KR20190141174A - 2-아미노-퀴놀린 유도체 - Google Patents

2-아미노-퀴놀린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20190141174A
KR20190141174A KR1020197033158A KR20197033158A KR20190141174A KR 20190141174 A KR20190141174 A KR 20190141174A KR 1020197033158 A KR1020197033158 A KR 1020197033158A KR 20197033158 A KR20197033158 A KR 20197033158A KR 20190141174 A KR20190141174 A KR 20190141174A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
quinolin
optionally substituted
ethoxymethyl
imidazo
amino
Prior art date
Application number
KR1020197033158A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102541238B1 (ko
Inventor
리신 리
후이핑 구안
Original Assignee
버디 바이오파마슈티칼즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. filed Critical 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크.
Publication of KR20190141174A publication Critical patent/KR20190141174A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102541238B1 publication Critical patent/KR102541238B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

톨 유사 수용체 7 및 8(TLR7/8)의 작용제인 2-아미노-퀴놀린 유도체, 약학 조성물, 및 2-아미노-퀴놀린 유도체의 치료 유효량을 투여하는 것에 의한, 치료를 필요로 하는 바이러스, 암 및 알러지 질환과 같은 다양한 질병의 치료를 위한 화합물 및 조성물의 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

2-아미노-퀴놀린 유도체
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2017년 4월 27일자로 출원된 중국 특허 출원 일련 번호 201710287322.2의 이익 및 우선권을 청구하며, 그의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 톨 유사 수용체 7 및 8(TLR7 및 TLR8)의 작용제로서의 이미다조퀴놀린 및 피라졸로퀴놀린 유사체와 같은 2-아미노-퀴놀린 유도체 뿐 아니라, 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다양한 질환의 치료에서의, 화합물, 조성물, 및 TLR7 및 TLR8의 활성화 방법의 용도에 관한 것이다.
TLR 패밀리는 병원체 인식 및 선천성 면역의 활성화에 근본적인 역할을 한다. TLR7 및 TLR8은 각각 톨 유사 수용체 7 및 8이고, 이들은 인간 X 염색체에서 서로 근접해 있다. TLR7 및 TLR8은 모두 HIV 및 HCV와 같은 바이러스의 단일 가닥 RNA를 인식한다. TLR7은 전신성 홍반 루푸스(SLE)와 같은 자가 면역 장애의 발병 뿐 아니라, 항바이러스 면역의 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. TLR8의 유전자 변이체는 최근 폐결핵에 대한 감수성과 관련이 있다. TLR7은 인간 및 마우스 둘다에서 기능적이며, TLR8은 인간에서만 기능적이지만, TLR7 활성에 대항하는 것으로 보인다. 면역 반응 증강제로서 TLR7/8 작용제의 주요 이점은 여러 세포 유형의 동시 자극이다. TLR7 및 TLR8은 주로 면역 세포, 예컨대 형질세포양 수지상 세포(pDC) 및 골수성 수지상 세포(mDC)를 비롯한 항원 제시 세포 뿐 아니라, 자연 살해 세포 및 대식 세포 상에서 발현된다. pDC 및 mDC에서의 TLR7/8의 활성화는 I형 인터페론(IFN), 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 및 인터루킨 12(IL-12)의 유도 및 방출을 초래하며, 이는 선천성의 개시 및 암세포를 살해하는 적응 면역의 중요한 단계이다. 이러한 이유로, TLR7 및 TLR8은 항바이러스 및 암 치료 둘다에서 흥미로운 표적이 되었다. 알러지 질환의 치료를 위한 TLR7/8과 같은 톨 유사 수용체의 표적화에 대한 관심이 또한 증가하고 있다.
TLR7 및 TLR8의 소분자 작용제는 그들의 상당한 항바이러스 및 항종양 활성으로 인해 항바이러스 및 암 연구 둘다에 대한 관심을 증가시켰다. 이미다조퀴놀린 패밀리인 이미퀴모드(imiquimod)의 주요 화합물은 많은 원발성 피부 종양 및 피부 전이에 효과적이며, 국소 제제로서 시판된다. 동일한 이미다조퀴놀린 패밀리로부터의 레시퀴모드(R-848)는 TLR7/TLR8 MyD88 의존적 신호 전달 경로를 통해 면역 세포를 활성화시키는 저분자량 합성 분자이다. 이는 면역 반응 조절제로 작용하며, 항바이러스 및 항종양 활성이 있다. 이는 톨 유사 수용체 7 및 8에 대한 작용제 및 오피오이드 성장 인자 수용체의 상향 조절제인, 몇몇 작용 기전을 갖는다. R-848은 단순 포진 바이러스 및 피부 T 세포 림프종에 의해 초래되는 피부 병변의 치료에서 국소 겔로서, 백신의 효과를 높이기 위한 보조제로서, 그리고 알러지성 비염(AR) 환자의 면역 요법에 대한 보조제로서 사용된다. 따라서, TLR7/8 작용제는 독립형 면역 치료제로서의 사용에 더하여, 암 백신 또는 입양 T 세포 전달 프로토콜에서 보조제로서 유망하다. 상기 기재된 바와 같이 공지된 합성 TLR7/8 작용제의 패밀리의 연장은, 잘 견디고 강력한 항종양 및 항바이러스 활성으로 더욱 선택적이고 광범위하게 적용 가능하며 보조제로서 더욱 효과적인 TLR7/8 작용제의 개발 및 확인의 길을 열었다.
발명의 개요
톨 유사 수용체 7 및 8(TLR7/8)의 작용제인 2-아미노-퀴놀린 유도체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구 약물 및 활성 대사산물이 본원에 기재되어 있다. 이들 화합물은 치료 유효량의 2-아미노-퀴놀린 유도체를 투여함으로써이를 치료로 하는 바이러스 감염, 예컨대 HCV, 암 및 알러지 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
일부 구체예는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00001
식 중, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고; A1은 CR1, NR1A 또는 N이고; A2는 CR2, NR2A, O 또는 S이며; B1은 CR5 또는 N이고; B2는 CR6 또는 N이고; B3은 CR7 또는 N이고; R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa 또는 -SO2Ra이고; X는 결합, O, NRa, -CO-, -SO- 또는 -SO2-, -CONRa, 히드로카르빌이고, R3은 H 또는 C1-30 오르가닐이거나; 또는 X-R3은 F 또는 Cl이고; R1A, R2A, R4, Ra, 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-30 오르가닐이며; R5, R6, 및 R7은 독립적으로 F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, -SO2Ra, -SO2NHRa 또는 -X1-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 임의로 연결되어 고리를 형성할 수 있고; X1은 결합, O, NRa, -CO-, -SO- 또는 -SO2-이며; Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23이다.
일부 구체예는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제형을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물은 TLR7/8을 활성화시키기 위해 사용될 수 있다. 항바이러스제 및 항암제와 같은 독립형 면역 치료제로서의 사용에 더하여, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 암 백신 또는 입양 T 세포 전달 프로토콜에서 보조제로서 사용될 수 있다.
일부 구체예는 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, TLR7/8 작용제와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.
일부 구체예는 TLR7/8 작용제와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
발명의 상세한 설명
달리 지시되지 않는 한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 등과 같은 화합물 또는 화학적 구조적 특징이 "임의로 치환 된"것으로 언급될 때, 이는 치환기를 갖지 않는(즉, 미치환된) 특징을 포함하거나, 또는 "치환된" 특징은 특징이 하나 이상의 치환기를 갖는다는 것을 의미한다. 용어 "치환기"는 당업자에게 공지된 가장 넓은 의미를 가지며, 모화합물 또는 구조적 특징에 부착된 하나 이상의 수소 원자가 정상적으로 차지하는 위치를 차지하는 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서, 치환기는 15-50 g/몰, 15-100 g/몰, 15-150 g/몰, 15-200 g/몰, 15-300 g/몰 또는 15-500 g/몰의 분자량(예컨대, 치환기 원자의 원자 질량의 합)을 가질 수 있는, 당업계에 공지된 통상의 유기 모이어티일 수 있다. 일부 구체예에서, 치환기는 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5개의 탄소 원자; 및 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5개의 헤테로 원자(여기서, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O, S, Si, F, Cl, Br 또는 I일 수 있음)를 포함하거나 또는 이로 이루어지며; 단, 치환기는 하나의 C, N, O, S, Si, F, Cl, Br 또는 I 원자를 포함한다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 알킬카르복실레이트, 티올, 알킬티오, 시아노, 할로, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕실, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미드, 아미노 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
편의상, 용어 "분자량"은 완전한 분자는 아닐 수 있지만 분자의 일부 또는 모이어티 내 원자의 원자 질량의 합을 나타내기 위해 분자의 일부 또는 모이어티와 관련하여 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 당업계에서 일반적으로 이해되는 가장 넓은 의미를 가지며, 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 탄소 및 수소로 구성된 모이어티를 포함할 수 있다. 알킬은 선형 알킬, 분지형 알킬, 시클로알킬 또는 이들의 조합일 수 있으며, 일부 구체예에서 1 내지 35개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬은 C1-10 선형 알킬, 예컨대 메틸(-CH3), 메틸렌(-CH2-), 에틸(-CH2CH3), 에틸렌(-C2H4-), 프로필렌(-C3CH6-), n-부틸(-CH2CH2CH2CH3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) 등; C3-10 분지형 알킬, 예컨대 C3H7(예, 이소-프로필), C4H9(예, 분지형 부틸 이성체), C5H11(예, 분지형 펜틸 이성체), C6H13(예, 분지형 헥실 이성체), C7H15(예, 헵틸 이성체) 등; C3-10 시클로알킬, 예컨대 C3H5(예, 시클로프로필), C4H7(예, 시클로부틸, 메틸시클로프로필 등과 같은 시클로부틸 이성체), C5H9(예, 시클로펜틸, 메틸시클로부틸, 디메틸시클로프로필 등의 시클로펜틸 이성체), C6H11(예, 시클로헥실 이성체), C7H13(예, 시클로헵틸 이성체) 등; 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 단환식 및 다환식 방향족 탄화수소로부터 유도될 수 있는 기를 포함한다. "아릴"은 방향족 고리 또는 페닐, 나프틸 등과 같은 방향족 고리계를 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 당업자에게 이해되는 가장 넓은 의미를 가지며, 피리 디닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴 등과 같은, 고리 또는 고리계 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 "아릴"을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 구조, 명칭 또는 임의의 다른 수단에 의한 본원의 화합물에 대한 임의의 언급은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 HCl, HBr, HI, H2SO4, 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트, 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염; 에스테르 전구 약물과 같은 전구 약물; 다형체, 용매화물, 수화물 등과 같은 대체 고체 형태; 호변 이성체; 또는 화합물이 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에서 본원에 기재된 화합물로 빠르게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학 종을 포함한다.
