JP2022501350A - Ｔｌｒ８アゴニスト - Google Patents

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Abstract

構造が式（Ｉ）で示される化合物である、ＴＬＲ８（Ｔｏｌｌ様受容体８）アゴニスト、その異性体またはその薬学的に許容される塩。

Description

本出願は、２０１８年９月１９日に中国国家知識産権局に提出された中国の特許出願第２０１８１１０９４９６９.４号の利益と優先権を主張し、その全内容は参照により全体で本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規な構造を有するＴＬＲ８（Ｔｏｌｌ様受容体８）アゴニストに関する。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、及び示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用組成物、及びＴＬＲ８の作動に応答する疾患の治療または予防における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩及び医薬用組成物の使用に関する。
Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＴＬＲ）は、非特異的免疫（自然免疫）に関与する重要なタンパク質分子であり、非特異的免疫と特異的免疫をつなぐ架け橋でもある。ＴＬＲは、主に樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞など、免疫細胞で発現する単一の膜貫通型非触媒タンパク質である。Ｔｏｌｌ様受容体は、微生物に由来する保存された構造を持つ分子を認識できる。微生物が皮膚や粘膜などの生体の物理的障壁を突破すると、ＴＬＲはそれらを認識し、免疫細胞からの応答を生成するために生体を活性化することができる。例えば、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５及びＴＬＲ６は主に細菌のリポ多糖、リポペプチド、フラジェリンなどの細胞外刺激を認識するが、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９は細胞エンドソームで役割を果たし、食作用及びエンベロープ溶解後それらのリガンドへの結合し、微生物の核酸などの認識ができる。
ＴＬＲのさまざまなサブタイプの中で、ＴＬＲ８には独自の機能がある。ＴＬＲ８は主に単球、マクロファージ、骨髄樹状細胞で発現している。ＴＬＲ８的シグナル伝達経路は、細菌の一本鎖ＲＮＡ、小分子アゴニスト及びｍｉｃｒｏＲＮＡｓによって活性化される。ＴＬＲ８の活性化により、ＩＬ-１２、ＩＬ-１８、ＴＮＦ-ａとＩＦＮ-γなどのＴｈ１極性サイトカイン、およびＣＤ８０、ＣＤ８６などのさまざまな共刺激因子が産生されることに繋がる。これらのサイトカインは、自然免疫応答と獲得免疫応答を活性化および増幅し、抗ウイルス、抗感染、自己免疫、腫瘍などを含む疾患に有益な治療を提供することができる。例えば、Ｂ型肝炎に関しては、肝臓抗原提示細胞や他の免疫細胞でのＴＬＲ８の活性化により、ＩＬ-１２などのサイトカインが活性化され、ウイルスによって枯渇した特異的Ｔ細胞やＮＫ細胞が活性化されることによって、肝臓の抗ウイルス免疫を再構築する。
ＶｅｎｔｉＲＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの選択的ＴＬＲ８アゴニストＶＴＸ-２３３７は、さまざまな腫瘍の評価に最初に臨床的に使用され、ＶＴＸ-２３３７の投与方法は皮下注射である。ギリアド・サイエンシズは、現在臨床第ＩＩ相にある慢性Ｂ型肝炎感染症の治療のための経口ＴＬＲ８アゴニストを報告したが、その構造はまだ公開されていない。
Figure 2022501350
一連のＴＬＲ８アゴニストは、ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓの保有した特許出願ＷＯ２０１６１４１０９２で報告されている。例えば、式１について、ＴＬＲ８を作動させ特異的なサイトカインＩＬ-１２ｐ４０の産生を誘導するＡＣ５０が０.０２μＭ（データはＷＯ２０１６１４１０９２の表１から引用）であった。ＡＣ５０は最大アゴニスト効果の半分に対応する化合物の濃度を表す。特許出願ＷＯ２０１６１４１０９２では、式２および式３などの５員窒素含有複素環を含む化合物も報告されている、だだし、式２および式３は、ＴＬＲ８を作動させ、特異的なサイトカインＩＬ-１２ｐ４０の生成を誘導する活性が不十分で、ＡＣ５０がそれぞれ２１.５μＭおよび３.４μＭであった（データはＷＯ２０１６１４１０９２の表１から引用）。式１、式２および式３は、それぞれＷＯ２０１６１４１０９２に開示されている実施例６１、５５および５６である。
Figure 2022501350
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022501350
ここで、
「*」を付けた炭素原子は、単独の（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーの形で存在するか、または１つのエナンチオマーリッチな形で存在するキラル炭素原子であり得る。
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択される。
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）と-Ｏ（Ｒｃ）から選択され、前記Ｃ１-６アルキル及びＣ３-６シクロアルキルは、任意に１、２または３個のＲｄで置換される。
Ｒ２は、Ｃ１-６アルキルから選択され、前記Ｃ１-６アルキルは、任意に１、２または３個のＲｅで置換される。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
Figure 2022501350

