JP2020517711A - 2−アミノ−キノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年4月27日に出願の中国特許出願第201710287322.2号の利益及び当該出願に対する優先権を主張するものであり、当該出願の全開示をその全体にわたって参照により本願明細書で援用する。
本発明は、Toll様受容体7及び8(TLR7及びTLR8)のアゴニストとしてのイミダゾキノリンアナログやピラゾロキノリンアナログなどの2−アミノ−キノリン誘導体、及び、これを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、当該化合物、組成物の使用、及び、様々な疾患の治療でのTLR7及びTLR8の活性化法にも関する。
下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、化合物。
A1は、CR1、NR1A、又はNであり、
A2は、CR2、NR2A、O、又はSであり、
B1は、CR5又はNであり、
B2は、CR6又はNであり、
B3は、CR7又はNであり、
R1及びR2は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、CN、Ra、−ORa、−NRaRb、−NHCORa、−NHSO2Ra、−OCORa、又は−SO2Raであり、
Xは、結合、O、NRa、−CO−、−SO−、又は−SO2−、−CONRa、ヒドロカルビルであり、かつ、R3は、H又はC1−30オルガニルであり、又はX−R3は、F又はClであり、
R1A、R2A、R4、Ra、及びRbは、独立して、H又はC1−30オルガニルであり、
R5、R6、及びR7は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、CN、Ra、−ORa、−NRaRb、−NHCORa、−NHSO2Ra、−OCORa、−SO2Ra、又は−X1−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)であり、ただし、R5及びR6、又は、R6及びR7は、任意に、結合して環を形成していてもよい。
(ただし、X1は、結合、O、NRa、−CO−、−SO−、又は−SO2−であり、
Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。))
下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、実施形態1に記載の化合物。
いくつかの実施形態では、R3は、任意で1から6個のR8A基で置換されているC1−3アルキルである(ただし、各R8A基は、独立して、OH、オキシド、C1−6オルガニル、又は−O−(C1−6オルガニル)である。)。
下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、実施形態1に記載の化合物。
R1又はR1Aは、C1−12の任意で置換されているアルキルである、実施形態1、2、又は3に記載の化合物。
R1又はR1Aは、−CrH2r+1O又はそのエステルである(ただし、rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、実施形態4に記載の化合物。
R1又はR1Aは、−C3H7Oである、実施形態5に記載の化合物。
R1又はR1Aは、−CH2OCH2CH3である、実施形態6に記載の化合物。
R2又はR2Aは、H又はC1−12の任意で置換されているアルキルである、実施形態1、2、3、4、5、6、又は7に記載の化合物。
R2又はR2Aは、C1−6アルキル又は−CyH2y+1O若しくはそのエステルである(ただし、yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、実施形態8に記載の化合物。
R2又はR2Aは、C4H9Oである、実施形態9に記載の化合物。
R2又はR2Aは、−CH2−CH(CH3)2−OHである、実施形態10に記載の化合物。
R2又はR2Aは、Hである、実施形態8に記載の化合物。
R3は、C1−30の任意で置換されているアルキルである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12に記載の化合物。
R3は、C1−10アルキル又は−CwH2w+1O若しくはそのエステルである(ただし、wは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、実施形態13に記載の化合物。
R3は、−(CtH2tO0−1)−Htである(ただし、tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、Htは、任意で置換されているC3−6ヘテロシクリルである。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、又は13に記載の化合物。
R3は、−(CuH2uO0−1)−Z−(CvH2v+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、uは、0、1、2、3、4、5、又は6であり、及び、vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、又は13に記載の化合物。
R3は、−(CuH2uO0−1)−NRaRbであり、及び、uは、1、2、3、4、5、又は6である(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、又は13に記載の化合物。
R3は、C5H11Oである、実施形態14に記載の化合物。
R3は、−CH2−CH2−CH(CH3)2OHである、実施形態18に記載の化合物。
R3は、−CH2−CH2−CH2−NH2である、実施形態17に記載の化合物。
R4は、H又はC1−6アルキルである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20に記載の化合物。
R4は、Hである、実施形態21に記載の化合物。
R5は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Raである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22に記載の化合物。
R5は、Hである、実施形態23に記載の化合物。
R5は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25である。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22に記載の化合物。
R6は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Raである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、又は25に記載の化合物。
R6は、Hである、実施形態26に記載の化合物。
R6は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、又は25に記載の化合物。
R7は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Raである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、又は28に記載の化合物。
R7は、Hである、実施形態29に記載の化合物。
R7は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、又は28に記載の化合物。
R8は、H、OH、又はCH3である、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、又は31に記載の化合物。
R8は、OHである、実施形態32に記載の化合物。
R8は、Hである、実施形態32に記載の化合物。
下式の化合物のいずれかである、又は、下式の化合物のいずれかの塩である、又は、−OHを有する下式の化合物のいずれかのエステルである、化合物。
任意で置換されている9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンである化合物。
任意で置換されている9−メトキシ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンである化合物。
任意で置換されている1−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている1−(4−アミノ−9−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている1−(4−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(イソペンチルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている1−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(2−イソプロポキシエトキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−(2−イソプロポキシエチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソブトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(イソペンチルオキシ)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソブトキシ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(2−(2−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)エトキシ)エチル)−メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)アセトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)ステアルアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)アセトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)−ステアルアミド若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(2−モルホリノエトキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)パルミトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)パルミトアミド若しくはその塩、任意で置換されている9−(3−アミノプロポキシ)−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソプロポキシ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている1−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−10−アミン若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−(10−アミノ−2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−3−イル)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−(10−アミノ−2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−3−イル)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ−[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−アミノ−12−(エトキシメチル)−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6(7H)−オン若しくはその塩、又は、任意で置換されているtert−ブチル 4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート若しくはその塩である、実施形態36に記載の化合物。
任意で置換されている4−アミノ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−9−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−アミノ−2−イソペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−9−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−イソペンチル−9−(イソペンチルオキシ)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、又は、任意で置換されている2−ブチル−9−(イソペンチルオキシ)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩である、実施形態37に記載の化合物。
実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、又は39に記載の化合物を治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、ウイルス感染、がん、又はアレルギー性疾患の治療法。
ウイルス感染、がん、又はアレルギー性疾患の治療のための薬剤の製造における、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、又は39に記載の化合物の使用。
前記ウイルス感染がHCV感染を含む、実施形態40に記載の方法、又は、実施形態41に記載の使用。
実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、又は39に記載の化合物を含む、哺乳類への投与に適した剤形。
下記の合成スキームでは、特記のない限り、すべての温度を摂氏温度で示し、すべての部及び百分率を重量基準で示す。試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Companyなどの市場供給元から購入し、特記のない限り、さらなる精製を行うことなく用いた。テトラヒドロフラン(THF)及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)は、市場供給元からSure Seal ボトルで購入し、受け取ったそのままの状態で使用した。
《1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチル−プロパン−2−オールの合成》
1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(747.10mg、8.38mmol、2.0当量)とEt3N(2.12g、20.95mmol、2.90mL、5.0当量)とのDCM(50.00mL)中溶液に、4−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン (1.00g、4.19mmol、1.0当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合液を水(30mL)及びブライン(30mL)により抽出を介して洗った。有機層を、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=20/1)で精製した。1−[(5−メトキシ−3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オールの所望生産物(1.00g、3.43mmol、81.86%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.51 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H); ES-LCMS m/z 292.3 [M+H]+.