입체 화학이 지시되지 않으면, 명칭 또는 구조적 표현은 임의의 입체 이성체 또는 임의의 입체 이성체의 혼합물을 포함한다.
본 개시의 목적을 위해, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 다른 바람직하지 않은 병태의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에서의 화합물, 조성물, 치료적 활성제 또는 약물의 사용을 포함한다.
화학식 1과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다. 예컨대, 하기 화학식 1A 및 1B로 표시되는 화합물이 포함된다.
Figure pct00002
화학식 1, 1A 또는 1B와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, A1은 CR1, NR1A 또는 N이다. 일부 구체예에서, A1은 CR1이다. 일부 구체예에서, A1은 NR1A이다. 일부 구체예에서, A1은 N이다.
화학식 1, 1A 또는 1B와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, A2는 CR2, NR2A, O 또는 S이다. 일부 구체예에서, A2는 CR2이다. 일부 구체예에서, A2는 NR2A이다. 일부 구체예에서, A2는 O이다. 일부 구체예에서, A2는 S이다.
화학식 1, 1A 또는 1B와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, X는 결합, O, NRa, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CONRa, 히드로카르빌이고, R3은 H 또는 C1-30 오르가닐이거나; 또는 X-R3은 F 또는 Cl이다. 일부 구체예에서, X는 결합이다. 일부 구체예에서, X는 O이다. 일부 구체예에서, X는 NRa이다. 일부 구체예에서, X는 -C(=O)-이다. 일부 구체예에서, X는 -S(=O)-이다. 일부 구체예에서, X는 -S(=O)2-이다. 일부 구체예에서, X-R3은 F이다. 일부 구체예에서, X-R3은 Cl이다.
예컨대 화학식 1, 1A 또는 1B에서 Ra, NRa, -ORa, -OCORa 또는 -SO2Ra, -NRaRb와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, Ra 또는 Rb는 독립적으로 H, 또는 임의로 치환된 알킬, 예컨대 임의로 치환된 C1-30, C1-12, C1-6 또는 C1-3 알킬(메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬, C7 알킬, C8 알킬, C9 알킬, C10 알킬, C11 알킬, C12 알킬, C13 알킬, C14 알킬, C15 알킬, C16 알킬, C17 알킬, C18 알킬, C19 알킬, C20 알킬, C21 알킬, C22 알킬, C23 알킬, C24 알킬, C25 알킬, C26 알킬, C27 알킬, C28 알킬, C29 알킬, C30 알킬, C3 시클로알킬, C4 시클로알킬, C5 시클로알킬, C6 시클로알킬, C7 시클로알킬, C8 시클로알킬, C9 시클로알킬, C10 시클로알킬, C11 시클로알킬, C12 시클로알킬 등 포함); 임의로 치환된 알케닐, 예컨대 임의로 치환된 C2-12 또는 C2-6, 알케닐(에테닐, C3 알케닐, C4 알케닐, C5 알케닐, C6 알케닐, C7 알케닐, C8 알케닐, C9 알케닐, C10 알케닐, C11 알케닐, C12 알케닐, C4 시클로알케닐, C5 시클로알케닐, C6 시클로알케닐, C7 시클로알케닐, C8 시클로알케닐, C9 시클로알케닐, C10 시클로알케닐, C11 시클로알케닐, C12 시클로알케닐 등 포함); 임의로 치환된 알키닐, 예컨대 임의로 치환된 C2-12 또는 C2-6 알키닐(에티닐, C3 알키닐, C4 알키닐, C5 알키닐, C6 알키닐, C7 알키닐, C8 알키닐, C9 알키닐, C10 알키닐, C11 알키닐, C12 알키닐, C5 시클로알키닐, C6 시클로알키닐, C7 시클로알키닐, C8 시클로알키닐, C9 시클로알키닐, C10 시클로알키닐, C11 시클로알키닐, C12 시클로알키닐 등 포함); 임의로 치환된 아릴, 예컨대 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸 등 포함); 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 등과 같은, 작용기 유형에 관계 없이, 탄소에 자유 원자가를 갖는 임의의 유기 치환기 기를 포함하는 C1-30 오르가닐과 같은 오르가닐이며; 오르가닐은 또한 CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NHRa, -C(O)NRaRb, -C(O)-Z-오르가닐을 포함하고, 식 중, Z는 결합, O, S 또는 NRaRb, -C(RaRb)-ORa, -C(RaRb)-NRaRb이다. 일부 구체예에서, Ra 또는 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-30 히드로카르빌, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, C1-30 오르가닐은 할로겐, 히드록실, 아민, 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 설폰, 설폰아미드, 카르복실산, 아미드, 역전 아미드, 에스테르, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 카르보닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포스폰아미드산, 포스핀 아미드 또는 산화포스핀으로 치환될 수 있다.
일부 구체예는 하기 화학식 2 또는 화학식 2A의 화합물을 포함한다.
Figure pct00003
화학식 1, 1A, 1B, 2 또는 2A와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, B1은 CR5 또는 N이다. 일부 구체예에서, B1은 CR5이다. 일부 구체예에서, B1은 N이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2 또는 2A와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, B2는 CR6 또는 N이다. 일부 구체예에서, B2는 CR6이다. 일부 구체예에서, B2는 N이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2 또는 2A와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, B3은 CR7 또는 N이다. 일부 구체예에서, B3은 CR7이다. 일부 구체예에서, B3은 N이다.
일부 구체예는 하기 화학식 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물을 포함한다.
Figure pct00004
화학식 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R1 또는 R1A는 독립적으로 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa 또는 -SO2Ra이다. 일부 구체예에서, R1 또는 R1A는 CrH2r+1O(C2H5O, 예컨대 -(CH2)2OH; C3H7O, 예컨대 -CH2OCH2CH3, -(CH2)2OCH3 등; C1-12 알킬, 예컨대 -(CH2)3CH3, -CH2CH2CH(CH3)2 포함)이고, 식 중, r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
일부 구체예에서, R1 또는 R1A는 -(CH2)2OH이다. 일부 구체예에서, R1 또는 R1A는 -CH2OCH2CH3이다. 일부 구체예에서, R1 또는 R1A는 -(CH2)2OCH3이다. 일부 구체예에서, R1 또는 R1A는 -(CH2)3CH3이다. 일부 구체예에서, R1 또는 R1A는 -CH2CH2CH(CH3)2이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R2 또는 R2A는 독립적으로 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2R8, -CH2CH2C(CH3)2R8, -C4H9O, -CH2CH2OCH(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R2 또는 R2A는 H이다. 일부 구체예에서, R2 또는 R2A는 CH3이다. 일부 구체예에서, R2 또는 R2A는 -CH2CH(CH3)2이다. 일부 구체예에서, R2 또는 R2A는 -CH2C(CH3)2R8이다. 일부 구체예에서, R2 또는 R2A는 -CH2C(CH3)2OH이다. 일부 구체예에서, R2 또는 R2A는 -CH2CH2C(CH3)2OH이다. 일부 구체예에서, R2 또는 R2A는 -CH2CH2OCH(CH3)2이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R3은 임의의 치환기, 예컨대 C1-30의 임의로 치환된 알킬, -CwH2w+1O 또는 이의 에스테르(식 중, w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임); -(CuH2uO0-1)-Z-(CvH2v+1)(식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, u는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, v는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24임); 또는 -(CtH2tO0-1)-Ht(식 중, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고, Ht는 임의로 치환된 C3-10 헤테로시클릴임)이다.
일부 구체예에서, R3은 H이다. 일부 구체예에서, R3은 CH3이다. 일부 구체예에서, R3은 -CH2CH(CH3)2이다. 일부 구체예에서, R3은 -(CH2)2CH(CH3)2이다. 일부 구체예에서, R3은 -CH2CH(OH)CH3이다. 일부 구체예에서, R3은 -(CH2)2CH(OH)CH3이다. 일부 구체예에서, R3은 -(CH2)2C(CH3)2OH이다. 일부 구체예에서, R3은 (CH2)2OCH(CH3)2, -(CH2)3NHSO2CH3, -(CH2)4NHSO2CH3, -(CH2)2O(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)3NHCOC17H35, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCOC17H35, -(CH2)3NH2,
Figure pct00005
이다.
화학식 3E와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R3은 동일 또는 상이한 1 내지 6개의 R8A로 임의로 치환된 C1-3 알킬이며, R8A는 OH, 산화물, C1-6 오르가닐 또는 -O-(C1-6 오르가닐)이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R4는 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 히드로카르빌이다.
일부 구체예에서, R4는 H이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R5는 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 F, Cl, Ra,-CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa 또는 -SO2Ra이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-30 오르가닐이다. 일부 구체예에서, R5는 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, -NHSO2 또는 -NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24이다. 일부 구체예에서, R5는 H이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R6은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 F, Cl, Ra, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa 또는 -SO2Ra이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-30 오르가닐이다. 일부 구체예에서, R6은 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, -NHSO2 또는 -NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24이다. 일부 구체예에서, R6은 H이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R7은 H 또는 임의의 치환기, 예컨대 F, Cl, Ra, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa 또는 -SO2Ra이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-30 오르가닐이다. 일부 구체예에서, R7은 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, -NHSO2 또는 -NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24이다. 일부 구체예에서, R7은 H이다.
화학식 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R8은 H, OH 또는 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R8은 H이다. 일부 구체예에서, R8은 OH이다. 일부 구체예에서, R8은 CH3이다.
화학식 3E와 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, R8A는 OH, 산화물, C1-6 오르가닐 또는 -O-(C1-6 오르가닐)이다. 1 내지 6개의, 동일 또는 상이한 R8A가 임의의 고리 C 원자에 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, R8A는 OH이다. 일부 구체예에서, R8A는 CH3이다. 일부 구체예에서, 2개의 상이한 R8A, 예컨대 CH3 및 OH가 동일한 고리 C 원자에 부착된다. 일부 구체예에서, R8A는 -C(CH3)2OH이다.