から選択され、前記ＣＨ３、
Figure 2022501350

は任意に１、２または３個のＲで置換される。
各々Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
Figure 2022501350

から選択される。
本発明は、式（Ｉ’）で示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022501350
ここで、
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択される。
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）と-Ｏ（Ｒｃ）から選択され、前記Ｃ１-６アルキル及びＣ３-６シクロアルキルは、任意に１、２または３個のＲｄで置換される。
Ｒ２は、Ｃ１-６アルキルから選択され、前記Ｃ１-６アルキルは、任意に１、２または３個のＲｅで置換される。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
Figure 2022501350

から選択され、前記ＣＨ３、
Figure 2022501350

は任意に１、２または３個のＲで置換される。
各々Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
Figure 2022501350

から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
Figure 2022501350

から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、
Figure 2022501350

から選択される。前記ＣＨ３、
Figure 2022501350

シクロペンチル及びシクロブチルは、任意に１、２または３個のＲｄで置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及び
Figure 2022501350

から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ２は、
Figure 2022501350

から選択される。前記
Figure 2022501350

は、任意に１、２または３個のＲｅで置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ２は、
Figure 2022501350

から選択される。
本発明は、さらに、下記式の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022501350
本発明のいくつかの実施形態では、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022501350

から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
Figure 2022501350

から選択される。他の変数は上記のように定義される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、
Figure 2022501350

から選択される。前記ＣＨ３、
Figure 2022501350

シクロペンチル及びシクロブチルは、任意に１、２または３個のＲｄで置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及び
Figure 2022501350

から選択される。他の変数は上記のように定義される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ２は、
Figure 2022501350

から選択される。前記
Figure 2022501350

は、任意に１、２または３個のＲｅで置換される。他の変数は上記のように定義される。
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ２は、
Figure 2022501350

から選択される。他の変数は上記のように定義される。
本発明の他のいくつかの実施形態は、上記の変数の任意の組み合わせによって得ることができる。
一方、本発明は、本発明の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物をさらに含む。
一方、本発明は、必要とする対象（好ましくはヒト）に治療上有効量の本発明の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、ＴＬＲ８を作動させる方法を提供する。
一方、本発明は、ＴＬＲ８の作動に応答する疾患の治療または予防する方法であって、必要とする対象（好ましくはヒト）に治療上有効量の本発明の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
一方、本発明は、ＴＬＲ８の作動に応答する疾患を治療または予防ための薬物の調製における本発明の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。
一方、本発明は、ＴＬＲ８の作動に応答する疾患の治療または予防における本発明の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。
一方、本発明は、ＴＬＲ８の作動に応答する疾患を治療または予防ための本発明の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を提供する。
本発明のいくつかの実施形態では、前記ＴＬＲ８の作動に応答する疾患はウイルス感染から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記ウイルス感染はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染から選択される。
発明の効果
本発明の化合物は、ＴＬＲ８に対して有意なアゴニスト活性を有する。本発明の化合物は、ＴＬＲ８に対して望ましいアゴニスト活性および特異的選択性を示す。本発明の化合物は、望ましいＴＬＲ８経路に特異的なサイトカイン（ＩＬ-１２ｐ４０、ＩＦＮ-γ）誘導活性を示す。マウスでの薬物動態研究では、本発明の化合物が中程度の経口バイオアベイラビリティ及び薬物曝露量を有し、経口投与が実行可能である。ＴＬＲ８アゴニストは免疫調節剤であり、その過剰な曝露は体の免疫過剰活性化を引き起こし、予測できない副作用を引き起こす可能性がある。
定義と説明
本明細書で使用される以下の用語及び句は、特に断りのない限り、以下の意味を有することを意図している。一つの特定の用語または句は、定義されていない場合でも、不確実または不明確であると見なされるべきではなく、その一般的な意味に従って解釈されるべきである。本明細書で商品名が記載されている場合は、対応する商品または有効成分を指すことを意味する。
ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び/または剤型について、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益/リスク比に見合ったものである。
「薬学的に許容される塩」という用語とは、本発明の化合物の塩という意味で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸または塩基から調製される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩はこのような化合物の中性形態を純粋な溶液または適切な非活性溶媒で十分な量の塩基と接触することによって得ることができる。本発明の化合物が比較的相対塩基性の官能団を含む場合、酸付加塩はこのような化合物の中性形態を純粋な溶液または適切な非活性溶媒で十分な量の酸と接触することによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、無機酸塩、または有機酸塩が含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、酸性または塩基性基を含有する親化合物から合成することができる。一般的には、このような塩は、水または有機溶媒またはその２つの混合物で、遊離の酸形態または塩基形態の化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。
「任意」または「任意に」という用語は、後で説明するイベントまたは状況が発生する可能性があることを意味しますが、必ずしもそうとは限らない。例えば、エチルは「任意」にハロゲンで置換されることは、エチルが非置換の（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換の（例えばＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換の（例えばＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２などの）または完全に置換の（ＣＦ２ＣＦ３）でありえる。１つまたは複数の置換基を含む任意の基について、空間に存在することが不可能である、および／または合成することができない任意の置換または置換パターンが導入されないことは、当業者によって理解される。当業者は、ある基が複数の置換基で置換される場合、置換が起こり得るすべての部位が置換されるまで、置換基の数は２、３、４、５個またはそれ以上であり得ることが理解される。例えば、エチルが複数のＦ原子で置換されている場合、２、３、４または５個のＦ原子で置換され得る。
本明細書における「Ｃｍ-ｎ」とは、その部分が所定の範囲内の整数個の炭素原子を有することを意味する。例えば「Ｃ１-６」とは、その基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子を有し得ることを意味する。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本発明には、このような全ての化合物、シス体及びトランス体異性体、（-）-と（+）-エナンチオマー、（Ｒ）-と（Ｓ）-エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）-異性体、（Ｌ）-異性体とそのラセミ混合物を含むこのような全ての化合物、及び、例えばエナンチオ異性体またはジアステレオ異性体に富む混合物などの他の混合物の全てのこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。アルキルなどの置換基は、他の不斉炭素原子を有してもよい。これら全ての異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
特に断りのない限り、「エナンチオ異性体」または「光学異性体」という用語は、互いの鏡像である立体異性体を指す。
特に断りのない限り、「シス-トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、環炭素原子の単結合または二重結合が自由に回転できないことに起因する。
特に断りのない限り、「ジアステレオ異性体」という用語は、分子がそれぞれ２つ以上のキラル中心を有し、互いの鏡像ではない立体異性体を指す。
特に断りのない限り、「（Ｄ）」または「（+）」は右旋性を表し、「（Ｌ）」または「（-）」は左旋性を表し、「（ＤＬ）」または「（±）」はラセミ化を表す。
特に断りのない限り、
Figure 2022501350

