HUE034775T2 - Rákos sejt célzása nanorészecskék alkalmazásával - Google Patents

Rákos sejt célzása nanorészecskék alkalmazásával Download PDF

Info

Publication number
HUE034775T2
HUE034775T2 HUE13162789A HUE13162789A HUE034775T2 HU E034775 T2 HUE034775 T2 HU E034775T2 HU E13162789 A HUE13162789 A HU E13162789A HU E13162789 A HUE13162789 A HU E13162789A HU E034775 T2 HUE034775 T2 HU E034775T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
polymer
gene
cancer
polymers
acid
Prior art date
Application number
HUE13162789A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen E Zale
Mir Mukkaram Ali
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUE034775T2 publication Critical patent/HUE034775T2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/685—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen
    • C08G63/6852—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/692—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus
    • C08G63/6922—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing phosphorus derived from hydroxy carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/905—Specially adapted for travel through blood circulatory system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/908—Mechanical repair performed/surgical
    • Y10S977/911—Cancer cell destruction
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Mákos se|lié:feá$8 elkÄazaMyaf Műszaki terűiéi :á jelen tatlinlÉny Általánosságban fi! ke?e||^ebeoi alikaláieékató, eéisgeeÉtfeoá, lopáfcísdo oanorészecsklk et tartalmazó gyógyszerészeti kesxtlméíg/elo'e: vonatkozik. á; találmány: báltere: l'.gy gyógyszer betegnek történő adagolása a hatóanyag kontrollált Mszahadulásavat a kutatások ai th területi e\ ti/eket óta, es ezt a polimer mdormon okban eiert számos kKs fejlesztés ösztönzi. 1 ovnbbá kontrollál? felszabadulása polimer rendszerek tervezhetők, és így á gyógyszemzintei optintáiis lanománybau HzuvMthuituk hosszabb időn Kérésziül mint egyéb gyógyszeradagolási eljárásoknak ezáltal no vei veh gyógyszer hatásosságát és tnmlrn.td|x||ya a hetegmgyüttumfcödésse! kapcsolatos prribleilikot:, lllüloiiailag e:n> foton Teh 'abadullsö: Imthozöfeként amelyeket ifemoléknlás gyógyszerek, fehérjék és pepiid gyógyszerek és nukieinsuvak leadMbán alkalmaznák, M gyógyszereik Jelietuzden egy polimer mátrixba vannák: kapszulázva, Mély polimer mátrix biológiailag ! elomló és biôfempÂI&, a polimer iebomlik ésiv^.^é^MÉf ^pűihlÍi^á^lMÚUfmáát aiylgyázerMboeaáőillí a testbe, iiélÂ:É^olMït lelszabadnlástí: poituer rendszerek (plllii! meghatározott szövetét vagy sejttípust célzó váp íMgMtározotl beteg szövetet, de a normál szövetett nem célzó) kíumaíosaL mir el csökkentik a teát nem eél/ou szöveteiben jelenlévő gyógyszer mennyiséget. Ez különösen fontos olyan állapotok kezelésénél, mint példán! a As ahol kívánatos, hogy a gyógyszer eííotoxikus mennyiségét szállítsuk a rákos sejtekhez anélkül, hogy az azt körnlvevő rient rákos sejteket megölnénk. A hatékcm^,|yô^ZèÂtrgnÂâSÂ. csökkentenie kell a nemkívlnatós és néhám esetben életet veszélyeztető mellékhatásokat, amelyék általánosak a rákellenes terápiában. Továbbá a célzásnak lehetővé kell tennie, hogy a gyógyszer éfőfen lizonyos szitmhslPtyámelp szövetek másképp nem leimének elérhetők a célzó nannrászecske nélkül. Λ WO 2008/058192 szabadalmi irat gháaminsav heterodiméreít ismerteti kötöesöportokként.
Szükség van szállító rend week fejlesztésére. amelyek a gyógyszer terápiás szintied tudtak szállítom és ig\ ktwlm betete *V‘k et mm oddaus rákop mikd/bus v\oUeutik o belépd! á me! iékbaíásokai iá A találmány rövid ismertetése
Továbbra is szükség. van olyan késPntÉíyokfés áp^ch'ok Ía$mÍ|ííÍ?| rák egy vagy több tünetének kezelésében vagy megelőzésében vagy enyhítésében, különösért olyast rák tagak esetéig amelyek prosztata specifikus membrán antigént fPSMAI espresszáloak, amelyekbe beietarlo/ifc, de ekekre bent 'korlátozódik. & prosbddárák,, nem kisséjtéá tüdőrák, lölorektáiis karcittóma és giobksztoma és szóid tumorok, amelyek PSMAA ekgresszálnbli: a tömör éjiiloastban,> Egy aspekiusbtn á találmány ή kfveÉézö szerkezettel rendelkező vegyüleiet biztosítja
és enaPonrereíb sziréntEomercit, rommereú, iautomereit, diasztereomereh vagy racetnátjait, ahol az NU> csoport kovalensen kapcsolt polktílémpllkolluv. Egy Még^atőáííás? módban a vegyület a következő szerkezettel rendelkezik
vagy
aboi n érték« Ι'ΊΟΟΟΟΟ. 'Egy «jobb megvalósítási módban a. vegyülel a következő szerkezettel rendelkezi k;
vagy
ahol tt érték« 20-172(1
Egy újabb aspektusba.« a 'találmány a következők közül választolt vegyülsíet biztosítja;
ahoi .m cs n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3; p énéke 0 vagy 1 :
Rt, E2, R4 és E' jelentése egymástól függetlenül a következek alkotta csoportból választóit: szabszlimáH vagy szubsztituálallaü alktl szubsztituált vagy szufeszdtuálatkü aril és ezek bármely kembínáeiója; és lejelentése M vagy £Hg és ahol X·? és R;$ jelentése alkliesapmt, .¾ jelentése észter vagy amid kötoesöporg X ::: CM tüolftakefó, Y :::: 0*0*5 molírakció, X+Y “ 20-1720, és Z 25-455. Egy megvalósítási módban a vegyiket a következők közti! választeíi:
ahol Rí és Rí iclontó,st uíUlcsoport. R^ jelentőse es/ΐοΐ \ag\ maid kömesopon, X 0-1 moib'akeíó- Y #-R J molfekom, — 20-1220, és Ε -:; 25·4ϋ-
Továbbá a találmány isme« gyógyszerészeti kiszíiminp, amely tartalmazza eelspeeiitküs lopakodó nanorészöeskék aOkasiiak amely nanorészecskék tâ^afmazï terápia szert; ahol a HaaôÂa^e^éktl^te^^'teifÂî^pnokat^^skîmzÉ#^
Az Ismertetet; gyógyszerészeti kós^ipéRf '§§y mót|áiaö .iámáJtó^azecsk« olyan mennyiségű targeíáló csoportot tartalmaz, amely hatásos proàÂtarâklkezëllsere egy erm rászoruló beregien. Egy kővetkező megvalósítási módban a nanorésxeoske olyan mennyiségű targeíáló csoportot tartalmaz, amely hatékony a tumor érhálózatában PSMA-t ex presszóin szolid tumor kezelésére erre szoruló betegben. Egy újabb megvalósítási módban az alacsony moíekulatömegö PSMA ligandum 0,5nM is tOnM közötti K: értókkil rendelkezik-
Az ismertetett gyógyszeziszeti készítmény egy megvalósítási módjábana naüorészeeake olyan mennyiségű terápiás szerte! renclűíteik^r^tly :haiókótt:y -pe$ÄiÄ: teólisffee». erre rászondó betegben. Egy újabb megvalósítási módban a nanórlszeeske olyan mónnyiáégti terápiás szerrel rendelkezik, amely hatékony a tumor úthálózatában PSMA-tj expresszáló szolid tumorok kezelésében erre; szoruló betegben.
Az ismertetett célspeeiikus: lopakodó nanozészeeskék egy újabb megvalósítási módjában az aiaesöujr rnolekglatömegl PSMA; ligandum mölékuíatómege ICKlÖ gónól-dál kevésebb*: Egy adott megvalósítási módban m alacsony moíekíiatömegű PSMA ligandum a következők: alkotta csoportból választott: b !k ük és W yegyüiet. Egyéb megvalósítási módokban az alacsony moíekulatömegö FSMA ligandum:
és enániömetei, sziereoizoomrel, rolarnerei, taiaomerei, diasztereomerd vagy tavernát jai.
Az ismertetett eélspeeíbkus lopakodó nanorészecskék egyéb megvalósítási módjaiban a nanorészeeske polimer mátrixot lakrélmaz, Egy megvalósítási: módban a polimer máim kettői' vagy több polimert tanai ma?.. Egy újabb megvalósítási módban a polimer mátrix: tartalmazza: a kövelkexölmt: polietilének. polikarbostábík, polianhídrilek, poliindroxisavak, poliprppikíumatltbk, golkaproiaklonofc, poiamidril, poliaeetälofe, poüéterek, poliészterek, poU(ortoèszterek.K polietanomkrilátok, pol ivi ni bal köbölök , p-'biu- »tanok, poblos/fa/tnek, roúaknknoL polimeiaktíia.ok pobdaooakrilátok. pölkabbatnidikj poltspWok vagy poliamlnok, vagy izek kombinációja. Egy íjjabb megyaldsÄt módban: a potter mátrix tarialmázza a kővetkezőiéi:: egy vagy több poliészter, poHanhidrid, poliéier, polmmtán, poíimetakrilat, políakrilát vagy polictanoakriiát. Így újabb megvalósítási mólban legalább égy polimer poíiaikiíén-gbkol. Egy újabb megvalósítási inéiban a. pofialfctíéo-gbkol polieülén-glikol. Egy újabb megvalósítási módban legalább egy polimer poliészter. Hgy újabb megvalósítási módban a poliészter a következők alkotta csoportból választott: PLGA, Pl.Λ, PGA, és polikaprolakionok. Egy újabb megvalósítási módban a poliészter a PLGA vagy PLA. Egy újabb megvalósítási módban a polimer mátrix kettő vagy több polimer kopol intérêt bírialmazza. Egy újabb megvalósítási módban a kapóiimer poiiaikiién-giikol és poliészter kopöiiraere. Egy újabb megvalósítói módban a kopolimer PLGA vagy PLA és PEG kopollptéty. Eg> újabb megvalósítási módban a polimer mátrix tartalmaz PLGA-ι vágy PLAriesPl -öA vagy ΡΪ..Λ és PEG köp*érmeiét.
Egy újabb inegyafesitári módban a polimer mátrix lipid^errnlnálí pólialkilenrgjliólt és poliésztert tartalmaz. Az ismertetett gyógyszerészei i készítmény újabb meiváiósltásl módjában a polimer mátrix lipid-terrninált PEG-et és Pld IAd tartalmaz, Egy rddgvalósrtási módban a lipld V képletltlipid. Les ed m nogx alO''PvHt mótUv.n a bpld az l.'d-'dís/ien.roii-sn-gfieero'á-'foszloeiaítoknn'm riíSPf.P és sói. például nátrium sója.
Az isinerietei gyógyszerészei készítmény egy újabb .Âgvaléititl# :mMjáhá& η polimer mátrix egy része kovalensen kötött a kis moleMatïmegu PSMA llgandptnbóz. Így újabb megvalósítási módban a pointer mátrix kovalensed Midit a kis molekdlatömegö PSMA ligán (Inni hoz a PEG szabiul terminálisán keresnék Egy újabb megvalósítási módban a polimer mátrix kovaleo\or> kötött a kis molckuknomegu ΡΗΜΑ Ugandámhoz a PEG szabad tmtbinálisIp.Mvő kát’feoxll-mspparionikeresztöL Egy újabb megvalósítási módban a polimer mátrix kovalensen kötöd; a kis mölékaiaiÖmegü; PSMA íigaoiaarhoz a P1G szabid iérnriPÉllsam csoporton keresztit I. Ä ismerte« gyógyszé?vszeti készitsény W bpbh megvalós»? módjában m nanoriszeeske :a liganép#iz kötött poimeemk a nem lyW&asÉzált polimere vonatkozó olya?? arányával rendelkezik. amely batasos prosztatarák kezelésére, Hgy újabb müpúíósÉÉÉ módban a pirmer matrix polimerei olyan molekulatömeggel rendelkezttek, amely hite prosztatarák kezelésére, így újabb megvalósítási ??>ódba?? a jmnorészeeske áiysmiélílleti töltessél rendelkezik, amely hatásos prosztatarák kezelésére. \e ismerteteti pyógys/erésrett készítmény egy «iabh nugvaWitásí módjába?? » jvndsAr megfekm egy betegség sags re??doIle??esxeg célspeeitikos kezelésére és terápiás szer szállítására, Egy ójabb megvalósítást módban. a ttatiörészaeske tartalmaz továbbá terápiás szert. Egy újabb: megvaiósnás! módban a terápiás szer a ??a??orésxeeske fclüle?él?cz asszociált, a nanömszaeskélm kapsx?.siázmt, a nanorészecske által körülvett vagy a nanorészeeskehen eklíszpergált. Egy újabb megvalósítási módban a terápiás szer a nanorészoeske hidroíób magjában kapszulázott, Bgy adott mégvalosiiasi módban a terápiás szer a mitoxmitron és docetaxel alkotta osöporthokválasztött, :k találmány ismertet továbbá arra ZááZóZnlö iéteghést prösztatárák kezelésére szolgáló eljárást, amely eljárás tartalmazza a találmány szeríntl gyógyszerészed készítmény Itatásos mennyiségének beadását a betegnek. Egy ?neg valósítási módba?? a gyógyszerészeti kész? mién yí közvetlenül a beteg prosztatájába adjuk be, bgy újabb megyalósitási módban a gyógyszerészen készítményt: közvetlenül a prósziátáráksejtőkbe adjuk bm ügy úpbb siiegvatósitlsi Módba?? a gyógyszérészeii készítményt közvetlenül a pmsztatáráksojtékbe: adják: be infakelÓv&l a szövetbe, amely szövet tartalmazza a posztataraksejteket. igy újabb megvalósítási ?nódbanm gyógyszerészeti készítményt a betegnek a ??anorészee:skék pusomttafáksej lekbe vagy ezek környékére történő únplaniálásával adjuk bs a tutnor sebészeti eltávolítása közben. Egy újabb megvalósítási, mód szerint á gyógyszerészet! készítményt szisztémásat? adjuk be vagy intravénás beadásöt? kérésztől, Á tálálMétiy ismertét továbbá lopakodó ngiorészecske előállítására s/ofgáíó eljárású ahol :á nartoí-észecske a llp??d?:?nd?oz kötőn polimernek a nem Mnkcionatjzáji polimerre vonatkozó olyat? arányával rendelkezik, amely Itatásos prosztatarák kezdésére, amely •eljárás tartalmazza a kővetkezőket: tesápiás szer Mzt?;siíása, polimer biztosítása, kis moiekulatöíoegü PSMA ügandum biztosítása, a pÄer keverése a teráj.>iás szerrel és így iészecskék JÖálldása, és a. részecskék, összekapcsolása, a kis molekulatomegi. PÉMA ligandummal. Λ/ eljárás egy megvalósítási módjába« a polimer táiiálniazM: -kettő. W||i phb polimer: kopoimsrál, Egy újabb megvalósítási módban a kopolimer Pi.öA és PBG Impol intem vagv Pl Λ és PR! kopolime«.·. A találmány Ismertei továbbá lopakodó Áanorészeeske előállítására szolgáló eljárást, ahol. i nmiofőszeeske a Ugandámhoz kötőit fóljmőPIbk: a nőid; ámkclonaMzál pol interne-vonatkozó olyan, -arányával rendelkezik. unmly hgíáaíM a prosztatarák kezelésére., amely eljárás tartalmazza a következőket:; terápia szer 'biztosítása, : egy első polimer bkiostíása, kis möiékukaömogu PSMA.. Ipnidm hiziositásá, az eM polimer reagáltatása a kis nmleknlmömegú PSMA ligandurnmak és így ligandam-kötöU polimer előállítása; és a lígandum-kötöií. polimer levélise egy második, nem funkcionál izált polimerre! és a terápiás szerrel; és így lopakodó manoreszeoskit alakítunk ki. Ízen eljárás egy megvalósítási módjában- az első polimer métalmázza kedö vagy több polimer kupollmérék Egy újabb megvalósítási módban a második, nem funkcionalízáit polimer tartahnazza kettő vagy több polimer kopoimeret, A íeti ísnmrléíett eptások égy megvalósítási módjában a kopolimer fMIA ke kopohmere vanv FLA és PEG koooíbnere. Egy újabb megvalósítási módban az első polma 5 PR \ es PEU kopul men ahn a Fi O a szabad tennmálisán karboxil csoporttal rendelkezik. Egy újabb megvalósbási módban az első polimert először egy Itpúkiei mágálMf dk, és így polímer/iipid komugátumot állítunk elő, amelyet ezután keverünk a Ä: »ÄiÄiö#:: WEMk Isgandnmmab Így újabb megcalősuásí módban; a lipid; m t,2-diszl»öíN»gllőmt-3-&^íedÉnim'Cli>SFB)::#s-sőigplá^lnÉri«ms^
Az ismertetett gyógyszerészeti készítmény egy újabb megvaheuasi módjában a nanorészecske olyan mennyiségi targétáló csoporttal rendelkezik, ami hatásos rák kezelésére egy erre rászoruló betegben, ahol a PSMA a ráksejtek fehiíetén vag\ a tatnor érMiőzátaban e^presszálődlk Egy megvalósítási módban a PSMAomi ösazeílggö Indikáció a kdvÄezök -iítótá psnpÄI választott; prosdntarák, nem;kissejtes tüddrak, kolomktaifs kammóma és glublasztőtna, A találmány Ismertet továbbá lopakodó annorészueskét, amely tartalmam PI...GA és PEG eopoíimerét és terápiás szeri, amely szer ládái méz mítoxanirom vagy docetaxeit, ahol a :lsi8'óíé^eáke::tetólnw targetáló csoportökM· ü-'mtH»részecîikèhefahol a Mrgéiâlo ésoporkife ®!eMaíio^g;| FSMA Ilpedmm A táfáltttÉty ismertet továbbá lopakodó nsnorészeesket, amdy tartalmaz polimer mátrlxop amely tartalmazza íoszíbUpidde) kötött PbXl és PLGA komplexét és terápiás mat, ahol a nanoreszecske tartalma?, targetáló csoportokat a nanorészecskéhez imzMkapesóivíg ahol a Mtplále csoport kis: molekulatiknép fMM'A Bpndtmp likőrt lopakodó OánöZéáZéOákó: egy tPOfvalósítási médiában a terápiás szer mitoxantron vagy docetaxel A Hot istponoteti lopakodó hánorészeeáke égy időit, megvalóáiááí módjábatí ·& kis ínoiokaJaíömegö FSMA llgándtm
és enamiomézelv sztoromzomerei, rotaméíőóJátMOTPórei, diaszíeroooterei vagy räoemliat, A találmány ismertei továbbá célzott részecskét. amely tartalmaz targetáló csoportot is terápiás szert, ahol á részecske tartalmaz polimer ínátrixot, ahol a polimer mátrix tartalmaz egy poil észtem is ahol a targetáló csoport agy kis moíekalatömegű FSMA ilgaadum. Hzen célzott részecske egy megvalósítási módjában a részecslíi égy oanorészecske, Fgy Alább megvalósítási módban a poliészter a következők alkotta: csoportból választott; PUGA. Pl.A, PGA, polikaprolakhm és poIÄi#MÄ izén ééliott részecske polthér mátrtxának egy megvalósítási ínodja szerim legalább egy polimer a ipolklldion-gllkoh: A célzott részecske bizonyos megvalósítási módimban a kis moiekulatömegü PSMA ligandum a következeik alkotta csoportból választott; .tol savóitól Is indokíoí származókig huimxamát származékok és karbamid alapú inhibitorok, A talllminy iatpertet: továbbá készítményt; amely tartalmaz kb. 1 gonnél kisobb: átlagos karaktorisztikas dimenzióval rendelkező részecskét, a részecske tartalmaz makromolekulát, amely tartalmaz egy biokompaiibüks polimert íanahua/6 első részt és targciálO csoport és terápiás csoport alkotta csoportból választott csoportot Mrtátmazö: második részt, ahol a targetáló csoport égy kis mölekidaÄogÖÄ és áböl a targéíáiő csoport aiapvetieó, nem 'áblli; koncentráclOvái:Ädelke^kiAiifÄblkdp^ bellt azaz a részecske belsejében;jelen lévő vegyidet mennyisége a. kis mennyiségtől a nem detektálható mennyiségig terjed. Λ részecske egy megvalósítási módjában: a liokompatibilís polimer tartalmaz: ^U(!á%tW%^lkalM)^t Ezcrt részecske npbb megvalósítási módjában a polimer tartalmaz poii(eiî 1 eo~giíkol}- t, A találmány ismertet un mám áarmmsreeskéh amely tarifes». & ifcfeAlt lm nmlÂfetomçgll: PSMó Jjgandurm biológiailag lebomló polimer, lopakodó polimer és terápiás szer. Egy megvalósulóméiban a nanorészeeske tartalmaz Ms Mnleknlntőmégő PSMA Hgandumot, hiokigtíelag lobontlo pohmett, lopakodó polimert és terápiás szerb ahol a nánorészecsM képes szelektíven akkumtdlléóni :á fnosziatában sagy alike! ko Mevő Vus'kakn N νΠοοκ'Μ as soneúan bas rk«\ lósuas. na-aban a naporészeeske: tartalmaz: kis moiektdöíömeg# PSMA iganámnob biológiailag lebomló ptdiMert, lopakodó follmert: és terápiás szed, .ifcií á nanórészdeáke képes szelektíven akkomtdálŐOíll: á pősztátábátr vagy a rákot ^körülvevő vaszknlárlá endotdiális szövetben, és ahol a narurészecskét a PSMA-t express/áló sejt bekebelezheti, Egy i|ább megvalósítási módban a naúötészccske tartalma'/. Ms molekuíatömegü PSMA iigandomot» uioiógiaika. lebomló polimert pelietüéo-glikolt és ikemoterlplás szert. Így újabb megvalósltái: módban einänomszeeske tartalmaz kis nmlekniatőmegü PSMA ligandumob biológiailag lebomló polimert, poiietdéá-glikolt: és döoetáxelt Így újabb megvatósiisi módban a nanorészeeske tartalmaz kis tsnlekidátőméin PSMA igandomot, PLGA-t, polieiilén-glikolt és doveíawk. A találmány Ismertet továbbá eéipeéiikua lopakodó nanoflspseÄit, amely tartalmaz terápiás szert, ahol a nanorészeeske iatgeiáló csoportokat tartalmaz a nanorészeeskéhez hozzákapcsolva, ahol a íargeiáló csoport kis moiekidatörnegü PSMA bgandum, és ahol a terápiás szer egy siRNS. A silOúS molekula kiegéáztíöje lehet a tumorral összefüggő targeieknek, mint például prosztata tumornak. m JmMiwovm ismer n. vese
Az I A, IB és 2 ábrák az ismerteteti célspecUtkns lopakodó: nanorészeeskék jellemé szintézis vázlatait ábrázolják, A 3. ábra az ismertetett nanorészeeske jellemző vázlata. A % |bm az Ismertetett nanorészeeáke seit általi tel vételét ábrázolja.
pó'SZl htb\ is\H RH Vb.N A találmány ismertei eljárást Kívánt tulajdonságokkal rendelkezi leilesztésére, ahol a nanorészeeskék tartalmaznak i#|etiló esoportot amely egy km molekulatömegü PSMA ügandom. A megvalósítási módok egy csoportjában az eljárás magában Ésgtalp kis nmlekolMdmegu FSMA ligpdumöllí íafíaíutazé nanoteszecskek·. könyvtárainak elôâlfitâ Ást a könyvtámk magasan kontrollllt jellemzokxeli rendelkeznek, is aha! m könyvtárak keltő vagy több polimer (péidáni ligandan-o ílmkeionalizált polimerek és nem; Éinkeionalíziit polimerek} fehlönihözö arányokban történő összekeverésével alakíthatok ki. A polimerek közöl egy vagy több leijei biokompalibilis polimer (például homoptlimér, kopolímer vagy blokk, kopolimerk aboi a bi^lönt-pÄlÄSt :pöIltÄ' ;#|gy .Ms molekulatőmegü FÜPA lliandumhuz kotrtógáit lehet Bizonyos esetekben a nauorészecske tartalmazhat terápiás szeri, például gyógyszert.
Egy megvalósítási módban a kontrollált fefszabaduíású rendszer narnsrészeMkéje olyan rnenriyiségő largeláié psoportot (azaz kis molékblatömegn: BSMA. ilpndurmót} tartalma^ amely hatékony poszMarák kezelésében erre rászoMö beieilea. Bizonyos megvalósítási módokban a kis molekulatömeg« PS MA Ugandám egy polimerhez kotijugalL és a nunorészceske tartalmazza a iigandnmrlopugált polímeniek a nem ümkcionaiizáU polimerre v onatkozó bizonyos arányát. A nanorészeeske ezen két polrmer öptitnált arányával rendelkezhet: ágy, hogy a ligandum hatásos mennyisége hozzákötödlk a nnnorészecskéhez rák kezelésit. Példán! a megnóvékédéít ligandunasöruseg (például a PlJíA~PEö kopolimaren? megnöveli a célhoz kötődést (sejthez kötödés/eé! IMall felvétel), ezáltal téve a nanorészeeskét „célspeeiílkus"-sá. Alternatív raödon a nem Rmkéíoaiizák pöilmor (például nem funkcioaltzáit Pl.ilA'PHO kopoluner) bizonyos koncén dac lója a nanorészecsklbcn kontrol lálhafá: a gyulladást és/vagy íAtmunogeriieitfet (azaz a képességet az immunválasz: előidézésére:} és lehetővé:: teheti! á naimrészeeske számára, hogy rák (például prosztatarák} kezeléséhez megfelel# eírkuMélős fóiélettartammal rendelkezzen. Továbbá a nem íunkcioalizált noiirner csökkentheti a keringési rendszerből, a retikuloendotel iáiis rendszeren (R.HS) keresztül történő kiürülés sebességéi. Így a nem tünkéi enulizá It polimer a nanorészecskét „!opakodös< karakterisztikával ruházza dél, Sgy bizonyos megvalósítási módban a lopakodó polimer PEG, Továbbá a MMi Ankőiölill^áli -piiiSif MngpnÄyozm.^ ligandnns egyébként ipagas koneesvoóeióját, ..amely egyébként lelgxmsttmó a beteg általi ktúrnscsu »| jödrÄeitcbh ceheikhez jhl|# eredménym Mível rendelkeznek tsrgeíáló csoportokkal, n "eéispecíftkus" owmrószccskék képeáek hatékonyan kötődni, vagy más módon kapcsolódni egy biológiai entitáshoz, például egy meí*tbráfikóiopoMÉÍldi'.y|ji|:fef?felszíni receptorhoz. Terápiás szer célzása (például egy adott szöszeihez vagy sejttípushoz, egy adott beteg szövethez, de normál szövethez nem, stb.) IMnaios szövetspeetSI». beiegségék, például rák (például prosztatarák) kezelésében. Például eitotoxikus rákellenes szer szisztémás adagolásával ellentétben, a célzón: szállítás megakadályozhatja, hogy a szer megölje az egészséges seiteke-í. Ezenkívül a céfzoh szállii.ás lehetővé teheti a szer alacsonyabb dózisának beadását, amely csökkentheti á hagyományos kemoterápiához áfiájlpöMn lapaoiódó nemkívánatos mellékhatásokat. Amint azt fent tárgyaltuk, a :na®részseskék cél spéci íi kusságát a nauorészecskén lévő llganduntslröség optHniizálásával maximáljuk. ildimcrcketiartainuizóeilspeclö^
Bizonyos megvalósítási módokban az ismerteted namyrészeeskék polimerek mátrixát iártálmazzák. AltalSbatr á ÎSnandliszeeskdH Mirjezés olyan részecskére utal, amelptél átmérője 1100 .nmmei kisebb, Bizonyos mépdiiMiési módokban terápiás szer Isryagy tárgótaló; csoport (azaz kis moickulatömcgú PSMA ligandum) kapcsolódhat hozzá a polimer mátrixhoz. Bizonyos megvalósítási módokban, a targetáló csoport kovalensen kapcsolódhat $ nolinter mátrix telűleíéhez. Bizonyos megvalósítási módokban a kovalens; kapcsolódási egy linker közvetíti. Bizonyos megvalósítási módokban a terápiás szer hozzákápédólódhat a polimer snáiílx feMietébez, kapszulázva lehet a pobmer mátrixban, a polimer mátrix által kórüived lehet ès/vagy a polimer mátrixban dlsxpergálí lehet.
Polimerek ró , .ókból !C.\rec:-ke\ hírd,hutására cltura-mh s/des köm isméd a hatóanyag" száiiitáS: területén., lálzor^ps:ptegyalóstÉsi módokban a részecske mátrixa égy vagy több pobméfótaríllbnaz. Bármelypolimer alkáÍPiazható: a jelestsrélálmány szerint, A polimerek lelteinek természetes vagy nem természetes m/imehkus) polimerek. Λ polimerek lehetnek homopolimerek vagy két vagy több monomert tartalmazó kopoíímerek. A szekvencia támpontjából a konobmerek lehetnek véletlenszerű (rundom) kopolimerelg blokk lopoltmerel; vagy lartaimazhaijlk véletlenszerű es blokk szekvenciák köMhhidMójáh Jellemzően ajeien találmány szed mrpoh merekszerves polimeré k. A jtnen æir&amp;sr«*«:.·» eol U'i Vah K/t vK -¾ Kb·’ 'lltfU Π t as "d > ,s ''ι'ΝΛυ' Ολ t ®s*&amp; tendebtik, mm·. &amp;$?*&amp; ÎSaiefeulasgéât^gôk amely egy: vagy több IäWÜ egységet «moumu^iî) unîahoaz, mnelsekm k'suleoa kötés kapcsol öws. .V ismétlődő eg>segek lehetnek azonosak, vagy bizonyos es#t«É|f8 % poiim^lm több :Äl«jt:::egy|i|i ptpiÄl# egység lehet jelen. Bizonyos esetekben a gólnm biológiát eredetű, agp Möpolimer. h polimerek nem korlátozó példát (azaz különböző: aminosavak polimerei) vagy msidéinssvák* például JdÖlS Vágy vtbNS, ammt akt: az; alábbiakban tárgyaljuk. Bizonyos éseiekNt tW#l CSópOÁofe ta; jelen lebeínék é polimerben, például biológiai csoportok,: mint példánlazalább ismertetettek. íia egynél több: t||msi Ismétlődő egység: vau jelen a. polimerben, okkor a polimert "kopolimernek" nevezzük. Λ leírásban ágy értendő, hogy bármely, polimert alkalmazó megvalósítási módban az alkalmaztat polimer bizonyos esetekben kopolimer lebeg A kopolimen alkotó Ismétlődő egységek bármilyen módón elrendezhetik. Például az ismétlődő egységek elrendezhetek véletlenszerű sorrendben, váltakozó sorrendben vagy "blokk" kopolimerkénb vagyis egy vagy több olyan: régiót tartalmazva, amelyek mindegyike tartalmaz egy első ismétlődő egységet (például egy első blokkot) és egy vagy mbb olyan region amelyek mindegyike tartalmaz; egy második ismétlődő egységet (például egy második blokkot b stb, â blokk kopolimerek kettő tdtblőkk kopolimer), három (hiblokk kopolhier) vagy nagyobb számú különböző (dokkal rendeIkezhetnek. A lelisban: úgy lÄdo, bogy bár m “elsők "második” stö> kitejezések különböző: elemek ,, beleértve polimer komponenseket Is - leírására. használhatók, ezeket ;a anoje/eseket nom - vit sot , * i Lni e dioir pl emrnek ui M mrendje vv \ g' számának leírására), hanem lokabb pusztán leíró jellegűnek, vagy is olyan címkéknek, amfíyek.;rpe^küfeg|^gtik: az egyik elemet a másiktól ahogy azt a!taliban a szabadalmi jog területén használják. így példánk bár az egyik: megvalósítási mód: úgy lebet leírva, -bogy jelen van egy "első:" elém és "második" elem, más megvalósítási (módok rendelkezhetnek egy "első" elemmel, de nincs jelen "második” elem. a "második" elem lebébjéled, de nincs "első" elem, két pug> többi “első" elem lehet jeleit es sags kot tvags több) ‘'második" elem lehet jeleit stb,, és/vagy további elemek, például '‘első" eletP:, '‘második’1 elem és 'diarmadlk1' elem lébét jélén. A találmány ismertettpy#|á; kopolimereket, amelyek bizonyos megvalósítási máóokbuő: 'feaift#t»k két vagy több polim^g. (például a leírásban ^meneteiteket),. amelyek egymáshoz kapcsolódnak:, általaimé a két vagy több polimer kováléps kötésével; így égy kapbmer mrtaháagbat égf eléé polimert és agy második pMpsgiÉysmélyekék'biypÎàate .kötöttünk blokk kopni inter kialakítására, ahol az elad polimer a blokk kopolitner dsb blokkja, és a második polimer a blokk kopolhner· második blokkja, természetesen szakember számára nyilvánvaló, hogy egy blokk kopolimer bizonyos esetékben lobi polimer blokkot tartalmazhat, és hogy a "blokk kopöiithif* à tálálmlpslhsi·. PPM. korlátozódik csak olyan blokk köp,' imcrekre, amelyek csak egyetlen első Mokbkal és egyetlen második blokk-kai rendelkeznek. Például egy blokk kopni inter íaríaimazhai egy eisö blokkot, amely tartalmaz egy első polimert, egy második blokkot, amely tartalmaz egy második polimert és egy harmadik blokkol, amely tatíálmáz egy harmadik polimert vagy első polimert, s?b. Bizonyos esetekben a blokk eg$ első pöirner bármilyen: számú élsó blokkjait és egy második polimer bármilyen számú második blokkjait (és bizonyos esetekben bármilyen számú harmadik blokkot, negyedik blokkot, stb.ó ezenkívül megjegyzendő, hogy blokk kopt*!intetek bizonyos esetekben más blokk kopolimerckhói is kialakíthatók. Például egy első blokk köpök mer kapcsolható egy másik polimerhez (amely lehet egy mmoooimuo hmpomre? egv másik blokk hopolimen .ab,k es leg eg> uj, többiek típusú blokkot tartalmazó blokk kopólimétt alákiiUPk ki, és/vagy más csoportokhoz (pl. nem: polimer csoportokhoz).