화학식 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10과 같은 임의의 관련 구조 표시에 관하여, 일부 구체예에서, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-12 오르가닐이며; R1, R2, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 F, Cl, Br, I, NO2, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa 또는 -SO2Ra이고; R1A 및 R2A는 Ra이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-12 오르가닐이며; R8은 H 또는 OH이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7 은 임의로 연결되어 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다.
일부 구체예는 임의로 치환된 9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염을 포함한다.
일부 구체예는 임의로 치환된 1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-(4-아미노-9-메톡시-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-(4-아미노-2-(2-히드록시에틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(이소펜틸옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(2-이소프로폭시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 또는 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소부톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(2-이소프로폭시에톡시)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(이소펜틸옥시)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소부톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)메탄설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(2-(2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)에톡시)에틸)-메탄설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)아세트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)메탄설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)스테아르아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)아세트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)-스테아르아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(2-모르폴리노에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)팔미트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)팔미트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 9-(3-아미노프로폭시)-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소프로폭시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-(10-아미노-2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-3-일)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-(10-아미노-2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-3-일)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노-[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-아미노-12-(에톡시메틸)-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6(7H)-온 또는 이의 염; 또는 임의로 치환된 tert-부틸 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 또는 이의 염을 포함한다.
[표 3]
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
일부 구체예는 임의로 치환된 4-아미노-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-9-올 또는 이의 염; 또는 임의로 치환된 4-아미노-2-이소펜틸-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-9-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-이소펜틸-9-(이소펜틸옥시)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 또는 임의로 치환된 2-부틸-9-(이소펜틸옥시)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염을 포함한다.
[표 4]
Figure pct00014
본원에서 하기 구체예가 구체적으로 고려된다.
구체예 1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00015
식 중, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
A1은 CR1, NR1A 또는 N이고;
A2는 CR2, NR2A, O 또는 S이며;
B1은 CR5 또는 N이고;
B2는 CR6 또는 N이고;
B3은 CR7 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa 또는 -SO2Ra이고;
X는 결합, O, NRa, -CO-, -SO- 또는 -SO2-, -CONRa, 히드로카르빌이고, R3은 H 또는 C1-30 오르가닐이거나; 또는 X-R3은 F 또는 Cl이고;
R1A, R2A, R4, Ra, 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-30 오르가닐이며;
R5, R6, 및 R7은 독립적으로 F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, -SO2Ra 또는 -X1-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 임의로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
X1은 결합, O, NRa, -CO-, -SO- 또는 -SO2-이고;
Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23이다.
구체예 2. 하기 화학식으로 더 표시되는, 구체예 1의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00016
식 중, R3은 C1-30 오르가닐이다. 일부 구체예에서, R3은 1 내지 6개의 R8A 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이며, 여기서 각각의 R8A 기는 독립적으로 OH, 산화물, C1-6 오르가닐 또는 -O-(C1-6 오르가닐)이다.
구체예 3. 하기 화학식으로 더 표시되는, 구체예 1의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00017
식 중, R4는 H, C1-30 비방향족 오르가닐, 또는 N 원자에 직접 부착되지 않은 방향족기를 포함하는 C1-30 방향족 오르가닐이다.
구체예 4. R1 또는 R1A는 C1-12의 임의로 치환된 알킬인, 구체예 1, 2 또는 3의 화합물.
구체예 5. R1 또는 R1A는 -CrH2r+1O 또는 이의 에스테르이고, 식 중, r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인, 구체예 4의 화합물.
구체예 6. R1 또는 R1A는 -C3H7O인, 구체예 5의 화합물.
구체예 7. R1 또는 R1A는 -CH2OCH2CH3인, 구체예 6의 화합물.
구체예 8. R2 또는 R2A는 H 또는 C1-12의 임의로 치환된 알킬인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 화합물.
구체예 9. R2 또는 R2A는 C1-6 알킬, 또는 -CyH2y+1O 또는 이의 에스테르이고, 식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인, 구체예 8의 화합물.
구체예 10. R2 또는 R2A는 -C4H9O인, 구체예 9의 화합물.
구체예 11. R2 또는 R2A는 -CH2-CH(CH3)2-OH인, 구체예 10의 화합물.
구체예 12. R2 또는 R2A는 H인, 구체예 8의 화합물.
구체예 13. R3은 C1-30의 임의로 치환된 알킬인, 구체예 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12의 화합물.
구체예 14. R3은 C1-10 알킬, 또는 -CwH2w+1O 또는 이의 에스테르이고, 식 중, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인, 구체예 13의 화합물.
구체예 15. R3은 -(CtH2tO0-1)-Ht이고, 식 중, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, Ht는 임의로 치환된 C3-6 헤테로시클릴인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물.
구체예 16. R3은 -(CuH2uO0-1)-Z-(CvH2v+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, v는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물.
구체예 17. R3은 -(CuH2uO0-1)-NRaRb이고, u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 화합물.
구체예 18. R3은 C5H11O인, 구체예 14의 화합물.
구체예 19. R3은 -CH2-CH2-CH(CH3)2OH인, 구체예 18의 화합물.
구체예 20. R3은 -CH2-CH2-CH2-NH2인, 구체예 17의 화합물.
구체예 21. R4는 H 또는 C1-6 알킬인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20의 화합물.
구체예 22. R4는 H인, 구체예 21의 화합물.
구체예 23. R5는 Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa 또는 -SO2Ra이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22의 화합물.
구체예 24. R5는 H인, 구체예 23의 화합물.
구체예 25. R5는 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22의 화합물.
구체예 26. R6은 Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa 또는 -SO2Ra이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25의 화합물.
구체예 27. R6은 H인, 구체예 26의 화합물.
구체예 28. R6은 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25의 화합물.
구체예 29. R7은 Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa 또는 -SO2Ra이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28의 화합물.
구체예 30. R7은 H인, 구체예 29의 화합물.
구체예 31. R7은 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28의 화합물.
구체예 32. R8은 H, OH 또는 CH3인, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31의 화합물.
구체예 33. R8은 OH인, 구체예 32의 화합물.
구체예 34. R8은 H인, 구체예 32의 화합물.
구체예 35. 하기 화합물, 이들 화합물 중 임의의 것의 염, 또는 -OH기를 갖는 이들 화합물 중 임의의 것의 에스테르.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
구체예 36. 임의로 치환된 9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 화합물.
구체예 37. 임의로 치환된 9-메톡시-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-아민인 화합물.
구체예 38. 임의로 치환된 1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-(4-아미노-9-메톡시-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-(4-아미노-2-(2-히드록시에틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(이소펜틸옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(2-이소프로폭시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소부톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(2-이소프로폭시에톡시)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(이소펜틸옥시)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소부톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)메탄설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(2-(2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)에톡시)에틸)-메탄설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)아세트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)메탄-설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)스테아르아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)아세트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)-스테아르아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(2-모르폴리노에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)팔미트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)팔미트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 9-(3-아미노프로폭시)-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소프로폭시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-(10-아미노-2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-3-일)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-(10-아미노-2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-3-일)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노-[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-아미노-12-(에톡시메틸)-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6(7H)-온 또는 이의 염; 또는 임의로 치환된 tert-부틸 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 또는 이의 염인, 구체예 36의 화합물.
구체예 39. 임의로 치환된 4-아미노-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-9-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-아미노-2-이소펜틸-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-9-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-이소펜틸-9-(이소펜틸옥시)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 또는 임의로 치환된 2-부틸-9-(이소펜틸옥시)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염인, 구체예 37의 화합물.
구체예 40. 바이러스 감염, 암 또는 알러지 질환의 치료 방법으로서, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 37, 38 또는 39에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
구체예 41. 바이러스 감염, 암 또는 알러지 질환의 치료용 약제의 제조에서의, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39의 화합물의 용도.
구체예 42. 바이러스 감염은 HCV 감염을 포함하는, 구체예 40의 방법 또는 구체예 41의 용도.
구체예 43. 포유동물에 투여하기에 적절한 제형으로서, 구체예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 또는 39의 화합물을 포함하는 제형.
실시예
하기 기재된 합성 반응식에서, 달리 지시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 제시되고, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Company와 같은 상업적 공급업체로부터 구입하였고, 달리 지시되지 않는 한 추가의 정제없이 사용하였다. 테트라히드로푸란(THF) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)는 Sure Seal 병의 상업적 공급원으로부터 구입하여 수령한 대로 사용하였다.
하기에 제시된 반응은 일반적으로 무수 용매 중에서 (달리 언급되지 않는 한) 주위 온도에서 아르곤 또는 질소의 양압 하에서 수행하였다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다. 반응을 TLC에 의해 분석 및/또는 LC-MS에 의해 분석하고, 출발 물질의 소비에 의해 판단되는 경우 종결시켰다. 실리카 겔 60 F254 0.25 mm 플레이트(EM Science)로 미리 코팅된 유리 플레이트 상에서 분석 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하고, UV 광(254 nm)으로 가시화하고 및/또는 상업적 에탄올 포스포몰리브덴산으로 가열하였다. 실리카 겔 60 F254 0.5 mm 플레이트(20x20 cm, 상업용 공급원으로부터)로 미리 코팅된 유리 플레이트 상에서 분취용 박층 크로마토 그래피(TLC)를 수행하고, UV 광(254 nm)으로 가시화하였다.
워크업은 전형적으로 반응 부피를 반응 용매 또는 추출 용매로 배가시킨 다음, 달리 지시되지 않는 한 25 부피%의 추출 부피를 사용하여 지시된 수용액으로 세정함으로써 수행하였다. 회전 증발기에서 감압 하에 용매를 여과 및 증발시키기 전에, 생성물 용액을 무수 Na2SO4 및/또는 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 용매가 진공에서 제거된 것으로 기록하였다. 230-400 메시 실리카 겔을 사용하여 양압 하에 컬럼 크로마토그래피를 완료하였다.
1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR을 400 MHZ에서 작동하는 Varian Mercury-VX400 기기에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참조 표준으로 클로로포름(양성자에 대해 7.27 ppm, 및 탄소에 대해 77.00 ppm), CD3OD(양성자에 대해 3.4 및 4.8 ppm, 및 탄소에 대해 49.3 ppm), DMSO-d6(양성자에 대해 2.49 ppm), 또는 적절한 경우 내부적으로 테트라메틸실란(0.00 ppm)을 사용하여, CDCl3 용액(ppm으로 보고)으로 얻었다. 필요에 따라 다른 NMR 용매를 사용하였다.