で立体中心の絶対配置を表し、
Figure 2022501350

で立体中心の相対配置を表し、
Figure 2022501350

を表し、或いは
Figure 2022501350

を表す。
本発明の化合物は、特定の形態で存在し得る。特に断りのない限り、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、異なる官能性異性体が室温で動的平衡状態にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能である場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ぶ）は、ケト-エノール異性化およびイミン-エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換を含む。原子価異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換が含まれる。その中、ケト-エノール互変異性化の具体的な例は、互変異性体ペンタン-２,４-ジオンと４-ヒドロキシペント-３-エン-２-オンとの間の相互変換である。
本発明に記載の「異性体」という用語は、立体異性体、シス-トランス異性体、および互変異性体が含まれる。
特に断りのない限り、「一つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「一つのエナンチオマーに富む」または「エナンチオマーに富む」という用語は、ある一種類の異性体またはエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つ、当該異性体またはエナンチオマー的含有量が６０％以上、或いは７０％以上、或いは８０％以上、或いは９０％以上、或いは９５％以上、或いは９６％以上、或いは９７％以上、或いは９８％以上、或いは９９％以上、或いは９９.５％以上、或いは９９.６％以上、或いは９９.７％以上、或いは９９.８％以上、或いは９９.９％以上である。
特に断りのない限り、「異性体過剰率」または「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体または２つの鏡像異性体の相対的なパーセンテージの差を指す。例えば、一方の異性体または鏡像異性体の含有量が９０％で、もう一方の異性体または鏡像異性体の含有量が１０％の場合、異性体または鏡像体過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性体である（Ｒ）-と（Ｓ）-異性体、またはＤとＬ異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術によって調製することができる。例えば、本願に係るある化合物のあるエナンチオマーを取得しようとする場合、不斉合成またはキラル補助剤を使用する誘導体化によって調製することができる。そこでは、得られるジアステレオ異性体混合物が光学分割され、補助基が切断されて、所望の純粋なエナンチオマーが提供される。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性である酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、次に当技術分野に周知の方法にて、ジアステレオ異性体を光学分割し、次に純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用し、必要に応じて化学的誘導体化（たとえば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせたクロマトグラフィーを使用して行われる。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つまたは複数の原子に不自然な比率の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または、Ｃ−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識することができる。別の例として、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素によって形成される結合は、一般的な水素と炭素によって形成される結合よりも強固である。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、毒性副作用の低減、安定性の向上、効力の増強、生物学的半減期の延長などの利点を有している。放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書に記載の化合物のすべての同位体変換は、本出願の範囲内に含まれる。「任意」または「任意に」という用語は、後に説明するイベントまたは状況が発生する可能性があることを意味しますが、必ずしもそうとは限りません。説明には、イベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合が含まれる。
「置換された」という用語は、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基によって置き換えられることを意味し、特定の原子の原子価が正常であり、置換された化合物が安定である限り、重水素および水素変異体を含み得る。置換基が酸素（すなわち=Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換が起こることはない。「任意に置換される」という用語は、それが置換または非置換であり得ることを意味する。特に明記しない限り、置換基のタイプおよび数は、それらが化学的に実現できることに基づいて任意であり得る。
化合物の組成または構造に変数（Ｒなど）が複数回出現する場合、それぞれの場合の、その定義は、独立している。したがって、例えば、一つの基が０〜２つのＲで置換される場合、前記基はオプションで最大２つのＲで置換でき、それぞれの場合のＲの定義は独立している。まさらに、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許可される。
特に断りのない限り、「Ｃ１-６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１-６アルキルには、Ｃ１-４、Ｃ１-３、Ｃ１-２、Ｃ２-６、Ｃ２-４、Ｃ６及びＣ５アルキルなどが含まれる。それは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メテニル）であり得る。Ｃ１-６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ-プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル及びｔ-ブチルを含む）、ペンチル（ｎ-ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に断りのない限り、「Ｃ３-６シクロアルキル」は、単環式および二環式である３〜６個の炭素原子から構成される飽和環状炭化水素基を意味する。前記Ｃ３-６シクロアルキルは、Ｃ３-５、Ｃ４-５及びＣ５-６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価または多価であり得る。Ｃ３-６シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「医薬組成物」という用語は、本出願の１つまたは複数の化合物またはそれらの塩と薬学的に許容される添加物との混合物を指す。医薬組成物の目的は、本出願の化合物の生物への投与を容易にすることである。
「薬学的に許容される添加物」という用語は、生体に対して明らかな刺激効果を有さず、活性化合物の生物学的活性および特性を損なわないものを指す。炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、および水などの適切な添加物は、当業者によく知られているものである。
「治療」という用語は、疾患または疾患に関連する１つまたは複数の症状を改善または排除するために本明細書に記載の化合物または製剤を投与することを意味し、以下を含む：
（ｉ）疾患または病状を抑制する、すなわちその進行を抑制する、
（ｉｉ）疾患または病状を緩和する、すなわちその寛解を導入する。
「治療上有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療すること、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の軽減、改善または排除できる本発明の化合物の量を意味する。「治療上有効量」を構成する本出願の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、投与方法、ならびに治療される哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者であれば、それらの知識および本開示の内容によって決定することができる。
「予防」という用語は、疾患または疾患に関連する１つまたは複数の症状を予防するために本出願に記載の化合物または製剤を投与することを意味し、特に、哺乳動物が当該病状にかかりやすいが診断されていない場合の、哺乳動物における当該疾患または病状の発生を予防することを含む。
本発明には、次の略語が使用されている：
Figure 2022501350