Bizonyos megvalósítást módokban a polimer (például kopöilmeiv például blokk konolimer) amfifil, azaz hidrofil résszel és hidrolob résszel vagy viszonylag hídról! résszel és viszonylag hidrolob résszel rendelkezik, ügy hídról! polimer általában olyan, auMly vonzza. a vizek és egy hidroiób polimer olyan, amely áiíaláhao taszítja a vizet, Ilidroiil vagy hidroiób polimer azonosítható: pillául afóimer mi niáfáoak elkészítésé vei és a vízzel való kornaktszdgének mérésével (jellemzően a polimer 6í)ónf! kisebte kontakts/öggei rendelkezik, míg a hidrofób polimer körülbelül ÓCP-nal nagyobb kohtaktszóggel rendelkezik). Bizonyos esetekben két Vagy tihh polimer hidroiilieitáss. mérhető egymáshoz viszonyítván vagyis az első polimer hidroillahb lehet, mim egy misodfl; polimer, Például az. dsö polimer kisebb koutaktszőggei rendelkezhet oÉÁa nifspdik:. polimer., Á találmány egy megvalósítási módjaiban, a jelem találmány szerinti polimer (példáiéi kopoii.mer. például blokk kopolimer) tartalmaz egy biokompatibilis polimert, vagyis olyan polimert, amely jellem root nem vált ki negativ reakciói, amikor beül intik vagy injekciózzák egy elő betegbe, példáid szignifikáns gyulladás ésAagy a polimer Immunrendszer unam akut kilökődés nélkül például T-seji··válaszon keresztül, Nyilvánvaló, hogy a "bíokompatihtlítás" viszonylagos kileiezés, és bizonyos fokú immunválasz >,,tlos 'műnek tartható még olyan polimerek esetében Isg amelyek kimondottan kompatíbilisek az élő szövedék Azmoban a »ás szerinti értelémbén: a "biokompatibiI ítás" az anyag akut kilökődését jelenti az. immunrendszer legalább egy része miatt, vagyis egy betegbe ültetett mm biokompatíhílis anyag egy olyan imiim'nul tvn i alt kt a hciegN m amely eleg súlyos ahhoz, hogy az anyag immunrendszer miaui kilökődésé nein megllieiöen szabályozható, és gyakran olyan mértékű,ahogy ék anyagot e! kell tavöliánl á betegből. Egy egyszerű « a blokóntpatMttás my áatatoms o, »a, hogy a pohmett mpekaek tesszük ki in váró; a biokompatibilis ppiimerek: olyan polimerek, amelyek snérsékeit koneentridéban, például 50 edkrögraPitnálO^ sejt koncentrációban jellemzően nem eredményeznek szigmikáns sej telhalisi. Például égi biokompatibilis polimer körülbelöldŐibi-ntáikísebb Sejtelhalást okozhat amikor sejteknek, például fibrobiasztokpak yagy éplbeliálli;tesszük: ki, még akkor is, ha ezek a sejtek; thgoclIÉják vagy más módon felveszi őkét. Az alkalmazható hiokompatlhilts péljpterék nein korlátozó példái közé: tartozik a polidioxanon (P1X)}„ pohhkhoxt-alkuaoát, políhídroxi-butirát. polHgiieet'in-szebâéÜ| poHglikolid. pofiinkba, Pl.G.-V políkaproluknm vagy olyan kopolimerek vágy származékok, amelyek ezen és/vugy egyéb polimereket tartalmaznak.
Bizonyos megvalosúasi módokban a hiokompatibüin polluter bmlogimlag Miomló, Vagyú; a pofiméi képes kémiai és/v&amp;gy biológiai úton lobom leni fiziológiás környezetűén, például a test best. Példáid a polimer olyan leltet, amely spontán módon htdrolizál, amikor víznek tesszüktkr (|éldául a betegbén), a pőllmer iebomölfm, amikor hó hutásának {pl. idrülbelllI Bi? :C bithirsekléten) tesszük ki. A polimer déiradáólfga ylltözó sebességgé! történhet, az alkalmazott polimertől vagy kopoUmerml ftiggSen. Például a polimer felezési ideje (as?, idő, amikor a polimer 5Ő monoroerékke és/vagy oma nem polimer csoportokká bomlik) napok, letek* hónapok vagy óvok nagyságrendiébe eshet a polimertől ilíggően, Λ poiimétefc biologiailag tebomolhatnalg például enkimadkus aktivitással vagy sejtes nseel»|e?v®ssal, bizonyos esetekben példán! iizezlntnefc (mnely például viszonylag alacsony pll-vzl rendelkezik) alávetve, Bizonyos esetekben: a polimereket monomerekké és'vagy egyéb nem polimer csoportokká bonthatjuk tel, amelyeket a sejtek vagy újra leihasznáibatnak vagy amelyektől uiegszabaduIhatnak noelkül,: hogy a sejtekre jelentős toxikus hatást fejtenének ki (például a polilskdd ihldmiizáílető,: és %y tejsav képződik, a poHglikolld !udroílzálhafő,: és Így glikolsav képződik, sík,}.
Bizonyos megmlősMsi módokban a polimerek leletnek poliészterek, amelyek közé tartoznak tejsav |s glikolsav egységekéi tartalmazó Jcopolimereks például polClgsav-ko-glikolsav) és polit lakinbko-glikoüd), amelyekre együttesen 'TLG&amp;'Vkén! hivatkozunk; és; glikolsav egysegeket tartalmazó homopoHmerek, amelyekre '^Kltk^-ként' Mvatfeozunkj és tejsav egységek, például poíí-L-tejsay, ppli-D-teisav, p'oli-DsL-t^sav,.-poH-L-lakíid ,poih D-laktid és pïîli~DsL4akt.ki egységeket: tartalmazó hontepóiimerek, ántelyékre együttesen :!PLA''*ként hivatkozunk. Bizonyos megvalósítási módokban a példaként említett poliészterek közé tartoznak például a pobhidroxísavak; laktid és glikolid PEGilált polimerei és kopoiimetei (pl, BiGiláít 'MÁ, PEGlIéh PGÁ, PEGilált PLGA, és ezek származékai.. Bizonyos megvalósítás! módokban a poliészterek közé tartoznak például a poliaislidridek, pöhCortOteszter), PBGlMlt po!í(orto~észter), poií(knprolakton)5 PEGilált poiiCkaprolakton}, polilizin, PEGilált poihzin, po!i(eu komim in), PEGilált polietilén' Imin;·, ρο I i ( Ld a k ti d~ ko - L d I zi n ), poH(szerin-észter), poh{4-hídroxid,"prolin-észter), poliiadd-amioobntilri.-glikolsav] és ezek származékai.
Bizonyos megvalósítási módokban a polimer PI.GA lehet. A PI.GA a tejsav és a glikolsav biokompatibilis és biológiailag iebomló kopoiimere. és a Pl GA különböző termiit a fejsavtgiíkólsáV arány jéllémzi. A tejsav lébet l .-tej sav, D-tejsav vagy DjG-tejsav. A PEG A bont kist sebessége a tejsav-glikolsav arány megváltoztatásával áIli!háté; Bizonyos megvalósítási módokban a találmány szerint alkalmazandó PLGA körülbelül 85:15, körülbelül 75:25, körülbelül öG:40, körülbelül 50:50, körülbelül 40:60. körülbelül 25075 vagy körülbelül 15:85 tofsuv:gbköiav aránnyá! jellemzett.
Adott «iislslást módokban a tejsav és a glikolsav monomerek arányának a tM«msMOike polimerében (pl. Fl.GA blokk kopobmcr vagy PL.GA-FEG blokk kopol inter) történő optimal ízálásával a nanorészecske paraméterek, például vizfel vétel, terápiáé szer felszabadulás (pl ’‘szabályozott felszabadulás“) és a polimer degradáció« kiiietíkája optimali ml!taiá,
EiM«y»Â#ptk^iÂJ»ôdôkte.ârp|liÂ:'ldfeëti#gy vagy főbb aloal polimer. Bizonyos megvalósítási módokban az akril polimerek Máé- tartoznak például az akrilsas is meiakrilsav kopölimerek, ntetil-meÄriMf!eloxieiilmtetakriSátok, ciaaoeíi-meiakrilác aminoatkil-metakrilái kopoiimer. pobíakriisav), polí(metaktiisav), méták rí Isav -a 1 ki lam id kopol imer, polí(ffieiílanetakriláü, pali(meiäkrilsav), poíiakrilamíd, amirKmikü-metakriláí kopoiimer, glioídil-metakrilá.t kopolimerek, polieianoakríláíok és az előző polimerek közül egyet vagy többel tartalmazó kombinációk. Az akril pali mer tartalmazhatja akrii- és metakríisav-észterek. olyan teljesen polimerizál? kopohmerjeii, amelyek alacsony kvaterner amménium-esopori tartalommal rendelkeznek.
Bizonyos megvalósítási módokban a polimerek; intetnek katkmos pointerek, Általában a katiónos polimerek képesek hozzákőndenzální és/vagy védeni a mikleinsavak negatív töltésű szálait (pl. DNS, RNS vagy ezek száonazékai). Amlntartaitnó polimerek, például pöli(iiziü) páuner és ntunkatársag 1998, Ad^, Dreg Del 30:97; Kabanov Is munkatársai: Btocanjugate Chem.. 6:7, 199$ g poü(eíiién~ímin) (PE1, Boussií és rmmkalársai, 1095, Proc. Műi Aead, Sei, 1 S V, 1995, AB73971 es po!í(amidm;min) dendrímerek (Kukowska-lJIallo és .munkatársai, 1996, Proe, Na ti Aead. Sei., USA,. 93::4Í97; tang és munkatársai, tiltó) Hődön) ttgató Chem., '''703 ; es llaender os munkatámm, 1993, Bióeónjugate Ültem., 4;371); fízlólógiás pH-η pozitívan töltöttek, és: ampátokat al.Aítanak ki nnklenwnakkuk és különböző sestvonalAban tmmvfekuot médiáinak.
Bizonyos megvalósítási módokban a pollmemfc kahonos oidalláneot viselő iebomló poliészterek lehetnek (Futnám és munkatársai, 1999, MáOromo!eeules,: 31:3611; Barrera és munkatársai, 1993, I Api, Chenu Soe,, 115:11010; Um és rntmkaiárssi, 1999,.1. Am. Chcm. Som, ni;Só33; és '2&amp;öit #. munkatársai, 1990, Macromolecuies, .23:3399). Ezen; poliészterek példái közé lattodk a politEdaktid-ko-E-iizin) ; Barrera és munkatársai, 1993, .1. Am, Chem. Soc,, 115:1101.0), poliis/erm-es/ier) (/Inn? és munkatársai, 1990,.
Maerompteules, 13:3199), foliC^-hMs^si'-L'-pioHiV'Csz^s') (Futnám &amp; munkatársai, !f^fy 32:3§5B:; és lám és munkatársai,. 1999, 3» ..An%. Orérrn Böe,, 121:5633). A poB(4^bidrox54^pô1ife~éPteî)^oI bebizonyították, hogy a plazraid DNS-hoz kondenzál deklrosztaiikus kölcsönhatásokon keressük és gén transz fért médiái (Putnam és munkatársai, 1999, Maet®nKítecidesy 32'265Íí és l-ina és nntnkatársai, 1999, λ An} Them. Soc,, 121.>*>33*. Γ/en u? polimerek a polith/inVnli éu PMotél kevésbé toxlkusak, nem toxi kos metabolhokká bundának, A goli(etüén-glikol) ismétlődő egységeket tartalmazó polimerre (példán! ko polimerre, például blokk kopolímenre) kkírUli" pol.me'Sem 5' hixuKozank, Az ilyen polimerek képesek szabályozni a gyulladást és/vagy immunogenidtási ta/a/, Immunválaszt kiválni képességet) és/vagy csökkenteni a keringést rendszerből a kiürülés sebességét a relikuloendoíeliális rendszeren (RBS) kérésziül, a po!iCediém||ltkol} csoportok jelenlétének köszönhetően. A ilöllllák bizonyost esetekben a pointer Is égy Moidglal csoport kőziit! töltési koicsfíÉtaíás óáökfcéftt»i íkdmsmálható, például egy hidrofil réteg létrehozásával a polluter leliletép, amely ved! a. pollnert a pologiai csoporttal való kölcsdahatásípl.: 1 axes * am kben a góbi, ölen ghl οΠ tsr otkalo epsseg« u 1 o v0od<b\s növelheti a politner (pl, kppplhppr, például blokk kopoiMter) plazma felezési Idejét, például csökkenti a polimer felszívédását a íágocitíkus módszerben, pnközben csökken: a sejt általi transzlikeiÖ/ldisZfuédásI: hatékony sag, A szakember ismeri a polimer PEGiillására szolgáló eljárásokat és tes. Inti kákát, például MX' {1 -etil· >-i 3~dlntx'hlamlippropü>~ karbodiitnid-hklmklorid) és NI IS (Ndűdroxoszttkeitumid) aikalmazásávabvagáitainl egy poiimgrí: egy amint lezárd: FMamsöpöíttal, gyütünyiíó polnoerixácms íéaimlMkMf (ROMP - ring őpemngpolymerizstion techniques} vagy hasonlók segítségével Üzen túlmenően bizonyos: megvalósítást módok poli(észter~éter}~eket tartalmazó kopoiirnerokoí ismertetnek, pékiául olyan polimereket, amelyek észterkötésekkel tpl. R-€(0)--0-11: kötésekkel·! es cterkoK'v*kkel (pélnuul R~O-.jp I óks(.kheh őss. ^kapcsolt, ismétlődő egységekkel rendelkeznek, A találmány egyes meg valósítási: mód) atban egy biológiailag lebomlö polimer. például karbrínsávesöpOrlol tartalmazó htdmliziihafd polimer polKcídérs-glikol) ismétlődő egységekkel íkoígugálhat% :éS: Így poiHészier-éior)-!:; alakítunk ki.
Ep adott megvalósítási módban a Málmány saertnil. ίφΜΦ»φ$0β;'· pil^emmék molekmatömegót a rák, például |Ovetztolarák hatékony kezdésedé/ optimáljuk. Például a polimer nnöeknkuotnege hetoBnaolju a earotvsz'ö. ekek vbumlav sdvsxmot tkukmosen na a IxoGgimlag lebomlo pobnter molekulatömegét heal ltunk! old hu too spun \ izlelx éteint és a huteanxag fels^abadulasanak kmehkakd rps'Uánl vmivhozon fols/ahadulás'o l^váMiLfÂAétd,a polimer moletetetőmege beállítható ágy, hogy 1 ddgpi'ééáecskdk )K' OgouUg iehomlanak λ U eh beíngKa ésszerű időn belől ynehum ómtól 1-2 neug, '™t bélig, '$«$ M§$> 7<$ beiig. slh. terjedő tartományba»}, A PEX) és Pi,GA kojxdimetiél lartaiosazil mumrészeeuke hlzemyos megvalósítási módjaiban a PIß nxdekoíuiömege 1000-20000, például 5000-20000, például Î 0000-20000, és a PLGA molekulatömege 5000"lOöüÖO, pk 200ütk?nnoo, például 20000-50000.
Bizonyos megvalósítási amdokhaa a nanorás/eeskék polimerei làprdhe» konjugáihotok, A polluter lehet például lifidoermináK PEG. Amim az. alábbiakba» isme&amp;etiük, a polimer hpidtésze kihasználható egy másik polimerrel történő öomndezndősru (self assembly), ,ani »K'gkőrniym a nnnoresxvske kialakulását iVUlaul egy hidrofil polimer egy Hpidhez konjtigálhmó. amelx egy hidrotob polmééml önreoluzfdlh. 8«,nrxo uerxalovmst *' vei vm t np Ah οόροκ, Almiéban a szakterületen ismert; bármely olajat hozzákonj agái bal luk m Itt slkalmázod polimetekhez. Bizonyt megvalósítási módokban az olaj úgy vagy több zsirsavesoporiot vagy sóját tartainmzmdja. Bizonyos megvalósítási módokban m zsfeaveaoprt áidnlmmÉal: emészthető, hosszú szőnltineú (például iV*\o, s/ubsztituah vagy sznhsztitnliatlan s/énhidmiépekek Bizonyos megvalósítási módokban áP zsirsavesnport Cje-Cz* zsírsav vagy sója lehet. Bizonyos megvalósítás! módokban a zsírsav-csoport CsHrna zsírsav vagy sója lehet. Bizonyos megvalósítási módokban a zsírsav telítetlen lehet.. Bizonyos megvalósítási módokban a zsirsavesopmt egyszeresen telítetlen lehet. Bizonyos megvalósítási módokban a m$mwmp&amp;É tdkbszifőaen ielitetkm lehet. Bizonyos megvalósítási utódokban; egy telítetlen zsírsav kettős kötése cisz konformációban lehet. Bizonyos n^gvalósllistimódokban egy telítetlen zórsav kudos kötése tnvmt konformációban lehet.
Bizonyos megvalósítási módokban a zslrsavcsoport a következők közűi lehet egy vagy több: vajsav, kapronsav, kaprilsav, laprlnsav, laorinsav, midsztmsav, galmitlnsav, sztearinsav, amehídsav, behénsav vagy Ügoocerinsav. Bizonyos mggyalósiási módokban usop*'* * kmeiv. ' ‘O- I kV e< * u<>\ odh V ui ,μγ o oiisvn taksámat, Itnnlensav. a) fa-línoiénsav, gammadínolénsuv, arachidonsav, gadotênsav* SP#tdmw$..skc>%speritxaéíw, dfkozahexaénsav yggy grukapv, E ton vas;megvalósítás) módban a Üpld V képiéin:
és sói, ahol mindegyik R jelentése egymástól függetlenül C-.^oaikií. Az V képlei egy 'megvalósítási módjában a lipid az Ltolsztearol summiere Vibsztoetanolamm (DSRb|r. és sél például nátmunsó, key megvalósítód módban a Ilsmolekulás tatipÄ csoportok a nmiomszeesle: Hpidkompnnenséhez Üdédnek, féldiai kovalens kólésto- így « találmány Ismertet továbbá eélsipééiikasslppakodó nanOfészeéskéií: amely tartalmaz terápiás izén, polimer 1 ifidét kis mtokulaiíhnegú FSMA célzásért toielis hgandOmot ahn! á; célzásért felelős tSgpndum a nanpíészecske lipldkomponenálhez köpdlk, geMatú km,»Ums voioss»el Eg\ •mngvalosda'.i óméban a kis motekolalömegf targeliló csoporthoz: kötődő lípídkomponens m V képlete vggyület Egy másik megvalósítási módban kmértetirik céispeclikas topalodo nannmszecskét, amely tärtdlmaz terápiás szeri, polimer mátrixok DSPE-t és kis molekulaiomegü PSMÁ ediMsért íélelns Hgandurnot, ahol a I·pumám a DSPl'-he/ kötdn, például km a tous kátéméi. Poklául a/ temeüeieU uanorészceske PLOA-D^PP-PHj-ítgnndumoi tartalmazó poinner mátrixot tartalmaz. Izek a nanorészecskék alkalmazhatók az itt tárgyalt betegségek és rendellenességek kezelésére. Ízen és más polimerek tulajdonságai és előállítási módszereik jól ismertek a szakterületen (lásd például a következő számú ü.S. szabadalmakat: 6,123,727; 5,804,178; 5,770,417; 5,736,372; 5,716,404; 6,095,148; 5,837,752; 5,002,500; 5,696,175; 5,514,378; 5,512,600; 5,010,371; 5,010,161 4to0o,6?l: 4to8,045. es 45>4o,929; es szakcikkeket;
Wang és munkatársai, 2001, J, Arm Chem, §oc*, :123:9480: lim és munkatársai 200:!? A Am. Chem. $oc„ 123:2460: Lunger. 20(H)* .Acres, .€tep*· .Res.» 33:99; Langet:» 1999. J> Control Release, 62:2:; is Ulrich |s munkatársai I99Í, Chetn. &amp;#&amp;,. 99:31 SI). Altdíánosságbtm a: megfeleld polimerek szintézisére alkalmsa Ölttnbőzd módszereket m Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines und Am m ontom Balts, Id. by öoethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization* by Odian, John, Wiley &amp; Sons, fourth edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry.. Allcoek és munkatársai* PrenrieS'dlzil 1981; l^#iÉg;iá;títókBfá^i|.:Má^é» 398, 386 (1993¾ és ä 4:306,577,6,632:923,:6*686,446 és 6,318.732 számú UA. szabadalmi ieifeSők isœrieik. igy loyábbi megvalösiiásl módban a jelen találmány szermii részecske (amely lartalmM példán! koponmesi. például Blokk kopolijpertl: tartalmaz egy terápiás vegyületei. azaz: olyan vegytlletet, amely terápiás vagy profi1akikns::halással modelkezik, ba egy betegnek adják. Ad itt leirí. nanorészeeskékke! alkalmazandó terápiás vep&amp;feíek példái közé tartoznak az andneopiasziikus vagy eiioszMikus szerek vagy egyéb rákellenes tulajdonságok kai rendelkező' szerek vagy ezek ktnribtnáeiéb
Bizonyos esetekben a részecske nsnorészeeske* azaz a részecske karakterisztikus dimenziója kőralbelul 1 ntikmméíeriiél kisebb, áhél á részecske karakterisztikus dimenziója egy olyan íükdetes gömb árnieróje, amely ugyanoly an letíogatíai rendelkezik, mint a részeeske. Például a részecske karakteriaztikus dimenzlófa köralbelöl 300 nm-nél kisebb, körülbeliíí 200 om-ni) kisebb, prülbelül 150 »né! kisebb, körülbelül 100 m-mél kisebb, körülbelül 50 nm-nél kisebb, körülbelül 30 mnrnéi kisebb, körülbehU 10 nm-nél kisebb, körülbeUl! 3 antmél kísohbvagy kirölbeltll 1. nm-nél. kisebb lehet blzonyös esetekben. Bizonyos megvalósítási módokban az ismertetett nanorészeeske átmérője 80-200 n.m.
Egyes megvalósítási môd-ok|>an a részecskék belső résszé) és felülettel rendelkezhetnek, ahol a Midet összetétele eltér a beim részétől, azaz jelen lehet legalább egy < eg> élet a belső részben, de nincs jelen a felületen (vagy And Írva) és/vagy legalább egy vegyölet a belső részben és a felszínen különböző köneéütráemban van jelen. Példán! egy megvalósítási módban egy vegyölet, példáid &amp; jelen találmány szerinti polimer knipngatum targetllé csoportja fazaz a kis atelekulatötncgp iFbMA. llgandum.} jelen lehet mind a részecske belső részében, mind a iellliétén,: de á. felületén nagyobb koncentrációban, mint a részecske belsejében, bár bizonyos esetekben a részecske belső fésűében levő kötcentráció alapvetően bnilától eltérő lehet, » a régeiké belső lészében: a vegyület ii|îpiattet#\||}:«iyï'S!|i6 van jelen.
Bizonyos esetekben a részecske belső része hidrofébábh, mint a részecske felszíne. Például a részecske, hetei része a részecske télül étéhez vi«0®yîtim 'ffeæottÿi^g Mdrpföh lehel, és egy gyógyszer vagy egyéb: hatóanyag: hidroíob lehet, Is könnyén kapcsolódik a részecske vton^I%;|tidrôfàfe:^»tÂàK A gyógyszert vagy egyéb hatóanyagot lehat a részecske belső része tartalmazhatja, ami így megyéd! a részéeskeket körülvevő külső környezettől (vagy rérdrtva), Például betegnek beadott, égy részecske belső részében lévő gyógyszer vagy egyéb hatóanyag, védve lesz a beteg testétől, és a testet szintén találtuk a gyógyszertől, A részecske lélszínén jelen lévő largetáló csoport lehetővé teheti, hogy a részecske lokallzáiődjon egy adott eéitertileten, példán! a következők helyén:: tumor, betegség helyé, szövet, szerv, adod sejttípus, síh, így a mmorészecske "eóispecifíkus". bzután a .gyógyszer vagy más hatóanyag bizonyos esetekben szabadulhat tél a részecskéből, és; helyt szinten kölcsönhatásba léphet.az adott célzási helyszínnel. A taíáhnátw ismertet továbbá: polimer részecskékéi, amelyek egynél több polimert vagy makromolekulát tartalmaznak,: és könyvtárakat, amelyek ilyen polimereket vagy makromolekulákat tÄlmaznafc. Például egy megvalósnasi Módban a részecskék egynél több megkülönböztethető polimert (pb kopelimcrek, például blokk kopoiirnerékj iartaintazhatnak és a két (vagy löhhj polimer aránya, fílggcdenü!. szahllynzhaid, ami lehetővé teszi a részecske tulajdonsagamak szabályozásit, Mdaul cp első polimer lehet egy targctálő csoportm és egy biokompatlhilis részt taduimazo polimer konjugáturn, és egy mlsödik: polimer tartalmazhat egy hmkmnpatibiiis részt, de nem. tartalmazza a tárgetálö csoportot. Vagy á második polimer tartalmazhat az első polimertől ffiégkidöbböztetbelő blökompalibilis részt. Ezen pohmerekhek ê polimer részecskéken belüli: mennyiségének szabályozása Így felhasználható a részecskék különböző fizikai, biológiai vagy kémiai tulajdonságainak szabályozására, például a részecske méretének (pl. az egyik vagy mindkét polimer molekulatömegének változtatásával), a felületi, töltésének (pl, a polimerek arányinál szahályozásávák ha a polimereknek különböző töltéseik vagy vércsoportjaik vannak),: a felületi lüdröfilieitásánák (pl. ha a polimerek köiöőbőzö nmieknlafömegnfk és/yagy lidTOllieitlköak), a targetáló csoport feUlíeii söroségének (pl. a két v«gy IÄ polimer arányának szabályozásával) sth, azaMIyozásárá,
Meghatározott példaként egy részecske tartalmazhat egy első polimert, amely tartalmaz: pdiíetllérnglikolij é$. ·» poRtetüén-gHkoh-im;?. koojugáH ungetáló csoportot, és egy második polimert* amely tartalmaz poüíeíUén-giikohh de targetáló csoportot nem, vagy amely mind a poËÇetlémgikoitïk mind a targetáló csoportot tartalmazd, ahol a: poiÍ(etiMn~gllko!) a második polimerben aréisö pőlimerhen lé#: fob^otilP--:g!ikol)~hoz képest eltérd bosszóságü -{vagy az ismétlődő egysegek számában: eltér), így következő példaként á részecske tartalmazhat egy első polimert, amely tmtajmaz égy első hiokompadböis részt és targetáló csoportot, cs egy második polmert, amely egy második feiokompatíbílis részt tartalmaz* amely különbözik az első: Mokmspaiibiiis résztől (példáét eltérő összetételű, alapvetően Mdönbőző szimö. Ismétlődő egységgel rendelkezik, stb.), és targetáló csoportot. Egy újabb példa szerint egy első polimer tartalmazhat egy blököntpaiibilis részt: és egy első taigeiáló csoportok; és egy második polimer tartalmazhat egy biokompetlfeills részt és egy másollk tarptálé csoportot, amely eltér az első targetáló csoporttól,
Mis megvalósttási módokban az Ismertetett nanorlázecskék. lipszémák, fipuszőmá--polimer kombinációk, dendámerek és albúminrészecskék. amelyek kis molekulatömegü PSMA ilgátvdutmpái vátmák ámkclopallzálva. Izek a nanorészeéákek alkalmazhatók terápiás szerek, például egy rákellenes szer, mim a mhoxammn vagy # doeelayel: bejuttatására egy betegbe, A. leírás szerinti értelemben: a sÍipO:szórpaí! krlypzés egy általánosan gömbös yeziknitanra vagy kapsztdra vonatkozik, amely általában amipatskns molekulákat tartalmaz (például mind hidrofőb (nempoláns) résszel, mind hidrofil (poláris) résszel rendelkezik). Jellemzően a liposzőmát egyetlen (nnuamellátis) zárt kettösrétegként vagy Zárt lettösréteiként lehet elöálllmni. A Hposzömát természetes lipidei, szintetikus Imldek vagy ezek kombinációi képezhetik. Egy előnyös: megvalósítási módban a iposzéma egy vagy több lószfoupideí tartalmaz, Liposzómák kialakítására szákember számára ismert lipidek közé tartozik, depóm kizárólag, a iéenin (szója vagy tojás, losziMdllkobn), dipaimiiüjifoszIÄ dimlrisztoifbszíatidiikoiin, dlsztea roi I fősz Midi lk öltik dicet i Uószlát, tószíhíldllglieerut, hidrogénezett fosztetiiifeoim, foszíaldsste ieteáft, fhszMölHatót, gHkcdiplxi fbsÉÂiiiNfîôîs^% Îosxfatidilm^to, .«Âimîâi«|^miâzêlgiii fosÉMtpki φΐ. N~ [4(p-maíeimiduÍmi!)lM^ dioseilibszfatidülvoiin, :dlpdmllölÄ^Ä#!glicÄ» IlMMs^toillbsÄidkav é$ ΦΜ kÂMnâëéja*· 1 jposzómákai mar alkalmaztak terápiás szerek sejtekhez szál!kására.
Az ismertetett nanorészeeskék lehetnek "lopakodé liposz&amp;tálr la, amelyek llpideket tarialmuzoák, ahol a. tefosoport MteHaí módosítótt Ez a betegben hosszabb keringési idézési időt eredményez, A dendrites polimerek '(mén névért "dendrimerek") uni tor«* pláBetelh: amelyekre a szakirodalomban soMéleképpen lúvakozpak: hipereiágazó {|éndrimerek,: arhorolok, Iraktál polimerek és csiltegelágafosf dendrimerete, amely# fefzpoatj: maggal heted dendritlkus: (hiperelágazású) struktúrával és vágesoportes ktlsb telítettéi rendelkeznek, izek a polimerek különböznék a klasszikus lineáris polimerektől mind formában, mind fenkeióhan, A dendrimer kémia olya«, makromolekulákat hoz káré, amelyek mérete, aigk topológiája, rugalmassága és felületi esoporlalipi. kis moiekuiatömeigrPSMA Mgandum) szigorban, szabályozóit A divergens szmtezfeklm ismert eblráshpt ezen mákmnmíekulák szintézise egy inielátor mag reagáltmásávaii sáléiul magas hozammal működő: iteratív rea keiószekvencíákhao. és így a maghői sugárirányban szimmetrikus elágazásokat építenek pontosan defoúlit Milieu esoportokkaiv Alternatív módón a konvergens szintézisként Ismert eljárásban dendrites ékeket (dendritic wedges) äUitanak dd a periibriibôl kiindulva heteié, egy fofcnszpont fold, maid több dendrites éket kapcsolnak a fókuszpontokban egy pOlifonfcelés maggal. A dendritlkus szintézisek koncentrikus rétegeket alkotnak, amelyek generációkként ismertek, és minden generáció megduplázza a molekulatömeget és a reaktív csoportok számát az ág végén, így a végső generációs dendrimer egy nagyon tiszta, egységes monodiszperz makromolekula, amely könnyen Szoiuhilizái kdrölmények széles tartományában. Az alábbiakban ismertetett okoknál lógva a dénbrimer motekwláiömege 300 és 71)0000 daliött tartományba esik, és &amp; Műiéi csoportok száma (például a kapcsolásra szolgáié: reaktiv helyek) jelentésen: eltérnek egymástól.