실시예 1
1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
[반응식 1]
Figure pct00022
단계 1: 1-[(5-메톡시-3-니트로-4-퀴놀릴)아미노]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
DCM(50.00 mL) 중 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(747.10 mg, 8.38 mmol, 2.0 당량) 및 Et3N(2.12 g, 20.95 mmol, 2.90 mL, 5.0 당량)의 용액에 4-클로로-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린(1.00 g, 4.19 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추출을 거쳐 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 DCM/MeOH = 20/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 1-[(5-메톡시-3-니트로-4-퀴놀릴)아미노]-2-메틸-프로판-2-올(1.00 g, 3.43 mmol, 81.86% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.51 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H); ES-LCMS m/z 292.3 [M+H]+.
단계 2: 1-[(3-아미노-5-메톡시-4-퀴놀릴)아미노]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
MeOH(100.00 mL) 중 1-[(5-메톡시-3-니트로-4-퀴놀릴)아미노]-2-메틸-프로판-2-올(1.00 g, 3.43 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에서 레이니-Ni(626.42 mg, 7.31 mmol, 2.1 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수 회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 25℃에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 소정 생성물인 1-[(3-아미노-5-메톡시-4-퀴놀릴)아미노]-2-메틸-프로판-2-올(870.00 mg, 3.33 mmol, 97.08% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.26 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.29 (s, 6H); ES-LCMS m/z 262.3 [M+H]+.
단계 3: 1-[2-(에톡시메틸)-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
2-에톡시아세트산(3.30 g, 31.7 mmol, 3 mL, 20.7 당량) 중 1-[(3-아미노-5-메톡시-4-퀴놀릴)아미노]-2-메틸-프로판-2-올(400.00 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량) 및 4Å MS(200 mg)의 용액을 마이크로파 하에서 4 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 DCM(80 mL)에 용해시키고, 2 M NaOH로 pH = 8로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 DCM/MeOH = 10/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 1-[2-(에톡시메틸)-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸-프로판-2-올(230.00 mg, 698.26 μmol, 45.62% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 3H), 1.25-1.23 (m, 3H), 0.76 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 330.3 [M+H]+.
단계 4: 1-[2-(에톡시메틸)-9-메톡시-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-1-일]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
DCM(30.00 mL) 중 1-[2-(에톡시메틸)-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸-프로판-2-올(230.00 mg, 698.26 μmol, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(212.64 mg, 1.05 mmol, 85% 순도, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 수성 K2CO3으로 pH = 8로 조정하고, DCM(50 mL)과 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과 후, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 8/1, Rf = 0.3)로 정제하였다. 소정 생성물인 1-[2-(에톡시메틸)-9-메톡시-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-1-일]-2-메틸-프로판-2-올(150.00 mg, 434.29 μmol, 62.20% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.10 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 6H), 0.84 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 346.3 [M+H]+.
단계 5: 1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸-프로판-2-올의 합성
CHCl3(20.00 mL) 중 1-[2-(에톡시메틸)-9-메톡시-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-1-일]-2-메틸-프로판-2-올(150.00 mg, 434.29 μmol, 1.0 당량) 및 NH3.H2O(543.64 mg, 4.34 mmol, 597.41 ㎕, 28% 순도, 10.0 당량)의 용액에 TsCl(99.36 mg, 521.15 μmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)로 정제하였다. 동결건조 후, 소정 생성물인 1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸-프로판-2-올(50.00 mg, 131.28 μmol, 30.23% 수율, 100% 순도, HCl 염으로서)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 6H), 0.82 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 345.3 [M+H]+
실시예 2
2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 합성
[반응식 2]
Figure pct00023
단계 1: 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성
DCM(4.00 mL) 중 N 4-이소부틸-5-메톡시-퀴놀린-3,4-디아민(100.00 mg, 407.63 μmol, 1.0 당량) 및 피리딘(322.44 mg, 4.08 mmol, 329.02 ㎕, 10.0 당량)의 용액에 2-에톡시아세틸 클로라이드(99.91 mg, 815.26 μmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 NaOH(2 M, 4.95 mL, 24.3 당량)에 용해시키고, 5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 용해시키고, DCM(50 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린(80.00 mg, 255.27 μmol, 62.62% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.62 (br, s. 2H), 4.08 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75-0.72 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 314.3 [M+H]+.
단계 2: 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움
DCM(5.00 mL) 중 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린(50.00 mg, 159.55 μmol, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(48.59 mg, 239.33 μmol, 85% 순도, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. DCM(40 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하고, 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 그 다음 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 소정 생성물인 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움(50.00 mg, 151.80 μmol, 95.14% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (br, s. 2H), 4.11 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76-0.72 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 330.2 [M+H]+.
단계 3: 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
CHCl3(10.00 mL) 중 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-5-옥시도-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-5-이움(50.00 mg, 151.80 μmol, 1.0 당량) 및 NH3.H2O(190.27 mg, 1.52 mmol, 209.09 ㎕, 28% 순도, 10.0 당량)의 용액에 TsCl(34.73 mg, 182.16 μmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)로 정제하였다. 동결건조 후, 소정 생성물인 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(30.00 mg, 78.31 μmol, 51.59% 수율, 95.24% 순도, HCl 염으로서)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.62 (br, s. 2H), 4.13 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-0.75 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 329.4 [M+H]+.
상응하는 시약을 사용하여 실시예 1 또는 2와 동일한 방법을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00024
1-[4-아미노-9-메톡시-2-(2-메톡시에틸)이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸-프로판-2-올을 98.5% 순도로 HCl 염으로서 9.18% 수율로 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 345.3 [M+H]+.
Figure pct00025
1-[4-아미노-2-(2-히드록시에틸)-9-메톡시-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸-프로판-2-올을 100% 순도로 HCl 염으로서 3.47% 수율로 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 331.2 [M+H]+.
Figure pct00026
4-[[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올을 HCl 염으로서 40.57% 수율로 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 2.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 345.3 [M+H]+.
실시예 3
2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 합성
[반응식 3]
Figure pct00027
단계 1: 5-이소펜틸옥시-3-니트로-퀴놀린-4-아민의 합성
NaOH(1 M, 4.38 mL, 3.0 당량) 중 4-아미노-3-니트로-퀴놀린-5-올(300.00 mg, 1.46 mmol, 1.0 당량), TBAB(470.66 mg, 1.46 mmol, 1.0 당량) 및 KI(242.36 mg, 1.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DCM(4.00 mL) 중 이소펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.06 g, 4.38 mmol, 3.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석시키고, DCM(30 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE에서 PE/EA = 1/2)로 정제하였다. 소정 생성물인 5-이소펜틸옥시-3-니트로-퀴놀린-4-아민(140.00 mg, 508.54 μmol, 34.83% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.33 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 276.3 [M+H]+.
단계 2: 5-이소펜틸옥시퀴놀린-3,4-디아민의 합성
MeOH(50.00 mL) 중 5-이소펜틸옥시-3-니트로-퀴놀린-4-아민(140.00 mg, 508.54 μmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에서 레이니-Ni(100.00 mg, 1.17 mmol, 2.3 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 3 회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 20℃에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 소정 생성물인 5-이소펜틸옥시퀴놀린-3,4-디아민(120.00 mg, 489.16 μmol, 96.19% 수율)을 녹색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.01 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89-1.87 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 246.3 [M+H]+.
단계 3: 2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성
5-이소펜틸옥시퀴놀린-3,4-디아민(110.00 mg, 448.39 μmol, 1.0 당량), 2-에톡시아세트산(1.21 g, 11.62 mmol, 1.10 mL, 25.9 당량) 및 4 Å MS(150.00 mg)를 마이크로파관에 넣었다. 밀봉된 관을 마이크로파 하에서 1 시간 동안 130℃에서 가열하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 DCM(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 수성 NaOH(1 M)로 pH = 7로 조정하였다. 층을 분리하였다.유기상을 염수(20 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 20/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(130.00 mg, 414.82 μmol, 92.51% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 314.3 [M+H]+.
단계 4: 2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움의 합성
DCM(30.00 mL) 중 2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(130.00 mg, 414.82 μmol, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(126.33 mg, 622.23 μmol, 85% 순도, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 추출을 거쳐 포화 K2CO3(10 mL)으로 세정하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 소정 생성물인 2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움(130.00 mg, 394.67 μmol, 95.14% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 330.3 [M+H]+.
단계 5: 2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 합성
CHCl3(6.00 mL) 중 2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-5-이움(130.00 mg, 394.67 μmol, 1.0 당량) 및 NH3.H2O(494.04 mg, 3.95 mmol, 542.90 ㎕, 28% 순도, 10.0 당량)의 용액에 TsCl(112.87 mg, 592.00 μmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)로 정제하였다. 동결건조 후, 소정 생성물인 2-(에톡시메틸)-9-이소펜틸옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(75.00 mg, 196.61 μmol, 49.82% 수율, 95.65% 순도, HCl 염으로서)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 329.3 [M+H]+.
상응하는 시약을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00028
4-[[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]부탄-2-올 HCl 염을 100% 순도로 20.06% 수율로 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm: 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54-4.53 (m, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 330.9 [M+H]+.
실시예 4
1-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로판-2-올의 합성
[반응식 4]
Figure pct00029
단계 1: 1-[(4-아미노-3-니트로-5-퀴놀릴)옥시]프로판-2-온의 합성
NaOH(2 M, 7.31 mL, 3.0 당량) 중 4-아미노-3-니트로-퀴놀린-5-올(1.00 g, 4.87 mmol, 1.0 당량), TBAB(1.57 g, 4.87 mmol, 1.0 당량), KI(809.09 mg, 4.87 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 DCM(8.00 mL) 중 아세토닐 4-메틸벤젠설포네이트(3.33 g, 14.61 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, DCM(50 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 DCM/MeOH = 20/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 1-[(4-아미노-3-니트로-5-퀴놀릴)옥시]프로판-2-온(220.00 mg, 842.17 μmol, 17.29% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.84 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 262.2 [M+H]+.
단계 2: 1-[(3,4-디아미노-5-퀴놀릴)옥시]프로판-2-올의 합성
MeOH(100.00 mL) 중 1-[(4-아미노-3-니트로-5-퀴놀릴)옥시]프로판-2-온 (220.00 mg, 842.17 μmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에서 레이니-Ni(100.29 mg, 1.17 mmol, 1.39 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 소정 생성물인 1-[(3,4-디아미노-5-퀴놀릴)옥시]-프로판-2-올(160.00 mg, 685.90 μmol, 81.44% 수율)을 녹색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.95 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.02-6.90 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 234.1 [M+H]+.