本発明で使用した溶媒は市販されており、さらに精製する必要はない。反応については、一般に、窒素雰囲気下の無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴データは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録され、化学シフトはテトラメチルシランの高磁場での（ｐｐｍ）で表される。マススペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズと６１１０（＆１９５６Ａ）で測定される。ＬＣ/ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳには、一つのＤＡＤ：ＳＰＤ-Ｍ２０Ａ（ＬＣ）とＳｈｉｍａｄｚｕ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検出器が含まれる。質量分析計には、ポジティブモードまたはネガティブモードのいずれかで動作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）が装備されている。
ＳｈｉｍａｄｚｕＳＩＬ-２０Ａ自動サンプラーとＳｈｉｍａｄｚｕＤＡＤ：ＳＰＤ-Ｍ２０Ａ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＢシステムを使用して、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（３ｍフィラー、規格：２.１×３００ｍｍ）カラムを使用した高速液体クロマトグラフィーの解析を行った。
発明を実施するための形態
以下、実施例によって本発明について詳細に説明するが、本発明に限定するわけではない。本明細書で詳細に説明され、特定の例も開示されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、特定の実施形態に対して様々な変更および修正を行うことができることは当業者には明らかである。
実施例１
Figure 2022501350
中間体化合物１-１０の調製：
Figure 2022501350
ステップＡ:２０-３０℃で化合物１-１（５０ｇ、４１２.５４ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（９４.１０ｇ、４１２.５４ｍｍｏｌ、８５.５５ｍＬ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、さらに２-ヘキサノン（４１.３２ｇ、４１２.５４ｍｍｏｌ、５１.０１ｍＬ）を加えた。反応液を６５℃に上昇し、４８時間攪拌して、得られた反応液を直接に次のステップに用いた。
ステップＢ:ステップＡの反応液を室温まで冷却し、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を追加し、さらに臭化アリル（１９６.３３ｇ、１.６２ｍｏｌ）を加えた。その後バッチでゆっくりと亜鉛粉末（５３.０６ｇ、８１１.４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下で２０-３０℃で１２時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、ろ液に飽和食塩水１００ｍＬを加え、撹拌した後再度珪藻土で濾過し、ろ液をスピン乾燥した。残存物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、分離した有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ/ＥｔＯＡｃ＝１５/１から５/１）で精製して化合物１-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５.９６-５.７５（ｍ、１Ｈ）、５.２３-５.０８（ｍ、２Ｈ）、３.２０（ｓ、１Ｈ）、２.３９-２.２０（ｍ、２Ｈ）、１.７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１.５６-１.４２（ｍ、２Ｈ）、１.４０-１.１５（ｍ、１４Ｈ）、０.９６-０.８６（ｍ、３Ｈ）。
ステップＣ:化合物１-３（１５ｇ、６１.１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ジオキサン・塩酸溶液（４Ｍ、９１.６８ｍＬ）を０から２０℃でゆっくりと加え、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液を直接に減圧下で濃縮して化合物１-４を得た。
ステップＤ:化合物１-４（塩酸塩、１３ｇ、７３.１５ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（５５.３１ｇ、６５８.３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（９０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。その後ＣｂｚＣｌ（７４.８７ｇ、４３８.９１ｍｍｏｌ、６２.４０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応液を２０から３０℃まで上昇し、２時間撹拌して、酢酸エチルで１００ｍｌ／回、計２回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５０ｍＬ）で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ/ＥｔＯＡｃ＝１/０から１００/１）で精製して化合物１-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.３０-７.２６（ｍ、５Ｈ）、５.７６-５.６２（ｍ、１Ｈ）、５.０８-４.９１（ｍ、４Ｈ）、２.４７-２.３４（ｍ、１Ｈ）、２.３２-２.２０（ｍ、１Ｈ）、１.７２-１.５７（ｍ、１Ｈ）、１.５０-１.４２（ｍ、１Ｈ）、１.３０-１.１０（ｍ、７Ｈ）、０.７６-０.７６（ｍ、１Ｈ）、０.７６-０.７６（ｍ、１Ｈ）、０.８２（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップＥ:化合物１-５（２０.８ｇ、７５.５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）とテトラクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（６４.６２ｇ、３０２.１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、さらに三塩化ルテニウム三水和物（３９４.