Az "albumin részecskéket" (mis néven "albumin mikrogómbbk") fennakolőgiál vagy diagnosztikai szerek hordozójaként már ismertették (lásd például az 5.4.)0,686. 5,498,421, 5,560,933, 5,665,382, 6,096,331, 6,506,405, 6,537,579, 6,749,868 os 6,753,006 szâmü Il J . szabadalmi iratokat). te albi«mB n6fe:raglsib|ail vagy hő denaínrálássa! vagy knmlai teMIosMssal aMftoiták elő. A hődenaturáU mikrogőrabokeí emulgeált keverékből (például a! brmunbôi, a beépítendő szerből és megfelelő olajból) állítják elő 100 te és 150 te közötti hőmérsékleten, A mikrogömbÉktd ezután megfelelő mdőszerrei mossák és tárolják, L^ncuta és munkatársai (Intebatíonál Journal of Pharmaceutics 41:213-217 (198:8)1 .isî»tmiife::îsSà#Âu»&amp;rogim^k döállttásánák eljárását,
Kismolekulás targeíáló csoportok
További megvalésdisi módokban aa: ismertetett polimer iuupgámm taBídmaz iargetálő csoportot, ataz: égy olyan molekularészt, amely képes egy btölógiai entitáshoz, például membráakomponenshez, sejtfelszíni receptorhoz, prosztata speetíikuá membrán antigénhez, vagy hasonlókhoz kötődni vagy más módon kapcsolódna M: ismerteiéit tárgebllé esöpöti egy kis mofekuiatomegu PSKdA kgandnm. A "kötődik" vagy “kötés1' kifejezés: &amp; leírásban: a kölcsönös aíöaltásl vagy kötési Tápoitásí mM$ mégie lelő molektiiapáf vagy azok része! közötti kölcsönhatási jelemig:jellemzően: specifikus vagy nem speeiifcus kötődés vagy köíesönhatás következtében, beleértve, de ezekre nem: korlátozva, a biokémiai, fiziológiai és/vagy kémiai kölcsönhatásokat. Λ "biológiai kötés" olyan típusú kölcsönhatási határoz meg, amely molekulapárok között történik, beleértve a következőkéit fehérjék,: nukíeinsavak, glikopraiéinek, szénhidrátok, hooonnnl: vagy hasonlók. A "kötő partner" kifejezés olyan mblekulát jelent, amely kötődhet egy adott molekulához, A %geerfikus kötődés" olyan molekulákra vonatkozik, mint például polinukfeoíidok, amelyek, képesek egy kötő partnefléz (vagy korlátozott: számú kötő partnerhez) kötődni vagy felismerni azt, lényegesen nagyobb mértékben, mint más hasonló bíölógM entitások: Blző^USimegvaf^sttási mődökhan a targeíáló csoport körülhelül 1 pMutál kisebb, legalább körüibeiil IÖ uM, vagy legalább körülbelül 106 ydVt affinitással rendelkezik (disszoeiációs konstanson kereszti!; mérve).
Az előnyös megvalósítási módokban, a találmány szerinti targeíáló csoport egy kis molekula. Bizonyos: megvalósítási módokban: a "kis: molekula" kifejezés olyan Szerves vegyilétekre vonatkozik, amelyek vagy termlszetes eiöíbrtíuiásúak vagy mesterségesen elöliliófták (példát*!: kémiai szintéziseit keresztül), amelyeknek viszonylag kis molekulatömege van, és amelyek nent fehérjék, poíipeptldek vagy nokleinsavak, A kis molekuláknak jellemzően több :méís~széa kölese van. Bkcrnyos megvalósítási módokban a kis molekulák méretükben kisebbék, mim körülbelül 2ÍM1Ő g/mol, Bizonyos megvalósítása módelÉma a Ms menekülik ysebbek. mim kMiibelii 150(1 g/mol vagy kisebbek, mim. körülbelül I Oöö g/nml Ipzonyos: megvalósítási módokban a kis molekulák: kisebbek, mim körülbelül Í!)Ö g/mol vagy kisebbek, mim RöeÖibeiüi ;|ÖÖ g/mol. ÍCülönösep előnyös megvalósítási módokban a kis mrdekulls targeiáló csoport a prosztaiaiik^ágatfátokat célozza, ás előnyösen a kis moleküiás targeiáló csoport égy FSMA-pptÄ mMbtlor, Elekre1 a: csoportokra: a továbbiakban: *%is molekulatömeg! FSMA ligand umeRf>~kdül k l|iyatkó^nnk> A mmuil: ^1vf|gikfee.n való expresszióval össstobasoíditva a prosztata speetlfcus membma antigén (PbMAimxpressalóia a malignes prosztatában a nonnábs sKôvetàea: viszonyítva legalább1lö-szereseo tölexpresszáit, és a ΡΙΜΑ expresszié szintié lellilSMbilvozoti lesz, ákogy a betegség a meiasztabkna taxisokba progresszál Kilver és munkatársai, 1997, Cím. Canner Rms IJiy
Bizonyos tnepAlósitásl módokban a kis molekalatömegá FSMA ögandom az 1, il, III vagy W képi éti vegy illet;
és enantlomerci, sztoréölzmerei, rotamemk tanlopmrei, dísszieteotneret vagy meemátjal; ahol m és n értéke egymástól ilggetlenil 0, í, 2 vagy öl pértéke0 vagy I; R'\ íl\ R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül a következők alkotta csoportból választott: szabsztiíaait vagy sznbsztttualntlen alkií (rI· Coiralkik Ci^lkil vagy (,1.4-alMf), szubszfituátt vagy szubszniuálalian. arii (pl. I'enil vagy pirkllnii), és ezek bármely kombinációja; és R ' leientese vagy"Cj.raMI (pl, 0¾}. ÂÈ !» il, IM és: ÍV kepléti vegyülitek esetében Rb llf, R*: és R:' tartalmaz m nanörésneesfeében, pl a nanorészeoskéken például PEG-ei tartalmazó polimerhez való: kapcsolódási pontokat. A kapcsolódási pont Ipvajéas kötéssel képződik. Ida példáni R5, R% lE* vagy R3 aoíimként vagy csopoPkápEdcÉpiá!t,: ezen ftvnkciós csoportok bármelyik bidrtsgitMtotn|nt (pl. amin -hMróg#pjét):elmvotlihaijukóly módon, hogy a kis molekalatomegi PSMA ligand «$x kovalemén kötődjön a nánorészeeske polimer mátrixához (pl, a polimer mátrix P EG ~bl okkj óhoz). A leírás szerinti értelemben a "kovalens kötés*' Miipzés két atom közötti kötést jelenk aptely lepiábh egy eisktronpár megosztásával alakul ki
Az L í% XII vagy I V képletn vegyöletek adóit megvalósítási módjáihán azR1,1¾2. R4 és R3 jelentése egymástól tnggetlenül Gi^-alkil vagy lenti, vágy CRg-Alkíl vagy fenil bármely kombinációja, amelyek egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen szobszíltoáltak a következöklek ölh, SH, NF-fe vagy €(¾¾ és aboi m aíkilesoportfea: N(M), S vagy O ékelődhet be. Egy következő megvalósítási módban RE R\ R" és R.' jelentése egymástól :ffi|getfenni CHA (CH2)2-SH, CHr«&amp; ÇCida)2G(X'i)(NH2)ûôjH, CIIAdHjiNI!>){.·{óik CiI(Kl hlCi URAL íCH2}2C(H}(SH)C()2H, CH2-N(H)-Pb, Ö~ CHrRh vagy ö<€Ife>iA, áte! mindegyik Eh egymástól Xnggetteil egyszeresen vagy többszörösén szubsztiipált lehet, a kővetkezőkkel; Qf% MIR, GQyld vagy SH. Ezen képletek esetén az NH2, OH vagy ill csoportok a nanorészeesklhez történő kovalens kapcsolódási pontokként: szolgálnak (pl -N(1!}-FEG., -O-FiG vagy -S~PEG| A jeleit találmány egy megvalósítási módjában a kis muiekulatömegü FSMÀ lígandunt a következők alkotta csoportból választott:
m cnaniíomcrei, sztemnzmcrci, rotamereí, tautomeres, diaszlereornerei vagy racensbjai, és aim! az NB?, OH vagy SB «söpörtök a nanorészecskéhez történő kovalens laposolddási poîitokkém szolgáinak (ρί. -Ν(ΗρΡΕΟ·, -O-PEG vagy ~S~PEQ|,
Egy (¾¾¾ megvalósítási módban a kis ínnlekulaíómegö Ρ§Μ&amp; ligaidum a következik alkotta csoportból választolt:
és eaaktiorberei sztereoizmerei, mtamerei, tauiomerei diasztereotnerd vagy raeemaijai, aboí az 1 jelentése a következők alkotta esnpztbó! ÍÖggetknüt választott: Ní% SH, ÖH, GOyB, Cá^-alkils amely a kivetkezőkkel szubsztitaáít; HH?, SÍI, OH vagy CCÍSH, és feuk amely a kivetkezőkkel szubsztiMlí: NHj, Síi, m vagy €Ό?Η? és almi az R a nanorészeeskéhez történő kovalens kapsolő&amp;f pontként szolgál <pk 4Í#1)-PEG, -S-PliG, -Q~PEö vagy CO^-PEG). IÍgy újabb megváíösííáai módban a: kis moiekulaíomegü PSMA llgandum a következők alkotta csoportból válasziótt:
.és enantiomerei, ifetercoizmerd» ligMïem, ^ofoivterep dlaszfetunmérei vagy meémáiiai és ahol az MHy vagy CO2H esípMök a.aaüörteecíácéáeg; történi kovalens kapcsolódási pontokként szolgálnak (pl. ·Ν(1;:Ι)~Ρ1·:<] vagy -COrFBú). Essek;: a, vegyületek továbbá szobsztliuáltak lehetnek a kovetteikkel; Hbl·, SkpvOil CC.oll, Ci-ö-aUdl, amely a, kővetkezőkkel sjsubszt'mtálí: NHj>, SH» DH vagy 00>K, vagy leni!, amely a következőkkel sxubszhíuált: NHís; Bl|,::OB;;vagy €€ÄJhöl ezek a fmlélős csoportok is; szolgáiliatnaká nanorés/eeskéhez Történő kovalens kapsdlódásl ponfohkénb
Egy tgabb snegvalósiíási módbáö :öMs-iltiielitíÍ8Í0a^gÖ FSMA. Itgandtnü »:
és enantioinerei;, sziereotzmereL tautömerei, diaszieteomerei vagy xaeemátjal, és aboi ;n. értéke I, X 3, 4S :$ yagy 4- -imr ligáidon* esetén az 1^1¾ csoport a nanofeszeeskéhez történi kovalens kapcsolódási pontként szolgál (pl, dd(Hj-íll0}. À jelen találmány egy megvalósítási módjátet a a kis afofekulaíömegü FSM&amp; ligandum a
és enantíomerei, szterecdzmerei, rotanierei, tautomeren diasziereometei vagy raoemáíjai. Milönóseü a bötü-aTttm-végyület rendelkezik á könnyű szintézis előnyével, különösen a benzolgyiirűIhianya miatt. Továbbá, anélkül, hogy az elmélethez ragaszkodnánk, a huül· aniin-megylifet valószínűleg tertalszeiben előforduló molekulákra (azaz ilzinre és glutamiæavraj bomlik le, ezáltal ndnltnahzáíia a toxicités) prohlémlfcat.
Ezen Kgandumek eseten m Mils popon a nanorészeeskéhez történd kovalens kapcsolódási pontként szolgál (pl. "N(H)4Wj). Ennék megfelelően a Jelen íaláírnány a fentiekben bemótatöíi kis moieknlatömegü: FSMA ilpndumukaí bizfosttfa, ahol a vegyületek am^pubszílaensei kovalensen kötődnek pöi(etiiémgikól)-btm, például a kővetkező vegyületek:
ahol n értéke '20- .1720. A találmány szerinti vegyültetek közé tartoznak az I, 1L, 10 vagy IV képleté kis molekulatömegé FSMA ligamlumok is, ahol á kis molekulatômegû PSMA iígamiumok egy polimerhez kötődnek. Ezek a konjugáíumok tartalmazzák a kővetkezőket
és
% R,, R4 és E:S jelentése az l Ï1, Ili v&amp;%fWUp^®® híntxk szerinti, é§ Ä4 &amp;? és Ri> jëïémése alkílcsoport í% jéloaMse észter vagy ;««kí kömcsonuri, X ::: Ö"I môitÂëlo, Y ::feÖ-0?5 M&amp;akété, X+Y - 20-1720, ésX:;:: 23-455. A taMlmfety szerinti végzőietek közé tartozik továbbá
afcöf llj és :R3 jelentése aíkiksíípoR, R2 jelentése észter vágy amid kötöesoport, X::íÚ~I moürakció; V - 0-0,5 moi frakció, X-t Y ~· 20·· 1720, és X:K 2ö-4sS,
Ennek megSÉeléen a találmány ismertet célspeeilkus lopakodó rtanorészeeskét, átnely tartalmaz íorátiás szert és a fentebb leint polimer/tós molektdatopiegü ΡΕΜΑ ligandum konjugáinmok bármely i ké?- A ΡΕΜΑ vagy GCPii sejiíeiszini fehér fékhez specifikusan kötődni képes kis moiekuiatörnegi mbl#«lák monitorozására szolgáié eljárások jói ismertek a szakterületen. Egy nem korlátozó példában a kis moleimlarörnegtl nrolektdaieiolíek jelöíbetok radioaktiv (lásd foss és munkatársai, Cün Cancer Rés, 2005. II, 4022-4028) vagy fíuoreszaens módon (llumbiei és munkatársak Molecular Imaging, 2005, 4, 448- 4ő2), Standard lateraforiumi sejtyonaiak például Ifelujoscj leket. amelyek normálisan pern expresszálnak PMSA-t (kontrollsejiek), íranszfoktilhatják a FMSA fohétféi kódoló iranszgénnd úgy, Fogó FMSA expresszalódjon ezen tnmszfcktáií sejtek sejtfelszmén. A kis niolekuMomegü, jelölt molekulák mm kepessép, hogy ektopíkusan ;PMSA~! expresszáló sejtekhez köiödjönek, de a kontroll setékhez: in fitw meghatározhatok standard, a technika állásából ismer? eszközökkel* tninfc.-psglníi!láclós számlálással vágy fluoreszcens aktivált sej (szortírozást (FACS) áháfizissét A kis motekniatömegu molekulák, amelyek a PMSA-t expresszáló sejtekhez kötődnek, de a honíroilsejíekhez bot, PMSA-ra spéciíikusnak tekinthetők, A nanoresxecskék kötődése és felszívódása ípeghatározható az LNCap sejted alkalmazó tesztekkcL amely sejtek PiMAA expresszálnak (lásd például a 4, példát). A jelen íalllmány szerinti polimer kopj ugatom Mmaely alkalmas konjugációs technikával előállítható. Például két vegyületei, például egy targetáló csoportot és egy Nokompaübilis polimert, egy biokompaübiiís polimert és egy poU(eíiíémglikoli) sth. konjugálhaíunk olyan taehnikák alkalmazásává!, mint például az EDC-NHS kémia (1 -.etil-S:-^-dimetitamipőpropilVkarbodi^^ és: N'hidroyi-szttkcinMdj vagy egy reakcióval, amelyben máléimid vagy karbonsáv vesz részt, amely egy tiok amin vágy hasonlóan, funkcionál teilt poliéíer egyik végéhez konjugal Itató. Az ilyen polimerek konjugálása, például a polit észter) és políféter) konjugálása poutészter-étór) dőaUitására, pregválósitbató szerves oldószerben. például ~ de nem kizárólag - a következőkben; diklőrmetió, aeetonitril Morolónn, dlnreiil formám id,: tetrahidroforan, méiem vagy hasonlók. Szakember a specifikus: reakciókörülményekét meghátifozhalja á rutin kísérleteknél nem több munkával iEgyéb megvalósítást módokban konjugációé ireaMot végrehajthatunk, diy módon, hogy egy karbonsav íunkdósesópörfot tarlahnazó polimert fpi. polifoszíerfoier) vegyületei} amim tnrtälmnzö ipohmerrel vágy más vegyülettel (például egy íargetmfó csoporttal) reagáilaturtk, például targetiló csoportot, példáin egy kis moiekuíatöotegő FSMA Ügandumm .egy aminnal reagáiíathaiituk, és így amin tartalmú vegynieíet képezhetünk., amely azután a polimer karbonsavesoporijahez koningálható. Ilyen reakció történhet egylépéses reakcióban, azaz a konjugálást intermedierek, például Ndudmkpszukcinimid vagy maieimíd alkalmazása nélkül hajdúk végre. Az andntertalmó vegyület és a latbonsavdermmált polimer (például pöli(eszter-öter) vegyidet) k&amp;Ä fengugáeiös reakció megvalósítható egy megvalósiast módban az ami® tartalmú: vegyűletnek, amely szolubillzálva van szerves oldószerben, mini például - de ezekre nem korlátozva ~ dlklórmeián, acélomtól, kloroform, tulmbidtóiurán, aeetom fomtamhl dimetiiiormamld, plfldînek, dloxán vagy dimetil-szul&amp;zid; karhonsavAormmált polimert íartahnazó oldathoz történő hozzáadásával, A iazhoásav-femunlit polimert egy szerves oldószer tartalmazhatta, mint például - de ezekre nem; korlátozva * diklőmietán, aeetonitril, kloroform, dhpetilíbrmandd, tmmhidrufnráp vagy acetóm Az atdln tartalmú vegyölet és a karbonsav- terminált polimer közötti reakpd bizonyos .esetekben spontán módom tófiénhet A nem konfagáit: reagensek az ilyen reakciók után kimoshatok és a polimer leválasztható öldószezekhetk mint például etufeterheo, hevinhan, tnetanoiban vagy etauulfean.
Meghatározott példaként: a: kis moiekuiatlmegi IMMAdigandomot elő lehet állítani targetaló esoporilÉd égy részecskébe«. az; alábbiak szerint. Karbonsavval módosítod pohtlaktld-korgbbolld) (PÍAIA-COOH} egy amin módosított heíerobifenimionális poHíetdén-glilml )-hoz (NHa-PlïG-COOif) koryugálható, és így bLéíA-FEG-COOH kopolimerp állítható eld. Am innal módosított, kis molekuiatömegö PS MA Ugandám (MBaekig) alkalmazásával Fi-GA-PEG-Lig trihlökk poilmeoit álliibaímk elő a PEC1 karbonsav-végének a ligandumon lévé tÉrtááó konjugálással. A multshlokk polimer ezután például m alábbiakban Ismerteteti módon, példáid terápiás alkahnazásokhoz használható. A találmány Ismertet továbbá: részecskéket, amelyek polimer komugáumtökat tartalmaznak, példánl a fent ismeétefetíekeí. A részecskék lehetnek lényegében gömb (azaz a részecskék általiban gömbszerikk ) vagy nem gömb konfigurációjúnk. Például a részecskék duzzadás vagy zsugorodás esetén felvehetnek nem gömb konfigurációt. Bizonyos esetekben a részecskék tartalmazhatnak polimer keverékekek Például egy polimer keveréket képezhetünk, amely tartalmaz egy első polimert, amely tartalmaz egy targetaló csoportot (azaz kis molekülatöntegá PS.MA ligandumot) és egy biokompatibilis polimert; és egy második polimeré abtely tartalmaz egy biokompatibilis polimert, de nein tartalmazza a targctáló csoportot. Λ végső polimerben az első és második polimerek arányának szabályozásával a végső polimerben a targetaló csoport kooeentrációp # elhelyezkedésé könnyén szabályozható bármilyen megfelelő mértékig.
Az kii|ezés alatt lííMíctt j$ifei çsrmpfioksi ériünk, be!«#|w an egyenef làneô ?üki {csoportokat (pi meid, etil, prôna butik peniik hexil, hepiil, okti, nonll, demi stb.), elágazó mm alMksôîÂpfcat: f&amp;opíöpH, koteil, Mbv)s:;.ÂoâlkîllÂ&amp;|»a)» csoportokat (eiklopropil cîkiopentik eikloheA ©iMobeptil eikiookbl), alkllla! szubszti tuait cikioalki!mst>por!okat és efkloalkiilal wWWI alkilcsoportokat Ezenkívül a "C^Űj-áUüT kiieiezés, ahol x. érték© 1-5 la y értéke 2-iíl egy adott szénslomszám tartományú,: (egyenes vagy elágazó lá»eú| adott atktiesoportoí jelöl Példán! a CiAiValMl kiftjezés Síagában iőgialp, de ezekre nem korlátozodik, a kivetkezőket:*: meiik etil, prppik butik Ιζορορϋ, terc-butd és r/.obutü. Á% álkii kifejezés olyan alkllésoportőkai Is magában lóglak amelyek továbbá oxigén-, nlpögén-, kén- vagy feszfotltomokat tartabíaahatnak, amelyek a szénlndrogénváz: egy vagy több szénatomját belyettesitíL Egy megvalósítási mád szerint an egyenes lined vagy elágazd láncú álkilesuporta vázáim 10 vagy kevesebb szénatommal (példa«! Cj-C ·o az egyenes lánc esetén, CrCte az elágazó lánc esetén), és előnyösebben. 6 vagy kevesebb szénatommá! rendelkezik. ÖMimlókégpeo, 8£ előnyös elkloalkilék a györuszerkezeiikben 4-7 szénatommal rendelkeznek, és előnyösebben a gyúídszerkezetben % vagy 6 snenatemmal readelkennek.
Továbbá az alkd (például metíl éti, propd, buti, pentil, hexË, stb,) magában fogláp mind a "szübsziiíuálaílan alibit”, mind a "szabszíituáii alkiit’k ez utóbbi olyan alkiesoponokra utal, amelyek a szénibdrogénváx egy vagy több szönntömiin lévő hidrogénatomot cserélő szubsztituenssej rendelkeznék, amelyek lehetővé teszik a molekula szárúira a tervezeté funkció megvalósítását A Azubszliittálf kifejezés: olyan csoportok leírására szolgák amelyek á mokktda egy vagy több atomján, pl €< övagy M atomján lévő hidrogénatomot cserélő snUbsztititenssé! rendelkeznek, Ezek: a iZUhsztliuensek magukban foglalbapk például û következőket: alkemi, alkinll, balogén, hídroml alkilkarbonilosi, aéifkafeonitoxk aikomfcarbontjoxl:, ariloxikm%mii«xi, karboxilàt, alkdkarboniL arükarboml, alkoxîkarboail, ammokarboml, dkilaminukarbonii, dlalkiíarmnokarbond, alkubokarbonii, alkoxg fesziak ibszfenàt, fősz futat, aníiPö (ideértve: alkiiamino, bialkilammo, aniamino, diarilamino, és alkilarllammo), acilamlno (ideértve: a ! k i ! k a rhorvl I a m inc, arilkarbonilammo, karbamoi! és ureklo), amid i no, imino, szu!diidril, alkiltio, ariliio, tiokarboxilât, s/uHaiok, alkuszul fin 11, szullbnát. szidlamoil. SZt|fa«amido, ipjtro, trilluormehb ciatic. aziiio, hietítociklus, alkUaril, «ffiiM», fenéi, tasál fenil plpetixin, cíkkípentán, cikloteân,. piáái&amp;* SH^aímzol hfecl piperidln vagy aromás vagy hetemamrnás csoport. A szubsztitueusek további, nem korlátozó pékiái magökbars foglalják a következők körül választott csoppffekal; egyenes vagy elágazó alkíi (előnyösen eikloalkü (előnyösen CA-Cs), alkoxi (előnyöse« Cj-Ce), ifeatlal (előnyösen Cb~C'k)> alted! (előnyösen ¢^-(¾ alkmi:! (előnyösén ':%k~Cé* héferoeiklus;, karboeiklns, ati (pl, fenllg arüoxl (pl. fetmsj), araik!! (pl. beiizil), arilökíalkil (pL fMiloxialklI^; ániiceésiitööik alkilarií, heteroaraíkll, alkilkarbnni! ás arilkarböm! Vágy egyéb hasonló acieseporL heteroacií karbont 1» vagy heteroarii osopoit, (('R^R’booNR'R·' (pi. »NHj), ípl- -C% -NCR, habgén (pl. -F. -Cl -Br, vagy -i|,: (Ct‘:R:í}MC(hategén}3 (pl -Ob). (i:R:R!!}onCH( balogén)^.. (CR^'^CHgfhalq^n), (CR'R!>:;C<}NR!RA (CRW% gCfeH)!RR*R!l pr^Píi.íPtír, («brR-CHO, (CR’RbaaOCOl'Rbonil iCR'R'MfÖWfc’ (pl. -SfeyH, -OSO.Ri), CCRír pfeXCRirfoB (pb -CHaOÖHh és -OCM,), (CR'Rl^SieRirvJ (pl -síi és -SOR), (CR'R^RoOH ípl -OH), (CR'trfe iCOR’j {CRirfeotszuhsxthuáU vagy szuhsziituálaílan fenil), (CR'R*ImtA ··€$ eikbalkil), (CR’R^e.gCOiR* ipl ~CQ2Hf vagy (OR'R’RímOR' asöpozk vagy bármely természetesen előforduló ambósav öidalánea; ahol R' ás R" jelentése: egymástól függetlenül tddrogén, G-Ck áltól, CRCs aikertit, %€5 alliai! vagy árit csoport, Ezen szubszbtuensek közi tartoznak például a következők; balogén, IndmxtL alkiikarhoniloxl arifkarboniioxl alkoxikarbooiloxl miloxíkarbomloxl karhoxilÉk alkllkaröonlt, alkoxikarbomh aminokarbonil, alkiltiokaxbonií. alknxlí, foszfát, fószíbnái, feszinál, etano, amino (ideértve; alkilammo. üialkilamínca arílamioö, diantamrao és aikilartiamme), aeilammo (ideértve; alkilfcattoilanerso, arlikarböálarnino, karbamoil |s; nreldo), atniáino, Imino, oxim, ttol alkiitb, ariltb, tfekaxhoxilai, szplféfelp szutfenáfc szulmntoil, szulfenamido, nitro, iríiluonpetll .dann, axído, leterodRjuss vagy aromas vagy heteroaromás: csoport, 'Bizonyos megyaiesIMsi módokban a kafboml csoport: (€b;:Ü): származékok tenet egy oxhnesöprttaL pl. aldeMdesopöft származékéit lebet az exint (CNNVOHI analógjává. Szakember szamára nyilvánvaló, V>g\ a szénhidrogén láncon szubsztíináit csoportok adott esetben magák la szubs/.dtualva ioheinek;. A eikioalkilok toyáőbi szubsziituenaeket hordozhatnak* pi. a feni ismertetett szuhsxdiaensekek A&amp; feralkír csoport jelentése áíkfe amely ήίόΙΜ szubsztitoált (pl feniímenl (azaz ienzil)).
Afc *:äri)!> kifejezés olys&amp;esoponokat foglal magában, amelyek tartalmaznák 5- és 6-íagű eiygyűrtís ammis csoportokat amelyek tartalmazhatnak 0-4 heteroatoötot például ÍcbíU fittől, fttzán, liofenyb^^ imldá^á. tóagöLJéteok üraagot piridin, pirazin,. plddaxift és pirimkün, és hasonlók. Továbbá az "aril" kifejezés magában foglal többgyűrűs ári lesöpörtök«, pl hltomgyútüs, kétgyűrűs csoportokéi pl nsftalfn, beozoxazol benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofén, meti iéndioxíieoíf kinoliu, i/oklnolm. untai tenant«l nabridiu, indok hen/ofurán. purin, hen/olurán. deazapuon, vagy indolizin. Azon adlcsoporiokra, amelyek a gyürüszerkezeiben beferoatompikai rendéfeznek: "tói beietocliinapk'Ajkéni %etemciklusók"''kéntí "heteroanlok"--kém vagy :! heteroaromások" -ként is hivatkozhatunk. Az aromás gyűrő egy vagy több gylmpozlcióban; lehet szubsztlfuálya a fent ismirtik# i^ubs^teeasek^l például a kővetkezőkkel alkil halogén, hidroxíl aikoxi, aíkükartximloxi, arilkarboniíoxí, álkoxikarbonilö'Xl, adloxikáfeamloxi karboxílál alMlkarhoail alklláMlnoakarbontl, aMlkllaminokarbtmll alkenianithokarböniil alMJiarbönll artikatboníJ, atalMlkarbonil aikemlkatbotül alkoxikarbonil, amínoksfeömh alklltiokatboml: fosztat feszfenát fosxímáf, clano, ammo ("ideértse: aikilammo, dialkilamln<% artlmpino, dfartiamino és alkum ilaminnl ueiiumíno {ideértve: a I ki! karbont lamine, anlkarbontfentipo, karbamoil és uraidon araidino, Írni no, szdiltúirtt alkiltio, ariitío, tíokarboxllá.t, szol latoig alkiiszulfmú, szül boát.. szuíia.moi.1 szuHbnamido, nitro, mfluormetil ciano, azido, heterodkius, alkilaril vagy aromás vagy heteroaromás csoport. Az ári lesöpörtök kondenzáltak lehetnek a kivetkezőkhöz vagy áthidal·.'* csoportként tartalmazbaí|:ák őket: alieikhssos vagy ieferoeikluses gyűrűk, amelyek nem aromások, és így poiiciklnsi alakítanak ki (pl tetralln).
Ezenkívül az '‘ezek bármely kombinációja" kifejezés azt. jelenti. Hogy a felsorolt fynkciósesoportok is molekulák bármilyen száma kombinálható, és így nagyobb molekuláris architektúrát hozunk létre. Például az "alkil" és az "aril" kifejezések kotnbináíhafok, is így -ClbPű vagy -PbCKy (fóliáid csoportot alatóunk ki Hasonlóképpen, a "(b.* alkil· vagy fend bármilyen kombinációja, amelyek egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen szubsztítnáitak a következőkkel OH, SH, Nil· vagy CO}H" kifejezés « (CIff-anilín-szerkezetet vagy sznbszrttoenst jelöl A. leírás: szerint úgy értjük, hogy ha a fpifcelösésöportokát es molekuláris arefotektfo# hozunk létre, akkor Uidr«u\cm lltév0l|IWöá vagy argi|t azt m egyes; íiömokÁ'e^rtiklf megkívánják, Célspecifikus lopakodó nanorészecskék előállítása Λ talalpauy: ism«® továbbá Ivód: éélspeéibkus iopókodó *no|és*l|á elôâlitâsàm llolgllé módszereket é| eljlmpléi. Iffewos tpegvnfosiásl módekbatt polipért tartalmazó oldatot egy folyadékkal, például nem elegyedd folyadékkal hozunk; Mnti&amp;Mßbs-i és igy a polimer kopjugátumot tartalmazó nanorészeóskékei állítunk elő.
Amint cmiHeitlik, a találmány Istnertet egy kivim gdatdospgófekal például kívánt kémiai, biológia? vagy felkar tulajdonságokkal rendelkező mmoreszeeskék Mfojiesztésére szolgáló eljárást A megvalósítási módok egyikében az eljárás magában foglalja a nagymértékben PábályómÉ tuijdoísságokkal rendelkező nanorészecskék könyvtárainak efoáilláíát, amelyek két vagy több fáimért különböző amoyokbp? isstekeverve alakíthatók ki Kát vagy több különböző polimer (például kopoltmer, például blokk köp »I r\>' letlortw«.» <u î <<o\t\ra t'»t o os \íveróséy#! és részecskék polimerekből (például Impolhnerekböl. például blokk kopoitmerekbilj történő- előállításával nagymértékben ^báiynmt tulajdonságokkal rendelkező réppeakéket képezfteíönfo Például az egyik polimer (pl. kopolimer, péliM blokk kopoiimer) tartalmazhat kis tpolekulátömefti PSMA Igaddáfoil m(| a másik polimer (pl. kopplimer, például blokk kupolimerj Ifekompatiblltása és/vagy a kapott részecske Immunogemcitásat kontrolláló itatása -miatt választható:
Bizotryus megvalösitás? módúkban a részecskék egy vagy több polimert tartalmazó oldat létrehozásával, és az oldatot a. polimert nem okié oldószerrel émukezteive keletkeznek, és Így részecskéket allibrnk eló. Az oldat elegyedhet vagy nem elegyedhet a polimert nem oldó oldószerrel. Például egy vízjel elegyedő folyadék, például az. acekmUril tptatniazhatja a polimert, és részecskék Mgződnek, m&amp;té az aeetonitrllt vízzel egy poimert nem oldó oldószerrel ertmkezreijük, például úgy, hogy az aceionltrilt szabályozott sebességgel öntjük a Plzbe, Ai oldat által tartalmazott polimer a polimert m m oklo oldószerrel váló érintkezés táin kicsapódhat és Így részecskéket, például nunon'sAvskéket képez. Két folyadék “nem elegyedő'* vagy nem elegyedik egymással, kg az egyik nem oldódik a másikba?? legalább 10 fomegbS mértékben környezet hőmérsékleten és nyomásért. Jellemzően egy szerves oldat (pl.;« 4iklérmetán:? aeetoultri, klorofenn, feföaiMrolurán, aeeton, fomtamM, dimeliifemtamid, pMdinek, dipzáu, ÉMetllszuffeíd #tb,J 4s vizes folyadék (például viz vagy oldott sókat vagy mis vegyüíefeket. vagy sejt* vagy biológiai közegeket, etanoíi stb. tartalmazó víz) nem elegyedik egymással. Példád az első oldatot a második oldatba (megfelelő iramban vagy sebességgel) önthetjük, Bizonyos esetekben részecskék, mim. pl. nanotészeeskék alakíthatok Ü, amint m. é%&amp; oldal érintkezik a nem elegye® második folyadékkal, például a polimer érintkezéskor történő kicsapódása &amp; polimernek a nanorészecskékké történő alakulását okozza, miközben az első oldatot a második folyadékba öntjük., és bizonyos esetekben, péidáuí ha a bevezetés sebességét gondosan szabályozzuk és viszonylag alacsony sebességen tartjuk, akkor nanorcszecskék is kialakulhatnak. Az ilyen részecskeképzödés szabályozása g szakember számára egyszerűen optimalizálható, pasztán ravin kísérletekkel.