단계 3: 1-[[2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]프로판-2-올의 합성
1-[(3,4-디아미노-5-퀴놀릴)옥시]프로판-2-올(150.00 mg, 643.03 μmol, 1.0 당량), 2-에톡시아세트산(1.10 g, 10.57 mmol, 1.00 mL, 16.4 당량) 및 4Å MS(50.00 mg)를 마이크로파관에 넣었다. 밀봉된 관을 마이크로파 하에서 0.5 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 3 M NaOH(10 mL) 및 THF(3 mL)의 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(50 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 1-[[2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-프로판-2-올(23.00 mg, 76.33 μmol, 11.87% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.52 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.25 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 302.2 [M+H]+.
단계 4: 1-[[2-(에톡시메틸)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시]프로판-2-올의 합성
DCM(8.00 mL) 중 1-[[2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]프로판-2-올(23.00 mg, 76.33 μmol, 1.0 당량)의 혼합물에 25℃에서 일부분으로 m-CPBA(30.99 mg, 152.65 μmol, 85% 순도, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 미정제 생성물인 1-[[2-(에톡시메틸)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-5-이움-9-일]옥시]프로판-2-올(20.00 mg, 63.02 μmol, 82.57% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 1.47 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: = 318.2 [M+H]+.
단계 5: 1-[[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-프로판-2-올의 합성
CHCl3(6.00 mL) 중 1-[[2-(에톡시메틸)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시]프로판-2-올(20.00 mg, 63.02 μmol, 1.0 당량) 및 NH3.H2O(78.89 mg, 630.24 μmol, 86.69 ㎕, 28% 순도, 10.0 당량)의 혼합물에 25℃에서 TsCl(24.03 mg, 126.05 μmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)로 정제하였다. 동결건조 후, 소정 생성물인 1-[[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]프로판-2-올(4.68 mg, 13.26 μmol, 21.04% 수율, HCl 염으로서)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 317.2 [M+H]+.
실시예 5
4-[[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
[반응식 5]
Figure pct00030
단계 1: 4-[[2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
DCM(2.00 mL) 중 4-[(3,4-디아미노-5-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-부탄-2-올(179.17 mg, 329.10 μmol, 1.0 당량) 및 피리딘(260.32 mg, 3.29 mmol, 265.63 ㎕, 10.0 당량)의 용액에 3-메톡시프로판오일 클로라이드(80.66 mg, 658.20 μmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 NaOH(2 M, 4.00 mL, 24.3 당량)에 용해시키고, 1 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, DCM(50 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 4-[[2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올(90.00 mg, 273.23 μmol, 83.02% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 330.3 [M+H]+.
단계 2: 4-[[2-(2-메톡시에틸)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
DCM(10.00 mL) 중 4-[[2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올(90.00 mg, 273.23 μmol, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(83.21 mg, 409.85 μmol, 85% 순도, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 4-[[2-(2-메톡시에틸)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-5-이움-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올(60.00 mg, 173.72 μmol, 63.58% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.97 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 345.9 [M+H]+.
단계 3: 4-[[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
CHCl3(6.00 mL) 중 4-[[2-(2-메톡시에틸)-5-옥시도-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올(60.00 mg, 173.72 μmol, 1.0 당량) 및 NH3.H2O(217.81 mg, 1.74 mmol, 239.35 ㎕, 28% 순도, 10.0 당량)의 용액에 TsCl(66.24 mg, 347.44 μmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)로 정제하였다. 동결건조 후, 소정 생성물인 4-[[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시]-2-메틸-부탄-2-올(24.95 mg, 63.20 μmol, 36.38% 수율, 96.48% 순도, HCl 염으로서)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 345.3 [M+H]+.
실시예 6
4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올의 합성
[반응식 6]
Figure pct00031
단계 1: 4-(메틸아미노)-3-니트로-퀴놀린-5-올의 합성
DCM(15.00 mL) 중 5-메톡시-N-메틸-3-니트로-퀴놀린-4-아민(300.00 mg, 1.29 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 BBr3(1.62 g, 6.45 mmol, 621.48 ㎕, 5.0 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 -30℃에서 MeOH(100 mL)에 적가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 소정 생성물인 4-(메틸아미노)-3-니트로-퀴놀린-5-올(300.00 mg, 미정제물)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.22 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 3.08 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 220.2 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-3-니트로-5-퀴놀릴]옥시]부탄-2-올의 합성
NaOH(2 M, 1.71 mL, 3.0 당량) 중 4-(메틸아미노)-3-니트로-퀴놀린-5-올(250.00 mg, 1.14 mmol, 1.0 당량), TBAB(367.67 mg, 1.14 mmol, 1.0 당량) 및 KI(189.32 mg, 1.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DCM(3.00 mL) 중 (3-히드록시-3-메틸-부틸)4-메틸벤젠설포네이트(883.49 mg, 3.42 mmol, 3.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 64 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석시키고, DCM(30 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 DCM/MeOH = 20/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 2-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-3-니트로-5-퀴놀릴]옥시]부탄-2-올(100.00 mg, 327.51 μmol, 28.73% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 306.0 [M+H]+.
단계 3: 4-[[3-아미노-4-(메틸아미노)-5-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
MeOH(50.00 mL) 중 2-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-3-니트로-5-퀴놀릴]옥시]부탄-2-올(100.00 mg, 327.51 μmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에서 레이니-Ni(100.00 mg, 1.17 mmol, 3.6 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 소정 생성물인 4-[[3-아미노-4-(메틸아미노)-5-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-부탄-2-올(80.00 mg, 290.54 μmol, 88.71% 수율)을 녹색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.07 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 276.3 [M+H]+.
단계 4: 4-[2-(에톡시메틸)-1-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올의 합성
4-[[3-아미노-4-(메틸아미노)-5-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-부탄-2-올(70.00 mg, 254.22 μmol, 1.0 당량), 2-에톡시아세트산(1.65 g, 15.85 mmol, 1.50 mL, 62.4 당량) 및 4Å MS(100.00 mg)를 마이크로파관에 넣었다. 밀봉된 관을 마이크로파 하에서 30 분 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 DCM(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석시키고, 수성 NaOH(2 M)에 의해 pH = 7로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 15/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 4-[2-(에톡시메틸)-1-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(20.00 mg, 58.24 μmol, 22.91% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 344.3 [M+H]+.
단계 5: 4-[2-(에톡시메틸)-1-메틸-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올의 합성
DCM(5.00 mL) 중 4-[2-(에톡시메틸)-1-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]-옥시-2-메틸-부탄-2-올(20.00 mg, 58.24 μmol, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(23.65 mg, 116.48 μmol, 85% 순도, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 4-[2-(에톡시메틸)-1-메틸-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(20.00 mg, 미정제물)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.29-1.27 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 360.3 [M+H]+.
단계 6: 4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올의 합성
CHCl3(2.00 mL) 중 4-[2-(에톡시메틸)-1-메틸-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(20.00 mg, 55.65 μmol, 1.0 당량) 및 NH3.H2O(69.66 mg, 556.45 μmol, 76.54 ㎕, 28% 순도, 10.0 당량)의 용액에 TsCl(15.91 mg, 83.47 μmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)로 정제하였다. 동결건조 후, 소정 생성물인 4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(6.00 mg, 15.19 μmol, 27.30% 수율, HCl 염으로서)을 백색 고체로서 얻었다: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm: 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 359.3 [M+H]+.
상응하는 시약을 사용하여 실시예 5 및 6에 기재된 것과 동일한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00032
2-(에톡시메틸)-9-(2-이소프로폭시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 HCl 염으로서 100% 순도로 40.79% 수율로 백체 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54-4.51 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; ES-LCMS m/z: 345.3 [M+H].
실시예 7
4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올의 합성
[반응식 7]
Figure pct00033
단계 1: 3-아미노-4-(이소부틸아미노)퀴놀린-5-올의 합성
DCM(30.00 mL) 중 N 4-이소부틸-5-메톡시-퀴놀린-3,4-디아민(450.00 mg, 1.83 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 BBr3(2.30 g, 9.17 mmol, 883.73 ㎕, 5.0 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 -30℃에서 MeOH(100 mL)에 적가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 소정 생성물인 3-아미노-4-(이소부틸아미노)퀴놀린-5-올(500.00 mg, 1.64 mmol, 89.81% 수율, 2HCl 염으로서)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.19 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 232.3 [M+H]+.
단계 2: 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-올의 합성
피리딘(4.90 g, 61.95 mmol, 5.0 mL, 41.9 당량) 중 3-아미노-4-(이소부틸아미노)퀴놀린-5-올(450.00 mg, 1.48 mmol, 1.0 당량, 2HCl 염으로서)의 용액에 2-에톡시아세틸 클로라이드(271.92 mg, 2.22 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 NaOH(2 M, 7.40 mmol, 3.0 mL, 5.0 당량)에 용해시키고, 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM(40 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 DCM/MeOH = 10/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-올(100.00 mg, 334.03 μmol, 22.58% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.65-4.63 (m. 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79-0.76 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 300.3 [M+H]+.
단계 3: 4-[2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올의 합성
NaOH(2 M, 300.63 ㎕, 3.0 당량) 중 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-올(60.00 mg, 200.42 μmol, 1.0 당량), TBAB(64.61 mg, 200.42 μmol, 1.0 당량) 및 KI(33.27 mg, 200.42 μmol, 1.0 당량)의 용액에 DCM(3.00 mL) 중 (3-히드록시-3-메틸-부틸)4-메틸벤젠설포네이트(155.32 mg, 601.26 μmol, 3.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 64 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, DCM(50 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 DCM/MeOH = 10/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 4-[2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(60.00 mg, 155.64 μmol, 77.66% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.68 (br, s. 2H), 4.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.28-1.24(m, 3H), 0.66 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 386.4 [M+H]+.
단계 4: 4-[2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올의 합성
DCM(10.00 mL) 중 4-[2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(60.00 mg, 155.64 μmol, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(47.40 mg, 233.46 μmol, 85% 순도, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 4-[2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(50.00 mg, 124.53 μmol, 80.01% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.07 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.61 (br, s. 2H), 4.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.29-1.27 (m, 3H), 0.67 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 402.4 [M+H]+.