９９ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃まで上昇し、２時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、その後ＤＣＭ（２００ｍＬ）で一回抽出し、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で一回洗浄し、さらに飽和食塩水（２００ｍＬ）で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して粗化合物１-６を得、直接に次のステップに用いた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.４０-７.３５（ｍ、５Ｈ）、５.１９（ｓ、１Ｈ）、５.０８（ｓ、２Ｈ）、２.８９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４.５Ｈｚ、１Ｈ）、２.６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４.４Ｈｚ、１Ｈ）、１.９０-１.７７（ｍ、１Ｈ）、１.７４-１.６２（ｍ、１Ｈ）、１.４３-１.２０（ｍ、７Ｈ）、０.９０（ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３Ｈ）。
ステップＦ:化合物１-６（２０ｇ、６８.１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０.３５ｇ、１０２.２６ｍｍｏｌ、１４.２３ｍＬ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下-１０℃でクロロギ酸イソブチル（９.７８ｇ、７１.５９ｍｍｏｌ、９.４０ｍＬ）を滴下し、-１０から０℃で３０分間撹拌した。続いで、アンモニア水（６３.７０ｇ、４５４.４１ｍｍｏｌ、７０ｍＬ、２５％）をゆっくりと加え、０から５℃下で３０分間撹拌して反応させた。反応液を減圧下で濃縮して、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で一回抽出し、有機相を飽和食塩水で１００ｍＬ/回、計二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ/ＥｔＯＡｃ＝１０/１から１/１）で精製して化合物１-７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.４１-７.２８（ｍ、５Ｈ）、５.６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５.３０-５.１２（ｍ、２Ｈ）、５.１１-５.０１（ｍ、２Ｈ）、２.７６（ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、１Ｈ）、２.４４（ｄ、Ｊ＝１３.３Ｈｚ、１Ｈ）、１.８５-１.７４（ｍ、１Ｈ）、１.７３-１.６２（ｍ、３Ｈ）、１.３９-１.２９（ｍ、５Ｈ）、０.９０（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ:２９３.３［Ｍ+Ｈ］+。
ステップＧ:化合物１-７（１５.３４ｇ、５２.４７ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３４.５５ｇ、１.１３ｍｏｌ、１５０ｍＬ）を１２０℃下で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して後さらに酢酸（２５０ｍＬ）に溶解、ヒドラジン水和物（２５.７５ｇ、５０４.０９ｍｍｏｌ、２５ｍＬ、９８％）をゆっくりと加え、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を加えた後、ＤＣＭで２００ｍＬ／回、計二回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で２００ｍＬ／回、計二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して粗化合物１-８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｓ、１Ｈ）、７.４３-７.２９（ｍ、５Ｈ）、５.０８（ｓ、２Ｈ）、４.９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３.４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３.９Ｈｚ、１Ｈ）、３.１２（ｄ、Ｊ＝１４.３Ｈｚ、１Ｈ）、１.８７-１.７７（ｍ、１Ｈ）、１.６８-１.５８（ｍ、１Ｈ）、１.４１-１.１７（ｍ、７Ｈ）、０.９０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ:３１７.２［Ｍ+Ｈ］+。
ステップＨ:化合物１-８（１５.２０ｇ、４８.０４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１２.４２ｇ、９６.０８ｍｍｏｌ、１６.７４ｍＬ）をＤＣＭ（１６０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルクロロメタン（２０.０９ｇ、７２.０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて２Ｎ希塩酸でｐＨ７〜８に調整した。さらに、１００ｍＬのＤＣＭで一回抽出し、有機相を飽和食塩水で１００ｍＬ／回、計二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ/ＥｔＯＡｃ＝２０/１から５/１）で精製して化合物１-９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.８９（ｓ、１Ｈ）、７.３７-７.２７（ｍ、１４Ｈ）、７.１８-７.０７（ｍ、６Ｈ）、５.７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５.１６-４.９３（ｍ、２Ｈ）、３.０７（ｄ、Ｊ＝１４.２Ｈｚ、１Ｈ）、２.９０（ｄ、Ｊ＝１４.２Ｈｚ、１Ｈ）、１.８０-１.６１（ｍ、４Ｈ）、１.３３（ｓ、３Ｈ）、０.９０-０.８４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ:５５９.３［Ｍ+Ｈ］+。