Az ilyen részecskék könyvtárának létrehozásával bármely kívánt tulajdonsággá! rendelkező részecskék azonosíthatok, Például olyan mlájdünságok, mist a felületi itnfcciouaiíás, felelteti ®é% méret, zéta (ζ) petenelak biimfoMetiás, immnnogenicitás szabályozásátíák képessége és hasonlók nagymértekben szabályozhatók, Példád részecskék egy Mnyviárái: szisteizáihatft® és monitorozhatjak annak érdekében, -hogy azonosítsuk azokat a részecskéket, amelyek a polimereknek, olyan arányával rendelkeznék;, amely lehetővé teszi a részecskéknek, hogy bizonyos csoportok (pl. kis mofekdadmegü PBMA Igaudümok) meghatározott sűrűsége legyen jelen a részecske felületen. Ez lehetővé teszi olyan részecskék előállítását, amelyek; egy vagy több specifikus tulajdonsággal rendelkeznek, példád meghatározott mám és csoportok meghatározott feiűíeb sűrűsége,, anélkül* hogy intet mértékű efőfeszítesíé lenne szükség. Ezenkívül az azonosítás bármely alkahnas; módszerrel történhet. Például az azonosítás lebét közvetlen vagy közvetett, vagy végezheti nfennytségílég vagy minőségileg. llzonyos kiviteli alákökbu« $, már kialakított naporészecskéket funkcionáljuk egy targetáiő csítportták a ligandummal fonkeioaalízáii polimer kopfugámmok előállítására leírt eljárásokkal attakig eljárások alkalmazásával. Meghatározott, nem: korlátozó példaként ezt a megvalósítási módot az: ÍA ábrán vázlatosan bemdaful, Ezen az; ábrán egy első kopoumeri: IPLöAzPECI;., poliflaktid~kb*glikolid) és poUtetilémgilkoÍ:)) összekeyedlnk egy tenjpiás gznrrel, és így feszeeskékd klpÂîè.,. Ά reszdesMte üzutäft %&amp;· molékütetömep PSMA lígandumhoz kapcsoljuk, és így rmimfeszecskéket állítmtk elő, amelyek Ä kezelésére alkalmazhatok, Λ részecskék: változó mennyiségű kis molekulatöniegü FSMA ligandumokkai t|rsíiiaiók a nanorészeeske F0MÁ ipndum felületi sűrűségének szabályozására, ezáltal megváltoztatva a nanörészeeske terápiás jellemzőit. iMvábbá* például a param^erkk» mini a MMÁ molekulatömege, a FEG molekulatömege és a nanörészeeske felületi töltése szabályozásává) nagyon precízen szabályozott ipszeeskéket kaphatunk ezen előállítási módszer alkalmazásává!.
Meghatározott, nem korlátozó példaként egy újabb megvalósítási módot vázlatosan bemutatunk az IB ábrán. Ezen az ábrán egy első kopollmeri: (PLGA-PEG) egy kis moiekuiatőmegi FSMA Iganánmhoz (PSMA!.Jg| kornegálnnfc, és így PIAM-PECA PSMALig poiimç# alakítunk kb Ezt a ligandomkőtött poBmert egy második, nem funkcíonalizált polimerrel (ebben a példában PLGA-PEG) keverjük össze különböző atltxyökhafk és így különböző tulajdónságókkál, példáit! a ΡΕΜΑ liganddm különböző téiüleíí sűrűségével;, amint azt ez: a. példa bemutatja, rendelkező részecskék sorozatát képezzük.. Például a paraméterek, mim a FLG molekulatömegének, a PEG molekiilatömogének. a FSMA Hgandum felületi sűrűségének és a nanörészeeske felszíni töltésének szabalyozaalval: nagyon pontosan szabályozott részecskék áílibatók elő ezen előállítási módszer aikáínaazásávai. Amint az IB ábrán látható, a kapott nanörészeeske tartalmazhat terápiás szert is. Így npöb megválásltási módban eljárási ismertetünk lopakodó: nanörészeeske előállítására, ahol a nanofeszecskében a Ugandámhoz kötött polimernek a nemfenkelonálizált polimerhez yiszouyiíöli aránya olyan, amely hatásos a prosztatarák kezelésére, ahol a hidrofil, ligandumhoz kötött polimer Hpidhez konj agáit, amely lípld önrendezödik egy hidrolób polimerre! úgy, hogy a nunorészecskéket alkotó hidrofób és bldrohi póilmerek nem: kovalensen kötődnek. Az "önrendezödés*' kifejezés egy magasabb rendű struktúra spontán rendeződésének lölyamatát jelenti amely a magasabb rendu, struktúra (pl molekulák, knnmotvn^mm. egymáshoz történő tetmészetes vonzásán alapié. Jellemzőéi! a molekulák vafkíÉa?· mozgás és a méret, alak, Összetétel vagy kémiai: tulajdonságok alapján történő kötések kialakulása következtében játszódik le. kéldánj egy ilyen eljárás tartalmazza egy első polimer biztosítását, amelyet ipiddel reagáltatűnk, és így poloner/lipld koryügátumöt MfttÉ ki. A polimefölpd konjugáítmm ezután a tís molekulatömegü FSMA ligttÄMMi ::reagàl1.atjuk,: és így Uganiumboz körött poiimer/lipid konjugátumoi állítunk elő; és a ügaíKÍumböz kötött prüimer/linid kotgigiitœat Összekeverjük egy naasodife, nem fönkélonalizálí polimerrel és a terápiás szem;!; és így lopakodó nanorészecske alakul ki. Bizonyos megyaíásííát't módokban az első polimer PHCI, így Imid^rniinált PHO képződik, bgy mégvalósílásí módbeP a lipid V képe® kegyilek pl 2-dlszteam!ksoígliee5x>0--!bszk;etapolamip (DkPH) és sor, pl nlíriurnso. Á lípid-temtioált: BIG ezótán például összékeverheíő PLCM^vái Iá Így nanorészee.sl ét képzőnk. 1 svv nN/eesleb lom Mar« o hmekn tatok Poklául <s két öu< s több) polimer reszeesxevi: belüli atdpyápal:: megváifözttuásával ezek; a; könyvtárak liasznlikaték monitorozási (screening) vizsgálatokhoz, Págy hasonlókhoz,  könyvtáron belüli entitások tulajdonságai változhatnak a fönt ismertetettek szerint, és egyes esetekben a részecskék egynél több tulajdonsága változhat. -M könyvtárod:·
Ennek megfelelően polimerek kölörföözö arányaival rendelkező nanotészeeskék könyytára előállítható,: amelyek: jdllönbozb tölafél»ágökWi·&amp; könyvtár »fei.ma^#|â.:arp0lteérek hewdy megtek lo aramat {akim et).
Bizonyos esetekben részecskék populációja lehet jelem Például a részecskék popiüáeiöia tartainázhat legalább 20 részecskék legalább éfö részecskét, legalább f 0Ö tészeeskég legalább 3Óf föszeöskét, lepÄb íööö részecskét, legalább 30CK) részecskét vagy legalább ÍÓOÖö részecskéi. Például bizonyos megvalósítási, módokban a részecskék lelteinek alapvetően azonos alakúak:: ésívágy mlréhkk ("monodrszperZ*'^. Például: a részecskék karnkiéásztrfeüs dimenziÓjáiak eloszlása lehet olyan, hogy a részecskék legfeljebb kSÄil .S^Mtlak vágy legföljebb körnlbeltli 1(1% -áoák a kftmkíeriszükus dimenziója nagyobb, mint a részecskék:átlagos karakterlsztlkrta dimenziójánál körülbelül 10%·kai nagyobb rlazeeskék, és: egyes: esetekben olyan, hogy legföljebb körülbelül 8%. legföljebb körülbelül 5%, legföljebb körülbelül 3%. legfeljebb körülbelül !%, legföljebb körülbelül 0,3%, legfeljebb körülbelül 0,1%, legfeljebb körülbelül 0.03% vagy legfeljebb: körülbelül Ódllfá részecske ka.raktemzíikus dimenziója nagyobb, mint a részecskék átlagos 'terÄtÄtfteis fciszliffelt kötuibolíU 1(130 -kai nagyobb részecskék. Bizonyos: esetekben a részecskék legföljebb körülbelül 5%~ának a karakterisztikus dimenziója
Mgypèb, mpt a feszeeskék átlagos fcarakfertsziilfeis dimenziójánál körülbelül 5%-kai, kôÂîüî 3%-kat, »i'llbélfi:: 1%-kai, körülbelül 0,3%-kal, körülbelül fel Mai körülbelül feiőffekatvagy körítlbelöl 0,01%-ks!: nagyobb ^részecskék, älialÄsahban, $ polimerek, melyeket: ágy vllaszhutk, hogy alkalmazásukkal részecskék k#»yytárái imzzitk létre, polimerek: szélei köréből bármelyik |^fc, például a leírásban fátierteteek. Általában ké% Mrom, négy vagy több pipgrt kevertek Mmm arányok széles tartományiban ifelöaul fel 00% közé eső tartományban), és Így iészecikélfel mini például ntu®jrés«esskéket állítunk elő, amelyok különböző arányban tartalmazzak áz egyes polimereket A két vagy több polimer valamilyen módon megkülönböztethető,; pk eltérő polimer esöportokkal rendelkeznék, ugyanolyan polimer csoportokkal rendelkeznek, de ezek különböző molekulatömegünk, egyes polimer csoportját közösek, de vannak olyanok, amelyek eltérőek (pl az egyik rendelkezik olyan pOilmer esoportíal amellyel a másik ww% ugyanolyan polimer csoportokkal rendelkeznek, de különböző sorrendben, sth, A részecskék könyvtárának bármilyen szánni tagja lehet, például a könyvtár 2, 3, 5, 10, 30, 100,300, ! 000, 3Ü00, 10000, 30000, 1:00000, síb. tággal rendelkezhet, amelyek valamilyen módon azonosíthatók. Bizonyos esetekben a könyvtár egyidejűleg létezhet; példád! a könyvtárat egy vagy több mikrotiterlemcz, fiolák stb. tartalmazhatják, vagy bizonyos megvalósítási módokban a könyvtár tartalmazhat különböző időkben létrehozott tagokat is. A részecskék könyvtárát ezután bizonyos "módon mon!torozni lehet azon részecskék azonosítására, amelyek egy vagy töhb kívánt túl aj dousággál reodeilemek, például felületi ftnkeiöMliíás, felületi töltés, méret, zéta fej potenciái, hidrofbbicitás, imtmmöieníehási szabályozására vonatkozó képesséi és hasonlók, A részecskékben lévő makromolekulák közül egy vagy több tartalmazhat úgy vagy több polimert, amely iiokompatibilhás vagy blológlaikg ieböTulő tulajdonságú miau választott, egy vagy több polimert, amely az immuuogenieuás csökkentésére választott, ésdvagy egy vagy több kis molekulatömeg! Pi-MÁ llgandumot. A, könyvtárban lévő .«ateffiöÄli tartalmazhatják e/oknck a polimereknek egy részét vagy tmudégyikét, bármely alkalmas kombinációban (beleértve, de ezekt'C nem korlátozva, az olyan komblnáelókaí, amelyekben az első polimer kis moleknlatörnegű PS VIA iiganduniot tartalmaz,: és a második polimer dóm tartalmazza ezeket a vegyít letket),
Megbatározott "plÄkiti egy mégyalósitási módban a fctótt: tárMmaztiatnak egy első, biokompaiibilis polimert: és egy kis molekulatmnegü PS MA ligandumot tartalmazó máfemolektdát, valamim egy másod-k, bíokompatibilis poli mert tartalmazó makromolekulát, amely btökompatlbilis polimer az első snakromoleku 1 âé vaI azonos vagy adói eltérő lehet. Újabb példaként az első skkomolakola, lehet egy blokk kopolimér, «ely tartalmaz egy biokompaílbílis hldtöfőh pöli meri egy bíőkömpáftbtlis hidrofil polimert §s kis molektilatőtpegü: PSMA bgandernoí; es egy második makiomolekpia, antely valamilyet: módon megkülönböztetheti az első: makromolekulatóL Például a második makromolekula tartalmazhatja ugyanazt ívagy eltérő:) biokoropaibllis Mátoiób pub mert es. ugymiazí (vágy eltérő) hiokompatibiüs IMrőíil polimert:, dó az első makromolekulához képest egy eltérő kis mőiekulatömegű PS MA iigandurnoí tartalmaz (vagy egyilaián nem tartalmaz ligandumot):,·
Az itt lein nanorészecskék egy másik példakém tartalmazhatnak egy első makromolekulát, amely tartalmaz egy biokompatibits hidrolob polimert* egy oiölőmpátihílis hidtolil polimert és egy kis mPlékülatömegn PSMA ligaoáumoi; és egy második makromolekulát, asnely megkülönböztethető az első makromolekulától. Például a második makromolekula az első malmunoldoda egyik polimerjeí sem tártál mázhat ja, a. második makromolekpia tartalmazhatja az első makromolekula egy vagy több polimerét és egy vagy több olyan polimeré amely nines jelen az első makromolekulában, a második makromoiekuláhól hiányozhat egy vagy több az első malromolektda polimerei közöl, a második makromolekula tarCáhmazkatp az első makromolekula összes polimerét, de eltérő sorrendben, és/vagy a polimerek közül egy vagy több különböző molekulatömeggel rendelkezik, stb. Így további példa szerint az első makromoleknla, biokompaubilis hidrolob poimerg bíókovnpatiMits .hidrofil polimert és kis nmlékóláíömégu FSMA ílgandumor tartalmazhat, és á második makromofékoia tartalmazhatja m hmkomptibilis htdrofêh polimert és.: ä bíokompatibilis buholll pulimon, és nmgkulönbő/tetheto az első makromolekulától valamilyen módon. lágy újabb példaként az első makromolekula tartahnazhaí egy biokompatíbilis bidroióh polimert és bmkompalbllp hidrofil polimert, és a második makromolekula: tartalmazbíttja a biokompaübilis hidroibb polimert és kis 'uokkotófoírkgu kóv,\ Hg^É»Qí:í iától a:;masndik makromolekula mísgtóiintetatlsto az első omkromolektdáíól valamilyen módon. A lent ismerteteti n.piö#$zeeskék· terápiás; szereket is tartalmazhatnaL: A terápiás szerek példái magukba foglalják, de írem kizárólag, a kdvetkezéket: keuKterapiás szer, radioaktiv szer, nukteinsav alapé izet üpkl alapú szer, szénhidrát alap« ezer, természetes kismolekula vagy .szintetikus kismotekniu. A polimerek vagy .makromolekulák részeesimiké alakíthatok olyan technikák ákafotózasáyak mint amiket az alábbiakban részleteseid tárgyalunk. A polimerből vagy o^akromóleko Iából kialakított részecskék;: lilái képzett geometria függhet: olyan tenyezéfetek mini a részecskéket alkotó péliPterek. Λ: 2. ábrán látható, hogy könyvtárak állíthatók elő polimerek, mint például a fentiekben ismertetettek alkalmazásával Például a 2, ábra szerint polimer részecskéken amelyek tartalmaznak egy blokompatlbilis hidíótíh pólüítóri, egy hiokompailhllis hidruÉl polimert; ép;:egy lis motekulaíömegü PSMA bpalnmot tartalmazó dso mukrnmofeíaúái és egy blökompatibílis hidrofob polimert és egy biokompaóhihs hidrofil polimert tartalmazó második makromolekulát, alkalmazhatunk részecskék kónyviárának létrehozására, amely részecskék az elei és a második makromolekulák különböző aranyaival rendelkeznek, JM ilyen: könyvílr hasznos lehet bármilyen számú kívánatos hiftídoaságö; mszeeskéfc elérései Λ/. peklánl oUan nda>dooaugok mim felületi ^äkeiomlÄ* feÂidôïtésy^iîi^ zéta (C| potenciák hidrofóbiettás, irnnnmogenieilàs szabályozásira vonatkozó képesség vagy hasonlói, A 2. ábrán az első és a második makromolekulák különböző arányait (beleértve az arányokat, ahol m egyik makromolekula nines jeleni kombináljuk, m I® részecskéket állítunk elő, amelyek a köm s tár alapját képezik. Példánk amint az a 2, ábrán látható, m első makmomiektda mennyiségének a második makromolekulához viszonyítva történd növelésével a részecske felületén jelen levő vegyidet- (például k-k igandumí mennyisége advelheti, így a felületen lévő vegytilet bártniyen megfeleli ioneentráeíÉjját elérhetjük egyszerűen a részecskékben lévő első és második makromolekulák arányának szabályozásával. Frmek megréfelően a részecskék ilyen könyvtára hasznos lehet a meghatározott AÄ rendelkező részecskék ktválaaztlsában vagy azonosításában.
Meghatározott példákként» bizonyostraagyaipsMsi módokban: a könyvtár tartalmaz olyan: részeeskékéb amelyek bmkompaü||!ͧ.; polimer és egy kis mofékufátómei:l ΜΜΛ ligand^; pnifeoi: :|.Q»J«gáttxí»Ml amint akt bemutattuk,, Jdivatkózva: a 3, ábrára egy ilyen részecske Íéíható nem korlátozó példaként., üzen az ábrán a találmány szeripi polimer komugátumot Ml; gÍMi.Utáste; i&amp;íkalmamtfc* &amp; Ili részecskét líalakió polimer tartalma® egy 15 kis mofekniatömegíi PSMA figandumeL amely a részecskék Műiéiért; enn jeterk és egy 17 biokompatihilis részt. Egyes esetekben» amim látható, a IS iargetáll csoport kospnglka leltet a ff'MokoiipÄlisriiSi^iÄ. Azonhátta 17 MökompátíhÍÍ&amp;: :*ÉM- »: tóad^dké latlitstó á IS targetlid esopotlhoz ktmjugálva, Például bizonyos esetekben részecskék, mint például a tö részecske, eloáilithatók egy első, 17 bíokempatíbíns részt és 15 kis moiekidatömegű FSMA Ügandumoí tartalmazó polimer, valamint egy második, 17 biokompatibilis részt tartalmazó, de 15 kis moieknlatömegü PSMA Iigandmnot nem tartalmazó polimer alkalmazásával. A® elsó Is második polimerek arányának szabályozásával különböző tulajdonságokkal rendelkező részecskék alakíthatók ki, és bizonyos esetekben ezen részecskék; kdöyvíirait aiaklihaíjük ki. Továbbá a 10 részecske középpontján belül található a 12 gyógyszer. Egyes esetekben a részecske belül tartalmazhatja a 12 gyógyszert a híároíob hátasok miatt Például a rlszeeske belső; részea részecske M életéhez viszonyítva, viszonylag bldroiób lehet, és a gyógyszer hidroföb gyógyszer teltet, amely a részecske viszonylag hidrotob eenicumához asszociál. Egy megvalósítási módban a terápiás szer a nanorészeeske Mületéhez asszociált, a nanorészecske által kapszulázott, a nanorószecske által körülvett vagy a nánorészeeskében diszpergált Egy újabb megvalósitási módban a terápiás szer a
Meghatározod; példaként a Hl részecske tartalmazhat polimert, amely egy viszonylag hidroiöb biokompatibilis polimert és egy viszonylag hidrofil 15 targeiálő csoportot tartalmaz, így a részecskék kialakulása során a hidrofil, targeíáló csoport nagyobb koncentrációja kerüli a felületre, és a Indroíob bmkompatibiíis polimer nagyobb koncentrációja van idén a részecske belső részében.
Egyes megvalósítási módokban a biokompatibilis polimer egy hídroiob polimer. A hlokompabbilis polimerek nem: korlátozó példái közé tartozik a, pdllákfid, pobglíkolld étvágy áipoliílákfidAo-gbkolidj, A'4: xU Ismertetett egyik megvalosmoi módban a muore.vecsl.u tartóit«#:· I j polimer mátrixot: egy .tóifil x?ægytlbrét vagy rétegek amely |, polimer márésot körülveszi \a^ eve bein d s/rov.<tod k tg\ λ *λα\%\ο /emum Mydortós *btg|'::n#m tolytóúós héjat képezve; 3) lopakodó polimert és 4) kovalenséé kötöd kis tnölekuMöraegä FSMA ligandumot x » ι I vkj* oovkv tt eu a \u bobemi e nanoreszeosketxp ez«.nnl növelve a gyógy sxcr-kapszuíázási hatékonyságot és lassítva a gyógyszer delszabaduiÉré Továbbá ezen ami fű réteggel védett nanorésxecskék terápiás előnyöket biztosíthatnak n kapszulázod gyógyszer és a pofcetsmegfelf!i időben törtdhö réiszabaditásáváh
Amim. ht használjuk az "amOiir kifejezés egy ; s » μοοοοό’ό m ahol v ^ molekula mind poláris résszel, mmá nem poláris résszel rendelkezik- Gyakran:az anilis! vegyület egy poláris fejj el rendelkezik, amdy hosszú hidrofób lmokhoz kapuimlodlk* Bizonyos megvalósítási módokban a poláris rész vízben oldható, míg a nem poláris rész vízben eldhréatlan. izeoMvol a poláris rész rendelkazheí rérmálls pozitív töltéssel, vagy formális negatív töltéssel. Alternatív módon a poláris rész; rendelkezhet mind formálj á pozitív, mind. negatív töltéssel, és Így ikerrén vagy belső só lehet- Az atnfifil vegyölét ebet- de nem k Váró kg:. a következők Tvöí egx \ae,> több: természetes eredetű Upsdek. réliietakliv anyagok vagy szirsteiizáU vegyüljek tmé Mám®* piíM'llsárofób részekkel.
Az amfifil vegyülitek meghatározott példái köze uno«uL de nem kizárólag, a következők; íosztblipidek,. mim például i,2nlmzíearoil~srn|h!e<ux>“3-lbszroetanolamra (DSPB), dipalmitoilíbszíatidilkoiin (DPPC), disztearoi I részíhíidi Ikol ín tDSPC), díaraehidoürészíaddílkoim (DAPC), dlhelopoÄsztatidilkolin (DBFC), ohrikozamnl részi atkblkol in (DTPOt és drégnoeeroilrébddkoün ίΙΆ PC g unuiyrk O.öl ró ét) közötti arányban ftprreg íipki/töüug polimer}, legelonyösefréen 0,1 és 30 közötti aranyban (tömeg lipldAömel polimer) vaunak beépítve. Az alkalmazható részréiipidék közé tartoznak, de rmrn kiMrélag, a következdk: fosÄidsavak,: foszréfréibWinpk mind; teilten, mind telítetlen ipidekkei részlréidibetanolammok, fBs^ifiil-gllperinek,: foszlátídil'szerinek, i;>NztatidiHnoz.itok:, Iíztűwfimdil-azánnazékok, kardiolipin, és Ö~ rréby-alkíl-részföiipkVl. A foszfoiípWek példái közé tartoznak, de nem kizárólag, a következők: ibszlhtidlikoiihökij mint díóiethlföszlatidíikölin, diti»ZiôîlfotÉâtti.diÊhlln^ dipentadekanoíifoszrétldUkoho, IdaureiUbszréddilkohn. dipalnntoilföazíatidilkobd {DPPC}, disztearoi Ifoszlátldilkoilt tÖMOC). piaraebidoürésziatidilkohn (DAFC),; dihchcnoHftKS/iaiiclUkoIm 'ζ&amp;Μ*€% fDTPOV,
IllpîOfôej^llIktyiIkolM (ÄPQs és Âiii^Ânétem^ mint diöféuilhsz^ vagy i ^εχ3ΰ6οΙ^-2·φ8)πιήο1!0ΐιε0Γθ-ίο^χ&amp;ΐκΐ8Βθΐ8^ίπ. Àssximeîrikus aeilláncokkal rendelkező szintetikus fbsziblipidek (pl. egy 6 szónatomos adiiáne és egy lé sA'nnionms nmlkand .v'inuvu ,dkulmazhamk. Így adott megvalósítási módban az amiül réteg kialakítására alkalmazható amiül! komponens a Iceiim, és előnyösen a fbszíaiidii-kolin. A leeüin egy amiül! lipid, és mint. olyan, fosxfoHpíd kettős réteget képez, araelpék Mdrairi (poláris) fejet a környezetük leié néznek, amely gyakran vizes környezet, és a hidrofob farkak egymással szemben helyezkednek el, A leeitin előnye, hogy természetes lipid, amely elérhető például a szójababból, és már rendelkezik PDA jóváhagyással más gyógyszerhordozó eszközökben való alkalmazásra. Továbbá a iipidek, pcídáui leeitin keveréke előnyösebb egyetlen tiszta lipidnél.
Bizonyos megvalósítási módok szerint i nanorészeeske amill ratege, például a leeitin rétege monoréteg, azaz a réteg nem iőszíbllpld kettősrérei<: Iranern a nanorlszeeske körül vagy azon belül lévő egyetlen folytonor^gyÄfcraflPÄf^egMßi létezik. Az arnííit réteg ^kapesolódik" a találmány szerinti nanőrészééskékhez, vagyis a polimer raátrixboz bizonyos közelségben helyezkedik el, például Örülvészi a poHmér héj külső részét, vagy a uáhőtészééskéket alkotó polimerekben diszpenpiü Így az. egyik megvalósítási módban, ismertetőnk eéíspetíílkus mmprészeeskét, amely tartalmaz : 1) PLGArt: 2) PkG-eí; 3) amílfi! vegyületeí vagy rétept (például íecitint), amely a kkGA/PEG mátrixot körülveszi vagy ebbers diszpergált, és amely folytonos vagy diszkonfinaált héjat képez a írészeeske számára; és 4) kovalensen kötött kis motekidatômegù PS MA hgandümot Egy megvalósítási módban a PLGA és a Biß polimerek kopolimerek. és a kis mokkáiatötnegő PSMA ligandutn kovalensen kötődik: a PHl-hez, bg> újabb aug-,dóst láb módban a Pb(3 a DSPP-hoz kötődik, amely a Pl3hóval önrendez.ndík, és a kis molekulatömegül PSMA Ugandum kovalensen kötődik a Pikk hez. Egy újabb megvalósítási módban; m amiül! vegyilet tömegaránya a poli merre vonatkoztatva 14:1 és 34:1 közötti.
Egy újabb megvalósítási módban nadorészeeákét ismertetünk, amely tartalmaz 1 j biologlailal; lebomlő polimert tártálmazó polimer mátrixot; 2) anúitil vegyületet vagy rdegcg amoly a polimer m^rixttt&amp;ôAœszt img\ ebben dis/pergalt, és amely folytonos, vagy .liMfeóJíttoil! héját képez: &amp;:, részecske mâmérà; 3} lopakodó polimer! Is 4) kovalensen kötött Ids molekulatömeg:! PSMA ligandumot, ahol a nanorésxecske átmérője 40 nrn és 80 nm közötti, és ahol az atnill vegyidéinek a polimerhez viszonyított tömegaránya ]#:1 és 34:1 közöd!, Bgy njabb megvalósítási triódban nánorészeeskéi ismertetőnk, amely láríalnláz l|; biológiailag: lebomló polimert tartalmazd polimer mátrixok 2) ieoliiní; 3) lopabööö: ipitnert és 4} Ikovalensett kötött kis mokdcaiatömegö PSMA Ügandumot. Egy további mégválósstásr módban nanorcszocskét Ismertelöpk, ismeiy t«to^:l|%!c4ôgMfcilfebom1ô polimert tartalmazó polimer mátrixot; 2) lecüiott 3} lopakodó polimert Is 41 kovalensen kötött kis molektdatőmegü PSMA ligandurootv ahoi: a naPorészeesko átmérő: 40: ntA és 80 ttm Mzötti, ék ahol az amfiiii vegynletnek a pöilmerhez viszonyitött tömegaránya Hú és 34:1 közőtiL Egy további megvalósítási módban nanorészocsMt ItaÂÜSÉ»:. amtfcp ttrt&amp;ÉbM I) biológiailag lebomló polimert tartalmazó polimer mátrixot; 2) a következők alkotta csoportból választott két vagy több ambl'd vegyüld keveréket: foezfatidU-kolin, foszfaisdsΜηοζίίϊ* fbszíMMtt-etenökmi»,-4®· ibs/fatinsav* M lopakodó polimert és 4} kovalensen kötött kis möiekniatömegn PSMA •ipödttmot. Egy további' megvalósítást módban mmtémmkii i®tertetiMk, amely tartalmaz 1} biológiailag lebomló polimert tartalmazó polimer mátrixot; 2) a következik: alkotta csoportból választott három vagy több ambfü vegyillei keverékét: foszÉmiib· kólón foszfatldil-inoztt, foszíhudilmianolandn és íbszísttbsav; Jylopabodö polimert és 4b kovalensen kötött kis molektilatömegi PSMA h|ändömott Így újabb megvalósítási módban nanorészeoskét ismertetítnk,: amely;· tartalmaz 11 'btólógláiag; lebomló polimert tartalmazó polimer: miirtXOb 2} amílll fegylletet vagy réfepg amely a polimer mátrixot körülveszi vagy ebben dlszpergált, amely iölyíonos vagy dlszkomlnnlit héjat képez á részecske számára; || poiietilén-gllkolt és 4) kovalensen kötött kis dmiekuiatömegtt: PSM \ hpmmnmot Eg\ tO'M4: mega a óv , su módban nanorészecskét ismertetőnk,, amely tartalmaz 1).biológiailag lebomló polimert tartalmazó polimer mátrixot: 2} lecltint;;' 3J pölioitlémglikölí és 4:1 kovalensenkötöttkis moleknlalömcgű PSMA ligandumok:llgy további megváJóslíási módban: nenemyzecskél ismertetünk, amely tartalmaz I): biológiailag lebomló -pollppít; 'ü&amp;œè ipolimev mátrixot; 2; a következők alkotta: csoportból választott két vagy több antöíil vegyít let kcvemkéE iAzMldllÁolim :t>sz!aíldíblPozl;t,: ix>szmn:dil-míanolnnHn és tószlntldaav;: '$) polletllén-gitfeií és 4) kovalensen kötött kis nmleknlatömegi MKIÁ Hgandnmöt Bgy: Âgv^lMüsi módfeap ismertetőiül, amely tartakMz i). biológiailag feböndu politnerî: tartalmazó polimer mátrixot: 2) leéiÉoí: 3} plMfeglikoll; és 4) kovalensen kötött kis mölékólatteegű PSMA ligaruiuntois ahol a nanorészeeske átmérője 40 nm és dO nm közötti ég ahol a fedímnek $ polimerhez viszonyított tteepdhya I4;i éá 34; ! közötti, Bizonyos megvalósítás! módokban: a biológiailag íébómió polimer a FLClá·.: Mils megvalósítási módokban g lopakodó polimer a PEG.