단계 5: 4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올의 합성
CHCl3(5.00 mL) 중 4-[2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-5-옥시도-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-이움-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(50.00 mg, 124.53 μmol, 1.0 당량) 및 NH3.H2O(155.89 mg, 1.25 mmol, 171.31 ㎕, 28% 순도, 10.0 당량)의 용액에 TsCl(28.49 mg, 149.44 μmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(용리액으로서의 MeCN/H2O, 산성 조건)로 정제하였다. 동결건조 후, 소정 생성물인 4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일]옥시-2-메틸-부탄-2-올(26.50 mg, 60.38 μmol, 48.48% 수율, 99.56% 순도, HCl 염으로서)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.71 (br, s. 2H), 4.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 4.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 401.4 [M+H]+.
실시예 8
중간체의 제조
중간체 1: 4-클로로-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린
[반응식 8]
Figure pct00034
단계 1: 2-메톡시-6-[[(E)-2-니트로비닐]아미노]벤조산의 합성
물(100 mL) 중 NaOH(40.20 g, 1.01 mol, 3.4 당량)의 용액에 0℃에서 CH3NO2(23.73 g, 388.84 mmol, 21.00 mL, 1.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 승온시키고, 추가량의 CH3NO2(23.73 g, 388.84 mmol, 21.00 mL, 1.3 당량)를 40℃에서 천천히 첨가하였다. 모든 고체가 용해되어 투명한 적색 용액이 얻어질 때까지, 이 온도를 유지시켰다. 용액을 30℃로 냉각시키고, 300 g의 깨진 얼음에 붓고, 진한 HCl(100 mL)로 산성화시켰다. 혼합물을 즉시 물(1400 mL) 중 2-아미노-6-메톡시-벤조산(50.00 g, 299.11 mmol, 1.0 당량) 및 진한 HCl(35 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 20℃에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 물(300 mLx3)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 소정 생성물인 2-메톡시-6-[[(E)-2-니트로비닐]아미노]벤조산(67.00 g, 281.28 mmol, 94.04% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 4.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 261.1 [M+Na]+.
단계 2: 5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-올의 합성
Ac2O(300.00 mL) 중 2-메톡시-6-[[(E)-2-니트로비닐]아미노]벤조산(56.00 g, 235.10 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0.5 시간 동안 105℃에서 가열하고, 투명한 용액을 얻었다. AcOK(27.69 g, 282.12 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 105℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 아세트산(30 mLx2) 및 물(100 mLx3)로 세정하였다. 케이크를 오일 펌프 상에서 건조시켰다. 소정 생성물인 5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-올(19.00 g, 86.29 mmol, 36.70% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.59 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 221.2 [M+H]+.
단계 3: 4-클로로-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린의 합성
SOCl2(8.20 g, 68.92 mmol, 5.00 mL, 7.6 당량) 중 5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-올(2.00 g, 9.08 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 DMF(66.39 mg, 908.35 μmol, 69.89 ㎕, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 소정 생성물인 4-클로로-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린(2.10 g, 8.80 mmol, 96.92% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.12 (s, 1H), 8.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 239.2 [M+H]+.
중간체 2: 4-아미노-3-니트로-퀴놀린-5-올
[반응식 9]
Figure pct00035
단계 1: 5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민의 합성
THF(50 mL) 중 4-클로로-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린(5.28 g, 22.13 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 THF(100 mL) 중 NH3.H2O(91.00 g, 726.96 mmol, 100.00 mL, 28% 순도, 32.9 당량)에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 H2O(50 mLx3)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 소정 생성물인 5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민(4.83 g, 22.03 mmol, 99.55% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 220.2 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-3-니트로-퀴놀린-5-올의 합성
DCM(100.00 mL) 중 5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민(2.00 g, 9.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 BBr3(22.86 g, 91.20 mmol, 8.79 mL, 10.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 MeOH(200 mL)에 첨가하고, 그 다음 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 여과하였다. 케이크를 진공 하에서 건조시켰다. 소정 생성물인 4-아미노-3-니트로-퀴놀린-5-올(2.53 g, 미정제물)을 녹색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.41 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z: 206.2 [M+H]+.
중간체 3: N 4-이소부틸-5-메톡시-퀴놀린-3,4-디아민
[반응식 10]
Figure pct00036
단계 1: N-이소부틸-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민의 합성
DCM(50.00 mL) 중 2-메틸프로판-1-아민(612.91 mg, 8.38 mmol, 828.26 ㎕, 2.0 당량) 및 Et3N(2.12 g, 20.95 mmol, 2.90 mL, 5.0 당량)의 용액에 4-클로로-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린(1.00 g, 4.19 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추출을 거쳐 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE에서 PE/EtOAc = 1/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 N-이소부틸-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민(1.00 g, 3.63 mmol, 86.69% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.85 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 276.2 [M+H]+.
단계 2: N 4 -이소부틸-5-메톡시-퀴놀린-3,4-디아민의 합성
MeOH(50.00 mL) 중 N-이소부틸-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민(300.00 mg, 1.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에서 레이니-Ni(100.00 mg, 1.17 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 소정 생성물인 N 4-이소부틸-5-메톡시-퀴놀린-3,4-디아민(250.00 mg, 1.02 mmol, 93.49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.28 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 246.3 [M+H]+.
중간체 4: 4-[(3,4-디아미노-5-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-부탄-2-올
[반응식 11]
Figure pct00037
단계 1: 4-[(4-아미노-3-니트로-5-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
NaOH(2 M, 3.66 mL, 3.0 당량) 중 4-아미노-3-니트로-퀴놀린-5-올(1.50 g, 7.31 mmol, 1.0 당량), TBAB(2.36 g, 7.31 mmol, 1.0 당량) 및 KI(405.04 mg, 2.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DCM(15.00 mL) 중 (3-히드록시-3-메틸-부틸)4-메틸벤젠설포네이트(5.67 g, 21.93 mmol, 3.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 64 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석시키고, DCM(50 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 4-[(4-아미노-3-니트로-5-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-부탄-2-올(646.00 mg, 2.22 mmol, 30.34% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.59 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 292.3 [M+H]+.
단계 2: 4-[(3,4-디아미노-5-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-부탄-2-올의 합성
MeOH(150.00 mL) 중 4-[(4-아미노-3-니트로-5-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-부탄-2-올(640.00 mg, 2.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에서 레이니-Ni(200.00 mg, 2.33 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고, H2로 수 회 퍼징하였다. 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 소정의 미정제 생성물인 4-[(3,4-디아미노-5-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-부탄-2-올(570.00 mg, 2.18 mmol, 99.15% 수율)을 흑갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.24 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (br s, 2H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 262.2 [M+H].
중간체 5: 5-메톡시-N-메틸-3-니트로-퀴놀린-4-아민
[반응식 12]
Figure pct00038
DCM(30.00 mL) 중 4-클로로-5-메톡시-3-니트로-퀴놀린(1.00 g, 4.19 mmol, 1.0 당량)의 용액을 MeNH2(THF 중 2 M, 40.00 mL, 19.1 당량)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 50/1 내지 20/1)로 정제하였다. 소정 생성물인 5-메톡시-N-메틸-3-니트로-퀴놀린-4-아민(400.00 mg, 1.72 mmol, 40.93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.03 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.94 (d, J = 5.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 234.0 [M+H]+.
중간체 6: 2-에톡시아세틸 클로라이드
Figure pct00039
DCM(30.00 mL) 중 2-에톡시아세트산(1.00 g, 9.61 mmol, 909.09 ㎕, 1.0 당량) 및 촉매량의 DMF(10.00 mg, 136.82 μmol, 10.53 ㎕, 0.01 당량)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(1.83 g, 14.41 mmol, 1.26 mL, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 2-에톡시아세틸 클로라이드(900.00 mg, 7.34 mmol, 76.42% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
중간체 7: 3-메톡시프로판오일 클로라이드
Figure pct00040
3-메톡시프로판산의 상응하는 출발 물질을 사용하여, 중간체 6과 동일한 방식으로, 3-메톡시프로판오일 클로라이드를 84.9% 수율로 황색 오일로서 제조하였다.
중간체 8: (3-히드록시-3-메틸-부틸) 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00041
DCM(200.00 mL) 중 3-메틸부탄-1,3-디올(10.00 g, 96.02 mmol, 10.20 mL, 1.0 당량), Et3N(14.57 g, 144.03 mmol, 19.96 mL, 1.5 당량) 및 DMAP(14.08 g, 115.22 mmol, 1.2 당량)의 용액에 0℃에서 DCM(100 mL) 중 TsCl(17.39 g, 91.22 mmol, 0.95 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 시트르산으로 pH = 6으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. (3-히드록시-3-메틸-부틸)4-메틸벤젠설포네이트(19.80 g, 76.65 mmol, 79.83% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.80-7.78 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.21 (d, J = 1.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 276.2 [M+H2O]+.
중간체 9: 이소펜틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00042
3-메틸부탄-1-올의 상응하는 출발 물질을 사용하여 중간체 8과 유사한 방식으로, 이소펜틸 4-메틸벤젠설포네이트를 제조하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 72.76% 단리 수율로 황색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.81-7.79 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 264.9 [M+Na]+.
중간체 10: 2-이소프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00043
2-프로폭시에탄올의 상응하는 출발 물질을 사용하여 중간체 8과 유사한 방식으로, 2-이소프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 81.44% 수율로 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 259.3 [M+H]+.
중간체 11: 3-히드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00044
부탄-1,3-디올의 상응하는 출발 물질을 사용하여 중간체 8과 유사한 방식으로, 3-히드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트를 59.04% 수율로 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.83-7.79 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.20 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 245.2 [M+H]+.
중간체 12: 아세토닐 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00045
1-히드록시프로판-2-온의 상응하는 출발 물질을 사용하여 중간체 8과 유사한 방식으로, 아세토닐 4-메틸벤젠설포네이트를 25.31% 수율로 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 229.2 [M+H]+.
실시예 1-7에 기재된 것과 유사한 방식으로, 다른 2-아미노퀴놀린 유도체를 제조하고, 이들을 하기 표 1에 열거하였다. 이들 화합물은 HCl 염 형태로 및/또는 중성 아민의 형태로 제조하였다. 당업자는, 실시예 1-7에 기재된 것과 동일 또는 유사한 방법에 의해 다른 유사체를 제조할 수 있음을, 명백히 이해하고 알 수 있다. 이들 실시예는 본원에 제시된 것과 동일 또는 유사한 방법을 적용하여 제조될 수 있는 유사체를 어떠한 식으로는 한정하려는 것이 아니다.