1−[(5−メトキシ−3−ニトロ−4−キノリル)アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(1.00g、3.43mmol、1.0当量)のMeOH(100.00mL)中溶液に、N2下でラネーNi(626.42mg、7.31mmol、2.1当量)を加えた。懸濁液を、数回に渡り、真空下で脱気し且つH2でパージした。結果得られた混合液をH2(15psi)下25℃で3時間撹拌した。反応混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。1−[(3−アミノ−5−メトキシ−4−キノリル)アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オールの所望生成物(870.00mg、3.33mmol、97.08%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.26 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.29 (s, 6H); ES-LCMS m/z 262.3 [M+H]+.
1−[(3−アミノ−5−メトキシ−4−キノリル)アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(400.00mg、1.53mmol、1.0当量)と4Å MS(200mg)との2−エトキシ酢酸(3.30g、31.7mmol、3mL、20.7当量)中溶液に、マイクロ波下120℃で4時間撹拌した。反応混合液をその後に濾過した。濾液を、DCM(80mL)に溶かし、2M NaOHでpH=8に調整した。有機層を分離し、無水Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合液をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=10/1)で精製した。1−[2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチル−プロパン−2−オールの所望生成物(230.00mg、698.26μmol、45.62%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.25-1.23 (m, 3H), 0.76 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 330.3 [M+H]+.
1−[2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール(230.00mg、698.26μmol、1.0当量)のDCM(30.00mL)中溶液に、m−CPBA(212.64mg、1.05mmol、85%の純度、1.5当量)を加えた。結果得られた混合液を25℃で1時間撹拌した。反応混合液をその後に水性K2CO3でpH=8に調整し、DCM(50mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過した。濾過後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=8/1、Rf=0.3)で精製した。1−[2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−5−オキシド−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−1−イル]−2−メチル−プロパン−2−オールの所望生成物(150.00mg、434.29μmol、62.20%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.10 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 6H), 0.84 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 346.3 [M+H]+.
1−[2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−5−オキシド−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−1−イル]−2−メチル−プロパン−2−オール(150.00mg、434.29μmol、1.0当量)とNH3.H2O(543.64mg、4.34mmol、597.41μL、28%の純度、10.0当量)とのCHCl3(20.00mL)中溶液に、TsCl(99.36mg、521.15μmol、1.2当量)を加えた。結果得られた混合液を20℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)で精製した。凍結乾燥後、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチル−プロパン−2−オールの所望生成物(50.00mg、131.28μmol、30.23%の収率、100%の純度、HCl塩として)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 6H), 0.82 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 345.3 [M+H]+
《2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの合成》
N4−イソブチル−5−メトキシ−キノリン−3,4−ジアミン(100.00mg、407.63μmol、1.0当量)とピリジン(322.44mg、4.08mmol、329.02μL、10.0当量)とのDCM(4.00mL)中溶液に、2−エトキシアセチルクロリド(99.91mg、815.26μmol、2.0当量)を加えた。結果得られた混合液を25℃で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、NaOH(2M、4.95mL、24.3当量)に溶かし、100℃で5時間撹拌した。混合液を、水(10mL)に溶かし、DCM(50mL×2)で抽出した。まとめた有機層をブライン(20mL)で洗い、無水Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)で精製した。2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−イミダゾ[4,5−c]キノリンの所望生成物(80.00mg、255.27μmol、62.62%の収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.62 (br, s. 2H), 4.08 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75-0.72 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 314.3 [M+H]+.
2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−イミダゾ[4,5−c]キノリン(50.00mg、159.55μmol、1.0当量)のDCM(5.00mL)中溶液に、m−CPBA(48.59mg、239.33μmol、85%の純度、1.5当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。DCM(40mL)及び水(10mL)を加え、水性NaOHの添加によりpHを8に調整した。有機層をその後に分離し、ブライン(10mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−5−オキシド−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウムの所望生成物(50.00mg、151.80μmol、95.14%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (br, s. 2H), 4.11 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76-0.72 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 330.2 [M+H]+.