Terápiás szerek Bármely szer ("hordozott anyag"), amelyek közé tartoznak például a terápiás szerek (pl. rákellenes szerek), diagnosztikai szerek (pl, kontrasztanyagok, radionukhdok, és duoreszeens, lumineszcens Is mágneses vegyöieíek), pmSkdmfcus: szerek (pl vakéinál) és/Vagv tápanyagok (pl. vitaminok, ásványi anyagok sib.}, szállítható az itt leírt nanörószeoskéklek A szállítandó szerek példát ötágúkban foglalják, de rfern kizárólag, a következdkek kismofekulák (pl. oitotoxikus szerek), nukleinsavak (például siRNB, RNBi és rmreoRNS-szerekk fehérjék (pl antitestek), pepndek, iípídek. szénlúdrálok* hormonok* férneks radioaktiv elemek Is vegynletek, gyógyszerek* vakcinák, innnunofogiai szerek, síp., és/vagy ezek kombinációi, Bizonyos megvalósítási módokban: a szállítandó szer rak (pl, prosztatarák! kezelésére alkalmas szer. Például a tárgetálo csoport az alanyban egy rnegbatározott részt eéiozhaí vagy azt Okozhatja* bógy a részecske lokalizálható legyen ezen a helyen* én a hordozott anyag ezekre a részekre szállítható. Egy adott megvalósítási módban a gyógyszer vagy más hordozott anyag fel szabadulhat szabályozóit felszabadulási módón á részecskéből, es lokálisan kölcsönhatásba léphet az: adott célzott: hellyel (például íUnmrrai), A. "szabályozót! lél szabadulás:" kifejezést :(és ennek változatait) a. leírás szerinti értelemben (például a: "szabályozón felszabadulási! rendszer“ Összefüggésben) általában egy anyag (pl. gyógyszer.) felszabadulására értjük egy kiválasztott helyen: vagy másképpen, szabályozható a: következőkben.: sebesség, időköz: éstvagy mennyiség, À. szabályozott: haióanyág-leadás felöleli, de nem feltétlenül: korlátozódik ezekre:, az alapvetően folyamatos szállítást, minta szerinti szállítást (pl szakaszos: szállítás bizönyös: ideig:, amely szabályos vagy szabálytalan időközönként megszakítottg ős egy kiválasztod: anyag: hélmíwk: szállitását (pl m* agyai előre meghatározott, ééíí mennyiségeként, viszonylag rövid idő alatt (pl néhány másodpere vagy perc}),. Például vgy célzásért felelős rész lokalizálhatja a részecskékét a thnhhóo., betegség helyére szöveten, szépben, sejt típusán, sdx, az akun testén belül az alkalmazott targetáíő -.esdpiítól íhggŐeu. Példán! a IdT molekulatömege FSMÀ ligandmn a proszM&amp;ák* sejteken le^alMióbhai Aztaingy leltet humán vagy nem humán állal. Az alanyok: példát kézé tartoznak, de nem kizárólag, a kővetkezők: emlős, mint például kutya, macska, lő, szamár, nyál, tehén, sertés, juh, kecske, patkány, egér, tengerirnatac, ihimsög, föemiős, ember vagy hasonlók,
Bizonyos megvalősítasl modulban 1 hordozott anyag egy gyógyszer vagy több gyógyszer korabiwkiója. Az ilyen részecskék hasznosak lehetnek például azokban a megvalósítási urnánkban, ahol cgv targetáió csoport alkalmazható a gyógyszert tartalmazó részecskének aá ateypo belül meghatározott lokális helyre történő iránykására, pl lehetővé teszi a gyŐiyszer Idkalizáh szállításéi. Λ terápiás szerek példái közé iatúöZnak a kemotetipsás szerek, mint példáid á doxorablelli (ad^ámyeidk gemeitabm (gemzar}, daunombicia, prokarhazin, milorniéln, óitsrablo, Ägö;Zidy méMrexáí, J-ittoronraoi pvFU), vinblasztin, vlnkrisztio, Neonnem, pakhmxel uaxol), docetaxel Çtaxotere), aldesleukin, aszparaginàz, ímsxuifeo. karboplaiin, kiadribím kamptoteem, CPT»! 1, I {khidroxk?-ettlkamptoteotn dakarbazin, S-I kapeeitabib, ilurstur, SkleoxlSuronridln, tlFT,: eniteaeik. deoxidkidm, S-azaéf toxin, S-axadeoxicItozin, aílöpnrlnoi, Iddiradenozm, trimeírexát, ánmsoptcrím modléáxl'ö-deazamninopterin ÍMDAM), nxapiain, ptkppiatio, tetraplatin, satt-aplatm. pian mim-·! )ACH, ormapkum, €1-073, JMAIUh és snapgjái epirubiein, etopozid-ibsztal, f-anunokamptotecin, 10,11 mmÜíéndioxikaffiptptéCm, kareniteein, O-nitrokaänptoteem:, TAS 103, vÍndezííg 'Leteiláláhin mustár, ifoszldmtdméilbszíamid, perina Amid, szenmsxiln, A->|| epotilonok, tomudex, 6-merkapfopurin, 6-tioguanin, Maxakrin, etoposldslösztll kareniteein, acikíovir, valactklovtr, ganciklovir, amaniadin, rimaabgiin, jatttivodlo, , udín, boxachntnul, n.mn/nnuK hiovmuh > 1 kunoumed e-·. emk koniNnuoioi A potenciálisan álkabrms gyógyszerek netn korlátozó példái :fcilsi::':tartózpft%?fáké}tees szerek, például: a docetaxel, mitoxontron: és uhioxanütmdndrokferkl Egy másik mégváióshási iuödhsri a hordozott anyag lőhet eg> rákellenes szer. mint a 20-epi-í,35 · dihklfOKl·· vitamin-D3„ 4-ipomeanoL S· elint I-uracil d-dihidroiaxoi, abirateron, aetviciu, aklarubicin, akodazol-hidroklorid, akœpiru açHMvên, adeeipoabt uxiozelezm, aMesIebkju, mlndáu tk antagoMsIa* aliretaauru urnbaumsztni, «i-teaki«, arnoianirop-acélát, amidox.. äMlosxibp aminogiutetsmkl aurIub!bmdi:Mk,: mnibicin, aänexaMn, anagrelid, anasztrozol, andrografolld, angiogenezlsgátlok, D antagoniste, <3 antagonists, aniarelix. aitrarnicin, anti-dorsaiizáló vnoringenetikus -fehérje-1, unhdsztrogén, anüneopiaszdn. nonszensz oligurtukleotidok, aildikoliu-glicuuu, apoptózíx gén íUloduiltorök, apopiózis j^|$|jpz&amp;k*· apnánsáv, ARA*ßDP4)L-PTBA, arginin-deaminá*. Mzpar&amp;ginaz, aszperün. axulakrim atameszíán, atrirousztin, axinssztatin 4, axinasztaiin 2, axinasziaíin 3, azacitidín, azaszetron, azaloxín. azatirozin, azetepa, azotomícin, bakkatin III .származékok, baianoi, batimasziáí, benzokíorinok, henzodepíg btn 'oil-eznnrospo? n rvu*lakúro-sm*'uacekoh, Kta-ak.ün, bétakiouneín B, betulmsav,. 11Í0F Inbibítor, feikaiutamid, Mim&amp;nitéit, feíszantren-hidrok iorid, bkszazuidinih|renuin, bísznaíld, biszúuii-áimezllb hiszmnéo A, bizelezin, hleonucin, bleornicin-szulíid, BRC/A.BL antagonisták, breöát, brekinar-náirium<, ferp|Mlöl% fendöiííán, buszuüán, buttonin-szulfoximin, kaktinomicin, kalcipotriol· kalfosztin €., kalusztbron, kaorptoteein-származékok, kanarípox 11..-2, kapecHabin, kataeeraid, fcarfeeímer, kurboplatin, karboxamid-aohno-triazol karböaiäp-sMotriazoL earest ®| porcból származó inhibitor, karubicin-hidroklorid, karzdexi«, kazein kináz inhibitorok, kasztanoszperoün, eetepn .¾.. eedefíngul eeíforelix, klommbucB, Móriunk, kiórkinoxaurr-szidforratutdv dlaposxt, clroiomibtu, ciszplaíiu, dsx-po rftrín, kiadribin, Momiféu analógok, klpirimazol eol&amp;uide A, οοίΙΙχηηοΙη B, kornbretaszpliri A4, kombretasztatin analóg, kpnagenln, urambesddlu: Blé, kriszuMoi, krlszndoRmczilái, kripioíkin B, kripts; dein Λ származékok, kúráéin Λ, dklopenîantrakinouok, dklofoa/.Samid, ciklopiatam, oipemicin, citarabin, eharabin-okíosz.fát, eitolnikos ikkior. eitos/iatm, dakarbazin, daeüximab, daeünonócin, dauopritbiam-bidroklond, deetphm, dehidrodidenuuipB:, dgzlprelin. dexübsztanhd. dexijtofp|^li^!do>0r^oxàp»:-:#x¥eïmpiiîi dezaguunÍ%:-fe^b»pÍPHínezilái, diaxikvon, didemrrirÄ didox, diebMorsperrnln, dilltdrn-S-azadtidnu dioxaisidn, di leni I -spiroransztin, docetaxel, dOkoMhol doiaszotron, doxifluridirt, doxorubicin, doxoruhiűn-íddroklorid. droloxiien. droloxifen-citràt, dromosztaftoiem-propionák dronabinol dpazomidm duokanniein BA. ebszden, ekomosxdrs. edaitexàt, edelrbxin. edrekolomaR elloinilp eflonviin-hidrokbridi, elemen. Äpiiimda. emitfer, erdeplatm, mpromák epipropidin, epimhiein, epimbicm-hidixidorii, erbúlozöl, erfeerht génterápiás v«kto«iÄ»* exombicin»
IpdrpypÄ: ps^arappin, :fednunti*/Ho analóg, Östrogen ägonpflk, oszppgën itntagonisnUq etanldazob etopozld, dppoxidnbsxtab cioprim expmesztän, bferoxoL tad^zoI-bidruMon^,. iaxarabirg fenretinid, ßlgraszdm^ bnaéglehdv Ävopiridol lezblasztim ioxaddim flnasxteron, bndÄhin, Éudáxsbiib fesziig IppÄpnorurdidn-bidroklorid, Wmmmml, flurocitablip forteblmex, feszkldotg fesztAedtp Ibszlfiedlmiàtrium, léernusziin, gadö1imimvtexÄi?: pirnan nitrát, galoehabm, ganitelk, zspiaináz inhlfelïarok, gemcitahirg geaicliabip-ltdrpkfoid^ glutaüon mhthkorok, hepsztdtam, Itereguhn, hexarb.btile»r.bis*aeetamid, hidroxrkgfeatPid:, hiperieim ihandronsav, idéúihinífe tdafubidft%idr<»kiorid, hloxifem IdramMtOfe ifos/.furokh thnofozin, itomaatst, ttnidazoak ódonok, imiquirnod, uYtnmnstimuian$ fppbdPk, tn/uHm/cm nikokedoM faktor-1 teeqno* inhibitor, inferfcm agomstlk, interferon al in-2 A* interferon ai§g2R, apferferon :aila.--NL interferon aÜa~N3, interferon béta-lA, interferon gamtna~lB, intemxonok, intedeökfeok, iobengufep |dddoxöAtbtéin:, iproplatm, irmotokén, iki&amp;ótékán Ή idrok lórid, iroplaki, irzqgkdtn, fetíbengazoh IzohomoimlikooiOT: B, itaszeítofe pspitdinnlid, káhalnhd F, tambteimN MaesÄ länreodd, lanfepiidmeetai, íéiihtó#% fenograszérm Immén-s/ultat, teptois/taün, íetmzol leeklrpin gátié faktor, bukóéba alfe interferon, kntprohd-acetát, inttprolid/ősztroieí^ptpieszfernn, feiprareiirn levérrhzob litamzob ftamzobhldrokiorid, lineáris poiiamln analóg, ipoill diszaeharid peptid, hpöíil patina vegyüleiek, iisszPkiiöarnid, lobapladn, lombriein, lometrekob lomeímxoímétrkMn, tornászén, knédaoén, iozoxaníron, lozoxantrondédrokiofid, lovasztatin, loxoribfn, lurtotekán, tPbdum4«MtÄ4M!l% litte peptldek, maitanine, Masmosztaiin A, prarimasztab mazoprokol, maspin, matriimn Inhibitorok, sfefeixmtetaífeproíeáz inhibitorok, msytanshm mfk'l^tamM^tdïqklbMCÂgtsztibksêetâi, mefengesztrobaeeiií, rneliéláíg menogarii, merbaron, roerkaptopurio, meterelm, metionináz, rnetotrexát, rneiouexát-nátrium, metoklopranvki meioprin, meturedepa, mikroalga protein kinéz C iahibitorok. Mik inhibitor mifeprix/ton, milkib/m, ?ferimos/íim nem egyezd kettes szálú RNS, miündomki mi tokáréin, mjfefczomm, mhogiíim, miícsguazmg iinfelafeteL nitomafein, raiíosnicin. mitomiein. analógok, mitonaítd, mkosper, nmthin, miiotoxin ibrobiaszi növekedési fekíor-sxáporin, néioxaníroo, mikAánfrofeiidroklorid, mofárotén. moigramoszlim, monoklonúlis amitek.ktptá&amp;.OhoriáHs gonadotropin, mooofosz toril lipid A'V'iv man \t*p.eJ Sk, mopxkond. tbbbszo'es gxog\<' enem aem t get nlnKtor. t8&amp;bsseöfő&amp; 't«^íí«!ppfiS»r ' alapú tctapU, r.a-Uu rakolbrn^ \ er. enkaponxJ B. odkobakidrium ssilâtl kivonat mi kőidtől sav, miriaporon, nmceuidinaun, naiardin, nagresiip. ualpxon/ponia^psin, napad», nafíerpm, ia^togräsÄk nomorubidn, opddtxmxtv, semleges endupepttdáx, nilbMimd*, öisanildo, Äogdomxtd modulátorod nltroxid ántiblidáttx, nítíullín, nokod«!* rmtpltoMiy NdZiÉMtilnlR benzumidok, í)6*fed3$ígMnitV oktreotki, okkmm, oligonukleotidöd onapmton, onda.osem.au oradn, ptiiis eiíokin ínÉ#top prmapiatín. psslet'OA. pxalipiabo: oxaimonúein, oxisurln, paklitaxel* pakUtaxd analógok, pzklitaxef szársnazékok, palauanún, paloútoíhrzoxin, pMii^lM^^snaxitnoi; panam ifim, parabakîio, paaeUiptim pegaszpargpg: fekleztn, pelomÄ» jpilarauszthu pepiozlmpbi^ peotösztdln., ptimxoh pepiomictpszek perfîuhrnn, períosxíaotid, pofiikkal kohol, Ipoadoomldig Äilacedi. Ipsxflldx !ph|ki|öpski: pkabaoib pilokarpka hidroklorid, pipohrdmáa, piposzniîait. pkambi.dk* pmiroxlnp piroxaiaroO'lbdmklbBd. piaeeiin Λ, pikeebn Ik plaztnmogén aktivâtor^Âiytôlk^ÂÂ-kompicx. platina vegyöletok, plat&amp;iä« triamln komplex, pákáiméin, plomeszîàn, porfiroer-nátrium, porűromkln, predinmnsdin, prokarbazm-h idrok lórid, propildwutkridon, prosztaglandin J2, prosztata karcinóma adinndmgdt, proteaszönia inhibitorok, protein A-alapú Immun modulátor, protein kinéz Ck inMIttpr, potdii inhibitorok, pwin-nnkleozid-lbazisrîiix inhibitorok, im^iiigppiiPiiÄlbln-MÄb^örid^pi^tpsök, girazomrin, pirazolnnkridio. piridoxikveü .H«nJogWm.^ltektiI0b:.ion|«$Äni*: iAB nniagonlstak, ralíitrexed, ramoszei»% IIAS; iamez.il-protein tnuis/.foráx inhibitorok, RAS inhibitorok, RAS-GAP inhibitor, demeti főzett reiciíipün, rénium RE IP etidronát E, rkoxin, riboprin. ribozimek, RB retinaiTíId, RNSi, rogietimid, rohitukln, romtaÉÍC '·η?Ϊεν&amp;1·ΐ0&amp;^ mbiginon Bi, ruboxik szahngol s/allngol-hidfoklorid, saíntopm, samitu, szarkofuol A, szargramosztinr, SDfl. mimotikumok,· szentusztib, seneseenee-erenem inhihlRk I, Mebszmiigonukleotidok,: szignál transzán kei éx Inhibitorok, szígnáltranszdnldls: modulámrok, aximiraxèn, pgylánen aong<a;kéio íehéue, smoíiiao. s. ohozoxáo, nátrium dvmkaruu, nátriumé IbnIIaeetát, sznl'SbAtb szomatomedln; kit#: fehorjk szonemún, spadbsatemátriath, sparlbdnxav, sparsomidn, spIkantMn Iá, sptmgonnânium4idrokibrld, kpiAtmúsztib, spiropiaim, spicnopentín, spongisdlín I. s/kvalaniín. őssejt Inhibitor, őssejt osztódás
Mhilittöf, sdptämid^ iÂpiôîipSiî. strornetizlo. ítÉábiiorok, szulbnozln, szedői en ur, szuperaktiv vazoaktív bélrendszeri pepfíd antagonist·», sunmista, szuramin, swainsonin, szintetikus giikozarm anglikánok, talizozmeirn taliimusztin, tamoxifen-.meijodid, tauromusztin, lazarotéo, teeogalanmatrium, tegalbr, telknap.lr.dium, tekuneráz inhibitorok, temöporíin, íernozoiomid, tempozkl, mrsmiron, t^tölÄiöftv;Ä^fedekaoxyt letmzoinin, tóIiblaMti% talidomid, tíamtprm, tiokoraiis, íigguanltb tiotepa, trombopoietin, trombopoietm mimetikuoi, tirmtlfazin, thymopoietin receptet agonists, timotrmán, pajzsmirigy stimuláló hormon, tiazoftnrin, iö-etlE edoporptA, titbpaMstid, tteiocémdlkíofld, tí^oiekámbidroktorld, topszentín, tdrernllén, totdnlfén-elítlt, ídílfötens bsaeiplaktor, transzlációs inhíMtofoiptresztoion-aeófái, tretíonin. íriaceíilortdin« ttioiribhp Melribínóbszíáh írtmenmáE Mmettexát-gfikmmtm tfipiorelin, tropiszeton, íproszierid, tfrozimkraáz inhfbitoizïk, dríhsztínok iÄk isÉBbitôtÂ*. öiÄi&amp;^Äkdf mustár, iPöptótálk simts-éredetü: óüvekadésgátfő fektor, umklóáz reeepfoh arstagomstak, vapreotfd, variolin !k veiáresob verattim Verdinek, vetleprihg yínölásztm~szt.tlfet, viAinzbn-szutfat, ViltdeziP, vindezm-szuiíát, yipepldin-sznílip vínglleinát-sznlllt, Ytnlemözm-szui&amp;t, ylnoteibm, vinprelbin-taparät, vijMstiin-amilfak vïnxslfc viôœlidltpsznllik: miazin, vorozok zanpleron, zeuiplatm, zilászkörb, zinosztaiin, zinoaztsÉn-sztimalamer vagy zornbieiu- hklroki orid.
Aount a kcnímgátumokat elkészítettük, ezeket koihbináíhatjUk gyógyszerészeti leg elfogadható hordozókká!, es így gyógyszerészeti készítményt állítunk éld. Amint az szakember számára nyilvánvaló, a hordozók a következők alapján választhatók: az alábbiakban tsmernnou beadási mód, a célzott szövet: helye, a száliiandó gyógyszer, a gyógyszer szálInaMnak időtartama., sth.
Egy mégvaiósitásl módban az Ismertetett nanöceszeesMk nukleihMV&amp;kat, pl. sÍENS-i: tartalmaznak. íliŐnyösén á siEMS molekula hossza körnibelib PESO vagy ennél több mÉféoíid. Előnyösebben a siENS molekula. hossza körülbelül 15-45 tnskíeoüd. Még előnyösebben a ÄÄÄlfkidä'hossm:M#l^1ül 19-40 nukleotld, Még eiónyösehben a si RNS molekula hossza körű 1 bébi 1 21 -23 nnkleotid... .A siRNS előnyösen RNSid medial egy Ml mRNS-sel mmMïi. M siRNS molekulát tervezhetjük úgy, hogy minden legyen ft céh nőlek ulában tévő csoportnak. Alternatív midőn egy vagy több szubsztitúciót lehet végrehajtani a molekulában, hogy megnövelj ük a molekula stabilitását és/va.gy fokozzuk a molekula földolgönáei aktivitásit. A ezubspiöeiik elvép^ieíők a euáloo Imiül:; vagy a szál végéin lévő csoportokon. A slRNS-ek által vezetett ecl-klRNS-t hasító reakció sMkyenetu-speltknSv: Álalánosságbím gátlásra előnyösek a eigéregy ritafctT m$m§ mÄöfl&amp;SPfetÄ tarialtssző: 'MËUSMk·. Nem szükséges neonban iCXibsfos székvesciö-ázöposság a siRNS ék a eélgért iőkőtt. Székvendu-variáeiók tolerálhatok, köztük, azok., amelyekre genetikai mutáélőj tőrzs^politnortizmus vagy evolúciós divergencia miatt számítani leimt. Például a eélázókvéneilhöz kipp inszerciot, deledet és egypontos:; mutációi íartaltuuzó ÉRNSR szekvenciák szintén hatékony gáíháknttk:,'M?MltyulÍák;.. Más módon a oukleotKianalög· szubsztítneiokuh vagy “inszerciokat tartalmazó: siRN'i'-szekveuciák:: is hatékony gátlók lehetnek.
A siRNS nem ntmdegyik: pozldófa járul hozzá egyénid mértekben a eelíellsmemsehez; A silMS: ééíttroniában: lévő hibás bázíspárosodások a legirfoább kritikusak. és lényegeken megszüntetik a cél-ENS hasítását. Ezzel szemben a siRNS 3’ nukieotidjaí nem járulnak hozzá jelentőaen s; céitehsmerés spéci fíeitásához, Általánosságban a siENSmzekvenda 3' végén lévő, a céi-Mhli-sel komplementer nukleotidok |pk a vezető szekvenciái nem kritikusak: a eébRNS hasítása SzempontjibóL á szekvencia-azonosság kommen.: meghatározható a szaktemleten ismeri szekveneiá" ŐSSZehasonlítö és -összerendező algorttniiúökkal. ük (vagy két amhmsav~szekveoeia) százalékos azonosságának Meghatározásához: a szekyeneiákat. optimális oszehasorülíás céljára összerendezzük (példa·ú hézagokisti.'vlliçtüpk.·% az; fi# szekvenciába: vagy a második szekvenciába m optimális összerendezés érdékébén'h A megíélelö nuEleotid-pozícionál (vagy ántmosavvpözlciőná;} lévő pukleotldokai (Vágy amhmsavakat) ezután összehasonlítjuk. Amennyiben egy pozíciót az első szekvenciában ugyanaz a csoport foglal el, mint a; megfelelő po/icmt a második szcfoonceuun. e ntolekulak abban a pozícióban azonosak-Akéi szekvenelaÁözöttt százalékos azonosság á szekvenciák ban közös azonos pozíciók: számának (azaz.: ‘A homo logi s -™ ázonös pözMők vmoa ösw-· po mao wma λ -.1*10, ais.-t a/ Oiick ad-m esetben a K"n ;U hézagok s/e.o' nul és/vagy a bcviu hézniok. hosszával büntetett, A szekvenciák üsszehasonlttása és két szekvencia közötti százalékos azonosság •meghatiirozisa tMtematíM algoritmus alkalmazásával megvalósítható, Így megvalósítási mód szerte m összerendezés: äiWk yenek egy (bizonyos damfejlo történik, márnák. az alacsony fokó azonosságot nuuutó részeken pere (azaz lokális összerendezés). A szAkvenelák összehasoíriMsám alkalmazóit lokális összerendezés algoritmusok egy ejönyÖAnem korlátozó jellegű példája a Kariin és AHsehukféíe algoritmust $'$90) 1«* NstL Agad Sói, USA 87:2264-68. módosítva; Kmáln and Altselnil (1.993) Proc. Natí. ,Wd Ses hsa 90 ns 5 V \ teJud es ru ü at >vi, tál vooteni Utsehtn eset (199071 Mol ÖÍQjk Cî-I5 verzió}) 3ÉLÀST propánokban í.2.0 verzi%:%e«. algoJtetMrváas'lieilpitvó,
Egy másik megvalósítási mód szerint az összenande^^Äi^Mii Ä^g#k: ixévkélitel optimalizáljuk, és a százalékos azonosságot az ÖsszefendeÄ szekvenciák hosszán határozzuk meg lazaz hézagos összerendezés), Usszéhasotditás eépból hézagos összerendezések előállítására fiz: Altschul és munkatársat áltál a Nucleic Acids Res, 25(17)-3389 (1997) irodalmi hejpn Ismertetett flapped BL AST alkaímazkatö:, )|gy másik osogvaiósMái: mód szerint áZ: összárén dezési megfelelő hézagok hétiielévél öpdmáizáljuk, ás: g százalékos azonosságot az összerendezett szekvenciák töltés (hosszán határozzuk meg (áza/ teljes összerendezek}, Szekvenciák teljes összerendezésére alkalmazón matematikai aigorimnisra előnyös, nem korlátozó jel légii példa a Mptsés Mdlcr, CABlOS (1989) s/erimi algoritmus:,· Ipát: Jfori-tmust építettek be az AldGk programba (2,0 verzió), amely a GCG székvöhölá-Ösázéféndezó szoiveresomag része, Amennyiben az ALIGN programot ami no sav-szekvenciák összehasonlítására használjuk: alkalmazhatunk PAMI2Ö súlyozott csoport, táblázatot. 12-es hézaghnssz büntetést és 4-es hézagbüntetési,
A. slRMS és á ölthúRMS része között 90%-uál nagyobb Mékv uncia-azonosság, pl, 917¾ 92%, 93%, 94%. 95%, 96%* 97%, 98%s 99% vagy akár 100% szekvencia-azonosság előnyös. Másképpen a siRMS htnkcíonlllsan is -meghatározható, olyan nukteotid-.veUcneiabnu (\ag\ oligonukleotid-.vcksenciab.mt}. amely képes a ccl-mRNS immszkrípl egy részével híbridlzáhil (pl. 400 mM bmC!, 40 mM FIRES pl 6,4. 1 Ml EDTA, 504; vagy ?0ÖC bibridizálás, amit mosás követ), További bibridiMlást knrilimemek mrialnwmik hibridkáJnst 70 C-on 03xSSC~hm sag> hibridmákkn 704'-on 4x|i€dben vagy JOANon ázSSCbbep, $0% formandd mellett, amit mosás kövei 67°€-on IxSSC-bem Ä várhatóan 50 bázispámál rővidebb Mbridék esetén ή hibrldizálás hőmérséklete a bibid elfädÄ hÔrtiépéfcJôÂt® ifîm) 64Ö474ml kevesebb kel! legyen, ahol Tnt a kővetkező egyenletekkel nie^alárözőtt. IS bá/ispárnát rővidebb hibridek; l'mfO 2(Aí? bázisok fi·) 4 CCHC bázisok #). 1$-4§ bázíspár hosszúsági:: hibridek;: Tm(°€> ::: Hl3 r i6,6{logm[Nav]) 4 0,4! <%G-t€} - Í600/N>, aMMä bázisok száma a hibridben és [Na t1 jelentése a nátrium ionok koncentrációja a hibridizációs puller bent {jbkvtj txS&amp;O-ben :::: Öl 65 M). A polbutkIcnüd-hlbrtdí/áiás sztringens teltételeinek ádvabfei példái! ismerteti Sambrook, j., H.F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989. Molecular Cloning; A Eábömfofy Manual ( óid Spring Harbor Laboratory Press, Cell: Spring Harbor, NY. 9. cs 11. fejezel és Ciment Protocols in Molecular Biology, 1995, F.M. Ausubel et ai., szeri.,,, John Wiley &amp; Sons, ine., 2.10 és 6.3-6.4. fejezet Ax: azonos nukleoOci'Szekvendák hosszá legalább mit légy vagy no megy 10, 12, 13, 17,10, 22,15, 27,30, 32, 35, 3?, 40,42,45,47 vagy 30 bázis lehet.
Egy megvalósítási mod szerint a síRNS-rnolekulák úgy módosítottak,. hogy javuljon a stabilitásuk a szérumban vagy sej ttenyészetek részére szolgáié növekedési közegben. A stabilitás fokozására a .'l-nukieotidok stabilizálhatok a degradálódással szemben, pl. megválaszthatok úgy, hogy purin mrideo? klókból álljanak, kölőnbsen adenozin vagy guasmzln aukleotidokből, Alternaliv módon a pliimidin nukieotidok helyettesítése mödosiioít analógokkal pl. áz uridln helyettesitése 2'-dezoxiiin;ddmnel tolerálható, és nem befolyásolja azLRNS-interterenda hatékonyságát. Például egy T-hidrorií híányg szignifikánsan tbkozhá#á a siilNS-ek mÉjeáz-reztszteneiájáí szövettenyészrő-közegben. I m másik megvalósítási mód szerint a slRHS-molekuk tartalmazhat legalább egy módosított nukleoud-analogot. A uúkleőidmftalógok elhelyezkedhetnek olyan pozíciókban, amelyek a céLpemílkus ak.tixitá'd p' az RXSbUVveíito akik náci lényegében nem befolyásolják, pl az;; RNS-molekuk $ vígén: és/vagy a 3' végen, iílőnösen, a végek a módosítón nnkleotíd,-analógok bevitelével stabilizálhatok. À úukleotiréana!ógok::: a mkm* étvágy geriaemôdosztott ribonukleot.dok (azaz aorélyek a Caszflfecalor eenubrn \uodo\a tsokat t trealm t/nnM IVldani mMm&amp;faáék a természetes INI íbszlbdtiazter kőiénél «if. leg? Unémmmmk legalább nitrogén vagy kén hcteroatomot. Az előnybe gennemödosiioti
tibotutkleoiidokhan a szomszédos ribonukleoitdokhoz kőt# íbsztoészter csoport módosított csoportra cserélt, pl. íoszlbdoái csoportra. Az előnyös cukortnóőösitott úbúsmmMMbm a 2-OB«portot a iövetkczö oappbÁbol yÉaeztoti Csoportra cseréljük: Ik OR, R, halogén. SU, SR, Mldfe NBR, Má vagy HÖ^ábei E jápRÉré C&amp; Cú alkll alkenií vagy alktnil és kálogénjeieniése P, Cl, Bf vagy L :A nukleoiid-analógok köze tartóznák: a aykleőbáztsvréodosltott ríbonnkleotiook Is, azaz az olyan nokleöidok, amelyek legalább egy természetesen élő nett! tartáltnaznak természetesen előforduló etuld eobázut helyett. A bázisok módcauthatŐK szert, hogy blokkoljuk az adenorin-dezamlnáz aktivitását. Λ példaként szolgáló tmkleoúdok közé: tartoznak -* a korlátozás szandlka nélkül ™ erídío éa/vagy eilldítp amely m. b~ poziétőfea.n módosltőtt, pl. JAdmmtaotpropICuridtn. rébrémomdim adenozin éVvagy güanozln, arécly a R<poztelÓban módosiidtl pl 8<rérŐm<#Mooziré deprénokeloidok, pl 7-dcaza-adenozin; <> és N-alkiíált nukleotidok, pl. Nőmietibadetmzim alkalmazhatók. Megjegyezzük, hogy a fonti módosítások kombinálhatok, RNS előállítható eozlmatlkusan vagy részleges/teljes szerves szintézissel, bármely módosított rihonukleoltd bevihet# m ¥Ím eozimaliktte vagy szerves sréntéziascl Így megvalósítási módban a si RNS kémiai úton előállított. RNS szintetizálására szolgáló eljárások ismertet a tudományterületen, különösen a Vertus és Eckstein (190h}. Aratni Rmó liiochem. 67:f9 irodalmi heiipn léirt kémiai szintézis éprásot. Egy másik megválásttásí mód szerint az RNS enzimed kos utón előállított. Például előállítható siRNS olyan bosszú, dupiaszálű R.NS enzimes feldolgozásával, amely elegendő komplementaritást matat a kívánt eél-ruRNS'hez. Hosszú RNS feldolgozása nmgvalósiiható ín vimn például megfelelő sebes h/mutook alkshnazasaval. ez? kővetően a siliNI pleiokimlbrezissel vágy gélszlfisséi tisztítható. A siRNS e?.uuta a bídőjpanyteriiete ismert mód.v.ert*kkd denaturálható, bgj példáid szolgáló megvalósítási mód szerint a siRNS keverék hői pidadai vagy gyantával történő kivonással,, kies,gvosal eMPrukno/isseh krorutogrétktvál -vagy ezek kombináetojávaj hsztúhtnu,
Mm módon á sáRNS tisztítás üszlMssal hogy1 elkerüljük a níinialeldolgo^ásbél MMó vesztesépkel Más módon &amp; áRN&amp;ek elöállithatók sí hu etikus pNShempláíról vagy rekombináns DN S'pi azn t ki ró I enzim es transzkri pc lóval .lel lemzően ) ág R Ni S-po S i m e ràzôkat alkalmaznak, mint például a. 17, 17 vagy SP6 RNS-polirnerázokat (Milligan atM ühlenbeek (1989) Methods Enzyniol. 180:51 -62k Λ:ζ tdiolshnz szárítható vagy vizes oldalban oldható. Az oldat tartalmazhat pufibreket vagy sókat a hibridizáíás megakadályozására és/vagy a dupla szálak stapizilódásánal elopgilsére* : A iereskeidtnz Eagalunlhan kaphat# tervepáeszközöl es készletek, például m Amhion, Inc. (Austin, TX) cégtől és a Whitehead iPsthnie of Biomedical Research-tol (MIT* Cambridge» MA) beszerezhetők* lehetővé itészlh slENS-ek tervezését: ez; előállításét. Például egy kívánt inllK'S-szofevenda beadható szék vénáid programba, amely szetm és antís/ensz célszal-s/eks,nótákat álht elő, bzd a szekvenciák beadhatók olyan programba, amely meghatározza a szensz és aniszonsz sIRNS oligóobbleodd-tempíátokat. A ftögramokaí; haszMlhzpfe arra ís\ hogy pl. hap immriém vagy TI promoter lánemdftó szekvenciákat adjunk hozzá. A készleteket ezután használ haljuk sillMS czprossztős kazetták építésére, Különböző megvalósítási módok szerint a siRNS-ck m vivo, in mm és m vitro sOitetizalUk. Λ sett v a logon R\S pohnauaza közvetítheti a transzkripciót w vivo vagy in Miuf: vagy klónozott RNS-poIímeráz alkalmazhat# in vivo vagy M vitro hmiszkrtpeiőhoz. Transzgónről in mim vagy expresszlós kazettáról történő transhtópéióhöz alkalmazhat# szabályoz# régió (pl promoter, enhanszer, esendestiő, spliéeAnor és mkeepfop poliademlálás) alkalmazhat# a siRNS-ek ábrásához. Az iphiblélő targetálhaíl szervben, szövetben vagy sejttípusban történő specifikus transzkripcióm!, iőrmc/eti leitete! (pl. fertőzés, st*#!Mk.Mméi^klet.;kéföitó Induktorok) sim találásával, és/vagy a transzkripció egy adott fejlődési szakaszban vagy korban történő módosításává!, Eekomhinans kon-aruwvroi siRAmt oxpresszáló transzgemkus organizmus döállitbaié a ikonstrukeíó zlgutába, embrionális őssejtbe vagy tnás, a rnegíeielö organizmusból származó muitlporeps :sqjt|e történő bevitellel.