[표 1]
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
PBMC 중에서 사이토카인 생성의 자극 및 측정에 의해 제조된 일부 화합물에 대해 화합물 기능성을 시험하였다.
인간 PBMC는 건강한 자원자 공여자로부터 Ficoll 원심분리에 의해 얻어진 연막으로부터 제조하였고, 최종 세포 농도를 1x106 세포/mL로 조정하였다.
화합물 활성의 평가를 위해, 1x105 PBMC를 10% 우태아혈청으로 보충된 100 ㎕의 RPMI 1640 완전 배지(cat no. 31800-022, GIBCO, 미국 뉴욕 소재 Life Technologies)에 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 시험된 화합물을 먼저 DMSO에 용해시키고, PBS 및 RPMI 1640 배지에서 20 μM의 최종 농도(6.28 ㎍/mL에 해당)로 추가로 희석시킨 후, 96 웰 둥근 바닥 플레이트에서 3 배 연속 희석시켰다. 100 ㎕의 희석된 화합물을 동일한 부피의 1x105 PBMC 플레이트에 첨가하고, 5% CO2의 가습 분위기에서 37℃에서 20-22 시간 동안 배양하였다. 제조자 지침서(스웨덴 소재 Mabtech AB)에 따른 ELISA 분석에 의해 인간 IFN-α, IL12(p70) 및 IL-6 분석을 위해 상청액을 수집하였다. 레시퀴모드를 양성 대조군으로 사용하였다.
하기 표 2는 제조된 대부분의 화합물에 대한 사이토카인 생성의 평가에 대한 시험 결과를 열거한다.
[표 2]
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
* 주 1: 모든 화합물은 10 μM의 농도에서 시험하였다.
주 2: "+"는 PBMC 상에 IFNa 또는 IL-6가 생성되었음을 의미하고, "-"는 PBMC 상에 IFNa 또는 IL-6이 생성되지 않았음을 의미한다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00056

    식 중, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    A1은 CR1, NR1A 또는 N이고;
    A2는 CR2, NR2A, O 또는 S이며;
    B1은 CR5 또는 N이고;
    B2는 CR6 또는 N이고;
    B3은 CR7 또는 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa 또는 -SO2Ra이고;
    X는 결합, O, NRa, -CO-, -SO- 또는 -SO2-, -CONRa, 히드로카르보닐이고, R3은 H 또는 C1-30 오르가닐이거나; 또는 X-R3은 F 또는 Cl이고;
    R1A, R2A, R4, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-30 오르가닐이며;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, -SO2Ra, -SO2NHRa 또는 -X1-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, R5 및 R6, 또는 R6 및 R7은 임의로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
    X1은 결합, O, NRa, -CO-, -SO- 또는 -SO2-이며;
    Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 더 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00057

    식 중, R3은 C1-30 오르가닐이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 더 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00058

    식 중, R4는 H, C1-30 비방향족 오르가닐, 또는 N 원자에 직접 부착되지 않은 방향족기를 포함하는 C1-30 방향족 오르가닐이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 또는 R1A는 C1-12의 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1 또는 R1A는 -CrH2r+1O 또는 이의 에스테르이고, 식 중, r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1 또는 R1A는 -C3H7O인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1 또는 R1A는 -CH2OCH2CH3인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2 또는 R2A는 H 또는 C1-12의 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2 또는 R2A는 C1-6 알킬, 또는 -CyH2y+1O 또는 이의 에스테르이고, 식 중, y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2 또는 R2A는 CH3인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R2 또는 R2A는 H인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R2 또는 R2A는 C4H9인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-30의 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3은 C1-10 알킬, 또는 -CwH2w+1O 또는 이의 에스테르이고, 식 중, w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(CtH2tO0-1)-Ht이고, 식 중, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, Ht는 임의로 치환된 C3-6 헤테로시클릴인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(CuH2uO0-1)-Z-(CvH2v+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, v는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23인 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -(CuH2uO0-1)-NRaRb이고, u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R3은 C5H11O인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3은 -CH2-CH2-CH(CH3)2OH인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, R3은 -CH2-CH2-CH2-NH2인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R4는 H인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa 또는 -SO2Ra, -SO2NHRa이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa 또는 -SO2Ra, -SO2NHRa이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R6은 H인 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa 또는 -SO2Ra, -SO2NHRa이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R7은 H인 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1)이고, 식 중, Z는 결합, O, NHSO2 또는 NHCO이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H, OH 또는 CH3인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R8은 OH인 화합물.
  34. 제32항에 있어서, R8은 H인 화합물.
  35. 하기 화합물, 이들 화합물 중 임의의 것의 염, 또는 -OH기를 갖는 이들 화합물 중 임의의 것의 에스테르:
    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062
    .
  36. 임의로 치환된 9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 화합물.
  37. 임의로 치환된 9-메톡시-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-아민인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, 임의로 치환된 1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-(4-아미노-9-메톡시-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-(4-아미노-2-(2-히드록시에틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(이소펜틸옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(2-이소프로폭시에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-9-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸부탄-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소부톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(2-이소프로폭시에톡시)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-(이소펜틸옥시)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소부톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)메탄설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(2-(2-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)에톡시)에틸)-메탄설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)아세트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)메탄설폰아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)스테아르아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)아세트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)-스테아르아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(2-모르폴리노에톡시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(3-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)프로필)팔미트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 N-(4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)부틸)팔미트아미드 또는 이의 염; 임의로 치환된 9-(3-아미노프로폭시)-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-9-이소프로폭시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 1-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10-아민 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-(10-아미노-2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-3-일)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-(10-아미노-2-(에톡시메틸)-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a,9-트리아자나프토[2,1,8-cde]아줄렌-3-일)프로판-2-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (R)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 (S)-2-아미노-12-(에톡시메틸)-6,7-디히드로-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노-[4,3,2-de]퀴놀린-6-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-아미노-12-(에톡시메틸)-5H-3,4-(아제노메테노)[1,5]옥사조시노[4,3,2-de]퀴놀린-6(7H)-온 또는 이의 염; 또는 임의로 치환된 tert-부틸 4-((4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-9-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 또는 이의 염인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, 임의로 치환된 4-아미노-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-9-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 4-아미노-2-이소펜틸-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-9-올 또는 이의 염; 임의로 치환된 2-이소펜틸-9-(이소펜틸옥시)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염; 또는 임의로 치환된 2-부틸-9-(이소펜틸옥시)-2H-피라졸로[3,4-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 염인 화합물.
  40. 바이러스 감염, 암 또는 알러지 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 바이러스 감염, 암 또는 알러지 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  41. 바이러스 감염, 암 또는 알러지 질환의 치료용 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 바이러스 감염은 HCV 감염을 포함하는 치료 방법 또는 용도.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 포유동물에게 투여하기에 적절한 제형.
KR1020197033158A 2017-04-27 2018-04-26 2-아미노-퀴놀린 유도체 KR102541238B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710287322.2A CN108794467A (zh) 2017-04-27 2017-04-27 2-氨基-喹啉衍生物
CN201710287322.2 2017-04-27
PCT/CN2018/084674 WO2018196823A1 (en) 2017-04-27 2018-04-26 2-amino-quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190141174A true KR20190141174A (ko) 2019-12-23
KR102541238B1 KR102541238B1 (ko) 2023-06-08

Family

ID=63918846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197033158A KR102541238B1 (ko) 2017-04-27 2018-04-26 2-아미노-퀴놀린 유도체

Country Status (13)

Country Link
US (3) US11053240B2 (ko)
EP (1) EP3615539B1 (ko)
JP (1) JP7179357B2 (ko)
KR (1) KR102541238B1 (ko)
CN (2) CN108794467A (ko)
AU (1) AU2018259831B2 (ko)
BR (1) BR112019022246A2 (ko)
CA (1) CA3061187A1 (ko)
IL (1) IL270219B (ko)
MX (1) MX2019012676A (ko)
RU (1) RU2019138177A (ko)
SG (1) SG11201909325RA (ko)
WO (1) WO2018196823A1 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2015103989A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
EP3166976B1 (en) 2014-07-09 2022-02-23 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115317603A (zh) 2016-07-07 2022-11-11 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
CN108794467A (zh) * 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
KR20220004634A (ko) 2019-03-15 2022-01-11 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 Her2를 표적으로 하는 면역접합체
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
US20230277525A1 (en) 2020-08-04 2023-09-07 Progeneer Inc Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
EP4194006A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
WO2022178437A1 (en) * 2021-02-22 2022-08-25 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032484A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
WO2012143143A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2014060112A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
WO2014060113A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Novel kinase inhibitors

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
EP2283867B1 (en) 1999-06-25 2014-05-21 ImmunoGen, Inc. Methods of treatment using anti-ERBB antibody-maytansinoid conjugates
US6635677B2 (en) 1999-08-13 2003-10-21 Case Western Reserve University Methoxyamine combinations in the treatment of cancer
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US20060142202A1 (en) 2000-12-08 2006-06-29 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US20060057651A1 (en) 2000-12-08 2006-03-16 Bowdish Katherine S Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
JP2005519990A (ja) 2001-10-12 2005-07-07 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
EA008380B1 (ru) 2001-11-27 2007-04-27 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 3-β-D-РИБОФУРАНОЗИЛТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИННУКЛЕОЗИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
ATE481985T1 (de) 2002-07-03 2010-10-15 Ono Pharmaceutical Co Immunpotenzierende zusammensetzungen
EP1413316A1 (en) 2002-09-27 2004-04-28 Bruno Robert Bifunctional conjugates or fusion proteins
NZ540826A (en) 2002-12-20 2008-07-31 3M Innovative Properties Co Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2508660C (en) 2002-12-23 2013-08-20 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
MXPA05007466A (es) 2003-01-09 2006-03-08 Arizeke Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares.