2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−5−オキシド−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム(50.00mg、151.80μmol、1.0当量)とNH3.H2O(190.27mg、1.52mmol、209.09μL、28%の純度、10.0当量)とのCHCl3(10.00mL)中溶液に、TsCl(34.73mg、182.16μmol、1.2当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)で精製した。凍結乾燥後、2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの所望生成物(30.00mg、78.31μmol、51.59%の収率、95.24%の純度、HCl塩として)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.62 (br, s. 2H), 4.13 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-0.75 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 329.4 [M+H]+.
《2−(エトキシメチル)−9−イソペンチルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの合成》
4−アミノ−3−ニトロ−キノリン−5−オール(300.00mg、1.46mmol、1.0当量)とTBAB(470.66mg、1.46mmol、1.0当量)とKI(242.36mg、1.46mmol、1.0当量)とのNaOH(1M、4.38mL、3.0当量)中溶液に、イソペンチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.06g、4.38mmol、3.0当量)のDCM(4.00mL)中溶液を加えた。結果得られた混合液を20℃で40時間撹拌した。反応混合液を、H2O(10mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。まとめた有機層をブライン(10mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PEからPE/EA=1/2)で精製した。5−イソペンチルオキシ−3−ニトロ−キノリン−4−アミンの所望生成物(140.00mg、508.54μmol、34.83%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.33 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 276.3 [M+H]+.
5−イソペンチルオキシ−3−ニトロ−キノリン−4−アミン(140.00mg、508.54μmol、1.0当量)のMeOH(50.00mL)中溶液に、N2下でレネーNi(100.00mg、1.17mmol、2.3当量)を加えた。懸濁液を、3回に渡り、真空下で脱気し且つH2でパージした。結果得られた混合液をH2(15psi)下20℃で2時間撹拌した。反応混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。5−イソペンチルオキシキノリン−3,4−ジアミンの所望生成物(120.00mg、489.16μmol、96.19%の収率)を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.01 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89-1.87 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 246.3 [M+H]+.
5−イソペンチルオキシキノリン−3,4−ジアミン(110.00mg、448.39μmol、1.0当量)と、2−エトキシ酢酸(1.21g、11.62mmol、1.10mL、25.9当量)と、4Å MS(150.00mg)とを、マイクロ波管内に置いた。密閉した管をマイクロ波下130℃で1時間加熱した。固体を濾過して取り除いた。濾液をDCM(50mL)及び水(20mL)で希釈した。混合液を水性NaOH(1M)でpH=7に調整した。層を分離した。有機層をブライン(20mL)で洗い、無水Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)で精製した。2−(エトキシメチル)−9−イソペンチルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの所望生成物(130.00mg、414.82μmol、92.51%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 314.3 [M+H]+.
2−(エトキシメチル)−9−イソペンチルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(130.00mg、414.82μmol、1.0当量)のDCM(30.00mL)中溶液に、m−CPBA(126.33mg、622.23μmol、85%の純度、1.5当量)を加えた。結果得られた混合液を20℃で0.5時間撹拌した。反応混合液を、DCM(20mL)で希釈し、飽和K2CO3(10mL)により抽出を介して洗った。まとめた有機層をブライン(15mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。2−(エトキシメチル)−9−イソペンチルオキシ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウムの所望生成物(130.00mg、394.67μmol、95.14%の収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 330.3 [M+H]+.
2−(エトキシメチル)−9−イソペンチルオキシ−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム(130.00mg、394.67μmol、1.0当量)とNH3.H2O(494.04mg、3.95mmol、542.90μL、28%の純度、10.0当量)とのCHCl3(6.00mL)中溶液に、TsCl(112.87mg、592.00μmol、1.5当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒をその後に真空中で除去した。残渣を分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)で精製した。凍結乾燥後、2−(エトキシメチル)−9−イソペンチルオキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの所望生成物(75.00mg、196.61μmol、49.82%の収率、95.65%の純度、HCl塩として)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 329.3 [M+H]+.
《1−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロパン−2−オールの合成》
4−アミノ−3−ニトロ−キノリン−5−オール(1.00g、4.87mmol、1.0当量)と、TBAB(1.57g、4.87mmol、1.0当量)と、KI(809.09mg、4.87mmol、1.0当量)とのNaOH(2M、7.31mL、3.0当量)中溶液に、アセトニル4−メチルベンゼンスルホネート(3.33g、14.61mmol、3.0当量)のDCM(8.00mL)中溶液を25℃で加えた。混合液を25℃で48時間撹拌した。反応混合液を、H2O(20mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。まとめた有機層をブライン(20mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=20/1)で精製した。1−[(4−アミノ−3−ニトロ−5−キノリル)オキシ]プロパン−2−オンの所望生成物(220.00mg、842.17μmol、17.29%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.84 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 262.2 [M+H]+.
1−[(4−アミノ−3−ニトロ−5−キノリル)オキシ]プロパン−2−オン(220.00mg、842.17μmol、1.0当量)のMeOH(100.00mL)中溶液に、N2下でレネーNi(100.29mg、1.17mmol、1.39当量)を加えた。懸濁液を、数回に渡り、真空下で脱気し且つH2でパージした。混合液をH2(15psi)下25℃で1時間撹拌した。固体を濾過して除去した。濾液を真空中で濃縮した。1−[(3,4−ジアミノ−5−キノリル)オキシ]プロパン−2−オールの所望生成物(160.00mg、685.90μmol、81.44%の収率)を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.95 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.02-6.90 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 234.1 [M+H]+.