Egy otegvaiösítáyi; mód szerint a céínnRNE legalább egy fehérje amhtosáWszélAouelPilt meghatározza, például sejtés fehérjéét (pl. nukleáris, eiteglazmatikns, tmnszrnemirán ^»ρ». I îoî"!^1 », κ q\ Vod o í huK'i I g\ nvuk o une5 nmav '«vs o a találmány íí^ríotli céiiliRHI rtrsf0||piáríis fehérje (pi. exlraeelluiànsmàrtxdéhéV vagy sxekreiált Jèhecie) ammosav-szekveíVÁjÉ: határozza meg, A í ehérje ..aminosav-szekvencíájái 'Márom mai’5 kifejezés ·-. m 1½ liuáAiálf ertélémben - mtjéMti, hogy m pR»·· szekx’enela a genetikai kód szabályai .szer lm transziáiódik az ami ; msa v -szekvenei ára. Szemléltetés céljából soroljuk tel a következő fehenoos/ttUyokat; fejlődési fehérjék (pl, adhéziós .molekulák, eiklit^aásdsdrifeitomk, línt-csaláá tagfíá, iiNxmsaiii tagjak Winged Mix család tagjai, Itmf-esalád 'tagjai eitokineBimíókínek és imeeploraik, aökékedlskdifíéienesaetes laktórök: és leeeptoraik, neurotranszmiherek és receptoraik}, oakogétt által kodolt fehérjék (pl. ABU, BOLT BCL2, BCL6, CB1-A2. OBL, CSF1R, EÍBAS BRBB, RBRB2. FRBR2. FRBB3, FtSVETS!, ETV6, FGR, FOS, FYN, HCR, IRAS, 11)hi. KRAS 1 CK« LYN* MDM2, MIX, MYB, MYC, MYCiA K-ÎYCN. NRAS, T1M 1, FMI,, RÉT, SliC, ΤΑΜ;» TCIiJ és YFI);: turnorszuppresxxor-fbhetiek (pi. A€C~ Mintázok és -oxidázok, ACP-dex/aturázok és hklroxilázok, ADP-giükóx-joszíóriiázok, ~ acetilázok és deacetilázók, ATPázok, alkohföí^ehidrogenázok, arniázokj smilöglükoxjdáxok, kataláxok, eeüuiáxok, kalkon^Ä&amp;ok, kitinázok, eiklooxígénazök, dékarboxilázok, dextrínázok, .DNS- és RNS-poli meráxok, galaktozidáxok, glükanázok. glükoz-oxidázok, gramüurahoz kötött keroényHd-sxintáxofc, GTPázok. helikázok, bernied kd azok, Integrálok, irrztdínázok, invertázok, izomerázok, linázok, laktázok, Upázok, lipoxigenázok, lizozímek, nopalin-sxmíázok, okiopin-sziníazok, pekt i nés/tet azok, peroxidá/ok. fos/faia/oL tos/íohpázok, tbs/ioulu/ok, fítázok, növényifrővekedés-regidátor-szintázok, pohgalakturonázok, proteinázok és peptidázok, phîlanâxok, rekómMnazok., reverz iixmszkfíptázok, RllBÍSCGvk, topoizomerázok és uiana/ok), tettrorttövéikétllkhén íhélélftfe m érképzödést| vagy nteiaszlâtikus akth hasban vagy potenciálban szerepéi játszó fehérjék, beleértve a sejfíélszun receptorokat és ligandokat. xAtoihl ;i$öekreiáU fehérjéket, sejtciklust szabályozd;;, génregidltöros és upopuvjs M,abai\o/ó leheuckct. w»ounvtt<w. gynitiiMsi, komplementet vagy afvadást szabályozó feherjéket.
Az „onkogérA kifejezés » itt használva - olyan génre utak amely síimül ál] a a sejtnövekedést, és amikor oxpress/ióx szintje a sejtben óAkénVazSélt:;PÍvékédiséne|: sebessége csokién, vagy a sejt nyugalmi állapotba kerül. A jdeo kontextusban az ot xogenek ko, a Unió mák tnt tee U r , elun k es o\u κνί t ok i sekeAo tekio o\ amelyek iötöfefltrwgf?pmkÄ:CimMin kérésziül sU«Ä$iaP&amp; á:8#ptóHfMbfÓi·,. A.©.« rnyc, conyb, mdm2, FKA-I (protein klnàz A 1 ilpusy Abbi, Bed, Has, c~Raf kinéz, CDC23 foszlátá/ok, didinek., cfklmlüggö ikinázek (edM, telomeráz. PDöF/sm, erh-B, 1¾ jm mos. Is §T&amp; - logy essk »bányakemllt^nk · uz olyan humán, onkogádek közé teríosiOak, amelyek: éli#&amp; tetvdZbpők, sÄIS~ vagy iÉorfb.1ino-konstrukciôk. A találmány kontextusában az onkogéndc közé taAOdk kronteszomáiis áthelyeződés eredményeként létrejött .fúziós gén is, például a Bcr/Abi fúziós onkogén.
Imvábhf telédlk käzl tartoznak á dklinlnggő linlzbk* may*', cone proliiét áld sejt nukleáris amigén (PCNAk béta transz.formáló növekedési iakvr d<rl -bent) es a kappaR nukleáris faktor (NE“.kapps>R), Mb IiElb-2/neus FKA, Töf oépha, EGER, ¥öF4teta, IGPÎR, F12, ΜΒΜ2, BROA, Bd~2, VÉGÉ, MÍ3R, ferritin, tráttezíérrin receptor, ÎRE, €* fe%MSf2?:, feaítranszkripelos faktorok M:meíáilotíonein jÉtek. A siRMS irányulhat egy vagy tihh fehérje szintézise ellem lovábbl; vagy ntásképpen egynél több siRNS is irányulhat egy fehérje dien. pl. duplikált siRNE vagy az ugyanazon eélféhérle elleni átfedő vagy át nem fedő célszekvenciáknak megfelelő siRNS. Ennek megfeidően egy megvalősltási nted szerint á találmány szerinti nanorészeeskék két, három, négy vagy bármennyi, egynél több, azonos eél-mRNS ellem siR.NS-t: tartalmazhatnak. E.zen kívül ailmi utazható több fehérje ellen irányuló több siRiNE, Más megvalosstási mód szerint a siRNS irányulhat fehérjét nem kódoló strukturális vagy szabályozó RNS ellen, A cél núldSvnolékúla meghatározhatja kóros állapottal összefüggő fehérje annoosav-szskvenelájlb Féidltvi a fehérje lebet /kórokozóvá! összefüggő: ifebétie (pb a gazdá iimm.utszuppmsszi:|faban vagy ItentnÂkerfilésébed ή kórokozó replikációjában, a kórokozó átvitelében vagy a fertőzés fenntartásában szerepet játszó virusiéhéf h;l vagy a patogón gazdába történő belépését elősegítő gazdafehérje. a gazda vagy a kórokozó által drogmeushoiizmust dosegdö fehérje, a kórokozó- genomjának repli kálódasát vagy integrálódását;, a gazdában a fertőzés megállapodását vagy terjedését, vagy a korokozó kövctkezöOgéneráélilja/összeszerelőöését oliségítőiiazdafébérie:.
Egy megvalósítási: mád szerint a eél-niENS-molekula endogén fehérjö (azaz dtp vagy organimbns genonijábao jéleülévo tehénéi pminosav-székvenetlját hatÉ'őzza: túefy Egy másik megvalósítási mód szerint -a eélmáRN&amp;nroteknla rekombináns: sejtben:: vagy genetikailag megv|lte||j|ol: orgfslÄMbs» expg$$9i£Jf ezogén 1¾¾¾¾ Mtpsav-szekvenciáját határozza megJlgy másik megvalósítási mod nmáiiph célmdlNSmmiéküla tmuszgÉi tog:® so|t genomjában ektopíkns helyre inszeriáh génkoostrukelö} által kódolt fehérje andnosavozzekvenciáját határozza mag. Így másik «ggalisltäsi mM saoriM a cét-roRN^-molelola söget vagy oiyao organizmust, amelyből a sei salrmazlkv megfertőzni kúpos kórokozógenom által kódok fehérje ammösav-szekvenciáját hálámmá meg.
Az ilyen fehérjék ékfrésszióianal, gátlásával értékes iinfbmiáclóhoz jutlialunk a iMiájjék: tunke tójával és a gátlással merhető terápiás előnyökkel ka peso latban.
Egy megvalósítási mód szerint az itt telit nanorészecskék egy vagy több, a következő gének bármelyikét csendesítő slRNS-molektnát tartalmaz: PDGF béta gén, Krb-B gén, Src gén, GMK gén, GRB2 gén, RAS gén, MBKK. gén, IKK gén, RAF gén, Erkl/2 gén, PCNA(p21) gén, MYÖ gén, .IIJN gén, FOS gén, :B€L~2 gén, ciklin D gén, VEGF gén, BGFR gén, dklln A gém élklin II gén, W'MPl: gén, bétó-kaiénin gén, c-MET gén, PICI; gén, Bkp2 gén, kinezin orsóíehérje gén, Bcr-Ah! gén, Stat3 gén, eSrc gén, PKC gén, Bax gén, Beb2 gén, EGER gén, VECU" gén, myc gén, NEKI gén, idóAO gén, snçylvln gén, Her2/Neu gén, tupóizomeráz I gén, Pl „KI gén, protein-kináz 3 gén, OD31 gén, IGE-1 gén. topoizomeráz IÏlallt gén, mutációk a p?3 génben, mutációk a p2í génben (WAF !.. /('IP 1} géu, mutációk a p27(KIPI) génben, mutációk a PPM ID génben, mutációk a RAS génben, imdáclök. &amp; kayeöin Fgliben, mutációk a MIB I .gébbeu, mutációk u ΜΤΛΙ génben, mutációk a M68 génben, mutációk a mmorszuppresszor génekben, mutációk a p^ tumor>/uppreswr gönnen, mutáció*, a pG családtag „FS-ptA-ivm. mutatok a pRh tumofteupprcM génbéik mutációk a APCI tumorszuppresszor génben, mutációk .i BRCAl inrmm/uppsevvor génben, me,odók , PP V tanmrsmppresszot iofei unj luziös géra BCRIABl. ÍÜziós gén, TFL/AMÍJ luziös gén, EWS/FUt fóziös gén, TLH/FUS1 fúziós gén, P.AX3/FKHR fúziós gém AMLl/ETO fúziós gén, alla vdntegnn gém Fit-i receptor gén, tubulin gén, humán papi Ilonra virus gén, humán pupllloma véus replikáeióiához szükséges gén, humán "immunhiány virus gén, humán immunhiány virus replikáé lójához szükséges gén, liepatitisz A vírus gén, hepatitisz A virus replikáeiójához szükséges gén, hepatitisz B vírus gén, hepatitisz B vines rep! íkáeiőjához szükséges gén, Ippatitisz C vírus gén, hepatitisz € virus repiikációlához szükséges gén, hepatitisz 1 ) virus gén, hepatitisz D vlms mpiikációjához szükséges gén, hepatitisz H virus gén, hepatitisz i; vírus rephkációjához szükséges, hepatitisz F virus gén, hepatitisz P virus mpii kádójához szükséges gitt, hepatitisz Q virus gén, hepatitisz Ci virus repiikáeiójához szükséges gén, hepatitisz II virus gén, hepatitisz II vírus rephkációjához szükséges géra légúti óriássejtes viras gén, légúti óriásssjles vírus replikácirgáliöz szükséges gén, herpes simplex virus gérg herpes simplex vims replikád ójához szükséges gén, herpesz dtomegaiovírus gén, herpesz etiomcgalovirus repbkádójához szükséges gén, Bpsícin-Barr herpesz virus gén, Epstcin-Barr herpesz virus repiikáeiójához szükséges gén, Kaposi-szarldnnával társuló herpeszvíms gfu, Kapnsi^zarkómával társuló herpeszvfms replikácipjához szükséges gém 3C virus gén, 3(i virus replikádójához szükséges gén, mixovirus gén, mixovirus repli kádójához szükséges gén, chinovirua gén, thinovíras tx^hkáeíóphoz szükséges gén, koronavirus gén, koronavlms replikádéi óhoz szükséges gén* nyugatmilusi vims gén, eynon "<h n xnns mp tLkim , uv s üreges gén St 1 mus unkdahusz gén, Sa 1 mns enkefalitisz repli kádójához szükséges gén, kullancs terjesztette enkeMitisz vírus gin, k h>!s ei evteüt, enxcial t"'’' m u» ’phhaouuuüox szükséges gén, Murrayalle\ enkdálitisz virus gén, Murray»Valley enkefalitisz rep!ikáeiöjához szükséges gém dengue vírus gé^/i^gpe'^itus.repHkációjához szükséges gén, simian vírus 40 gén, simian vims 40 replikádójához szükséges gén, humán lips Hmfotrop vírus gén, hntnán T-sejles iímlotrpp vírus mpilfcáeiójához szükséges gén, JVSbionev»egér leukémia vírus gén, Möloney-egér leukémia virus' gén replikieicphoz szükséges gén, enkelMomiokatvlIilaz vims gén, enkefaiomiokarditísz virus nípiikációjához szükséges gén, kanyarévirus gén, kapyaróvirns repiikáeiójához szükséges gén, varicella zoster vírus gép, varicella zoster virus rephkációjához szükséges gén, adenovirus gén, adenovirus rephkációjához szükséges gén, sárgaláz vírus gén, sárgaláz vírus rephkációjához szükséges gén, poliovirus gén, poliovirus repiikáeiójához szükséges gén, poxvirus gén, poxvirus repiikáeiójához szükséges gén, plasmodium gén, plasmodium rephkációjához szükséges gÉV Myehhieteiüm uleerans gén, Mycobacterium tűeerans fephkacipiahoz szükséges gén, Mycobacterium tubireulosts: gén, Mycobacterium iuhereulosts repiikáeiójához szükséges gén, Mycobacterium leprae gén, Mycobacterium leprae repiikáeiójához szükségês gén, Staphylococcus- aureus gén. Staphylococcus aureus rephkáeiójához szükséges gén. Streptococcus pneumoniae gén. Streptococcus pneumoniae repiikáeiójához szükséges gép, Streptococcus ipyogégg géni Stoptoeoecup pyogene replikáeiójához szili, séges gén, Chlamydia pneumoniae gén. Chlamydia, pgeimmniue ít-plifcáctójához szükséges gén, Mycoplasma pneumoniae gén, Mycoplasma pPeutuoniáe: replikái.1 iójához szükséges gén, iniegrln tgén, szeiekin gén, kompiemeütrénilszék-gén,, kemokiu gén, kemokih receptor gé% ÖCSI' :géü, {amkgén, Grál gén, Gro3 gén, PF4 gén,: MÍG gén, pmmlatetat: báztkus flliérie gép, MIMI gén, MÏP-1.I gén, RAG TES gén, MCIM gen, MCP-2 gén, MCP-3 gén, CMBKRl gén, CMBKR2 gén, CMBKR3 gén, CMBKRSv, AIE-1 gén, 1 -3 0*> gén, ionesatorns komponensének génje, neUroRnnsZminer Ipp# gipje. annldMmsalál gén, preszemliu gén, ÏIÛ gén, IDR.PLA §éö, ICAI gém SCA2 gén, M3 Dl gén, CACNL1A4 gén, SCA? gén, SCAB gén, L01I«gkhen^lévő allét gén nagy pöiínPtk gén egy altéi génie. Géneket csendesítő sJRN^mÄWÄa példákat Is SiRGS előállítására szolgáló eljárásokat találhatunk kereskedési forgalomban, pl, Shartnaeon, vagy a következő szabadalmi bejelentésekben; EíSiOÖSÜl 7667, WÜ2ÖÖ6Ú6615S, WO200atn8278, US?,056,2¾ ÜS7,07SJM, 1ISS,SI)I,03Í, USA 107,004, EF 1144623, I'll 1144623, Több: specifikus génesendesUésí iargetet soroltunk Td, int ez 4 lisla csak a;JzerbiélMést ;§iö|gj|fp| és más sIRGSunoielpiák; is alkalníáZbátők: a találmány szerűn! nanoréxzec-skékkel* így megvalösMsi mód szerint az itt ismenetelt nanorészecskék RNSi elleni aktivitású ÄNS-molektdät tartalmaznak, altífi a siéN$ molekula tartalmaz bármely, kódolo vagy ttom kédoio szekvenciát tartalmazó RblS-sel kontfiemeoier szekveneiák például a PCI /US03/05Ö28 szabadalmi irat tWO 03/4654 számi nemzetköz! közzéíéíel! irat) A, táblázatában leírt GenBank nyilvántartási számokkal jelölt vagy a: tudomanyteruleteu másként. Ismert szék vendák,
Ety;î®gv.ak%|^|LtaôÉÂliPt: azlllt ismeAeíeíinanorészeeskék a vaszkntátis: endoiailális növekedési faktor gént esendgsidi iSÍIMSouoiekulát tartalmaznak. Egy másik megyalésttási mád szerint: a találmány: szerinti nanorészeeskék a vaszkuMris endöteiíálls növekedési faktor receptor gém eségdézitó stHNIrntplélpllt tartalptaznak.
Egy másik megvalositásl mod szermi az itt leM nanórészeoskék slRNIunofekufii tartalmaznák, ahöl a sfB® ^molekula komplemettter a:következo,: nemi korlátozó jeliegiu tumorral.; kapspiatös target#; bármelyikével; Mpöziaóndukálisafő fákior-i fEllmiy amely meiiafáibaio az emberi; meíásztázisos EC3--M prosztatarákseimkben {Mól CMeímg, 2008 Ián 3! {nyomtatás előtt elektronikusan publikálva]); EllE-l downstream tappt gén (Moi Curcmog. 2008 Jäti: 3! iéfomtatás: elöli Étekfionikusán puhliMiva]}, pröteimÄazok (MARK), hepatocia növekedés; ínkför (IKiF), imcrkiikm 1.2p?(? ()1..12), :glükoketli|old: Indtdtelta tumor ipektMs faktor receptor CGITR), iníoíceilufárts adhéziós molekula 1 (ICÁM--1). neuroiroíim3 CNÍ-3k interleukin 1 ? mterkmkhr 18 kötöfehéqg a (Ed 8Bpa): and epitelmlia^eutröß! aktiváló pepid * i N \78Ml v*i fl Cytokine piciimé of prostátic filât iem aáneemus prostate glands identifies cytokines associated: with extent of tumor nnd; taFanmiation", The Prostate Early view online közzétéve: 24 Mar 2008); PSMA (lásd pl. "CelESurteçe labeling and Imernaüzaiion by a fluorescent inhibitor of pmstate-speerfie membrane antigen" The Prostate Early view, online közzétéve: 24 Mar 2008); androgen receptor (ART keratin, epiieiiális membrán antigén,. EOF receptor is E cadherin (lásd pl. "Charaemrteadou of PacMetOTl, a rneendy isbtsted human prestäto cancer cell line"); ;peroxls«óma; prolderátorok által aktivált activated receptor y (PPARy; lásd pl. The Prostate Volume 68, issue A, Dato; I May 2108, Paps: 588498); ,,advaneed glyeaion end prOdua# receptor (RAGE) is ,,advanced glyeadon. end product# (AGE), tlásd pl, “ V domain of RAGE interacts with AGBs on prostate cardnoma cells" Hie Prostate lady view online: ptlblifeáiva: 26 Fob 2008); receptor ttmziu-kiuix erb-B2 (Ber2/nee), hepatoeite Unvckedcsl Ätcr receptor (Met), transaforrnâlô növekedési Ätor-beia 1 receptor (TGEj)Rih ttiukleárís faktor kapp B (HFkÍ), Jagged-L Sortie hedgehog (Sitii), Mátrix, metalloprotcinázok (MM Ps, különösen MMP-·?), endötelm receptor A típus (HIT), eodotelin-i fHf Ti), nukleáris receptoré alcsalád, G csoport. 1, tag (NROCi), nukleáris receptor ko-aktivátor 1 (NCOA!); NCOA2, NCOA3, El Λ kötöíchérk p300 (E1G00), CREE kötoíehérje (CREBBIG eikiin O-vel kapcsolt kinéz (GAK), Gobelin ÍGSN), Aidokketörcdaktáz család L Gl tag CARRIGI), ÁRÉI €2, AKR1G3, lienrotenzin (ïffSV enoiáz 2 (EN02), kromogranin B (CttliB, szekretogramn 1), szekretagogin (SCGN vagy EF-hand káleíumkötő tehenei dopa-dekarboxiláz (DOG vagy aromás L-ammosav-dekarboxiláz), szteroid receptor koakiivátor-1 (SRC·· II SRC-2 (azaz T1F2), SRC-3 (azaz ABRI) (lásd pk Gmugfiudinai analysis of androgen deprivation of prostate career cells identifies pathways to androgen independence" The: Prostate Early view online publikálva; 26 Feb 20Ö8); ösxtrogéníeceptorök (ERm ERŐ vagy ÖPR30) (lásd pl, The Prostate Volume 68, issue 6 , Pages 508 - Μόκ melanoma sejtadhéziós molekula (MCAM) (lásd pl, 'lile Ihostam Volutoc 68, Issue d , Fages 418 - 426; angíogén faktorok (pi. vaszkolâris «ndoteüifis .növekedési laktor (VEGF) is efltropoieiing glöfcoz-transzporterek. (pl. GLöTl). B€L2/adenovírus 11B íVköa közreműködő léhérie 3 (BMIP3) (lásd pi The Prostate Valiiméul, Issue 3 , Pages 336 ·· 343); 1 és 2 típus, 5a-roduktáz (lásd pl. The journal of Urology Volume 179, Issue 4, Pages 1235-1242); ERG aoisd BT'V'lj pmsztataspeci iikus antigén (PSA), prosztataspeitikns membrán antigen (PIMA), prosztata Össep antigén (PSCAh «••menlaeil-k(>etizim-A-raeemaz .(AMACR h F(1Ä3^\ gimation-S-trabszleráz, pl I (öSTPI). pfó, ADP-ribozilâléÂtor (ARPk G-6-taétügtjatrio-ÖMS metiltmnsztèràz (MGMTjj* humán telomeráz reverz ttóiszkfíptáz (hTEET)j korai prosztatarák antigén (EPCA)S bumán káüíkrein 2 (ΙΊΚ2; és hep%dn t lásd pl. The Jonmul of Urology Volume 178, Issue 6, Pages 2253-225V); „bromodomuln containing 2® (BEÖ2); eukapéla transzlációt iniciálé iifetor 4 gamma, I (elF4öi). U 3a ríboszoma-lbhif|e|:IiPLI3a) és: (,22 rihoszóma-íehérje (R.FL22) (lásd pL 14 'Engl. I Med: 353 (2005¾ p, 1224); BiMIdteu, Derlin-1, ERBBX AFs'ïi crki00álgeniz-2 (COX*l^. PS Ml >3, GRIERS, PERED ! és C170RÍ-37, PPP4C, PARB, ÂTP6 VOG, 01borii4, GBL. RAGU ITFG3, MGCtSlM* MR.PS34, NDUPBÍÖ, NMRAX,1> ΒΙΤΙΙ,Ι, NUBB2, POER.3K, RNRSL STUM, TBL3 és ÜSP7.
Azaz egy megvalósítási mód szerint a találmány szerinti megoldás tartalmaz alacsony molekulaíömegű PSMA-ltgandoi biológiailag létómli politnert, lopkodó polimert és siENS-molekulát tartalmazó nanorészeeskét, Egy megvalosftázl tnod szerint a találmány szermti megoldis tartalmaz alacsony nmiekulatömegn HSMA-lígandot, biológiailag ietómió polimert, lopakodó komponenst és a yaszkniárfe endotellális növekedési táktor géniéi csendesítő siRNS-moíekulát tartalmazó nanorészeeskét. Egy megvalósítási mód szerint a találmány szerinti megoldás tartalmaz alacsony otolekulatömegíi PS VIA-iigandot, biológiailag iehömlo polimert, lopakodó komponenst és a vaszkuláris endoteliális növekedési laktör receptora génjét csendesítő siRNS-molekulát tartalmazó nanorészeeskét.. Egy másik megvalósítási mód szerint a találmány szerinti megoldás tartalmaz alacsony tnoiekulatörnegő PSMA-lígandot EEG A4, poleiil|ít-gHko!t és siRMS-molekulái tartalmazó nanorészeeskét. Egy megvalósítási mód. szerint a táláltbány szerinti megoldás tartalmaz alacsony nmlefeúfaiömegü; PSMAriigandoL biológiailag lébomJó polimert, lopakodó komponenst ét siRMS-molekulát tartalmazó oanofészeeskét, ától a ganorészeeske szelektív módon akkumulálódhat n prosztatában vagy rákot körülvevö vaszkuláris endóléllális szövetben, Így megvalósítási mód szerint a találmány szerinti megoldás tartalma?, alacsony t.noleku!ann?tegù ERMA-'ltgandót, biológiailag lebontió polimert, lopakodó komponenst és siRNS~moleki?îât: tebrimMÓ nattoreszeöákei, ahol a nanorészeeske szelektív módon akk?ü??áiá!ódhat:: m grosziatiharr vagy rákot kozttbrevó vaszkuláris endotdiáus ezöyetbem es ahol a nanorészeeskét Ε§ΝΑ4 exmesszáió seit endocrtozissaí fel ve heb,
Egy másik megvalósítás? mód szériát az itt ieltt naMoÄzecskekbes í## siffNl «; siRNA. â·|ρ^ί|ϊίί£&amp;ΐ^ΗϋΐΕ0^ =âi»ifàÈ!^âÊ:a-11/()21,159 szánté egyesült államokbeli Ähadalmi bejelentés (a siRNS-székveada kotnplementer a BEQ, 10 NoJfr gaagpeagu oguauggac Vv‘k\ene?ávun es a 11/349,473 számú eg)esüli. államokbeh szabadalmi bejelentés (a SEQ ID No. 1 szerinti szekvencia 3Ô23-3727, tptkleoiidja alkotta régióhoz iótovlo siR\8~ekoi: s r tel? téli érj a
Egy másik megvalósítási tnód szériát a találmány szerinti nanorészeéskék terápiás hatóanyagai magukban fegteiásk rák kezelésére alkalmazható RNS-ekeí, példái?! amiszensz roRNS-ekct és .mlkroRNS-eket. Rák kezelésére terápiás hatóanyagkér?t alkalmazható snikroRNS~re példa a Nature 435 (7043): K28-8.33; Nature 435 (7043): 839-843; és Napáé 435 (7043?; 134-838 irodain?! helyei? leltárt ENS-ek. AIk a imazás kezelés? elj átósolban
Egyes r?tégvaíósMsl módok szerit?? az Itt ismeóetett targetálí részeoskék alkalmazhatók betegség, rertdellenesséi és/vagy állapot egy vágy lóláb tünetének vagy jéíiemztgéPk kezelésére, esilíagMsirm javítására, könnyítésére, megjelenésének késleltetésére, progressziójának gátlására, súlyosságának csökkentésére és/vagy eioíbrdulásának csökkentesére, Egyes megvalósítási módok szerint a targetált részecskék alkalmazhatók rák és/vagy ráksejtek kezelésére. Bizonyos megvalósítási módok szerint a targetált részecskék alkalmazhatók bármely rák kezelésére, ahoíZESMA ëxpresszâMdtk a ráksejtek íelszmén vagy t?n?mr neovaszlmláturábán arra rászornló betegben, beleértve a prosztata-vagy prosztatától különböző szolid tumorok neovaszkulatómiát. A PSMA-vai kapcsolatos indikációk közé tartozó példák · a korlátozás szándéka nélkül ·· közé tartoznak a prosztatarák, nem kisseítes tüdőrák, kolorekiálís karemóma és gliobiasztóma. A „rák·' kifejezés i??agában foglalja a pre-maügnes és malignus rákokat; A. rákok közé tartoznak - de nem korlátozódnak ezekre a prosztatarák, gyomorrok, kolorekiálís rák. bőrrák, HÍ melanómák vagy alapsejles karc-mórnak. tüdőrák, rej- és nyaki rákok, bronelmafák, Imsoyálroirtgyrák, Itúgyhölyagrák, agy- vagy központi idegrendszeri rák, peri! ri#§: - áslegrendszen rák. nyeldcsôrâk, a szájUrcg vagy garat rákja, máj rák, vesézák,: heteák, epeúti rák, 'vékonybél vagy vakbél rákja, nyálrmrigyrák. pa izsmirigyrák:. meUékvt-aerák, oszteoszarkóma, kondroszarköma, hematológiai szövetek rákié, sth. Λ ko>s(.iítk t Vömül* oh\ i nov lom <* eb, t tu lem vi o u s lUvm (pi leuiémiasejtek) vagy sebeinek rákból származó xejtvonalak. A rák számos fizikai tünettel társítható. A rák tünetet általánosságban a tumor típusától és helyétől függnek', Λ tüdőrák pékiául köhögést, légszomjat és mellkasi fájdalmat, okozhat, míg a vasíagbéhák gyakran okoz. hasmenést, székrekedést és véres székletet. Néhány példái említve, a Következő pint tokot g\ukrán. .dulámsouvkiu társuiak sokféle rákkal· ílz, hidegrázás, éjsafa. Izzadáíg JÄtg|% nehézlégzés, sójyyaísziés, étvágytalanság, apprécias émelygés, hányás, hasmenés, vérszegénység, sárgaság, hepatomegália, véres köpet, üradtság, rossz közérzet, kognitív károsodás, depresszió, hormonális zavarok, íoentropémá, fájdalom, nem gyógyuló sebek, megnagyobbodott nyirokcsomók, perifériás ídéttropátla és szexuális dlsztunkeíó.