ステップＩ:化合物１-９（１２.７５ｇ、２２.８２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下Ｐｄ/Ｃ（６ｇ）を加え、懸濁液を真空脱気し、水素で３回置換し、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、３００ｍＬのＤＣＭで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して化合物１-１０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.９１（ｓ、１Ｈ）、７.３７-７.２８（ｍ、９Ｈ）、７.１７-７.１１（ｍ、６Ｈ）、２.８７（ｓ、２Ｈ）、１.４５-１.２４（ｍ、６Ｈ）、１.１２（ｓ、３Ｈ）、０.９２-０.８４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ:４２５.２［Ｍ+Ｈ］+。
実施例１の合成：
Figure 2022501350
ステップＡ:化合物１-１０（１.９１ｇ,４.５０ｍｍｏｌ）と化合物１-１１（９００ｍｇ,４.５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、さらにＤＩＰＥＡ（９.００ｍｍｏｌ,１.５７ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で７０℃で３時間撹拌して反応させた。反応液を減圧下で濃縮して粗化合物１-１２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ:５８８.４２［Ｍ+Ｈ］+。
ステップＢ：粗化合物１-１２（３.６０ｇ,６.１２ｍｍｏｌ）と２,４-ジメトキシベンジルアミン（（３.０１ｍｇ,１８.００ｍｍｏｌ,２.７１ｍＬ）を１,４-ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でＤＩＰＥＡ（８.９９ｍｍｏｌ,１.５７ｍＬ）さらにを加えた。混合物を１００℃下で１２時間撹拌して反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、液−液分離し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ＝１００/１から１５/１）で精製して化合物１-１３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ:７１９.７［Ｍ+Ｈ］+。
ステップＣ:化合物１-１３（２.００ｇ,２.７８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（９７０.５０ｍｇ,８.３５ｍｍｏｌ,１.３３ｍＬ）をＴＦＡ（４１.８１ｍＬ）に溶解した後、２８℃で１２時間撹拌して反応させた。反応液を直接減圧下で濃縮し、ｐ-ＨＰＬＣ（カラム:Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０*５０ｍｍ*１０μｍ；移動相:［水（０.０５％ＨＣｌ）-アセトニトリル］；アセトニトリル％:１０％-４０％,２８ｍｉｎ,５０％ｍｉｎ）で精製し、実施例１の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ ３ＯＤ）δ９.１５（ｓ,１Ｈ）,８.９０（ｓ,１Ｈ）,８.５９（ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ）,８.２６（ｄ,Ｊ＝５.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.１１（ｄ,Ｊ＝１４.８Ｈｚ,１Ｈ）,３.５３（ｄ,Ｊ＝１４.９Ｈｚ,１Ｈ）,２.６０（ｄｔ,Ｊ＝４.１,１２.８Ｈｚ,１Ｈ）,１.７９（ｄｔ,Ｊ＝４.２,１２.８Ｈｚ,１Ｈ）,１.５８（ｓ,３Ｈ）,１.５２-１.１９（ｍ,４Ｈ）,０.９２（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ:３２７.１ ［Ｍ+Ｈ］+。
実験例１：人Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）と人Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）のｉｎｖｉｔｒｏでの受容体結合活性に関するスクリーニング実験
本実験で使用したＨＥＫ-Ｂｌｕｅ ＴＭｈＴＬＲ７（製品番号：ｈｋｂ-ｈｔｌｒ７）とＨＥＫ-Ｂｌｕｅ ＴＭｈＴＬＲ８（製品番号：ｈｋｂ-ｈｔｌｒ８）細胞株は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社から購入した。これらの２つの細胞株は、ｈＴＬＲ７またはｈＴＬＲ８をヒト胚性腎臓２９３細胞株へ安定的にコトランスフェクトするとともに、分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子の発現を誘導することによって構築されたものであり、ＳＥＡＰレポーター遺伝子はＩＦＮ-βプロモーターによって制御されていた。当該プロモーターはＮＦ-κＢおよびＡＰ-１結合部位と融合し、ｈＴＬＲ７またはｈＴＬＲ８は、ＮＦ-κＢとＡＰ-１を活性化させ、分泌型塩基性ホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の発現と分泌を誘導する。ＱＵＡＮＴＩ-ＢｌｕｅＴＭ試薬を使用してＳＥＡＰの発現レベルを測定することにより、ｈＴＬＲ７およびｈＴＬＲ８受容体に対する化合物のアゴニスト活性を同定した。
実験ステップ：
１. 化合物を３倍の勾配で細胞板に添加し、最終濃度は５０００ｎＭ、１６６７ｎＭ、５５６ｎＭ、１８５ｎＭ、６２ｎＭ、２１ｎＭ、６.９ｎＭ、２.３ｎＭ、０.７６ｎＭ、０.２５ｎＭ、でした。そして、各濃度に対して２連で行う。ネガティブコントロールとして、ＤＭＳＯを各ウェルに１μＬ加えた。
２. Ｔ１５０フラスコで培養した細胞をＣＯ２インキュベーターから取り出し、細胞培養上清を廃棄し、得られた細胞をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で１回洗浄した。フラスコに約１０ｍＬの培地を加え、軽くたたいて細胞を剥がし、得られた細胞塊を穏やかに均一にピペッティングした。細胞数をカウントし、細胞懸濁液を培地で５００,０００細胞/ｍＬに調整した。次に、１００μＬの希釈済細胞（５０,０００細胞/ウェル）を、化合物を含む９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。
３. 化合物と細胞を３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間インキュベートした。