1−[(3,4−ジアミノ−5−キノリル)オキシ]プロパン−2−オール(150.00mg、643.03μmol、1.0当量)と、2−エトキシ酢酸(1.10g、10.57mmol、1.00mL、16.4当量)と、4Å MS(50.00mg)とを、マイクロ波管内に置いた。密閉した管をマイクロ波下120℃で0.5時間加熱した。3M NaOH(10mL)とTHF(3mL)との水溶液を反応混合液に加えた。結果得られた混合液を50℃で2時間撹拌した。混合液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。まとめた有機層を飽和ブライン(10mL)で洗い、無水Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)で精製した。1−[[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ]プロパン−2−オールの所望生成物(23.00mg、76.33μmol、11.87%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.52 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.25 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 302.2 [M+H]+.
1−[[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ]プロパン−2−オール(23.00mg、76.33μmol、1.0当量)のDCM(8.00mL)中混合液に、m−CPBA(30.99mg、152.65μmol、85%の純度、2.0当量)を25℃で一度に加えた。混合液を25℃で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。1−[[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−9−イル]オキシ]プロパン−2−オールの粗生成物(20.00mg、63.02μmol、82.57%の収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 1.47 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: = 318.2 [M+H]+.
1−[[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−9−イル]オキシ]プロパン−2−オール(20.00mg、63.02μmol、1.0当量)とNH3.H2O(78.89mg、630.24μmol、86.69μL、28%の純度、10.0当量)とのCHCl3(6.00mL)中混合液に、TsCl(24.03mg、126.05μmol、2.0当量)を25℃で加えた。混合液を25℃で3時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)で精製した。凍結乾燥後、1−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロパン−2−オールの所望生成物(4.68mg、13.26μmol、21.04%の収率、HCl塩として)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 317.2 [M+H]+.
《4−[[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オールの合成》
4−[(3,4−ジアミノ−5−キノリル)オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール(179.17mg、329.10μmol、1.0当量)とピリジン(260.32mg、3.29mmol、265.63μL、10.0当量)とのDCM(2.00mL)中溶液に、3−メトキシプロパノイルクロリド(80.66mg、658.20μmol、2.0当量)を加えた。結果得られた混合液を25℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、NaOH(2M、4.00mL、24.3当量)に溶かし、100℃で1時間撹拌した。混合液を、水(10mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。まとめた有機層をブライン(30mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)で精製した。4−[[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(90.00mg、273.23μmol、83.02%の収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 330.3 [M+H]+.
4−[[2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール(90.00mg、273.23μmol、1.0当量)のDCM(10.00mL)中溶液に、m−CPBA(83.21mg、409.85μmol、85%の純度、1.5当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)で精製した。4−[[2−(2−メトキシエチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−9−イル]オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(60.00mg、173.72μmol、63.58%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 345.9 [M+H]+.
4−[[2−(2−メトキシエチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−9−イル]オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール(60.00mg、173.72μmol、1.0当量)とNH3.H2O(217.81mg、1.74mmol、239.35μL、28%の純度、10.0当量)とのCHCl3(6.00mL)中溶液に、TsCl(66.24mg、347.44μmol、2.0当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)で精製した。凍結乾燥後、4−[[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(24.95mg、63.20μmol、36.38%の収率、96.48%の純度、HCl塩として)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 345.3 [M+H]+.
《4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オールの合成》
5−メトキシ−N−メチル−3−ニトロ−キノリン−4−アミン(300.00mg、1.29mmol、1.0当量)のDCM(15.00mL)中溶液に、BBr3(1.62g、6.45mmol、621.48μL、5.0当量)を−78℃で滴下して加えた。結果得られた混合液を60℃で2時間撹拌した。混合液をMeOH(100mL)に−30℃で滴下して加えた。溶媒を真空中で除去した。4−(メチルアミノ)−3−ニトロ−キノリン−5−オールの所望生成物(300.00mg、粗生成物)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.22 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 3.08 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 220.2 [M+H]+.
4−(メチルアミノ)−3−ニトロ−キノリン−5−オール(250.00mg、1.14mmol、1.0当量)と、TBAB(367.67mg、1.14mmol、1.0当量)と、KI(189.32mg、1.14mmol、1.0当量)とのNaOH(2M、1.71mL、3.0当量)中溶液に、(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)4−メチルベンゼンスルホネート(883.49mg、3.42mmol、3.0当量)のDCM(3.00mL)中溶液を加えた。結果得られた混合液を25℃で64時間撹拌した。反応混合液を、H2O(10mL)で希釈し、DCM(30mL×2)で抽出した。まとめた有機層をブライン(10mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=20/1)で精製した。2−メチル−4−[[4−(メチルアミノ)−3−ニトロ−5−キノリル]オキシ]ブタン−2−オールの所望生成物(100.00mg、327.51μmol、28.73%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 306.0 [M+H]+.
2−メチル−4−[[4−(メチルアミノ)−3−ニトロ−5−キノリル]オキシ]ブタン−2−オール(100.00mg、327.51μmol、1.0当量)のMeOH(50.00mL)中溶液に、N2下でラネーNi(100.00mg、1.17mmol、3.6当量)を加えた。懸濁液を、数回に渡り、真空下で脱気し且つH2でパージした。混合液をH2(15psi)下25℃で1時間撹拌した。混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。4−[[3−アミノ−4−(メチルアミノ)−5−キノリル]オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(80.00mg、290.54μmol、88.71%の収率)を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.07 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 276.3 [M+H]+.
4−[[3−アミノ−4−(メチルアミノ)−5−キノリル]オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール(70.00mg、254.22μmol、1.0当量)と、2−エトキシ酢酸(1.65g、15.85mmol、1.50mL、62.4当量)と、4Å MS(100.00mg)とを、マイクロ波管内に置いた。密閉した管をマイクロ波下120℃で30分加熱した。混合液を濾過した。濾液を、DCM(50mL)及び水(10mL)で希釈し、水性NaOH(2M)でpH=7に調整した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1)で精製した。4−[2−(エトキシメチル)−1−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(20.00mg、58.24μmol、22.91%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 344.3 [M+H]+.
4−[2−(エトキシメチル)−1−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オール(20.00mg、58.24μmol、1.0当量)のDCM(5.00mL)中溶液に、m−CPBA(23.65mg、116.48μmol、85%の純度、2.0当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)で精製した。4−[2−(エトキシメチル)−1−メチル−5−オキシド−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(20.00mg、crude)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.29-1.27 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 360.3 [M+H]+.
4−[2−(エトキシメチル)−1−メチル−5−オキシド−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オール(20.00mg、55.65μmol、1.0当量)とNH3.H2O(69.66mg、556.45μmol、76.54μL、28%の純度、10.0当量)とのCHCl3(2.00mL)中溶液に、TsCl(15.91mg、83.47μmol、1.5当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)で精製した。凍結乾燥後、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(6.00mg、15.19μmol、27.30%の収率、HCl塩として)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm: 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 359.3 [M+H]+.
《4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オールの合成》
N4−イソブチル−5−メトキシ−キノリン−3,4−ジアミン(450.00mg、1.83mmol、1.0当量)のDCM(30.00mL)中溶液に、BBr3(2.30g、9.17mmol、883.73μL、5.0当量)を−78℃で滴下して加えた。結果得られた混合液を60℃で2時間撹拌した。混合液をMeOH(100mL)に−30℃で滴下して加えた。溶媒を真空中で除去した。3−アミノ−4−(イソブチルアミノ)キノリン−5−オールの所望生成物(500.00mg、1.64mmol、89.81%の収率、2HCl塩として)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.19 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 232.3 [M+H]+.
3−アミノ−4−(イソブチルアミノ)キノリン−5−オール(450.00mg、1.48mmol、1.0当量、2HCl塩として)のピリジン(4.90g、61.95mmol、5.0mL、41.9当量)中溶液に、2−エトキシアセチルクロリド(271.92mg、2.22mmol、1.5当量)を加えた。結果得られた混合液を25℃で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、NaOH(2M、7.40mmol、3.0mL、5.0当量)に溶かし、100℃で2時間撹拌した。混合液をDCM(40mL)と水(10mL)との間で分離した。有機層を分離し、ブライン(10mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=10/1)で精製した。2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−オールの所望生成物(100.00mg、334.03μmol、22.58%の収率)を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.65-4.63 (m. 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79-0.76 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 300.3 [M+H]+.
2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−オール(60.00mg、200.42μmol、1.0当量)と、TBAB(64.61mg、200.42μmol、1.0当量)と、KI(33.27mg、200.42μmol、1.0当量)とのNaOH(2M、300.63μL、3.0当量)中溶液に、(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)4−メチルベンゼンスルホネート(155.32mg、601.26μmol、3.0当量)のDCM(3.00mL)中溶液を加えた。結果得られた混合液を25℃で64時間撹拌した。反応混合液を、H2O(20mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。まとめた有機層をブライン(20mL)で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=10/1)で精製した。4−[2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(60.00mg、155.64μmol、77.66%の収率)を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.68 (br, s. 2H), 4.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.28-1.24(m, 3H), 0.66 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 386.4 [M+H]+.
4−[2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オール(60.00mg、155.64μmol、1.0当量)のDCM(10.00mL)中溶液に、m−CPBA(47.40mg、233.46μmol、85%の純度、1.5当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)で精製した。4−[2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−5−オキシド−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(50.00mg、124.53μmol、80.01%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.07 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.61 (br, s. 2H), 4.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.29-1.27(m, 3H), 0.67 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 402.4 [M+H]+.
4−[2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−5−オキシド−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5−イウム−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オール(50.00mg、124.53μmol、1.0当量)とNH3.H2O(155.89mg、1.25mmol、171.31μL、28%の純度、10.0当量)とのCHCl3(5.00mL)中溶液に、TsCl(28.49mg、149.44μmol、1.2当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を分取HPLC(溶離液としてMeCN/H2O、酸性条件)で精製した。凍結乾燥後、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル]オキシ−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(26.50mg、60.38μmol、48.48%の収率、99.56%の純度、HCl塩として)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.71 (br, s. 2H), 4.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 4.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 401.4 [M+H]+.
《中間体の調製》
〈中間体1:4−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン〉
NaOH(40.20g、1.01mol、3.4当量)の水(100mL)中溶液に、CH3NO2(23.73g、388.84mmol、21.00mL、1.3当量)を0℃で加えた。混合液を40℃まで温め、CH3NO2(23.73g、388.84mmol、21.00mL、1.3当量)の追加分を40℃でゆっくりと加えた。すべての固体が溶けて澄んだ赤色溶液が得られるまでこの温度を維持した。溶液を30℃まで冷やし、300gの欠氷内に注ぎ、濃HCl(100mL)で酸性化した。混合液をすぐに2−アミノ−6−メトキシ−安息香酸(50.00g、299.11mmol、1.0当量)と濃HCl(35mL)との水(1400mL)中溶液に加えた。溶液を20℃で16時間撹拌するに任せた。混合液を濾過した。ケーキを水(300mL×3)で洗い、真空中で乾燥させた。2−メトキシ−6−[[(E)−2−ニトロビニル]アミノ]安息香酸の所望生成物(67.00g、281.28mmol、94.04%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 261.1 [M+Na]+.
2−メトキシ−6−[[(E)−2−ニトロビニル]アミノ]安息香酸(56.00g、235.10mmol、1.0当量)のAc2O(300.00mL)中溶液を105℃で0.5時間加熱し、澄んだ溶液を得た。AcOK(27.69g、282.12mmol、1.2当量)を加えた。結果得られた混合液を105℃で2時間撹拌した。混合液を濾過した。ケーキを酢酸(30mL×2)及び水(100mL×3)で洗った。ケーキをオイルポンプで乾燥させた。5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン−4−オールの所望生成物(19.00g、86.29mmol、36.70%の収率)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.59 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 221.2 [M+H]+.
5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン−4−オール(2.00g、9.08mmol、1.0当量)のSOCl2(8.20g、68.92mmol、5.00mL、7.6当量)中懸濁液に、DMF(66.39mg、908.35μmol、69.89μL、0.1当量)を加えた。結果得られた混合液を80℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。4−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロ−キノリンの所望生成物(2.10g、8.80mmol、96.92%の収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.12 (s, 1H), 8.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 239.2 [M+H]+.
4−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン(5.28g、22.13mmol、1.0当量)のTHF(50mL)中溶液に、NH3.H2O(91.00g、726.96mmol、100.00mL、28%の純度、32.9当量)のTHF(100mL)中溶液を0℃て滴下して加えた。混合液を25℃で2時間撹拌した。反応混合液を濾過した。残渣を、H2O(50mL×3)で洗い、真空中で乾燥させた。5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン−4−アミンの所望生成物(4.83g、22.03mmol、99.55%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 220.2 [M+H]+.
5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン−4−アミン(2.00g、9.12mmol、1.0当量)のDCM(100.00mL)中溶液に、BBr3(22.86g、91.20mmol、8.79mL、10.0当量)を−78℃で滴下して加えた。反応混合液を60℃で16時間撹拌した。反応混合液を、MeOH(200mL)に−30℃で加え、その後、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、DCM中に懸濁させ、濾過した。ケーキを真空中で乾燥させた。4−アミノ−3−ニトロ−キノリン−5−オールの所望生成物(2.53g、crude)を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.41 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z: 206.2 [M+H]+.
2−メチルプロパン−1−アミン(612.91mg、8.38mmol、828.26μL、2.0当量)とEt3N(2.12g、20.95mmol、2.90mL、5.0当量)とのDCM(50.00mL)中溶液に、4−クロロ−5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン(1.00g、4.19mmol、1.0当量)を加えた。結果として得られた混合液を25℃で0.5時間撹拌した。結果として得られた混合液を水(30mL)及びブライン(30mL)により抽出を介して洗った。有機層を無水Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PEからPE/EtOAc=1/1)で精製した。N−イソブチル−5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン−4−アミンの所望生成物(1.00g、3.63mmol、86.69%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.85 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 276.2 [M+H]+.
N−イソブチル−5−メトキシ−3−ニトロ−キノリン−4−アミン(300.00mg、1.09mmol、1.0当量)のMeOH(50.00mL)中溶液に、N2下でラネーNi(100.00mg、1.17mmol、1.1当量)を加えた。懸濁液を、数回に渡り、真空下で脱気し且つH2でパージした。混合液をH2(15psi)下25℃で1時間撹拌した。反応混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。N4−イソブチル−5−メトキシ−キノリン−3,4−ジアミンの所望生成物(250.00mg、1.02mmol、93.49%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.28 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 246.3 [M+H]+.
4−アミノ−3−ニトロ−キノリン−5−オール(1.50g、7.31mmol、1.0当量)と、TBAB(2.36g、7.31mmol、1.0当量)と、KI(405.04mg、2.44mmol、1.0当量)とのNaOH(2M、3.66mL、3.0当量)中溶液に、(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)4−メチルベンゼンスルホネート(5.67g、21.93mmol、3.0当量)のDCM(15.00mL)中溶液を加えた。結果得られた混合液を25℃で64時間撹拌した。反応混合液を、H2O(10mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。まとめた有機層をブライン(10mL)で洗い、無水Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=100/1から20/1)で精製した。4−[(4−アミノ−3−ニトロ−5−キノリル)オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オールの所望生成物(646.00mg、2.22mmol、30.34%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.59 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 292.3 [M+H]+.
4−[(4−アミノ−3−ニトロ−5−キノリル)オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール(640.00mg、2.20mmol、1.0当量)のMeOH(150.00mL)中溶液に、N2下でラネーNi(200.00mg、2.33mmol、1.1当量)を加えた。懸濁液を、数回に渡り、真空下で脱気し且つH2でパージした。混合液をH2(15psi)下25℃で1時間撹拌した。反応混合液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。生成物をさらなる精製を行わずに次の工程で直に使用した。4−[(3,4−ジアミノ−5−キノリル)オキシ]−2−メチル−ブタン−2−オールの所望粗生成物(570.00mg、2.18mmol、99.15%の収率)を黒褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.24 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (br s, 2H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 262.2 [M+H].
注記2:『+』はPMBC上でのIFNα又はIL−6の産生があったことを意味し、『−』はPMBC上でのIFNα又はIL−6の産生が検出されなかったことを意味する。
[付記1]
下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、化合物。
A1は、CR1、NR1A、又はNであり、
A2は、CR2、NR2A、O、又はSであり、
B1は、CR5又はNであり、
B2は、CR6又はNであり、
B3は、CR7又はNであり、
R1及びR2は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、CN、Ra、−ORa、−NRaRb、−NHCORa、−NHSO2Ra、−OCORa、又は−SO2Raであり、
Xは、結合、O、NRa、−CO−、−SO−、又は−SO2−、−CONRa、ヒドロカルボニルであり、かつ、R3は、H又はC1−30オルガニルであり、又はX−R3は、F又はClであり、
R1A、R2A、R4、Ra、及びRbは、独立して、H又はC1−30オルガニルであり、
R5、R6、及びR7は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、CN、Ra、−ORa、−NRaRb、−NHCORa、−NHSO2Ra、−OCORa、−SO2Ra、−SO2NHRa、又は−X1−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)であり、ただし、R5及びR6、又は、R6及びR7は、任意に、結合して環を形成していてもよい。
(ただし、X1は、結合、O、NRa、−CO−、−SO−、又は−SO2−であり、
Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。))
下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、付記1に記載の化合物。
下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、付記1に記載の化合物。
R1又はR1Aは、C1−12の任意で置換されているアルキルである、付記1から3のいずれか1つに記載の化合物。
R1又はR1Aは、−CrH2r+1O又はそのエステルである(ただし、rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、付記4に記載の化合物。
R1又はR1Aは、−C3H7Oである、付記5に記載の化合物。
R1又はR1Aは、−CH2OCH2CH3である、付記6に記載の化合物。
R2又はR2Aは、H又はC1−12の任意で置換されているアルキルである、付記1から7のいずれか1つに記載の化合物。
R2又はR2Aは、C1−6アルキル又は−CyH2y+1O若しくはそのエステルである(ただし、yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、付記8に記載の化合物。
R2又はR2Aは、CH3である、付記9に記載の化合物。
R2又はR2Aは、Hである、付記8に記載の化合物。
R2又はR2Aは、C4H9である、付記8に記載の化合物。
R3は、C1−30の任意で置換されているアルキルである、付記1から12のいずれか1つに記載の化合物。
R3は、C1−10アルキル又は−CwH2w+1O若しくはそのエステルである(ただし、wは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、付記13に記載の化合物。
R3は、−(CtH2tO0−1)−Htである(ただし、tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、Htは、任意で置換されているC3−6ヘテロシクリルである。)、付記1から13のいずれか1つに記載の化合物。
R3は、−(CuH2uO0−1)−Z−(CvH2v+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、uは、0、1、2、3、4、5、又は6であり、及び、vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、付記1から13のいずれか1つに記載の化合物。
R3は、−(CuH2uO0−1)−NRaRbであり、及び、uは、1、2、3、4、5、又は6である(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、付記1から13のいずれか1つに記載の化合物。
R3は、C5H11Oである、付記14に記載の化合物。
R3は、−CH2−CH2−CH(CH3)2OHである、付記18に記載の化合物。
R3は、−CH2−CH2−CH2−NH2である、付記17に記載の化合物。
R4は、H又はC1−6アルキルである、付記1から20のいずれか1つに記載の化合物。
R4は、Hである、付記21に記載の化合物。
R5は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Ra、−SO2NHRaである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、付記1から22のいずれか1つに記載の化合物。
R5は、Hである、付記23に記載の化合物。
R5は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25である。)、付記1から20に記載の化合物。
R6は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Ra、−SO2NHRaである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、付記1から25のいずれか1つに記載の化合物。
R6は、Hである、付記26に記載の化合物。
R6は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、付記1から25のいずれか1つに記載の化合物。
R7は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Ra、−SO2NHRaである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、付記1から28のいずれか1つに記載の化合物。
R7は、Hである、付記29に記載の化合物。
R7は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、付記1から28のいずれか1つに記載の化合物。
R8は、H、OH、又はCH3である、付記1から31のいずれか1つに記載の化合物。
R8は、OHである、付記32に記載の化合物。
R8は、Hである、付記32に記載の化合物。
下式の化合物のいずれかである、又は、下式の化合物のいずれかの塩である、又は、−OH基を有する下式の化合物のいずれかのエステルである、化合物。
任意で置換されている9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンである化合物。
任意で置換されている9−メトキシ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンである化合物。
任意で置換されている1−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている1−(4−アミノ−9−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている1−(4−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(イソペンチルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている1−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(2−イソプロポキシエトキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−(2−イソプロポキシエチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソブトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(イソペンチルオキシ)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソブトキシ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(2−(2−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)エトキシ)エチル)−メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)アセトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)ステアルアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)アセトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)−ステアルアミド若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(2−モルホリノエトキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)パルミトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)パルミトアミド若しくはその塩、任意で置換されている9−(3−アミノプロポキシ)−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソプロポキシ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている1−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−10−アミン若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−(10−アミノ−2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−3−イル)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−(10−アミノ−2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−3−イル)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ−[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−アミノ−12−(エトキシメチル)−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6(7H)−オン若しくはその塩、又は、任意で置換されているtert−ブチル4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート若しくはその塩である、付記36に記載の化合物。
任意で置換されている4−アミノ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−9−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−アミノ−2−イソペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−9−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−イソペンチル−9−(イソペンチルオキシ)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、又は、任意で置換されている2−ブチル−9−(イソペンチルオキシ)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩である、付記37に記載の化合物。
付記1から39のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、ウイルス感染、がん、又はアレルギー性疾患の治療法。
ウイルス感染、がん、又はアレルギー性疾患の治療のための薬剤の製造における、付記1から39のいずれか1つに記載の化合物の使用。
前記ウイルス感染がHCV感染を含む、付記40に記載の方法、又は、付記41に記載の使用。
付記1から39のいずれか1つに記載の化合物を含む、哺乳類への投与に適した剤形。
Claims (43)
- 下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、化合物。
A1は、CR1、NR1A、又はNであり、
A2は、CR2、NR2A、O、又はSであり、
B1は、CR5又はNであり、
B2は、CR6又はNであり、
B3は、CR7又はNであり、
R1及びR2は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、CN、Ra、−ORa、−NRaRb、−NHCORa、−NHSO2Ra、−OCORa、又は−SO2Raであり、
Xは、結合、O、NRa、−CO−、−SO−、又は−SO2−、−CONRa、ヒドロカルボニルであり、かつ、R3は、H又はC1−30オルガニルであり、又はX−R3は、F又はClであり、
R1A、R2A、R4、Ra、及びRbは、独立して、H又はC1−30オルガニルであり、