Ismertetésre kerti! eljárás rák (pl, prosztatarák) kezelésére szolgáló eljárás. Egyes megxaiosnási modoh \/cs ml ,λ rak k<./dcv> magában íoglalju itt ismerteteti targetáit részecskék terápiásán hatásos mennyiségének beadását arra rászoruló alanynak, olyan mennyiségben és annyi ideig, amely a kívánt eredmény elérésélez szükséges, Bizonyos megvalósítási módok szerint targetáit részecske „terápiásán hatásos mennyisége” az a mennyiség, amely hatásos rák egy vagy több tünetének vagy jellemzőiének kezdésére, csillapítására, javítására, skönoyllésére, megjelenésének késleltetésére, progressziójának falÉÉ^ ^%o®%fe«sÔkkeptésére és/vagy előfordulásának esökkentésére, isptertétésre kerül eljáms készítmény beadására rákban (pl. prosztataAban) szenvedi áíagyaáh. Egyes rnegválósítáái módok szerint aiazeeákékét:: égy alanynaik olyan mennyiségben és annyi liléig, amely a kívánt eredmény (azaz rák kezelése) eléréséhez szükséges. Bizonyos megválőstíási módok szerint tarptált risseeske ,derlmásan batisos mennyisége” az a mennyiség, amely hatásos rák egy vagy tÜÉ tlmeíének; vagy jellemzőjének kezelésére, csillapítására, javítására, könnyítésére:, megjelenésének késkdtelésére, progressziójának gátlására, súlyosságának csökkentésére és/vagy elő f< n'ú I ! I á sának c sokkon lésére. Λ terápiás protokollok magukban foglalják: taroméit részecske terápiásán hatásos mennyiségének beadását egészséges személynek (azúr olyan alanynak, aki rák semmilyen tinetét nem ppfátja és/vagy akinél púm- Äbi}* Például egészséges személyek „bntnúúláálhatók" targetált részecskével rák kifejlődése és/vagy rák iünutduek megjelenőbe e;kik kockázat esetén személyek (pl olyan páciensek, akiknek a családi történetében van rák, páciensek, akik rák kifejlődésével Összefüggő egy vagy több genetikai mutációt hordoznak, páciensek, akiket rák kifejlődésévé! Összefüggő genetikái polímorilzmus jellemez, páciensek, akiket rák küejlódésévél összefüggő virus fertőzött iíég, páciensek, akiknek szokásai és/vagy életmódja összellgg: rák ..kifejlődésével, síin) lényegébén a rák tüneteinek megjelenésével e gy idő ben If i. 4i; áfán belli, 24 dráhbelii vagy 12 étán beiül! kezdhetők, Természetesen ismertem rákos szentélyek haPsikor megkaphatják a találmány szerinti kezdést. Más megvajésitási módok szerint az Itt: ismerteted nánörészééákék alkálntaziáiók; msének* pl, prosztataráksejtek növekedésének gatlásáiu, Á. „ráksejtek növekedését gumija" vagy „táksepek növekedésének gát!ása<s kifejezés itt alkalmazva ráksejtek proli Nációjának és/vagy migrációjának bármely mértékű lassulására, ráksejtek prollférációjának és/vagy migrációjának megállására vagy ráksejtek ölesére vonatkozik, úgy, hogy a ráksejtek növekedésének mértéke kezeletlen kontroll ráksejtek megfigyelt vagy jósolt nö vekedési méríékéhéá képűt esökkónk A „gátolja a növekedést^ ki idézés utalhat rákos sejt vagy tumor méretének csökkenésére vagy eltűnésére, valamint snetasztázis-potenciáljának csökkenésére. Előnyősén egy ilyen gátlás a sejtes szinten csökkentheti páciensben rák melaszlázisának méretik megakadllyozhapa«· növekedését, csökkentheti az apessziviíásái vagy megakadályozhatja vagy gátolhatja rák metasztázisát. A szakember számos alkalmas indikátor bármelyike alapján meg tudja határozni, hogy a ráksejt növekedése gátolt-e. Ráksejt növékedésénék gátlását bizonyíthatja például a ráksejfeMmk a setteiklns bizonyos lázisában való nyugvása, pl a sejtciklus Ö2/M fázisában, Eáksejí növekedésének gátlását bizonyitbalja a ráksejt vagy tumor méretének közvetlen vagy közvetett mérése Is. 11 urnán rikhetegekben az ilyen méréseket általában ismeri képalkotó eljárások alkalmazásával végzik, pl. mágneses rezonancia. képalkotással, számítógépes axiáhs tomográfiával és Röntgen-sugarakkal. A .ráksejt növekedése ívsegkaíSrogbató Rözyerétten is* például: a Eeríngo knrtónQeorbríoüális antigén, prosziaísspeéiiküs antigén.: vagy têgyÂ; ;tàks#tnôvôkédéssel korreláló réispeéilkus műgémk szintjenek mérésével A ÂSëjt növekedésének gátlása általánosságban az alany meghosszahbodmf túlélésével iés/vágy javait egészségével és jólétével is korrelál
Gyógyszerészeti készítmények
Amint a leírásban alkalmazzak, a “gyógyszerészetíleg elfogadható hordozó'1 kifejezés nem: toxikus, inert szilárd, lélszüárd vagy folyékony töltőanyagot, hígítót, kapszulázó anyagot vagy Miímiyen típusú íbrnmlázásí segédanyagot jelent. Λ Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. by Gennaro, Mack Publishing, Hasion, Ha., 1995 gyógyszerészeti készítmények torom!ázására alkalmas különféle hordozókat és ezek előállítására szolgáló ismert e||árásökat tár fél. A. gyógyszerészetileg elfogadható hordozóként alkalmazható anyagok fildli közt íáítózUalg de nem kizárólag, a kővetkezők: cukrok, például laktóx, glükóz ős szacharóz; keményltók, például ItíMcákumlpyító és :lurppyakemónytiő; cellulóz és származékai, például nátrium-karboxhnetil-ce)lulóz. etil-cellulóz és eeliulóz-aeetát; porított tragakanta; maláta:; zselatint tálkám; .segédanyagok, például kakaóval és kúpviaszok; olajok, például mogyöfóréáj, gvapotmagolaj; sátrányolai; szezámolaj; olívaolaj; kukoríeaolaj os szójaolaj; gjikolok, például:propiiéuglikol; észterékj péidául etüfoléáf és eiRluUrét; agat; détefpnsel, például TWllhl'w 80; puíforanyagok, például magnézium-hidroxíd és alttmimumdudroxid; alginsav; pirogéumeuí<> vtz; izotom.o sooklat; Rhsger-ohlat; etilalkohol; es ids/ód ou der-öidatok; valamim egyéb nem toxikus, kompatíbilis kenőanyagok, például náttlutívdauri!·· szulfát és magnczlum-sziearát, valami ttt színezőanyagok, felszabadító szerek, hcyónószérék, édesítőszerek, ízesítő* és tliatosííószerek, tartósítószerek és amioxidánsok is jelen lehetnek a készítményben, a tónmdálást végző megítélése szerint. Ha a szűrés vag\ más végső sterilizációs eljárások nem megvalósíthatók, akkor a iormuiáeiokat: aszeptikus körülmények közöst állíthatjuk elő.
Az ismét feteJ i vóg\ szereke. kes/tím v ek beadhatók a páóieuattek báttnely, a szakterületen ismert módszerrel, beleértve az orális és pareoteráUs utakat M "páciens” kifejt1 zés a jelen leírásban az emberre, valamint nem-emberre vonatkozik, ideértve például az emlősöket, madarakat, hüllőket, kéteUueket és'halakat. Például a oemzeafoet lehet emlős (pékiául rágcsáld, egér, patkány, nyák majom, kutya, macska, főemlős vagy sertés), Bizonyos megvalósítási módoklsn a parente mik üt kívánatos, mivel: es;: elkerüli a helesatomiban: található enfosztőenzanékkél történő érintkezést Áz ilye« megvaiösiíási módok szerint à feteiméttpk beadhatók injekcióval (pl intravénás., szühkölán vagy h«m«mszkulá.ris, intrapcníoneáhs injekcióval), reUálisan, vaginálisa«, íopikálisan ípldául párok, krémek, kenőcsök vagy cseppek formájában^ vagy inhalálással mpray-k formájában).
Egy adott tnegválösMsi módban az ismerte tett nanorészeeskék szisztémásán, például Eé mlSzióval vagy: injekcióval adbátók hé: égy erre szoruló alanynak.
Injektálható készitnéuyek, példán! steril lujektâlhâîô vizes vagy olajos szuszpenziók az Ismert módon íormulálhatók megfelelő dtszpergálő vagy nedvesítő szerek és szttszpendulószerek: alkalmazásával. .1 steril InjekMlható készítmény lehet siet!! injektálható oldat, szosxpenxló vagy emulzió egy nem toxikus, parenteralisan dfogadlató hígltőszérben vagy oldószerben, például oldatként 1. Jfomáodiolhan, Az alkalmazható, elfogadható vivőanyagok és oldószerek közé tartozik a víz, Ringeooldaí, ttS,F., és az Izölóniás oálritun--klorld: oldat, lizen túlmenően, steril,, Diáit olajokat szokásosa« alkalmaznak oiílőszerlént vagy szuszpendáló közegként. Erre a célra Mrrnilye« enyhítő (bland), fixált olaj alkalmazható, ideértve a szintetikus mono·' vagy dlglioertdekei. Ezenkívül zsírsavakat, például olajsávat alkalmazóiak ifhskeíós készítmények: előállítására. Egy rnegvalősiásl módban a találmány szerinti konjugáíumot 1¾¾ CnfiV) nátriuas-karboxinmtíl-'eeinlőzt lS 0,1% (v/v) TWEEN'™* 80~t tartalmazó vivőfolyadékhan: szuszpendálj uk. Az Injektálható fortnuíúeiók sterilizálhatok 'például, baktériumot: visszatartó szőrön keresztüli szűréssel vagy sterilizáló szerek beépítésével steril szilárd: készőrnéhy ek formájában, amelyeket steril Vízben vagy más steril injektálható közegben lel lehet oldani vagy el lehet diszperiálrá a folhaszimlás előtt, A reklális vagy vaginába: beadásra szolgáló készítmények lehetnek kúpok, amelyek: előállílhatók: u: találmány szerinti konjugáwis megfelelő, nem. irritáló segédanyagokkal: vagy vivőanyagokkai például kakaóvajjal, piled len-glíkollal történő vagy kópviasszal történő keverésével, amelyek szobahőmérsékleten szilárd, de testhőmérsékleten folyadék âHapÂÉ;· Is ezért ;;a, vegblfben vagy ikilyelyiregbeo elolvadnak, Is; íeiszabadijáfc a kû^Sgâtumoh A gyógyszerészeti készítmény topikális vagy transzdermáiis adagolására szolgáló ÄzkfömÄ közé tartoznak a kenőcsök, paszták, krémek, testápoló krémek, gélek, porük. Oldatok, permetek ispráydi, Inháiáoáök vagy tapaszok, A tulálmápy szerinti küólugátüp^öt steril kötlöménvek között győgyszerészetileg dibgadháté hoibóziáPpggái és ánmnnyihen szükséges, bármilyen tartósítószerre! vagy plfbrrd összekeverj tik, Szemészeti ipmmlációk, íüleseppek és a szemeseppek szintén az oltalmi kőAdarioznak, A kenőcsök, /paszták, 'krémek és gélek a találmány szerinti: konj ugátinnök mellett tartalmazhatnak: segéianyalokat, például állati és növényi zsírokat, olajokat;, viaszöhai, paraíimokat, keményítőt, tragakantát, céllulózszánnazlkokat, poMeiMp-glikolüka|, szilikonokat, bemoniíokah kovasayak talknmot és elnCovdot e/ok kévéteket. \ transzdermáiis tapaszok /azzal a: további előnnyd rendelkeznek, hogy egy vegyiiét szabályozott szállítását hiztósitiák a testbe. Az ilyen dözisiórmakát előállíthatjuk a találminy szerinti Ronjugámraok /megfelelő közegben, történő oldásával vagy adagolásival, Abszorbeiőt fokozó szerek is alkalmazhatok a vegyüleí bőrön iSzíénő ájulásának növelésére, A sebesség szabályozható sehessegszabáíyozó membrán Mztoshásáyal yggy a találmány yzélbtl kotiPiltampk dlszpergll&amp;sávai polimer matéikban vagy /gélben, A porolt M ípébnetek az ísmértetétt kopiogáiumok meiiéii tartalmazhatnak segédanyagokat, példáéi laktőzt, talkumot, kovasavaí, aluminium^bliroxidok kaleimm szili kálókat és poiiamid porokat vagy ezek keverékeit, A permetek ttntálms#amak szokásos hajtóanyagokat, például klóMluor-szénhidrogénekeí Is,
Orálisan adagolva a nanorészeeskék kapszulázottak lehetnek, de nem szükségszerűen, Á szakterületen számos megfelelő kapszulázorendszer Ismert AMicroeapsules and Mábopartieles in Medicine find Pharmacy", edited by Douhrou., XI, CRC (hess, Boca Raton, 1992: Mathiosvitz and Langer j. Control. Release 5:13, l:9i;2yliath:iOwitZ: /et at, Reactive Poivmers 6:27\ AT, Vmhnmiu et al I Appi Rohmer Hu 755, N88, I inger Aee, Í heir Res ^ AgOoo, i sages ,C Co mob ih le tso óA'Aimm, Clinch e* ai, Chem. Rev, 99:3181,1999: Zhou et al, I, Control. Release 75:27, 2001; és Hanes et ni. ftasau Biotechnoi. 6:^89,1995y A konjugátutnok biológiailag lebomló polimer vttgy ii|pszómáihárt lih&amp;ôïêk .kapaukázva, A Mélégtatlag leiAmlo mikrogömbök előállításúban alkalmazható természetes és Iliül polimerek példái közé tartoznak a kővetkezők: szénhidrátok, például ai ginét, cellulóz:, poiihidroxialkanoátok, ptjliamidok, préiíoszíázének, polipropilfumarátok, poliélerek, póliaeetáiok* poli oianoskrt iátok, Molómaiiag lebomió poliumtánok, polihatfmnitok, polianhidridek, pdlffidrodlsavak, pbli(orto-éséidrel:} és egyéb blPlogliilag iebörnló poliészterek, idpoázőma előállításiban alMmaiható üpldék plliit közé tartoznak á következők: foszlbtidiï^e^ öletek, például fe^yflglk^^, fesztetldilkolie, íoszfatidüszerm, foszíátldlletanolamm, szingoíipíduk, eerebrozidok; &amp;
Az prlls adagolásra alkalmas: gyógyszpészeti készumëpyçk leheljek:: Ibiyekpoyak zagy szilardlk. A találmány szerinti: készítmények orális Magolására alkalmas ::ld|yékony döztsíbrmák köze tartoznak a gyógyszerés/etiíeg eÄp&amp;«td emülzlok, mikmemnizlÓL oldatok, szuszpiriv.iók, szirupok és elíxirek, Λ kapszulázott vagy nem kapszulázott koftjngámmou kis ül a folyékony dózisformúk tartalmazhattak a árterületen szokásosan alkalmazott inert higitószerekei, plldáal vizet vagy egyéb oldószerekét, szöhdMIzáMszuóÁut és emuigéSlószérekcí, például etíbalkohólt izopopllmikoköip étih karbonátot, etlbaeetstot, pogilén-glikolt, 13-'kimlén> giikoli, iö»ié£tlArm.amtílok. olajokat (különösen ippteég**. 1ltó ImbgyoftK kukorica-, esirtm olivan, rkinum és szezámolaj), glicerint, tetraiidrotnAribalkohoIt, polktíléu-gHkolokat és szorbitáu zsirsavdszterdt és ezek keverékeit. Az inert higftószerek mellett az orális készítmények tartalmazhatnak továbbá adjuvansokat, nedvesiioszereket, emulgeáló és szuszpendálo szereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és illatosító szereket. A leírás szerimi értelemben az ’Adnnáns" kiíck/e^ bármely olyan vegyületre utal amely az immunválasz nem specifikus modulátora. Bizonyos megvalósítási módokban az adjuváns Immunválaszt stimulál, BármIlyen: ailnyina alkalmazható, Nagyszámú adjuváns vegyülat ismert a szakirodalomban (AIIÄt:.ÖpkliA,ÄÄ. Ó23Ad, idői; Oukeiess et ak Annu. Rev. Immunol. 6:251-28 U 99i; és Phillips et ai. Vaccine ÍdtÍ5:Í-1:58yi:§Í2).
Az orális adagolásra szolgáló szilárd dózislormák közé tartoznak a kapszulák, tabletták, pirulák, porok #: granulátumul:. Az ilyen szilárd dózis hantákban a kapszulázott vagy nem kapszulázott konjugálum legalább egy inert, gyógyuzetéB/etileg díbgadhaié segédanyaggal vagy ylybappggal, például mmuun-ehráUal vagy dikalemmAszMttal és/vagy (¾} töltőanyagokkal vagy extenderekkel például keményítők, láktóz, szacharóz, glükóz, marót, és kovasav, (b) kötőanyagokkal, mint például karboximeiilcelíulöz. iiiglíiátok,... zssiaÉh*. polIÂtlptetliéinofts·:: szaolpiz és akáeia; (ej mévéát&amp;mmMíM, például glicerin: iá) szétesést elősegítő szerekkel, például agar-agar, köleium-kárhönát, burgonya'· vagy tápiókakeménydö, alglosav, Mzoityos oldást késleltető szerekkel, pékiául paraffin, (Γ) abszorpciót gyorsító szerekkel* példánk kvaiemer anunőmumvegyületek, (g) ncdvesitöszerekfcel mim fiidM eedbálkollol és glieertm'mimosztearli' {h|. ahszórbeneekkel, például kaolin és bentoruí agyág; 4$ (!) síkoáiiőszemkkek például talldmp kaleinm'-szteafái, magoéziunvszíeamt, szilárd: oolieiítén-gilkolok, náiduníAuíríkszuÜáí cs ezek keverékeivel l«i* A kapzulák, tabletták és pirulák esetében a dózisibuna tartalmazhat pni&amp;ranyagokatm llasoaló tlpusu; szilárd: készítmények alkalmazhatók lágy és kemény töltött zselatin: kapszulák töltőanyagaként olyan segédanyagokat alkalmazva, miül a iaksóz vagy a tejcukor, valamint a: nagy mólékulaíömegő pobctilÉAglikolök és Pasoolok, A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák: és granulátumuk szilárd: dózislórmJí eiöáltíttmíok bevonatokkal és !u|p!ksi, mim bélben oldódó bevonatok és egyéb, a gyógyszerészeti Ibrtuuláclóktörületén isinert bevonatok.: nyilvánvaló, hogy a PSMAmblzmt részecske pontos dózisát az egyes orvos választja, tekintettel a kezelendő betegre, általaiban á dózist és az adagolást ügy állítja be, hogy a PSMA-célzott részecske hatásos mennyiségét biztosítsa a kezelendő páciens szántára. Λ leirés szerinti értelemben a PShd Λ-célzott részecske "hatásos mennyisége" a kívánt MÄglÄ -^ÉMsáte $z«Mgp;.monny&amp;lpe vonatkozik, A szakember számára: nyilvánvaló, begy a PSMA-eélzott részecske hatásos mennyisége változhat olyan tényezőktől blggöén, mint a kívánt biológiai végpont, a szállítandó gyógyszer, a célszövet, az adagolás média, stb. Például a rákellenes gyógyszert tartalmazó PSMA-eélzötl részecské bátásos mennyisége az a mennyiség léhet, amely a tumor méretének kívánt mértékben történd csökkentesét eredményezi egy kívánt iuötartam alatt, lovápbí: figyelembe vehető tényezők köze tartozik a betegség súlyossága; a kezdendő páciens kora, sólya és neme; táplálkozás, az adagolás ideje es gyakorisága; gyógyszer kotublnáeióky makelőlrzékéttyscg; esáoleranélu/vilasz a terápiára. Αχ ïsme*Meit nanorésadcskék fomntlázhatók #xi|egpe'g formába az adagolás tnegkőpoyitése és u dózis egységessége érdekében. Λ '‘dődsegység fonsan kifejezés a Mtà&amp;hm. a Panorészeeske fizikailag diszkrét egységére vonatkozik, amely niegféléló a kezelendő páciensnek. Ez azonban égy értendő, hogy: a jelen találmány szedőd készítmények teljes *g$i. fdte^lê t- kezelőorvos határozza meg a megfelelő orvosi, megítélés kemtóben. Minden nonomszseske esetében a terápiásán hatásos dózis kezdetben becsülhető vagy sej itenyé vetési vizsgálatokban vagy álisimodeiieken, általában egéren, nyálakon, kutyákon vagy sertéseken. Az áilarmodellt a kívánatos koncéntráelotartomány és beadási útvonal elérésére is felhasználják. Ez az információ eznlán hasznos dózisok és beadási útvonalak meghatározására használ ható embereknél A nanorészecskék terápiás hatékonysága és toxloinisa standard gyógyszerészeti eljárásokkal határozható meg sejnenyésze lekben vagy kísérleti állatokban, pl. £1½ (adózis terápiásán hatásos a populáció 50%-ában) Is 11.½ (a dózis halálos a populáció 50%-ára). A toxikus hatásoknak a terápiás hatásokra vonatkozó dózisaránya a terápiás index., és kifejezhető IjÚsg/lDstt aráimként. Bizonyos: megvalósítási modokhan használhatók lelteinek nap terápiás Indexeket mutató gyógyszerészeti készítmények. À sej deny ésxeí-vizsgáiatokbói és az állatkísérletekből nyert adótok felhasználhatok humán felhasztfelásm szolgáló dózis-tárton alny megállapítására. À font említett Msztimények bármelyike alkalmazható készletekben, adott esetben instrnkeiókkáh htenelyik ismerteted készítménynek a beadására, a leni leírt bármely alkalmas technikával, például orálisan, intravénásán, pumpával vagy beültethető szállítóeszközzel: vagy a gyógyszer-szállítás egyéb ismert módján: keresztül. Az :!instrukciők!i meghatározhatják a promóció egy komponensét, és jellemzően írásbeli utasításokat tartálmaznak a találmány szerinti készítmények csomagolásán vagy áhhoz társítva.. Az instrukciók tartalmazhatnak bármilyen módon üztositotí bármilyen szóbeli vagy elektronikus utasítási is, A 'feászlefe jellemzően egy csom agol ást határoz meg, amely magában feglalja: az ismerteiéit készítmények bármelyikét vagy ezek kombinációját és -M 'i»sörukci'ó|a^j5#: magában foglalhatja az ismerteteti keszliményi és 'b^mely'ö!ytó&amp;ftó|ú::tóstmk.c!:ót. is, amely a készítményhez kapcsolódóan biztosított oly módon, hogy klinikai szakember egyértelműen felismeri., hogy áx trfeirnkeíókai a megbatározott készitménybez kell társítani.
Avr. Ismertetett készletek tartalmazhatnak egy vagy több tartályt Is, amely a fentiekben tsnmrtetett készítményt és egyéb összetevőket tartalmazlak Λ késztetek néhány esetben tartalmazhatnak továbbá utesitásekst az ismertetett készítmények keverésére, hígítlsára ésfvagy beadására. A készletek iáóalmazÉatnak egy vagy tiki oldószerrel, felületaktív anyaggal, taríósltészerrd és/vagy higíiószerrel tol. normál sooldat (0.9% NaC!) vagy S% dexíróz) töltött egyéb tartályokat, valamint: tartályokat az összetevők keverésére, hígítására vagy keadagnlásirá egy mintába vagy egy ilyen kezelést igénylő betegnek. A késztet készítményei bármilyen alkalmas formában biztosíthatok, példán! folyékony oldatokként vagy szárított porokként!. Üa a biztosított készítmény száraz pók a készítmény feloldható: megfelelő oldószer hozzáadásával amely szintén: biztosított lebet, Megvalósítási módokban, ahol a készítmény felyékony fermait: atkaimazznk, &amp; folyékony forma lehet koncentrált vagy felhasználásra kész. Az oldószer a nanorészeeskétől és az alkahnazási vagy beadási módtól |tgg, A: gyógyszerkészítményekhez alkalmas oldószerek jól ismertek, példáid á korábban leírtak:,: és a szakirodalomban, modellezésre: állnak. Az oldószer a rteUOiészecákéíól és az alkalmazási vagy beadási mödíól logg- A találmány Ismerteti továbbá a nano részecskék bánnelyikénék adagolásának: promóeiéják Bigzsoyos megvatésMsi módokban az ismorteteti egy vagy több készltményi különböző betegségeknek, mint pl, az ismerteted betegségeknek a jelen találmány szerinti kistitmények: bárntelyike beadásán keresztül történő megelőzésére vagy kezelésére pfomóíáijuk, A "promóció"' kifejezés leírás szerinti: értelmében magában fegíaba az üzleti tevékenység valamennyi eljárásai például az oktatási módszereket, kórházi és egyéb klinikai oktatásokat, gyógyszeripar tevékenységét, beleértve a gyégyszörészöh értékesítési, valamint bármilyen reklámozást; vagy egyéb: promöeiós tevékenységei, beleértve az írásbeli, szóbeli és elektronikus: kommunifeáelét bármilyen fermábau, amelyek kapesolodnâkâklstnertëtett kdszltmétyekhez,. A következő példák a jelen találmány bizonyos megvalósítási módjait Ulusztrálják, de nem; mntaf ik be a találmány teljes körét, Példák A találmányt a; továbbiakban a követező példákkal szemlélteink, A példák; nem tekintendők további kot!átozásoa.k.
iuMdmMegliM
5 g (10,67 mmol) kiindulási anyagot ídoIdoUenk 150 mi vízmentes DMk-ben, Bhhe?. M oldathoz ailíl-bromidot (6,3 mk TI mmoi) és I? 19,67 .mrnoí) adtunk: A reakciót 2 órán 4#rfp#t kmrebeiuk és az. oldószert «|;iiyöÍítomik: a nyers anyagot feloldottuk AcöEóben és lltO^val mostuk sendegéS: fi·!: eléréséig. A mmm dMsl szárunuuk MgSOb-tal (vkmétkés) és bepótoltuk, és így SJS g: (95%) anyagot kapíunk. (VRK. CH:02:MeOH 20:1 elegyben, M - 0,9, kiindulási vegyület IMI ,, eidhlyás nlbbidrinnei és UV lénnyel.)
A vegulk't (5 d- g ;(!j * manói * UECVKn r-o mh kelőit oldataivá ho'/nadmok El^NM-r (2(5ntk (119 moly A tökeiét szubanömérsékleten kevertoitük 40 percig, 4¾ oldószert .MÄöiltölÄ és a vegyölutet oszlop kromatográíiávd {He.xámAeOH 3;2) tisztitötibk, ss tgy 2i6 g>Dt (90/6¾ kapunké (¥lííC CHjCij’.MeOh 10:1 ősegében, &amp;.ΐΗ3|4* eiohóasnmhidrinnd (a \eg\űlel Ma s/mnd rendelkezik d Ot-AMB o Ói l„ Ab) Mlld à 5,95-5,8$ (m, lib -CílC/CIbk 5,36-5.24 (m. 2H. -CllCHC/l), 4,62-4,60 (m, 311 -
Cj^CHOfe, N//Roch 3,46 CG 4 K C/i/Lys)}, 3,114407 (ni, 211 C//A3H8ock 1.79 (bs. 2Î1 NT b K 1,794,43 (m, 6H, 3C/l(i.ys)}. 1,43 (s, 9¾ Bue),
BMlil-glutamâtt 3,96 g, 15 mmol) és tnfbssgèn (1,47 g. 4,95 mrmtli Clll/b-vei (1.43 ml) készült kevert oldatához -78 '"CNôn CH/éh-hen (28 ml) oldott Ei*N-î (6,4 ml, 46 mmöl) adtunk. .A reakeíóelegye! hagytuk szobahőmérsékletre melegedni es mástél óráig ksvertettük. A üzmszâmœék (2ß g, 9)39 mmol) CH.?C1>-os (36 mh oldatát ezután >78 *<>on hozzáadtok és a reakciót szotóöroérsékletejt kevertetihk 12 óráit keresztük Az oldatot CIlOA-ve! hígítottuk, kötszer mostuk vízzel, MgSCA (vízmentes) lelett száritottttk, ás oszlopkrotualográüúval (Hexán:AcOEt 3: !—>2: í ~*AcOEt) tisztítottuk és így 4 gmí (82%) kaptunk tVRK. Cl-isQyMeOII 20:1 elegyben RJ':::0,3, előhívás nmhkirinnel), M l-NMR (CRCI.c 3(10 MHz.) 6 5.97-5,84 ím, 3H, 3-CIi>C//CH2g 5,50 (bt, 2H, 2N//orea), 5,36-5,20 Cm, 6H, 3-C1 l2a iC/i-*}, 4,8i (bs, Hl N//Boc), 4,68-4,40 (m, 8H, 3-C/ACHCH7, €//í Ly$). C'./7(glu)).. 3,09-3,05 (m, 211 C//3NHBoc), 2,52-2,39 ím, 2H, CfKgíu.)), 2,25-2,14 és '2,02-1,92 (2m, 211 CáMglu.)), 1,87-1,64 (m, 4M, 2Cíl(Lys)}, 151-1,35 (m, 211 CilíLys}), 1,44 (s, 9! k Hoc).
A vegyidet (4 go l42:m?nof):: % RAon TFA-i {9 ml) adtunk. A I órán keresztül. Az: oldószert:
vákuum alatt és így 4J g~ot (kvamuabv) kaptunk. (VR.K CRCh.MeOll 20:1 elegveben Rl-0,1. JohAás oiohídrinod). HAMR *01X1 u 300 MH/) 6 6,27-mló (2d. 211, 2h?/urea), 1%-5.K2 (τη, 311, 3<36£WCH2), 5.35-5,20 (m, » 3-CílCíie/6X 4.61-4.55 (ra, 6R 3-(76(11(1½). 4,46-4.41 (m. 211 €6(lys), C7/(glu)>. 2,09 (m, 2 HL. C/^NHBoc), 2J6 (m, 2R C/ACglu.).}. 2,23-211 és 2,014.88 12m, 211 CHCglu,}), 1J84.6? (m. 411 2C/6íLys)). 1,45 <m, 2R C/Atlys)).
A vcgyölet (2 g, 3,6 mrnol) DMF-íel (vízmentes) (62 ml) készült oldatához argon alatt ifeiPPlnb-e) (0,7g, 0,6 mmol) és naulbiiní (5,4 ml, 69,7 romol) adtunk O^-un, A reakciót szobahomersékleten keverteu.uk 1 órán keresztül A/, oldószert eltávolítottul, a nyerstermékei kétszer mostuk CRCg-vel majd felöltöttük Rllhen, Ehhez; .m oldathoz NaöH hígított oldatát (0,0! N) adtuk addig, umig a ρϊ-1 nagyon bázikus test. Az oldószert csökkentett nyomásost eltávolítottak, A szilárd anyagot ismét. mostuk (IBCb-vek AcÖBt-tel és MeOil-Cj 1>C1> (1:1) elegyével feloldottuk ibO-hen és semlegesítettük Amberíit IR420 H" gyantával Az oldószert, elpárologtattuk és a vcgyüktet leválasztottuk MeOH-iai, es igy 1 g (X?«o> Ül.lt kapátok 11 \\1R illtl 300 MHz) 64,0? (mglll C//(Lys), C//(gtu)l ? 9K (nt. 211 C76H1), 2,fe <m, 2R C76(glu }}, 2,08-2,00 tm, !H. C/6feiu)), i,0,3-1.oO un. >11 CAfeglu ), 2(77,-6 t 70, };4i (m, 2H ('//.-{Lys'O. h-meg *ΓΜ): 3?0,-Γ? [M t HJ, 342,42 [M ; Na+j, .ÍJfejda: Kís.moMMUuöm^^
lercskedel mi lbrgalorg&amp;$n e térhető m m {{}s25« mmpl) kMiidulàsi m^ agot oldottunk id 3 mi DMF~ben (vízmentes), Ebhez iix oldalhoz allil-ht'ormdoi {150 μ!< 1,72 mmol) és 117.3 K-aí (41 mg, 0,3 mmol) adum;>;. Λ reakció? kevertetiük 1 órán keresőül a/ oldószert cltávolííoituk, a nyersterméket feloldottuk AcöEt-ben, és mostuk FbO-zd semleges pií eléréséig, A szerves fázist Mg80.<-tal (vízmentes) szárítottuk és beparohuk és így 130 mg-ot (93%) kaptunk, (VRK ClhClpMeOH 20; 1 Hegyben Rf«Q,9, kiindulási vegyidét IMI, ddhívás mMúnnmú és ÜV fénnyel }.*Η-Ν MR (CDCU, 300 MHz; '6 7,81-73)5 (1211 aromások), 6,81 (bs, IH, N/iFmoeg 5,93-5,81 Pu, ill -ClfcOÄCHj). 5,35-5,24 (ni 211, -ΟΗΑΙβ?), 5,0(1 (bd, HL NZ/hock 4,01-4,53 (m, 5H, -C/ACBCil·, C/l(Hnoc), C/Típheala.», 4,28 (1, LM, C7/(Fmoe.0, 3,12-278 (m, 211 C/Z^pheala.), 1,44 (s, 9H. Boe)<
Λ vegyület (120 mg, 0,221 mmoí) száraz CN-Cirvc! (2 mi) kész® oldaÄsz 0%7en TFA-i (.1 mi) adtunk, A reakciói, szobahőmérsékleten keverteitük 1 érán keresztül Az oldószert vákuum alatt eltávölítöituk, vizet adtunk hozzá és újra eliávolítottttfe, Oí-MCM adtunk hozzá és újra eltávolítoituk a teljes szárazság eléréséig, és így 120 mg-ot (kvantitatív) kaptunk, (VRK. CHbC&amp;MeOH 20:1 elegyben Rt'~0, !, előhívás ninhidrinnel Is U¥ lennyel), *H-NMR íCDCH, 300 MHz) I 7,80-7,00 (13H, aromások. N//Fmoc}, 1,90-5,71 Cm, Hl, -ClRC/riE}. 5.35-5,19 mt. 3tl -UH 11(77, K/fbom, 4,70-4,40 (2m, Síi -C^CHCfH, C/?2(Fmoc), (7í(pheaia.}), 4,20 (i, 1H, 17Z(lunoe)K 144-UH «pu 211, €//4pl:caku).
Dialiü-gl utamat (110 mg, 0,42 mmol) és triloszgén (43 mg, 0,14 mmol) CllClj-ve! 0 mi) készült kevert oldatához -78°C-on EtjN (180 μ!, 1,3 mmo!) ClbCb-hen (0,8 mi) készült #liatát adtuk. .4. reakeióelegyet hagytuk ázahahőmésséktetra malegedül és 1,5 érán keresztül kevertettük, Λ feuilaiunin származékát (140 mg, 0,251 mmol) CilCb 0 m!) Is Eískl pl pl, 0,5 mmol) oldatában ezután hozzáadtak ~7P£-on, Is a reákmét szohahdmifsékletert kevertettük 12 órán keresztül Az ölli)t hígítottuk CkigCkrvel, mostuk kétszer hhö-zel, szárítottuk IvigSCh (vízmentes) Selett és osztopkromatográfiával (I lexáruAeÖRt 3:1) tisztítottuk és Így 100 mg (57%) anyagot kaptunk (VRK Ci'bCbrMeOH 20; 1 elegyhen ÍliMM* eioluyas;Ähidrinnel és UV ieunyol). !l|#Ä (CDCln 300 MHzs p 3j0~6,9l (13H, aromások, NMhnoe), $M~$ßZ (m, III, 3~ CH2C//CH2), 5.54 tbd, 111 MMttea) ,5,43-5,19 (m, Hi UMmml 4ß&amp;~ 4,7S tm, lM, C.//ipheala,)), 4,67-4,50 (nt, 911, 3-C/7sCnClb. Cfi^Fmoc), C//(gIu,)>, 4,2t (1 Mi Cá^Pütüd)), 3,05 (d, 2H, C/l(pheala.)), 2,53-2,33 (m, 2H, C/i>(giu.)), 2,25-2,1! és 1,98- ! ,80 (2m,2!l,CM>(glu.)).