４. 化合物活性の検出：誘導後、各ウェルから２０マイクロリットルの細胞上清を採取し、１８０μＬのＱＵＡＮＴＩ-Ｂｌｕｅ ＴＭ試薬を含む細胞培養プレートに加え、３７°Ｃで１時間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーで各ウェルの６５０ナノメートル（ＯＤ６５０）での光学濃度値（ＯＤ６５０）を測定した。
５. 細胞生存率の検出：ＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐの指示に従って操作し、多機能マイクロプレートリーダーでルシフェラーゼシグナル（ＲＬＵ）を検出した。
６. データ解析：化合物活性：ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用してＯＤ６５０値を解析し、化合物の用量効果曲線を適合させ、化合物のＥＣ５０値（最大効果濃度の半分）を計算した。
実験の結果：表１に示した。
Figure 2022501350
結論：本願化合物は、理想的なＴＬＲ８アゴニスト活性を示し、ＴＬＲ８とＴＬＲ７の間でＴＬＲ８の特異的な選択性を示した。
実験例２：末梢血単核細胞の実験手順
ＴＬＲ８は、外因性病原体を感知する自然免疫系の受容体であり、外因性ウイルス一本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＮＦ-α、ＩＬ-１２、ＩＦＮ-γなどの一連のサイトカインの放出を引き起こして抗ウイルス免疫を誘発する。ＴＬＲ７は、自然免疫系が外来病原体を感知するための別のタイプの受容体であり、活性化された後、主にＩＦＮ-αなどの抗ウイルス性サイトカインを産生する。本実験では、ＴＬＲ８アゴニストとしての潜在的な化合物を使用して、ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）を刺激し、上記のＴＮＦ-α、ＩＬ-１２ｐ４０、ＩＦＮ-γ、およびＩＦＮ-αのレベルを検出することで、ＴＬＲ８受容体に対する化合物の活性化とＴＬＲ８/ＴＬＲ７の選択性を反映している。
実験ステップ：
１. 健康なボランティアの新鮮な血液を採取し、ＥＤＴＡ-Ｋ２抗凝固チューブ（製品番号：ＢＤ-８５１６５４２）で抗凝固処理した。
２. フィコール密度勾配遠心分離して、中央の雲状層のｈＰＢＭＣ細胞を分離し、１０％血清を含むＲＰＭＩ１６４０（出典：Ｇｉｂｃｏ、製品番号：２２４４００-０８９）で２回洗浄し、１０ｍＬになるように培地で再懸濁した。Ｖｉ-ｃｅｌｌ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｅｒで細胞数をカウントした後、細胞懸濁液の濃度を２×１０６/ｍＬに調整した。
３. 化合物を１００ｍＭでＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯで５０ｍＭおよび２ｍＭに希釈し、これらを初期濃度として使用した。次に、溶液をそれぞれ３倍のグラジエント（直前の濃度のサンプル（５μＬ）+ ＤＭＳＯ（１０μＬ））で順次希釈して、８つのグラジエントを得た。得られた溶液をそれぞれ培地で５００倍希釈して、化合物の作業溶液を調製した。
４. Ｕ底９６ウェルプレートで、１００μＬのｈＰＢＭＣ懸濁液と１００μＬの化合物の作業溶液を各ウェルに加え、最終濃度が２０００ｎＭ、６６６.７ｎＭ、２２２.２ｎＭ、７４.１ｎＭ、２４.７ｎＭ、８.２ｎＭ、２.７ｎＭ、０.９ｎＭであった。２４時間インキュベートした後、上清を収集し、ＴＮＦ-α、ＩＦＮ-ｇａｍｍａ、ＩＬ-１２ｐ４０サイトカインの検出まで-２０°Ｃ凍結した。もう一つのグループの最終濃度が５０μＭ、１６.７μＭ、５.６μＭ、１.９μＭ、０.６μＭ、０.２μＭ、０.１μＭ、０.０２μＭであった。２４時間インキュベートした後、上清を収集し、ＩＦＮ-ａｌｐｈａサイトカインの検出まで-２０°Ｃ凍結した。
５. フローサイトメトリービーズマイクロアレイ（ＣＢＡ）を使用して、上清中のＩＬ-１２ｐ４０、ＴＮＦ-α、ＩＦＮ-γを検出した。酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）にて、細胞上清中のＩＦＮ-αを検出した。
６. データ解析：化合物活性：ＥＣ５０値（最大効果濃度の半分）をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで解析し、化合物の用量効果曲線をフィティングさせて、化合物のＥＣ５０値を計算した。
実験の結果：表２に示した。
Figure 2022501350
結論：本発明の化合物は、理想的なＴＬＲ８経路に特異的なサイトカインＩＬ-１２ｐ４０、ＴＮＦ-α及びＩＦＮ-γ誘導活性を有し、ＴＬＲ７経路に特異的なサイトカインＩＦＮ-αに対する比較的低い誘導活性を有し、ＴＬＲ８経路の作動に対する理想的な特異的選択性を示した。
実験例３：マウスの薬物動態に関する研究
この実験は、マウスへの単回静脈内注射または胃内投与後の化合物の薬物動態学的挙動を評価することを目的としている。静脉注射投与：試験化合物は０.５ｍｇ/ｍｌの透明な溶液に調整され、溶媒は５％ＤＭＳＯ/５％ポリエチレングリコール-１５ヒドロキシステアレート/９０％水である。胃内投与：試験化合物が２ｍｇ/ｍｌ懸濁液に調整され、溶媒は０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム/０.２％Ｔｗｅｅｎ ８０/９９.３％水である。
試験化合物の血中濃度は、高速液体クロマトグラフィー-質量分析（ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ）によって測定した。化合物と内部標準の保持時間、クロマトグラムの取得とクロマトグラムの積分はソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によって処理され、データの統計解析はソフトウェアＷａｔｓｏｎ ＬＩＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）またはＡｎａｌｙｓｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によって処理された。
血漿濃度は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭバージョン６.３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）という薬物動態ソフトウェアにおける非コンパートメントモデルを使用して処理され、薬物動態パラメーターは、線形対数台形法を使用して計算された。
実施例１の塩酸塩について、１ｍｇ／Ｋｇ静脈内注射および５ｍｇ／Ｋｇ経口胃内投与でのマウスにおける薬物動態パラメータを以下の表３に示した。
Figure 2022501350

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩；
    Figure 2022501350

    ここで、「*」を付けた炭素原子は、単独の（Ｒ）または（Ｓ）のエナンチオマーの形で存在するか、または１つのエナンチオマーリッチな形で存在するキラル炭素原子であり得、
    Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）と-Ｏ（Ｒｃ）から選択され、前記Ｃ１-６アルキル及びＣ３-６シクロアルキルは、任意に１、２または３個のＲｄで置換され、
    Ｒ２は、Ｃ１-６アルキルから選択され、前記Ｃ１-６アルキルは、任意に１、２または３個のＲｅで置換され、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
    Figure 2022501350

    から選択され、前記ＣＨ３、
    Figure 2022501350

    は、任意に１、２または３個のＲで置換され、
    各々Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
    Figure 2022501350

    から選択される。
  2. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、
    Figure 2022501350

    から選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、
    Figure 2022501350

    から選択され、前記のＣＨ３、
    Figure 2022501350

    シクロペンチル及びシクロブチルは、任意に１、２または３個のＲｄで置換される、請求項１または２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及び
    Figure 2022501350

    から選択される、請求項１または２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、
    Figure 2022501350

    から選択され、前記
    Figure 2022501350

    は、任意に１、２または３個のＲｅで置換される、請求項１または２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、
    Figure 2022501350

    から選択される、請求項５に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
  7. 下記式の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022501350
  8. Figure 2022501350

    から選択される、請求項７に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  10. 治療上有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む、ＴＬＲ８を作動させる方法。
  11. ＴＬＲ８の作動に応答する疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む、方法。
  12. 前記ＴＬＲ８の作動に応答する疾患がウイルス感染から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ウイルス感染がＢ型肝炎ウイルス感染から選択される、請求項１２に記載の方法。
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