R5、R6、及びR7は、独立して、F、Cl、Br、I、NO2、CN、Ra、−ORa、−NRaRb、−NHCORa、−NHSO2Ra、−OCORa、−SO2Ra、−SO2NHRa、又は−X1−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)であり、ただし、R5及びR6、又は、R6及びR7は、任意に、結合して環を形成していてもよい。
(ただし、X1は、結合、O、NRa、−CO−、−SO−、又は−SO2−であり、
Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)) - 下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、請求項1に記載の化合物。
- 下式の化合物である又は下式の化合物の塩である、請求項1に記載の化合物。
- R1又はR1Aは、C1−12の任意で置換されているアルキルである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1又はR1Aは、−CrH2r+1O又はそのエステルである(ただし、rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、請求項4に記載の化合物。
- R1又はR1Aは、−C3H7Oである、請求項5に記載の化合物。
- R1又はR1Aは、−CH2OCH2CH3である、請求項6に記載の化合物。
- R2又はR2Aは、H又はC1−12の任意で置換されているアルキルである、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2又はR2Aは、C1−6アルキル又は−CyH2y+1O若しくはそのエステルである(ただし、yは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、請求項8に記載の化合物。
- R2又はR2Aは、CH3である、請求項9に記載の化合物。
- R2又はR2Aは、Hである、請求項8に記載の化合物。
- R2又はR2Aは、C4H9である、請求項8に記載の化合物。
- R3は、C1−30の任意で置換されているアルキルである、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、C1−10アルキル又は−CwH2w+1O若しくはそのエステルである(ただし、wは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。)、請求項13に記載の化合物。
- R3は、−(CtH2tO0−1)−Htである(ただし、tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、Htは、任意で置換されているC3−6ヘテロシクリルである。)、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、−(CuH2uO0−1)−Z−(CvH2v+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、uは、0、1、2、3、4、5、又は6であり、及び、vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、−(CuH2uO0−1)−NRaRbであり、及び、uは、1、2、3、4、5、又は6である(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、C5H11Oである、請求項14に記載の化合物。
- R3は、−CH2−CH2−CH(CH3)2OHである、請求項18に記載の化合物。
- R3は、−CH2−CH2−CH2−NH2である、請求項17に記載の化合物。
- R4は、H又はC1−6アルキルである、請求項1から20のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、Hである、請求項21に記載の化合物。
- R5は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Ra、−SO2NHRaである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
- R5は、Hである、請求項23に記載の化合物。
- R5は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25である。)、請求項1から20に記載の化合物。
- R6は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Ra、−SO2NHRaである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、Hである、請求項26に記載の化合物。
- R6は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、請求項1から25のいずれか1項に記載の化合物。
- R7は、Ra、F、Cl、−CO2Ra、−CONRaRb、CN、−ORa、−NRaRb、−OCORa、又は−SO2Ra、−SO2NHRaである(ただし、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−6アルキルである。)、請求項1から28のいずれか1項に記載の化合物。
- R7は、Hである、請求項29に記載の化合物。
- R7は、−(CmH2mO0−1)−Z−(CnH2n+1)である(ただし、Zは、結合、O、NHSO2、又はNHCOであり、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、及び、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23である。)、請求項1から28のいずれか1項に記載の化合物。
- R8は、H、OH、又はCH3である、請求項1から31のいずれか1項に記載の化合物。
- R8は、OHである、請求項32に記載の化合物。
- R8は、Hである、請求項32に記載の化合物。
- 下式の化合物のいずれかである、又は、下式の化合物のいずれかの塩である、又は、−OH基を有する下式の化合物のいずれかのエステルである、化合物。
- 任意で置換されている9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンである化合物。
- 任意で置換されている9−メトキシ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンである化合物。
- 任意で置換されている1−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている1−(4−アミノ−9−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている1−(4−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(イソペンチルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている1−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(2−イソプロポキシエトキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−(2−イソプロポキシエチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている4−(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−9−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソブトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(2−イソプロポキシエトキシ)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−(イソペンチルオキシ)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソブトキシ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(2−(2−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)エトキシ)エチル)−メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)アセトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)メタンスルホンアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)ステアルアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)アセトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)−ステアルアミド若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(2−モルホリノエトキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−1−メチル−9−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されているN−(3−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)プロピル)パルミトアミド若しくはその塩、任意で置換されているN−(4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ブチル)パルミトアミド若しくはその塩、任意で置換されている9−(3−アミノプロポキシ)−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−9−イソプロポキシ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、任意で置換されている1−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−10−アミン若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−(10−アミノ−2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−3−イル)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−(10−アミノ−2−(エトキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a,9−トリアザナフト[2,1,8−cde]アズレン−3−イル)プロパン−2−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(R)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている(S)−2−アミノ−12−(エトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ−[4,3,2−de]キノリン−6−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−アミノ−12−(エトキシメチル)−5H−3,4−(アゼノメテノ)[1,5]オキサゾシノ[4,3,2−de]キノリン−6(7H)−オン若しくはその塩、又は、任意で置換されているtert−ブチル4−((4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−9−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート若しくはその塩である、請求項36に記載の化合物。
- 任意で置換されている4−アミノ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−9−オール若しくはその塩、任意で置換されている4−アミノ−2−イソペンチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−9−オール若しくはその塩、任意で置換されている2−イソペンチル−9−(イソペンチルオキシ)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩、又は、任意で置換されている2−ブチル−9−(イソペンチルオキシ)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン若しくはその塩である、請求項37に記載の化合物。
- 請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、ウイルス感染、がん、又はアレルギー性疾患の治療法。
- ウイルス感染、がん、又はアレルギー性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記ウイルス感染がHCV感染を含む、請求項40に記載の方法、又は、請求項41に記載の使用。
- 請求項1から39のいずれか1項に記載の化合物を含む、哺乳類への投与に適した剤形。
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