US9259459B2 (en) 2003-01-31 2016-02-16 Celldex Therapeutics Inc. Antibody vaccine conjugates and uses therefor
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
GEP20084545B (en) 2003-09-05 2008-11-25 Anadys Pharmaceuticals Inc Introducing tlr7 ligands and prodrugs thereof for the treatment of hepatitis c viral infection
RU2426734C2 (ru) 2003-10-03 2011-08-20 Зм Инновейтив Пропертиз Компани Пиразолопиридины и их аналоги
AR046172A1 (es) 2003-10-03 2005-11-30 3M Innovative Properties Co Pirazolopiridinas y sus analogos; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la inhibicion de la biosintesis de citocinas
AU2004280143A1 (en) 2003-10-11 2005-04-21 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicity
SG195524A1 (en) 2003-11-06 2013-12-30 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
JP2007517055A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
BRPI0509258A8 (pt) 2004-03-26 2019-01-22 Astrazeneca Ab composto de 8-oxoadenina 9-substituída
AU2005333126A1 (en) 2004-07-18 2006-12-21 Csl Limited Methods and compositions for inducing innate immune responses
US20060135459A1 (en) 2004-11-09 2006-06-22 Epstein Alan L Targeted innate immunity
SI1830876T1 (sl) 2004-12-30 2015-08-31 Meda Ab Uporaba imikvimoda za zdravljenje kožnih metastaz, ki izhajajo iz rakavega tumorja dojke
EP1853564A1 (en) 2005-02-24 2007-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel quinoline derivatives as potassium ion channel openers
WO2006108627A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Anti-egfr antibody therapy based on an increased copy number of the egfr gene in tumor tissues
CA2605507C (en) 2005-04-19 2016-06-28 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof
US7976852B2 (en) 2005-04-26 2011-07-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for cancer immunotherapy
SI2439273T1 (sl) 2005-05-09 2019-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Človeška monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka z uporabo protiteles proti PD-1 samostojno ali v kombinaciji z ostalimi imunoterapevtiki
CN101248089A (zh) 2005-07-01 2008-08-20 米德列斯公司 抗程序性死亡配体1（pd-l1）的人单克隆抗体
US8871720B2 (en) 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
WO2007030642A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Medimmune, Inc. Toxin conjugated eph receptor antibodies
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007103048A2 (en) 2006-03-01 2007-09-13 Regents Of The University Of Colorado Tlr agonist (flagellin)/cd40 agonist/antigen protein and dna conjugates and use thereof for inducing synergistic enhancement in immunity
US20080031887A1 (en) 2006-06-30 2008-02-07 Joseph Lustgarten Conjugates for inducing targeted immune responses and methods of making and using same
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
ES2535637T3 (es) 2006-10-27 2015-05-13 Genentech, Inc. Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos
NZ577440A (en) 2006-12-21 2011-12-22 Hoffmann La Roche Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
TWI422594B (zh) 2007-02-02 2014-01-11 Baylor Res Inst 經由樹狀細胞去唾液酸糖蛋白受體（ｄｃ-ａｓｇｐｒ）接合抗原呈現細胞之藥劑
PT2510946E (pt) 2007-02-07 2015-11-23 Univ California Conjugados de agonistas sintéticos de tlr e suas utilizações
EP2155743B1 (en) 2007-05-08 2012-08-29 AstraZeneca AB Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
MX2010001194A (es) 2007-07-31 2010-07-30 Univ Louisiana State Conjugado de polipeptido-acido nucleico para inmunoprofilaxis o inmunoterapia para desordenes neoplasicos o infecciones.
GB0715428D0 (en) 2007-08-08 2007-09-19 Imp Innovations Ltd Compositions and uses thereof
HUE034775T2 (hu) 2007-09-28 2018-02-28 Pfizer Rákos sejt célzása nanorészecskék alkalmazásával
GEP20125605B (en) 2008-01-15 2012-08-10 Meda Ab Application of imidazoquinoline derivatives for colon diseases treatment or prevention of colorectal carcinoma
US9358307B2 (en) 2008-01-25 2016-06-07 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd. Targeting of innate immune response to tumor site
MX2010008697A (es) 2008-02-07 2010-12-07 Univ California Tratamiento de enfermedades de la vejiga con un activador de tlr7.
HUE025507T2 (en) 2008-03-18 2016-02-29 Genentech Inc Combinations of anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents and methods for their use
WO2010020590A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the response to anti-cancer treatment with an agonist of tlr7 or an agonist of tlr8
SI2342226T1 (sl) 2008-09-26 2016-11-30 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Humana protitelesa proti PD-1, PD-L1 in PD-L2 in njihove uporabe
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
WO2010129895A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Immunocellular Therapeutics, Ltd. Cd133 epitopes
WO2010132622A2 (en) 2009-05-14 2010-11-18 The Regents Of The University Of California Anticd20-cpg conjugates and methods of treating b cell malignancies
US20110077263A1 (en) 2009-09-29 2011-03-31 University Of Southern California Methods and Compositions of Toll-Like Receptor (TLR) Agonists
ES2646863T3 (es) 2009-11-24 2017-12-18 Medimmune Limited Agentes de unión específica contra B7-H1
WO2011084725A1 (en) 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
WO2011084726A1 (en) 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company BIS [4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM] 4-[(3-CARBOXYLATO-2-HYDROXYNAPHTHALEN-1-YL)METHYL]-3-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
CA2796571C (en) 2010-04-13 2019-10-29 Celldex Therapeutics Inc. Antibodies that bind human cd27 and uses thereof
AU2011258156B2 (en) 2010-05-26 2016-11-24 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
AU2011289234B2 (en) 2010-08-13 2014-09-11 Baylor Research Institute Novel vaccine adjuvants based on targeting adjuvants to antibodies directly to antigen-presenting cells
JP5951615B2 (ja) 2010-10-01 2016-07-13 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｔｌｒアゴニストの治療用途および組み合わせ治療
RU2013131232A (ru) 2010-12-09 2015-01-20 Дженентек, Инк. Лечение her2-позитивного рака при помощи паклитаксела и трастузумаба-mсc-dm1
MX348935B (es) 2011-01-12 2017-07-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.
AU2012213437B2 (en) 2011-02-01 2016-08-18 Genmab A/S Human antibodies and antibody-drug conjugates against CD74
WO2012122396A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Baylor Research Institute Novel vaccine adjuvants based on targeting adjuvants to antibodies directly to antigen-presenting cells
DK2699264T3 (en) 2011-04-20 2018-06-25 Medimmune Llc ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1
UY34032A (es) * 2011-04-21 2012-11-30 Origenis Gmbh Nuevos inhibidores de quinasa
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
RU2604814C2 (ru) 2011-07-24 2016-12-10 Кьюртек Лтд. Варианты гуманизированных иммуномодулирующих моноклональных антител
CA2843595C (en) 2011-08-01 2022-10-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
KR101899801B1 (ko) 2011-08-11 2018-09-20 헌츠만 어드밴스드 머티리얼스 아메리카스 엘엘씨 벤족사진 화합물의 제조 방법
JP2014527983A (ja) 2011-09-19 2014-10-23 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー 癌免疫療法
US9241869B2 (en) 2011-10-25 2016-01-26 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
IN2014CN04251A (ko) 2011-11-09 2015-07-17 Ascend Biopharmaceuticals Ltd
WO2013166110A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Yale University Tlr-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (tlr_arms)
JP6448533B2 (ja) 2012-05-15 2019-01-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN111499755A (zh) 2012-08-03 2020-08-07 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
SG11201501286PA (en) 2012-08-23 2015-05-28 Agensys Inc Antibody drug conjugates (adc) that bind to 158p1d7 proteins
EP2787005A1 (en) 2013-04-02 2014-10-08 Activartis Biotech GmbH Targeted cancer immune therapy
WO2015095811A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 The Board Institute Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
WO2015103989A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
EP3160453A1 (en) 2014-06-25 2017-05-03 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
EP3166976B1 (en) 2014-07-09 2022-02-23 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN105732635A (zh) 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂
CA2997051C (en) 2015-09-01 2020-03-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
US10821127B2 (en) 2015-11-09 2020-11-03 Shaperon Inc. Composition for inhibiting myeloid-derived suppressor cells comprising decitabine or its pharmaceutically acceptable salt as active ingredient
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
KR20210074290A (ko) 2018-09-07 2021-06-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 이미다조퀴놀린 화합물 및 이의 용도
KR20210130139A (ko) 2018-12-26 2021-10-29 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 암 치료를 위한 면역 조절 조합 및 방법
WO2020190690A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Immune modulatory compositions and methods for treating cancers
JP2023539625A (ja) 2020-08-26 2023-09-15 バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｌｒアゴニストによるがんの処置

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032484A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
KR20060118453A (ko) * 2003-10-03 2006-11-23 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린
KR101154101B1 (ko) * 2003-10-03 2012-06-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린
WO2012143143A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2014060112A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
WO2014060113A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Origenis Gmbh Novel kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry, Vol.48, No.10, pp.3481-3491(2005.04.21.) 1부.* *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200055851A1 (en) 2020-02-20
CN108794467A (zh) 2018-11-13
CA3061187A1 (en) 2018-11-01
SG11201909325RA (en) 2019-11-28
RU2019138177A3 (ko) 2021-05-27
JP2020517711A (ja) 2020-06-18
AU2018259831A1 (en) 2019-10-31
KR102541238B1 (ko) 2023-06-08
IL270219A (ko) 2019-12-31
JP7179357B2 (ja) 2022-11-29
CN110637018A (zh) 2019-12-31
EP3615539A1 (en) 2020-03-04
US11053240B2 (en) 2021-07-06
US20210261549A1 (en) 2021-08-26
US11834448B2 (en) 2023-12-05
EP3615539B1 (en) 2023-08-09
WO2018196823A1 (en) 2018-11-01
EP3615539A4 (en) 2020-08-19
BR112019022246A2 (pt) 2020-08-11
AU2018259831B2 (en) 2022-06-16
US20210261548A1 (en) 2021-08-26
IL270219B (en) 2022-09-01
MX2019012676A (es) 2020-02-05
RU2019138177A (ru) 2021-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102541238B1 (ko) 2-아미노-퀴놀린 유도체
US10882876B2 (en) Pegylated imidazoquinolines as TLR7 and TLR8 agonists
JP6893501B2 (ja) スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
JP6367366B2 (ja) ４−アミノ−イミダゾキノリン化合物
CN112424185B (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
EA029926B1 (ru) 1,2-дизамещенные 4-амино-имидазохинолины, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в качестве активаторов toll-подобных рецепторов 7 (варианты)
CN114585621B (zh) 咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
US20230126473A1 (en) Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
KR20220091528A (ko) 4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물 및 이의 용도
RU2795914C1 (ru) Соединения и фармацевтические композиции 2-аминопиримидина и их применение
KR20220150356A (ko) 치료제 및 이의 접합체
CN115894478A (zh) 一种新型吡啶并吡唑类杂环化合物及其应用
CN114409653A (zh) 一种桥环并嘧啶并环类化合物及其用途
CN115667274A (zh) 作为sting调节剂的杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant