginale ou parentérale (y compris sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intradermique). De telles formulations peuvent être préparées par tout procédé connu dans l'art de la pharmacie, par exemple en associant le principe actif avec le(s) support(s) ou 1'excipient/les excipients.
Les formulations pharmaceutiques adaptées pour une administration orale peuvent se présenter sous la forme d'unités distinctes telles que des capsules ou des comprimés ; des poudres ou des granulés ; des solutions ou des suspensions dans des liquides aqueux ou non aqueux ; des mousses ou des crèmes fouettées comestibles ; ou des émulsions liquides huile dans l'eau ou des émulsions liquides eau dans l'huile.
Par exemple, pour une administration orale sous la forme d'un comprimé ou d'une capsule, le composant médicamenteux actif peut être combiné avec un support inerte pharmaceutiquement acceptable non toxique tel que l'éthanol, le glycérol, l'eau et analogues. Les poudres sont préparées par broyage du composé jusqu'à une taille fine appropriée et mélange avec un support pharmaceutique broyé de façon similaire tel qu'un glucide comestible comme, par exemple, l'amidon ou le mannitol. Un agent aromatisant, conservateur, de dispersion et colorant peut être également présent.
Les capsules sont fabriquées en préparant un mélange de poudre tel que décrit ci-dessus, et en remplissant des enveloppes de gélatine formées. Des agents de glissement et des lubrifiants tels que la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou le polyéthylène glycol solide peuvent être ajoutés au mélange de poudre avant l'opération de remplissage. Un agent de désagrégation ou solubilisant tel que l'agar-agar, le carbonate de calcium ou le carbonate de sodium peut être également ajouté pour améliorer la disponibilité du médicament lorsque la capsule est ingérée.
En outre, lorsque c'est souhaité ou nécessaire, des liants, des lubrifiants, des agents de désagrégation et des agents colorants appropriés peuvent être également incorporés dans le mélange. Les liants appropriés comprennent l'amidon, la gélatine, des sucres naturels tels que le glucose ou le bêta-lactose, des édulcorants de maïs, des gommes naturelles et synthétiques telles que la gomme arabique, la gomme adragante ou l'alginate de sodium, la carboxyméthylcellulose, le polyéthylène glycol, des cires et analogues. Les lubrifiants utilisés dans ces formes de dosage comprennent l'oléate de sodium, le stéarate de sodium, le stéarate de magnésium, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de sodium et analogues. Les agents de désagrégation comprennent, sans limitation, l'amidon, la méthylcellulose, l'agar, la bentonite, la gomme xanthane et analogues. Les comprimés sont formulés, par exemple, par préparation d'un mélange de poudre, granulation ou formation de briquettes, addition d'un lubrifiant et d'un agent de désagrégation et compression en comprimés. Un mélange de poudre est préparé en mélangeant le composé broyé de façon appropriée, avec un diluant ou une base tel que décrit ci-dessus, et éventuellement, avec un liant tel que la carboxyméthylcellulose, un alginate, la gélatine, ou la polyvinylpyrrolidone, un retardant en solution tel que la paraffine, un accélérateur de la résorption tel qu'un sel quaternaire et/ou un agent d'absorption tel que la bentonite, le kaolin ou le phosphate dicalcique. Le mélange de poudre peut être transformé en granulés par mouillage avec un liant tel que le sirop, la pâte d'amidon, le mucilage de gomme arabique ou des solutions de matériaux cellulosiques ou polymères et passage en force à travers un tamis. Comme variante de la granulation, le mélange de poudre peut être passé à travers une machine à comprimés et le résultat consiste en des briquettes formées de façon imparfaite brisées en granulés. Les granulés peuvent être lubrifiés pour empêcher l'adhérence aux matrices formant les comprimés au moyen de l'addition d'acide stéarique, d'un sel de stéarate, de talc ou d'huile minérale. Le mélange lubrifié est ensuite compressé en comprimés. Les composés de la présente invention peuvent être également combinés avec un support inerte s'écoulant librement et compressés en comprimés directement sans passer par les étapes de granulation ou de formation de briquettes. Un enrobage protecteur transparent ou opaque constitué d'un enrobage étanche de gomme laque, d'un enrobage de sucre ou de matériau polymère et d'une couche de poli à base de cire peut être fourni. Des matières colorantes peuvent être ajoutées à ces enrobages pour distinguer les différents dosages unitaires.
Les liquides oraux tels que les solutions, les sirops et les élixirs peuvent être préparés sous forme de dosage unitaire de façon à ce qu'une quantité donnée contienne une quantité prédéterminée de principe actif. Les sirops peuvent être préparés par dissolution du composé dans une solution aqueuse aromatisée de façon appropriée, alors que les élixirs sont préparés par l'utilisation d'un véhicule alcoolique non toxique. Les suspensions peuvent être formulées par dispersion du composé dans un véhicule non toxique. Il peut être également ajouté des solubilisants et des émulsifiants tels que les alcools isostéaryliques éthoxylés et les éthers de polyoxyéthylène sorbitol, des conservateurs, des additifs aromatisants tels que l'essence de menthe poivrée ou des édulcorants naturels ou la saccharine ou d'autres édulcorants artificiels, et analogues.
Lorsque c'est approprié, les formulations de dosages unitaires pour une administration orale peuvent être micro-encapsulées. La formulation peut être également préparée pour prolonger ou soutenir la libération comme par exemple, par enrobage ou inclusion du matériau particulaire dans des polymères, de la cire ou analogues.
Un composé de formule (I) peut être également administré sous la forme de systèmes d'administration liposomiques, comme des petites vésicules unilamellaires, des grosses vésicules unilamellaires et des vésicules multilamellaires. Les liposomes peuvent être formés à partir de divers lipides, tels que le cholestérol, la stéarylamine ou des phospholipides tels que des phosphatidylcholines.
Un composé de formule (I) peut être également administré sous la forme de systèmes d'administration nanoparticulaires, tels que des nanoparticules ou des microsphères de lipides solides.
Un composé de formule (I) peut être également administré sous la forme d'un système d'administration à base d'émulsion, tel qu'une émulsion huile dans l'eau.
Un composé de formule (I) peut être également administré par l'utilisation d'anticorps monoclonaux en tant que supports individuels auxquels les molécules de composé sont couplées. Les composés peuvent être également couplés avec des polymères solubles en tant que supports de médicaments pouvant être ciblés. De tels polymères peuvent comprendre la polyvinylpyrrolidone, un copolymère de pyrane, le polyhydroxypropylméthacrylamide-phénol, le polyhydroxy-éthylaspartamide-phénol, ou le polyoxyde d'éthylène-polylysine substitué par des résidus de palmitoyle. En outre, les composés peuvent être couplés à une classe de polymères biodégradables utiles dans l'obtention d'une libération contrôlée d'un médicament, par exemple, un polyacide lactique, une polycaprolactone epsilon, un polyacide hydroxybutyrique, des polyorthoesters, des polyacétals, des polydihydropyranes, des polycyanoacrylates et des copolymères séquencés réticulés ou amphipathiques d'hydrogels.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour une administration transdermique peuvent se présenter sous la forme de patches distincts prévus pour demeurer en contact intime avec l'épiderme du receveur pendant une période de temps prolongée. Par exemple, le principe actif peut être administré à partir du patch par iontophorèse comme il est décrit de façon générale dans 1986 Pharmaceutical Research 3: 318.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour une administration topique peuvent être formulées sous la forme de pommades, de crèmes, de suspensions, de lotions, de poudres, de solutions, de pâtes, de gels, de pulvérisations, d'aérosols ou d'huiles.
Pour les traitements de l'œil ou d'autres tissus externes, par exemple la bouche et la peau, les compositions sont appliquées de préférence sous la forme d'une pommade ou d'une crème topique. Lorsqu'il est formulé dans une pommade, le principe actif peut être employé avec une base de pommade soit paraffinique soit miscible à l'eau. En variante, le principe actif peut être formulé dans une crème avec une base de crème huile dans l'eau ou eau dans l'huile.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour des administrations topiques à l'œil comprennent des gouttes ophtalmiques dans lesquelles le principe actif est dissous ou mis en suspension dans un support approprié, spécialement un solvant aqueux.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour une administration topique dans la bouche comprennent des tablettes, des pastilles et des bains de bouche.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour une administration rectale peuvent se présenter sous la forme de suppositoires ou sous la forme de lavements.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour une administration nasale dans lesquelles le support est un solide comprennent une poudre grossière ayant une taille de particule située, par exemple, dans la plage d'environ 20 microns à environ 500 microns qui est administrée de façon à être prisée, c'est-à-dire, par inhalation rapide à travers la voie nasale depuis un récipient de la poudre maintenu proche du nez. Les formulations appropriées dans lesquelles le support est un liquide, pour une administration sous la forme de pulvérisations nasales ou sous la forme de gouttes nasales, comprennent des solutions aqueuses ou huileuses du principe actif.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour une administration par inhalation comprennent des poussières ou des brouillards de particules fines, qui peuvent être produits au moyen de divers types d'aérosols, nébuliseurs ou insufflateurs pressurisés à doses calibrées.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour une administration vaginale peuvent se présenter sous la forme d'ovules, de tampons, de crèmes, de gels, de pâtes, de mousses ou de formulations de pulvérisations.
Les compositions pharmaceutiques adaptées pour une administration parentérale comprennent des solutions injectables stériles aqueuses et non aqueuses qui peuvent contenir des antioxydants, des tampons, des bactériostats et des solutés qui rendent la formulation isotonique avec le sang du receveur prévu ; et des suspensions stériles aqueuses et non aqueuses qui peuvent comprendre des agents de suspension et des agents épaississants. Les compositions peuvent se présenter dans des récipients de dose unitaire ou multidoses, par exemple des ampoules scellées et des flacons, et elles peuvent être stockées dans un état cryodesséché (lyophilisé) ne nécessitant que l'addition du support liquide stérile, par exemple de l'eau pour injection, immédiatement avant utilisation. Les solutions et les suspensions injectables extemporanées peuvent être préparées à partir de poudres, de granulés et de comprimés stériles.
Il faudra comprendre qu'en plus des composants particulièrement susmentionnés, les compositions peuvent comprendre d'autres agents traditionnels dans l'art en ce qui concerne le type de formulations en question, par exemple ceux appropriés pour une administration orale peuvent comprendre des agents aromatisants.
Dans les procédés de traitement et les utilisations décrits ci-dessus, un composé de formule (I) peut être employé seul, en combinaison avec un ou plusieurs autres composés de formule (I) ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques. Ainsi, la présente invention englobe également des compositions pharmaceutiques comprenant en outre un ou plusieurs agents thérapeutiques. Dans un mode de réalisation, les compositions pharmaceutiques comprennent en outre un vaccin. Les exemples d'autres agents thérapeutiques comprennent, mais n'y sont pas limités, des agonistes du TLR3, des agonistes du TLR4, ou des agonistes d'autres récepteurs de l'immunité innée, par exemple des agonistes des domaines d'oligomérisation liant les nucléotides (NOD), des agonistes des gènes inductibles par l'acide rétinoïque (RIG) et des agonistes du stimulateur des gènes des interférons (STING). Un composé de formule (I) peut être en outre employé avec un sel métallique tel qu'un sel d'aluminium.
Les procédés et les utilisations employant ces combinaisons peuvent comprendre l'administration du composé de formule (I) et d'un autre agent thérapeutique simultanément dans des compositions pharmaceutiques séparées ou combinées. Lorsqu'ils sont combinés dans la même composition, il faudra comprendre que les composés doivent être stables et compatibles l'un avec l'autre et avec les autres composants de la composition et qu'ils peuvent être formulés pour une administration. Lorsqu'ils sont formulés séparément, ils peuvent être fournis dans toute formulation pratique, comme il est connu pour de tels composés dans l'art.
Lorsqu'un composé de formule (I) est utilisé en combinaison avec un autre agent thérapeutique, la dose de chaque composé peut différer de celle lorsque le composé est utilisé seul. Les doses appropriées seront facilement appréciées par l'homme du métier. Les doses appropriées du/des composé(s) de formule (I) et de l'autre/des autres agent(s) thérapeutique (s) et les moments relatifs d'administration seront choisis afin d'obtenir l'effet thérapeutique combiné souhaité, et se situent au sein des compétences et à la discrétion du clinicien traitant.
Les composés de l'invention peuvent être fabriqués selon tout procédé approprié de la chimie organique.
En outre, il sera évident pour l'homme du métier que certaines étapes réactionnelles peuvent être effectuées plus efficacement en installant des groupes protecteurs avant la réaction, lesquels sont éliminés par la suite. Le choix des groupes protecteurs ainsi que les techniques générales pour leur installation et élimination se situent au sein des compétences de l'homme du métier. L'homme du métier comprendra que certains systèmes de cycles représentés dans la structure cyclique générique nécessiteront l'utilisation d'un groupe protecteur pour minimiser la possibilité d'apparition de réactions secondaires non souhaitées. Le groupe protecteur peut être facilement installé par des procédés contenus dans la littérature et de la même façon peut être éliminé une fois qu'il n'est plus nécessaire.
Selon un procédé, un composé de formule (I) peut être préparé en utilisant le procédé illustré sur le schéma 1, ci-dessous.
Schéma 1
dans lequel PG représente un groupe protecteur approprié pour la production de groupe hydroxyle, y compris mais n’y étant pas limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et allyle ; R représente
R' représente
toutes les autres variables sont telles que définies ci-dessus pour la formule (I).
En général, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel qu'illustré sur le schéma 1 comprend les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (III) avec un composé de formule (V) pour préparer un composé de formule (VI) ; b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) pour préparer un composé de formule (IX) ; et c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I) ; d) la conversion éventuelle du composé de formule (I) en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; e) la conversion éventuelle du composé de formule (I) en un composé de formule (I) différent.
Schéma 2
dans lequel R-, est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à C6, alkyl en Ci à C:--amino, alcoxy en Ci à C6, cycloalkyl en C3 à C6-alkyle en Ci à Ce, cycloalkyl en C, à Cs_alkyl en Ci à C;—amino, cycloalkyl en C; à Cs-alcoxy en Ci à C.·,, alcoxy en Ci à C:--alkyle en Ci à C.·,, alcoxy en Ci à C6-alkyl en Ci à C:--amino et alcoxy en Ci à C5-alcoxy en C, à C5 ; les groupes alkyle en Ci à C5, alkyl en Ci à C5-amino, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à C,-alkyle en Ci à C6, cycloalkyl en C, à C,-alkyl en C, à C5-amino, cycloalkyl en C3 à C6-alcoxy en CL à Ce, alcoxy en Ci à C,-alkyle en Ci à C5, alcoxy en CL à C5-alkyl en C, à C5-amino ou alcoxy en Ci à C6-alcoxy en C, à C5 étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ; Z est choisi parmi les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6, les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6 étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à Ce)1 à 6- ; X représente 0 ou S ; R2 représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; R3 représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; n vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20.
Dans un autre aspect, la présente invention fournit un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I) . Ce procédé comprend les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé de H-phosphonate de formule (X) pour former un composé de formule (I) ; b) la conversion éventuelle du composé de formule (I) en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ; c) la conversion éventuelle du composé de formule (I) en un composé de formule (I) différent.
Dans un mode de réalisation, un composé de formule (I) peut être préparé selon le schéma 2 dans lequel l'étape a) utilise des procédés décrits dans Crossman, et al. J Chem Soc, Perkin Trans I, 1997, 2769, Westerduin, et al. Tet Lett, 1986, 15, 6271 ; ou Nikolaev, et al., Carbohydr Res, 1990, 204, 65.
En se basant sur ces exemples et la divulgation contenue ici, l'homme du métier peut facilement convertir des composés de formule (I) en d'autres composés de formule (I), ou leurs sels.
Les exemples suivants ne sont prévus qu'à des fins d'illustration et ne sont pas censés limiter l'étendue de l'invention d'une façon quelconque, la présente invention étant définie par les revendications.
Dans les exemples, les termes suivants ont la signification désignée : éq. = équivalents ; ES TOF-MS = électronébulisation - spectroscopie de masse à temps de vol ; h = heure ; H = atome d'hydrogène ;
Hz = Hertz ; mHz = mégaHertz ; LC-MS : chromatographie liquide - spectroscopie de masse ; min = minute ; ml = millilitre ; M = molaire ; RMN = résonance magnétique nucléaire ; TA = température ambiante ; TEA = triéthylamine ; gg = microgramme ; μΐ = microlitre ; v = volume.
Exemple 1 - Procédure générale pour la synthèse du composé de formule (I)
Les imidazoquinoléine monophosphate glycérides (I) ont été préparés par a) réaction d'un composé de formule (III) (préparé selon des procédés connus dans l'art, Bioorg Med Chem, 2013, 21, 3066 ; ChemBioChem, 2012, 13, 2331 ; Chem Eur J, 2006, 6, 111), avec un réactif de phosphordiamidite de formule (II) (disponible dans le commerce) selon des procédés connus dans l'art ; b) réaction d'un composé de formule (IV) (non isolé) in situ avec une imidazoquinoléine de formule (VII) (Gerster et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 3481 ; Izumi et al., Bioorg Med Chem, 2003, 11, 2541) selon des procédés connus dans l'art ; c) oxydation d'un composé de formule (VIII) et élimination du groupe protecteur selon des procédés connus dans l'art pour produire un composé de formule (I) .
Un composé de formule (III) (2,0 éq.) et du N, N, N' , AU-tétraisopropylphosphordiamidite de 2-cyano-éthyle de formule (II) (2,1 éq.) ont été dissous dans du chlorure de méthylène anhydre (0,4 M) à TA. Du 1 H- tétrazole (2,1 éq.) a été ajouté en quatre parties sur 20 min et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 1 h. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0 °C, de 1 ' imidazoquinoléine de formule (VII) (1,0 éq.) et du triflate d'imidazolium (1,5 éq.) ont été ajoutés, et le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer jusqu'à la TA. La réaction a été habituellement complétée après 1 h à TA. Le phosphite résultant de formule (VIII) a été purifié à ce stade (après réduction du volume par concentration sous vide) ou ensuite oxydé par addition d'hydroperoxyde de t-butyle (1,5 éq.) au mélange réactionnel et agitation à TA pendant 30 min. Au terme de l'oxydation, le mélange réactionnel a été concentré sous vide et purifié par chromatographie sur gel de silice. Le phosphotriester protégé résultant a été
dissous dans de 1 ' acétonitrile (0,06 M) . De la triéthylamine (acétonitrile/TEA, 1/0,35 v/v) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 6 à 18 h. Une fois que la déprotection a été complète, le mélange réactionnel a été filtré sur un filtre de Büchner et le solide isolé a été rincé avec de 1 ' acétonitrile et séché sous vide poussé, ou purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 2 - Synthèse_de_la_4-amino-l- [2-(1,2- dipalmitoyl-5n-qlycéro-3-éthylèneglycol-phospho)éthyl]- 2-n-butyl-1 Jf-imidazo [ 4,5-c] quinoléine ._Désignée
Composé 2 dans les résultats des cellules HEK293
La 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3- éthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinoléine a été préparée dans un rendement de 66 % en suivant la procédure générale décrite dans l’exemple 1. RMN :H (400 MHz, CDC1../CD...OD) δ 8,19 (bs, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,13 (bs, 1H) , 6,93 (bs, 1H) , 5,24 (s, 1H) , 4,83 (bs, 2H) , 4,58 (bs, 2H) , 4,39 (dd, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 4,02 (dd, 2H) , 3,68 (m, 4H) , 2,98 (bs, 2H) , 2,31 (dd, 4H) , 1,93 (bs, 2H) , 1,58 (m, 2H) , 1,25 (m, 48H), 1,03 (t, 3H) , 0,86 (t, 6H) ; ES négative TOF-MS, calculé pour [M-H]~ 957,6445, trouvé 957,6414.
Exemple 3 - Synthèse_de_la_4-amino-l - [2-(1,2- dipalmitoyl-5-n-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho) -éthyl ] - 2-n-butyl-lff-imidazo [ 4,5-c] quinoléine . Désignée Composé 3 dans les résultats des cellules HEK293
La 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3- triéthylèneglycol-phospho) -éthyl] -2-n-butyl-lN-imidazo-[4,5-c]guinoléine a été préparée dans un rendement de 62 % en suivant la procédure générale décrite dans l’exemple 1. RMN :H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 8,23 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 6,97 (t, 1H) , 5,23 (m, 1H), 4,74 (bd, 2H) , 4,63 (bd, 2H) , 4,34 (dd, 1H) , 4,15 (dd, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,58-3,71 (m, 12H) , 3,04 (bt, 2H), 2,31 (dd, 4H) , 1,92 (m, 2H) , 1,52-1,59 (m, 6H) , 1,26 (m, 48H) , 1,04 (t, 3H), 0,88 (t, 6H) ; ES négative TOF-MS, calculé pour [M-H]“ 1045,6970, trouvé 1045,6855.
Exemple 4 - Synthèse_de_la_4-amino-l- [2 - (1,2 — dipalitiitoyl-5-n-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho ) -éthyl ] - 2-n-butyl-lff-imidazo [ 4,5-c] quinoléine . Désignée Composé 4 dans les résultats des cellules HEK293
La 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3- hexaéthylèneglycol-phospho) -éthyl] -2-n-butyl-liï-imidazo[4,5-c]quinoléine a été préparée dans un rendement de 76 % en suivant la procédure générale décrite dans l'exemple 1. RMN 1H (400 MHz, CDC1/CD.0D) δ 8,18 (bs, 1H) , 7,36 (t, 1H) , 7,18 (bs, 1H) , 6,97 (bs, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,67 (bs, 2H) , 4,33 (dd, 1H) , 4,15 (dd, 1H) , 4,06 (m, 2H) , 3,57-3,71 (m, 26H), 3,01 (bs, 2H) , 2,31 (dd, 4H) , 1,93 (m, 2H) , 1,52-1,61 (m, 6H) , 1,25 (m, 48 H), 1,04 (t, 3H) , 0,87 (t, 6H) ; ES négative TOF-MS, calculé pour [M-H]“ 1177,7756, trouvé 1177,9063.
Exemple 5 - Synthèse_de_la_4-amino-l - [2 - (1,2 — dipalmitoyl-sn-glycéro-3-nonaéthylèneglycol-phospho ) éthyl ] - 2-n-butyl - 1 Jf-imidazo [4,5-c] gu inoléine. Désignée Composé 5 dans les résultats des cellules HEK293
La 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-nonaéthylèneglycol-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinoléine a été préparée dans un rendement de 53 % en suivant la procédure générale décrite dans l’exemple 1. RMN Ή (400 MHz, CDC13/CD30D) δ 8,19 (bs, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,19 (bs, 1H), 6,96 (bs, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 4,50-4, 80 (bm, 4H) , 4,35(dd, 1H) , 4,16 (dd, 1H) , 4,03 (bs, 2H) , 3,58-3,71 (m, 33H) , 3,03 (bs, 2H) , 2,84 (m, 2H), 2,30 (dd, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 6H), 1,25 (m, 48H), 1,04 (t, 3H), 0,88 (t, 6H) ; ES négative TOF-MS, calculé pour [M-H]~ 1309,8543, trouvé 1310,0106.
Exemple 6 - Test de liaison dans des cellules HEK293
La détermination de l'activité agoniste des TLR a été effectuée en utilisant le test de liaison dans des cellules HEK293. Ce test mesure la sélectivité des TLR7 et TLR8 et la puissance des composés testés. Les cellules HEK2 93 exprimant le TLR7 ou le TLR8 humain et le gène rapporteur de la phosphatase alcaline embryonnaire sécrétée (SEAP) sensible au NFkB ont été obtenues chez InvivoGen (San Diego, CA) . Ces cellules ont été maintenues dans du milieu de culture, le milieu de Eagle modifié par Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Grand Island, NY), 10 % de sérum bovin fœtal (FBS) (Sigma, St. Louis, Missouri) et des antibiotiques de sélection (Invitrogen, et Invivogen). Des cellules HEK293 transfectées de façon stable avec du TLR7 humain (hTLR7) ou du TLR8 humain (hTLR8) ont été stimulées pendant 24 h avec des formulations aqueuses des composés et les surnageants des cultures ont été analysés pour l'activation de NFkB en utilisant le kit de détection colorimétrique de la SEAP QuantBlue (InvivoGen).
Les composés 2, 3, 4 et 5 sont tels que décrits ci-dessus. Le composé 1 est la 4-amino-l-[2-(1,2- dipalmitoyl-sn-glycéro-3-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liî-imidazo[4,5-c]quinoléine. Il est inclus bien qu'il ne soit pas un dérivé PEGylé pour montrer l'augmentation de l'activité des TLR7/8 et l'induction des cytokines lors de l'introduction d'un radical PEGylé dans le composé 1. Les résultats du test de liaison dans des cellules HEK293 sont représentés sur la figure 1 et résumés dans le tableau 1.
Tableau 1
Exemple 7 - Test pour mesurer l'induction des cytokines Les analogues PEGylés ont été évalués pour l'induction des cytokines dans des cellules mononucléées du sang périphérique humaines (hCMSP).
Préparation des hCMSP
Des CMSP humaines primaires ont été isolées du sang frais de donneurs en bonne santé par séparation sur gradient de Ficoll et déposées à 0,5 x 106 cellules/puits dans des plaques de culture tissulaire de 96 puits (RPMI-1640 plus 10 % de FBS). Les hCMSP ont été maintenues avec du milieu de culture RPMI-1640 (Invitrogen, Grand Island, NY), des antibiotiques (Invitrogen) et 10 % de FBS (Sigma).
Incubation et tests pour l'interféron-alpha et le TNF-alpha
Les hCMSP ont été stimulées pendant 24 h avec des formulations aqueuses des composés 1 à 5. Les surnageants des cultures ont été analysés pour l'induction d'TNF-α en utilisant des kits multiplex (kits multiplex FluoroKine de R&D Systems, Minneapolis, MN) et pour l'induction de 1'IFN-α en utilisant le kit ELISA VeriKine pour 1'IFN-α humain (Pestka Biomédical Laboratories, Inc., Piscataway, NJ). L'induction d'TNF-a à partir des hCMSP est représentée sur la figure 2. L'induction de 1'IFN-α à partir des hCMSP est représentée sur la figure 3.
Claims (35)
1. Composé, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, de formule (I) :
dans laquelle Ri est choisi parmi H, les qroupes alkyle en Ci à C5, aminoalkyl en C- à C6, alcoxy en Ci à Cs, cycloalkyl en Ci à C;-alkyle en Ci à C6, cycloalkyl en C3 à C,·,-aminoalkyl en Ci à Cs, cycloalkyl en C3 à Cs-alcoxy en Ci à Cs, alcoxy en C3 à C:--alkyle en C3 à C6, alcoxy en Ci à Cs-aminoalkyl en C3 à C6 et alcoxy en C3 à Cs-alcoxy en Ci à Cs ; les qroupes alkyle en C3 à C6, aminoalkyl en Ci à C6, alcoxy en C3 à Cs, cycloalkyl en C3 à C.-.-alkyle en Ci à C6, cycloalkyl en C3 à C ;--aminoalkyl en Ci à Cs, cycloalkyl en C; à C:--alcoxy en C3 à C6, alcoxy en Ci à C6-alkyle en C3 à Cs, alcoxy en C3 à C:--aminoalkyl en Ci à C6 ou alcoxy en Ci à Cs-alcoxy en C3 à C:, étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un qroupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ; Z est choisi parmi les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6, les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6 étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C2 à C6)i à 6_ ; X représente 0 ou S ; n vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 ; R2 représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; R3 représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé.
2. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, dans lequel Ri est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à C6, aminoalkyl en Ci à C6 et alcoxy en Ci à C6, les groupes alkyle en Ci à C6, aminoalkyl en Ci à C6 et alcoxy en Ci à C6 étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazino, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido.
3. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, dans lequel Ri représente un groupe n-butyle.
4. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Z représente un groupe (CH2)2·
5. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel X représente 0.
6. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel n est choisi parmi 3 ou 6.
7. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R2 représente un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé.
8. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R3 représente un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé.
9. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R2 représente un groupe acyle en Ci6 non ramifié (palmitoyle, COC15H31) .
10. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R3 représente un groupe acyle en Ci6 non ramifié (palmitoyle, COC15H31) .
11. Composé selon la revendication 1, dans lequel Ri = n-butyle ; Z représente un groupe (CH2)2 ; n est choisi parmi 3, 6 et 9 ; R2 représente un groupe acyle en Ci6 non ramifié (palmitoyle, COC15H31) et R3 représente un groupe acyle en Ci6 non ramifié (palmitoyle, COC15H31) .
12. Composé choisi dans le groupe constitué de 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3- éthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liï-imidazo-[4,5-c]quinoléine ; 4-amino-l-[2-(1, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine ; 4-amino-l-[2-(1, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho)éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine ; 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-nonaéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liï-imidazo[4,5-c]quinoléine ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
13 . 4-Amino-l- [2 - ( 1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
14. 4-Amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3- hexaéthylèneglycol-phospho) éthyl] -2-n-butyl-liï-imidazo [4,5-c] quinoléine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
15. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 et un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.
16. Procédé de traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un mammifère en ayant besoin comprenant l'administration au dit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
17. Procédé de traitement d'un carcinome à cellules basales chez un mammifère en ayant besoin comprenant l'administration au dit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
18. Procédé de traitement de la kératose actinique chez un mammifère en ayant besoin comprenant l'administration au dit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
19. Procédé de traitement des infections génitales à papillomavirus chez un mammifère en ayant besoin comprenant l'administration au dit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
20. Procédé de traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un mammifère en ayant besoin comprenant l'administration au dit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace de 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hexaéthylèneglycol-phospho)-éthyl]-2-n-butyl-liï-imidazo [4,5-c] quinoléine, ou de l'un de ses sels.
21. Procédé de traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un mammifère en ayant besoin comprenant l'administration au dit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace de 4-amino-l-[2-(1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-triéthylèneglycol-phospho)-éthyl]-2-n-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinoléine, ou de l'un de ses sels.
22. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 comprenant les étapes suivantes : a) la réaction d'un composé de formule (III)
dans laquelle n vaut 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 ; R représente H ou un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé ; R a représente un groupe alkyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, ou un groupe acyle en C4 à C24 linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, avec un composé de formule (V)
dans laquelle PG représente un groupe protecteur pour la protection de groupe hydroxyle, y compris mais n'y étant pas limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et allyle pour préparer un composé de formule (VI)
(VI) dans laquelle R représente
b) la réaction d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII)
(VII) dans laquelle R: est choisi parmi H, les groupes alkyle en Ci à C; , aminoalkyl en C; à C6, alcoxy en Ci à C5, cycloalkyl en C_, à C5-alkyle en Ci à Ce, cycloalkyl en C3 à C5-aminoalkyl en Ci à C6, cycloalkyl en C; à C6-alcoxy en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Cs-alkyle en Ci à Ce, alcoxy en Ci à C,-aminoalkyl en Ci à C6 et alcoxy en Ci à C5-alcoxy en Ci à C, ; les groupes alkyle en Ci à Ce, aminoalkyl en Ci à Ce, alcoxy en Ci à Ce, cycloalkyl en C, à C6-alkyle en Ci à Ce, cycloalkyl en C, à C5-aminoalkyl en Ci à C5, cycloalkyl en C3 à C,-alcoxy en Ci à C5, alcoxy en C] à C6-alkyle en Ci à C6, alcoxy en Ci à C5-aminoalkyl en Ci à C6 ou alcoxy en Ci à C,-:-alcoxy en Ci à Ce étant ramifiés ou non ramifiés et éventuellement substitués à leur extrémité par un groupe hydroxyle, amino, thio, hydrazino, hydrazido, azido, acétylényle, carboxyle, ou maléimido ; Z est choisi parmi les groupes alkyle en C à C,5 et alcényle en C2 à Cs, les groupes alkyle en C2 à C6 et alcényle en C2 à C6 étant non substitués ou substitués à leur extrémité par un groupe -(O-alkyl en C à Ce)\ à 5- ; pour préparer un composé de formule (IX)
(IX) dans laquelle R représente
R' représente
dans laquelle PG représente un groupe protecteur pour la protection de groupe hydroxyle, y compris mais n'y étant pas limité, les groupes cyanoéthyle, méthyle, éthyle, benzyle et allyle ; c) l'oxydation d'un composé de formule (IX) et l'élimination du groupe hydroxy-protecteur pour obtenir un composé de formule (I)
23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour une utilisation en tant qu'adjuvant vaccinal.
24. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour une utilisation en thérapie.
25. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour une utilisation dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite C chez un sujet en ayant besoin.
26. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour une utilisation dans le traitement d'un carcinome à cellules basales chez un sujet en ayant besoin.
27. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour une utilisation dans le traitement de la kératose actinique chez un sujet en ayant besoin.
28. Composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour une utilisation dans le traitement des infections génitales à papillomavirus chez un sujet en ayant besoin.
29. Utilisation d'un composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un adjuvant vaccinal.
30. Utilisation d'un composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament pour une infection par le virus de l'hépatite C chez un sujet.
31. Utilisation d'un composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'un carcinome à cellules basales chez un sujet.
32. Utilisation d'un composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament pour le traitement de la kératose actinique chez un sujet.
33. Utilisation d'un composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament pour le traitement des infections génitales à papillomavirus chez un sujet.
34. Composition pharmaceutique comprenant un composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour une utilisation en tant qu'adjuvant.
35. Composition pharmaceutique comprenant un composé ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour une utilisation dans le traitement d'une affection choisie parmi une infection par le virus de l'hépatite C, un carcinome à cellules basales, la kératose actinique et les infections génitales à papillomavirus.
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