A kiindulási anyag (60 mg. 0,086 mrnoi) CHgCN-lel (I ml) készült oldatához Bt.:;NH-t (1, nü, 10 mmol) adtunk. À reakciót szobahőmérsékleten levédettük 40 percig. Az ollóséért eltivöMtolnk le a vegytletet esziopkrómatográfiával (üexámAcOHt 2:1) tisztítottuk, és: Így 35 mg p53á| anyagét kaptunk. (VRK. CHRIuMeOH 10;! ele|yéheu i«,l MthduiàiiA'e^iÛÆ^f^lkfS./ÂhivàsrntnhkMnnel (a vegyük** lila szinnel rendelkezik) és m íénnpl). ((1)¾ 300 MHz) 5 6.85 és 6,5$ (2d, 411 aromásoki, 5,94-5,32 (m, 311. 3~as:C/7CHb}„ 5,56 (hd, ÍR, N//ureu), 5.44-5,18 (m, 7H, 3-CnjCHC/A, N//urea). 4-,79-4,72 ím, iliCÍipeab,}), 4*63-4,49 (m, 7Π, 3-0/7471¾¾ Gí%|u<}V 3.64 (bs, 2H, Ni/·.}, 1,(0-2,89 <m, 211. C/&amp;pheafa,}), 2,49-2,31 p, 2Ä e/&amp;(gltk.)|.%2^. 2,09 és 17)14,78 (2m, 2H, CZ/yglu.)).
A vegyidet (50 mg, 0,105 mrnoi) DMF-íel (vízmentes, 1,5 ml) készül? oldatához argon alatt IMiPPivAi··! (21 mg, 0,018 romol) és morfoHnt (154 μΙ, 1,77 mmol) autóik O-Ckon, â reakciót sxohalt&amp;mérsckíetób kéverteitük í árán keresőink Az oldószer? éhávetitotmk, A. nyersanyagot Cï-bCb-vei mostuk kétszer êà Möfdőtínk MyD»ben. Bbbez az ölda&amp;jz NaOI-l hígított (0,01 N) oldatát adagolb.sk, arnig u pl ! nagyon bázikus Í9Ó Az oldószert csökkentett nyoniÉmo eltávoMtoítuk, a szilárd anyagot ismét mostuk CH;C 1 rkel, AeöBt·--te! és MeOB-OI CCb U:U elegyével, feloldottuk IGO-ban és semlegesünk AmberMt IR-12Í) )4'*' gyantává!, Az oldószert elpárologtattuk: és a vegyülétet levilas4ottnk MeÖbl-vai és így 25 mg (6751.) ílU-et kaptunk, M-l-NMR (1>4): 30(1 MHz) δ 7,08 és 6,79 (2d, 411, aromások), 4,2! (m, 1H, (///(pheaia.)}, 3,90 (in, 10, C//(glu.)), 2,99 es 2,82 (2dű, 2H, C//i;(pheala.}), 2,22-2,1 ! (m, 11, C%(glu.)), 2,05-1,70 (2m, 214, C/BCgln.)}. i3í> NMR (1>>0, 75 MHz) à 176.8, 174,5. 173,9 (3 COO), 153,3 (NBCöNB), 138,8 (IHN-C(Ph}), 124,$, .122.,9, 110,9 (aromások), 51,3 (01(pheala,)), 49,8 (0!(glu.l), 31M ((fkbCphealá.)), 2Í,4 Is 23,6 (2CHrgin. 0. Máss ül: 354,19 ÍM + ΙΓ), 376,23 IM tNs'], A találmány szeriíUl nanoréstmeskék eldiilMsának nem korlátozó példája előállítható az 1B ábrán látható szintézis eljárással, ahol a ilgandum például 01,1 vagy G 1,2. A GL2, karlamli alapé FSMA inhibitort, amely szabad ammoesoporttal rendelkezik a PSMA kötődés szempontjából nem kritikus régióban, kereskedelmileg elérhető Boc-l4\e(4NII!bnoc)--()14 és diaiul-gháamiosav kiindulási: anyagokból szintetizáljuk az 1, foixamaUnan Lökne u|í,mí obiaméban. \/ analóg1 (i N''<* '^ahad temuarikut fearboKÍksofornaí rendelkező PkuA-PKG dibloU kvpvlí&amp;mrki'* kapcsoljuk a szokásos kooiugáéléS: |dmla alkalmazásával:, például vizoldbátó iikaroool műd .IsÄ*. éS :N·' bidroxiszukeimmid alkalmazásán keresztül, A nanorészegskes nanopreeipitáeiuvst képződnék: &amp; :;poM?uér %»dbm koiriugátumoí feloldjuk: vízzel elegyedd ;»v:és py#szödlea egy »ft Mtoanyaggal együtt a részecskék MszívOUasának követéséért lovábbi nem ftmkefona ligáit polimert épiilMiíldk be a Ügandutn bőiken sűrűségének modulálására, A polimor oldatot vizes fôzisbap dlszpergálluK és a kapott részecskékét s/ttmssel gyűjtjük. A részecskék szánthatok vagy azonnal in vitro sejt felszívódásra vagy m vívó prosztataíumor elleni aktivitásra lobéi vizsgálni
I, folyamatábra Λ fentiekben ismertetett elbírás alkalmazásával 'különféle ccispccüîkus lopakodó nánörészeesMket lehet eloállitam, mint például. PECbet, PLÁ4. vagy PLÇitM* a fent um teteti kuné ο anu<> wieset es UH t pv <*t ' t ‘ trta n am uanorászeeskéket. Az dkészftheiö naru (részecskék meghatározott példáit az alábbi táblázat mutatja be.
1·.......BÛda:......BMÏMèmsÉÆ.......kis molekulád......tifeMi:.....i&amp;yög......gSPBWttai meilâlt kűÍ.ödésefTe|v4l^ '@:LlX'gl«^m^M-p»|feo4ènî}aïaTÙn alapú) és GL2 (glutamínsav/lmn alapú) felülethez kötött Hganéttmokkal i^ö'délkeiö'nanorcszecskék (NP-GLI, NP-GÍ..2) nagy mennyiségű PSMA-t expresszáló LNCap sejtek által történő kötődését és felvételéi vizsgáltuk nept&amp;r kontrollként csupasz Pl.GA-PKö nanorészeeskéklélMpp| történő összehasonlítással, és pozitív kontrollkén! 'ámin-végü A10 pros/tuta-speciftkus membrán antigén (PSMA) aptatnpri (Apt) hordoz» NP~kkal (NP-Àpt) történő Összehasonlítással. A/ NP-GL1, NP-Calk2, MP, és MPAfá LhlOap sejtek és kts mennyiségű PSMA-i exptesszáió PC3 sejtek áltál felvételét ii^iétó&amp;ftiftöttökyés így értékeltük az NP-GL1, ΜΡ~ϋΡ2 specifikus PSMA médiáit kötÖiését/Mvételét
Felhasznált auyniök
Pl G aiblokkkoimhnuí (50 mg mi lör/sekiat \OVhenK Apuiméról mgOnl); gintammsavXmilalanmaia|#1ipodum (Sl.Ií: gln^mmv/ikin)ύφ&amp;%ββ&amp;ΐ8ΐ (Gí,2); PDCJICI (Pierce Biotech); SultbNHS (Fierce Biotech), ibszínt puffer fiziológiás sóoldat, PBB (Sigma); Bxálo .puffer·. frissen készített 4% formaldehid oldat PBS-hen; hlökkölo oldat: Bissen:készített \% B5A oldat. FBS-ben; blokktrió és permeabiiizáíó· oldat; trisscn kos: mou 0,1 intőn \;0t> hlokholo oldatban Xtc'm N>* falkudm öUmlc NBD Lob'- term tlc\monon), D\P (AgntO 0! un m' \ com dock, (Vector 1 u0\\ körönt lakk.
Nauorésaccske előállítás
Nano-leválasztisos (nanogreélpltáclós) eljárással FLOA-PHCHX'^M diblokk kopolirnerelen alapuló nanorészecslíéleí íáliltötíunk eiil A GÍ.J-4, GUÈ-1 és AjpM kovalensen kötöttük a. nunorészceske PEG korona karhönsavOáns végé hoz vizes PBS-szuszpenzióban, A GÍ..L GL2 és az Apt NP-khez ílirténo. feoMohllióPidgáláSá a PEG fea^PPsayáilncvégéuek EDC/NHS aktiválásán* és az végcsöportők GI.Ioo, "0172-én és hppm·. léve amin ámketóscsopottíal történő teagllíatásátt alapul az alábbleljámsi felhasználva: .fL{M#BG~C€|p -üitóoMátóh-p^ nü5 5(1 mgrtnl oldat aeétonitrilben) aeetonitrillél hígítottunk,. Így 6 ml 10 mg/mi diblokk oldatot kaptunk. NIMá-küSeszterint (600 μΚ 1 mg/ral oldat DMPietf} adtunk a fenti diblokk oldathoz, és az elegye! cseppenként hozzáadtuk 12 tnl kevertetert kmmemesheU vízhez ( 18 MO), Az eredményül kapott NP-szuszpen/.íöt nyitott edényben hagytuk kevered«1 (400 rpm) egy elszívóban 2 érán át, imitd ezt követően uittaszurésae! tisztftörtuk, ipmbas^iösltntí eellulöz álapá Amieon-szirők (MWG0 5000 1M) alkalmazásival a maradék aeétomírik DMF és nem kapszulázott lIliXaiábMsk szerinti eítávöiitisáM. Az MB-szuszpenzíöt (16 ml) négy egyenlő részletben négy 15 rnbes Antieon: céntiitga szumcÄe vittök át és 250-400 pire kéij^ö^áiyfe:ip|10|g' % II petpfe A. kuneemrálí szuszpenziókat Dl vízzel (5 ml) highoUuk és hasonlóan koncentráltuk (mindegyikei 200-300 μΐ-rep mielőtt steril PBSdjeu (mindegyiket 1,5 ml-ben) újra feloldottuk.
Az így kapott négy iOmg/mi NF szuszpenziót ezi követően ä köveikezöképpn kezeltek;
Felületen kötött iargetálé ligandum nélküli NP Jbrmuláoiót (MP, 10 mg/ml NP~ smtszpeuzM) MsznilíuA a lentiek közül további kezelés nélkül 100 μΙ/iyuk Nl'M alkalmaztunk a sejt általi felvétel vizsgálatában,
Az NP-GLI és NP-GL2 Ibrmuláeiokat úgy állítottuk elő, bogy a Pltü-korona karbonsav terminálisát FIX'MIS (I 9 mg mh 212 mgmtk 2u ekvivalens a £%H~ra nézve) I mi steril PBS~sel készült oldalával aktiválmk IS percen át: szobÉÖn^t'sIkikieit, majd ezt köveiben GL1 ·( és Gl/2-t kapcsoltunk (I ml stértl IBS :í0»dM I# Pg/Ml és 2J mghni) a nem rcagah EDC 2-merkaptoetunullal történő <2.8 μΙ, A ekvivalens az BDOre nézve) kvencselése (3 pere) után. Az. NP-GU-t és NP-GL2--1 14-szeresére koncentráltul: ulíraszüréssel majd ezt követően steal PBS-sd <9 mg/ml NP-szuszpenzito mindegyikei;: újra lélolííntttik. MII μ hlyük Nf-Gi.l-t és NP'GL2*t alkalmaztunk a sejt általi iclvétel vlásgálallban,
Az NP-Apt formuláéiul egy egyedenyes MX.7NHS (75 ing é 45 mg. 20{t ekvivalens a €Udi--ra nézve) aktiválással és Apl-kapcsolassal (150 pg Api.) állítottuk elei majd oszd lőttük 15-szeres kohéentrálássai és újradíszpergálással Dl Hu M>en (luimmszor) ulémszürést alkalmazva Amién« eerüníygasziíbtt |MW€Ö $000 1¾. A végkonéénitatumöi ÍM mi steril PBÍ4>cn <9 mg/ml NF-szuszpénzfo} ijm leloliottuk,. és 100 μί/lyak NP~Api-t alkalmaztunk a sejt általi felvétel vizsgálatban. NP Myélei és testés 0, nap -30000 sejt/íyuk mennyiséget vittünk tel | lyukú kamrás tenycszíőleraezre. Ha a sejtek ΚΙ 6 éra elteltével egészségesnek fczptlak, végrehígíoöttk m NP kötési és lilvételi protokóllí, inkuhâlîuk (összesen -24 ára), lehetővé téve a smtëknek. iiogy kttapdjanak és ösztÖi|aríák: a monomtegnek ^IOÄ-ban összefüggőnek kei· lenuim 1, nap
Tenyésztőiemé/ elrendezés: 4 állapot.
il .A7. összes lyukban levő tápközegei 300 μ| friss uipközeggol helyetiesbettök, amelyet kiegészítettünk 10 % FBö-scl lyukanként .100 td/ivuk NPnudator (500 pg NP/lyuk) PBS-bén.adágölmnk. A icmcNcndeme/ehet 30 percig 3" 'Too inkul'alíuk, es PBS'\e[ 3X Óvatosan pusmk, A sebeket frissen készített fixáló pulYcrrel fixáltuk 30 percig szobabönrérsékleten, tnajd PBS-sel óvatosan 2X I percig mostuk. A »egekéi, ínkuhálmk ai briskrime'permen010/elé puffonoí I őrun úr - a«>,-j$<vnmrseUoten. h zulun a ou leket Ari'^u ftror 568 loílordtoBel ruegiesreiil a blnkkulôrpermeabiitzâlo pufferten szoOalrŐnrfeéklelcn I diáig, ma|d Pitivel nanauk 3X S percig, óvatos rázás mellett 100 μ! PAP Dt (0,1 nig/míi adagoltunk lyukanként, és 13 percen át szobahőmérsékleten ínkubátiuk, majd FBS-sel 3X mostuk. 1 csepp Vectashleld-et adnmk lyukanként, és a tenyésxtőlemezákai; üveg tédölentózze! szereltük tol A tédolemezt tiszta körömlakkal lezártuk, ' "rirkat V no V Au au n\, at s *Λ ember rilikreuxkegen öcs *ok tu v\cl ygs ors^ trk Ke or\jo>'knp '.gipriyo^ \. wepe Uk mrdy 60X olajrnrmerzïôs objekt ívvel voll felszerel ve. Az. intenzitás az. NBD és az. Alexa esetében HBVra, a DA.PI esetén pedig i%ua volt állítva. Az expozíciós Idő 0,05 másodpere volt a P API esetében, 1 másodperc az NBD esetében és 0,5 másodperre az Alexa esetében. A Aépékel 0,5 gnons lépésekben, vettül. tel a z tengely menüin 70 részre osztva. Az összes képet egyesítettük és Soíiworxaíkalnrazósávai delunnmlyÉtuk jÇépnailzts A íektnlgozás után a 4. ábrán látható képeket kaptuk. Ezek a képek a kísérleti körülmények közötti különbségeket mulatják* A zöld szín a nanorészeeskék: élbbiyczkedékéitnulatjm a vörös foltok a dioszkdelonban található aktint és a kék lobok otuíaljáfc a magot. A, zöldi tol t dőtbfdtdáéa az Nl^lllfili-iBllOaP lyukban azt jelzi bogy a Clb hatékonyan kötődik à FgMAshoz és az íMIaOIJí: ioapórészeeskékotm övnek könnyem. felveszik. te NF lyukakban a szignifikáns zbid festés hiánya azt jdvd, hogy nem endocitáijáic.á· sejk# a ffsi^kékeí nem spécitlkus módon, 5- példa: amütfl réteggel, kapszulázott ecfspeclOkus nanotezeeske
AmMI üteggel kapszulázott cékpeeifikus aapöíÉszeeskékei m alábbi eljárással áílitbatunk ef§> Amint -azt ferdébb omldeddk,: az amliil réteg esökkeotheti a víz behatolását a nanorészeeskékbe, ezáltal fokozva a hatóanyag kanszalázási hatékonyságot és lassíthatja a hatóanyag-felszabadulást. || AmOO! réteg; Mirjiak ki i|) ml leeitin szójababot (MF Biomedfcalspbl® Ι-8|0~ί|4" 0530, www.mpimgom} egy <*gloveboxte?ao egy 20 mt-es szci.m.illációs fiolába és okijuk fel 10 ml HA) -t 4% HtOll-bam Is így 1 mg / ml oldatot kapunk. 2) Nem fluoreszcens polimer: Ménünk ki 6 mg PLGA-észier terminális polimert l'DURKCÍ Corporation (205)-020-0025, ! ,Á€TP.L® felszívódó polimerek; 50:50 ^4:tp&amp;Âki^*gliô!id)j észter íernAÉUáji taMmfety: 0,10 -1),04 dl/g 1 IFI F ben; tárolás < -10 ° C-on kristályok formájában. Nedvesség érzékeny. Nyitás a palack felmelegedése után] egy „giovehox*',-ban 7 mi-es szcintilláekSs fiolába. Adjunk hozzá 0,6 ml ACN-t a |0 nig/ml 3) DSPK-PEG-GMIÍ; Mérjünk ki 10 mg FECM (Avani# Polar üpíds, Inc.; xpff-w.avami lipids.com; 1.2-dtsztearj«l-sn-glicerO'3~ft>szibetanoltmn{t-N- jmetoxiípo!iefilénglikol}2000] (antmóniumsó) 880I20P; MW: 2805,54] egy ...glovebox"-ban egy 10 mi-es s/cintil.láei.ós fiolába. Adjunk hozzá'1Ûmi 444 végső koncentrációhoz. Vortexszeí keverj0k.
Protokoll (5 mg-os, 5 mg-'mi-es FI..GA sarasok készítése)’"NF sarzs; 1 i Újad leyerék: mindegyik elkészítése 7 ml szémfjliaeiós fiolában a; hpM oldat:
2) kevesóbábi; hozzáadása és kevtalefés; 3} PI,OA oldatok s/eto$zîam " mbes s/ontsUectm fmUkfet hl ΡΙ,ΟΑ óidat:
a. Vortexelés: 4) a lipid keverék melegítése 610 C-on, ···· 3~4 petéig; II iPkklA ho&amp;madásá eseppnkánk a lipidek melegítése közben: 6) Vortex 3 percig; 7) 1 ml: 1)1 H20 hoiÄdisaeseppePkePk kevertetés. (össz-térfogai.: 4 ml); 8) ke vertelés 2 órán át nyitott kapakkal szóhahó?neméklétén; 9) áthelyezni a dialízis kazettába (PIERCE Slkie~A-Ly/.er ÍOK MWCO Dialysis Cassettes) 3 órára tOOOsszemg HAMsa»; 10) a diaimis puffer cseréié; | éráitái 2 éránál és 3 éránál; 1 i) dialízis alatt 5 térfogad "'Tween 80 puffer (TÖÖ ml) elkészítése a naoorésaecske fagyasztásához 0,5 tértbgat% Tween 80-nak 12) az Andean csövek elokésziiése/dínkézése; 13) äiailkls niárt nirdávétel (1,0 rng) a méret és zeta potenciál méréaekhím; 14) \mieon s/uro { VettconAi déve-la Ütmed 10K Cat /k UFC8 010 06) alkalmazása ·- kx eenírnugolásm 4000 rpnt-en 10 percen áh hogy I ifelMîtès-FBS- sei; 15) I J.) ntg nnotövétel minden sarasból, és méret és /eta potenciál mérése; 16) 33) mg piinta midden sarzsbél egpeádmf csövekbe; 1?) lóvéén hozzáadás 0.5 térfogat%-ig épp-csövekhez minden egyes sarashoz; 18) a esövefeigyorsÉgyaszfe és fagyasztóba helyezés.

Claims (4)

Szabadakra igénypontok
1. Vegyülep amely a kővetkező szerkezetté! rendelkezik:
és eaaationterei, szlereoizometvy rotamerei tamomereL diasztereornerei vagy racemátjai,. ahol az NM> csoport poüeliién-glikolhoz kovalensen kapcsok.
2. Λ.Ζ U igénypont szerinti vegyidet. amely a következő szerkezettel rendelkezik:
ahol π értéke I-1ÖÖ 000.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyidet amely a következő szerkézéitől rendelkezik:
ahol. » értéke 20--1720- 4A'c£Yük't a kömkezök közül választva;
allai, m éso értéke egymástól függetlenül Ö, 1., 2 vagy 3; p értéke 0 vagy ! : R\ RR l4 és Rÿ Jelentése egymást©! átggeilentll a kővetkezők alkattá csoportból válasziöti: szubsztituáh vagy sztíbszlttuálatlan alkll, szabszfititálí vagy sznbsztitnálatlan azrl és ezek bármely kombinációját és E} jelentése H vagy CkR, és ahol R? és R<* jelentése alkllesopwk Es jelentése észter vagy amid kOiőesöporí, X ~~ (1-1 molfrakciô» V « 0-0,5 molífakcíó, X~Y - 204 720, és Z - 25-453. '$. A 4. igénypont szerint! vegyület, ahol a vegyülei a következők közül választott:
aboi R; és Rs jelentése aikilesopon. ils jelentésé észter vagy aniM kőíőesopórk X :a· (54 molirakció, Y ~ 0-0.5 moltfakció.
>4 y - 20-1720, és Z -- 25-455.
HUE13162789A 2007-09-28 2008-03-31 Rákos sejt célzása nanorészecskék alkalmazásával HUE034775T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97619707P 2007-09-28 2007-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE034775T2 true HUE034775T2 (hu) 2018-02-28

Family

ID=39808707

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE13162789A HUE034775T2 (hu) 2007-09-28 2008-03-31 Rákos sejt célzása nanorészecskék alkalmazásával
HUE13162786A HUE035101T2 (hu) 2007-09-28 2008-03-31 Ráksejtek célzása nanorészecskék alkalmazásával

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE13162786A HUE035101T2 (hu) 2007-09-28 2008-03-31 Ráksejtek célzása nanorészecskék alkalmazásával

Country Status (13)

Country Link
US (9) US8246968B2 (hu)
EP (4) EP2644594B1 (hu)
JP (3) JP5410434B2 (hu)
AT (1) ATE530169T1 (hu)
CA (2) CA2891005A1 (hu)
DK (2) DK2644192T3 (hu)
EA (1) EA023175B1 (hu)
ES (4) ES2647538T3 (hu)
HU (2) HUE034775T2 (hu)
PL (2) PL2644192T3 (hu)
PT (3) PT2644192T (hu)
SI (2) SI2644594T1 (hu)
WO (1) WO2008121949A1 (hu)

Families Citing this family (293)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011903D0 (en) * 2000-05-18 2000-07-05 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US9492400B2 (en) * 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
JP2009534309A (ja) * 2006-03-31 2009-09-24 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 治療剤の標的化送達のためのシステム
US20110052697A1 (en) * 2006-05-17 2011-03-03 Gwangju Institute Of Science & Technology Aptamer-Directed Drug Delivery
WO2007150030A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008019142A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
CN101511348B (zh) * 2006-08-30 2012-04-18 国立大学法人九州大学 含有包封他汀类之纳米颗粒的药物组合物
US8168661B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8168662B1 (en) 2006-11-06 2012-05-01 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8173686B2 (en) 2006-11-06 2012-05-08 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US8178564B2 (en) * 2006-11-06 2012-05-15 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Use of picoplatin to treat colorectal cancer
US20100303723A1 (en) * 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
US20110033528A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Stabilized picoplatin oral dosage form
WO2008124632A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
EP2921482B1 (en) * 2007-06-26 2018-09-05 The Johns Hopkins University Labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
TW200916094A (en) * 2007-06-27 2009-04-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Stabilized picoplatin dosage form
US20100260832A1 (en) * 2007-06-27 2010-10-14 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for ovarian cancer
CN101809024A (zh) * 2007-07-16 2010-08-18 铂雅制药公司 吡铂的口服制剂
US9193763B2 (en) 2007-08-17 2015-11-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
EP2644594B1 (en) * 2007-09-28 2017-08-23 Pfizer Inc Cancer Cell Targeting Using Nanoparticles
AU2008314647B2 (en) 2007-10-12 2013-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
WO2009070302A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (psma) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
US20110053879A1 (en) * 2008-02-08 2011-03-03 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Picoplatin and amrubicin to treat lung cancer
US8034396B2 (en) * 2008-04-01 2011-10-11 Tyco Healthcare Group Lp Bioadhesive composition formed using click chemistry
US9393295B2 (en) * 2008-04-28 2016-07-19 Novartis Ag Nanoparticles for use in pharmaceutical compositions
EP2309991B1 (en) * 2008-06-16 2019-03-06 Pfizer Inc Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same
WO2010005726A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
ES2462090T5 (es) * 2008-06-16 2017-07-12 Pfizer Inc. Nanopartículas poliméricas cargadas de fármaco y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
CN107382846B (zh) 2008-08-01 2021-07-06 约翰.霍普金斯大学 Psma-结合剂及其用途
US9265747B2 (en) 2008-08-26 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Platinum (IV) complexes for use in dual mode pharmaceutical therapy
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
WO2010047765A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Massachussetts Institute Of Technology Nanostructures for drug delivery
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
US8846096B2 (en) * 2008-12-12 2014-09-30 Creighton University Nanoparticles and methods of use
JP2012512175A (ja) * 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
EP2210584A1 (en) * 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
CA2753179A1 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same by extrusion
EP2398583B1 (en) 2009-02-21 2020-12-23 Sofradim Production Apparatus and method of reacting polymers passing through metal ion matrix to produce injectable medical devices
EP2398519A2 (en) 2009-02-21 2011-12-28 Sofradim Production Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers
US8663689B2 (en) * 2009-02-21 2014-03-04 Sofradim Production Functionalized adhesive medical gel
US9523159B2 (en) 2009-02-21 2016-12-20 Covidien Lp Crosslinked fibers and method of making same using UV radiation
US8535477B2 (en) * 2009-02-21 2013-09-17 Sofradim Production Medical devices incorporating functional adhesives
US9375699B2 (en) 2009-02-21 2016-06-28 Sofradim Production Apparatus and method of reacting polymers by exposure to UV radiation to produce injectable medical devices
CA2753188A1 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Tyco Healthcare Group Lp Medical devices having activated surfaces
CA2753173C (en) 2009-02-21 2017-05-30 Sofradim Production Medical devices with an activated coating
US8968733B2 (en) * 2009-02-21 2015-03-03 Sofradim Production Functionalized surgical adhesives
US8877170B2 (en) * 2009-02-21 2014-11-04 Sofradim Production Medical device with inflammatory response-reducing coating
CA2753189A1 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Nadya Belcheva Medical devices having activated surfaces
US8512728B2 (en) 2009-02-21 2013-08-20 Sofradim Production Method of forming a medical device on biological tissue
EP2398845B1 (en) 2009-02-21 2017-12-13 Sofradim Production Amphiphilic compounds and self-assembling compositions made therefrom
AU2010234916A1 (en) * 2009-03-30 2011-10-13 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
CN101536982B (zh) * 2009-04-27 2011-11-09 中国人民解放军第二军医大学 Trastuzumab修饰的包裹毒素蛋白的PEG化免疫脂质体及其制备与应用
US20120114710A1 (en) * 2009-05-18 2012-05-10 Lynn Kirkpatrick Carbon nanotubes complexed with multiple bioactive agents and methods related thereto
WO2011017297A2 (en) 2009-08-03 2011-02-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Biodegradable delivery system complexes for the delivery of bioactive compounds
US12083191B2 (en) 2009-10-19 2024-09-10 Case Western Reserve University Composition and methods for imaging cells
US20130115295A1 (en) * 2009-11-22 2013-05-09 Qiang Wang Rare Earth-Doped Up-Conversion Nanoparticles for Therapeutic and Diagnostic Applications
ES2721898T3 (es) 2009-12-11 2019-08-06 Pfizer Formulaciones estables para liofilizar partículas terapéuticas
JP5898627B2 (ja) * 2009-12-15 2016-04-06 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド エポチロンを含む治療用ポリマーナノ粒子ならびにそれを製造および使用する方法
EA201290499A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Композиции терапевтических полимерных наночастиц с высокой температурой стеклования и высокомолекулярными сополимерами
EA201290497A1 (ru) * 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие кортикостероиды, и способы получения таковых
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
EP2550031B1 (en) 2010-03-25 2015-08-19 Sofradim Production Medical devices incorporating functional adhesives
AU2011231246B2 (en) 2010-03-25 2015-05-21 Sofradim Production Surgical fasteners and methods for sealing wounds
WO2011133617A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nano-hybrid delivery system for sequential utilization of passive and active targeting
CN103002921A (zh) 2010-05-14 2013-03-27 马林克罗特有限公司 用于联合的光学成像和治疗的功能性交联纳米结构
CA2804263A1 (en) 2010-06-29 2012-01-12 Tyco Healthcare Group Lp Microwave-powered reactor and method for in situ forming implants
CA2804251A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Sofradim Production Medical device with predefined activated cellular integration
AU2011284449B2 (en) 2010-07-27 2015-07-23 Sofradim Production Polymeric fibers having tissue reactive members
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2012031205A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-polymer hybrid particles
CA2821992A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2629760A4 (en) * 2010-10-22 2014-04-02 Bind Therapeutics Inc THERAPEUTIC NANOPARTICLES CONTAINING COPOLYMERS OF HIGH MOLECULAR WEIGHT
WO2012059936A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Padma Venkitachalam Devarajan Pharmaceutical compositions for colloidal drug delivery
WO2013081720A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Ecosynthetix Ltd. Aptamer bioconjugate drug delivery device
CA2819240C (en) 2010-12-02 2021-06-15 Ecosynthetix Ltd. Aptamer bioconjugate drug delivery device
US10363309B2 (en) 2011-02-04 2019-07-30 Case Western Reserve University Targeted nanoparticle conjugates
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
WO2012166923A2 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Bind Biosciences Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US9034862B2 (en) 2011-06-21 2015-05-19 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for the treatment of cancer
US9605304B2 (en) * 2011-07-20 2017-03-28 The Hong Kong Polytechnic University Ultra-stable oligonucleotide-gold and-silver nanoparticle conjugates and method of their preparation
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US20150017245A1 (en) * 2011-09-22 2015-01-15 Bind Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
EP3492109B1 (en) 2011-10-03 2020-03-04 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
WO2013059634A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 inhibitors to reduce cartilage degradation
US9006199B2 (en) * 2011-11-14 2015-04-14 Silenseed Ltd. Methods and compositions for treating prostate cancer
JP2015501844A (ja) 2011-12-16 2015-01-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 修飾ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸組成物
AU2013243949A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
EP2833923A4 (en) 2012-04-02 2016-02-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9107904B2 (en) 2012-04-05 2015-08-18 Massachusetts Institute Of Technology Immunostimulatory compositions and methods of use thereof
US9597385B2 (en) 2012-04-23 2017-03-21 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
US8729286B2 (en) 2012-05-10 2014-05-20 Massachusetts Institute Of Technology Platinum compounds as treatment for cancers, and related methods, kits, and compositions
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
AU2013299641A1 (en) 2012-08-10 2015-03-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Drug delivery vehicle comprising conjugates between targeting polyamino acids and fatty acids
JP2014051478A (ja) * 2012-09-10 2014-03-20 Panasonic Corp 機能性物質、生体活性用薬剤及び機能性物質の生体内への浸透方法、並びに機能性物質放散装置及び空気清浄装置
BR112015005940A2 (pt) 2012-09-17 2017-07-04 Bind Therapeutics Inc processo para a preparação de nanopartículas terapêuticas
US9931410B2 (en) * 2012-10-09 2018-04-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nanoparticles for targeted delivery of multiple therapeutic agents and methods of use
US9801953B2 (en) 2012-10-15 2017-10-31 Emory University Nanoparticles carrying nucleic acid cassettes for expressing RNA
WO2014066002A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 The Johns Hopkins University Novel self-assembling drug amphiphiles and methods for synthesis and use
EA201890915A1 (ru) 2012-11-15 2018-09-28 Эндосайт, Инк. Конъюгаты для доставки лекарственных средств и способы лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими psma
LT2922554T (lt) 2012-11-26 2022-06-27 Modernatx, Inc. Terminaliai modifikuota rnr
WO2014106208A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Blend Therapeutics, Inc. Targeted conjugates encapsulated in particles and formulations thereof
EP2950785A4 (en) 2013-02-04 2016-09-21 Univ Notre Dame Du Lac NANOPARTICLE-drug delivery systems
EP2958596B1 (en) 2013-02-15 2019-12-04 Case Western Reserve University Psma ligands and uses thereof
US10207005B2 (en) 2013-02-15 2019-02-19 Case Western Reserve University Photodynamic therapy composition
US11975074B2 (en) 2013-02-15 2024-05-07 Case Western Reserve University Photodynamic therapy composition
WO2014131376A1 (en) * 2013-02-26 2014-09-04 Elmarco S.R.O. Electrospun nanofibers comprising pharmaceutically active agents
US9133225B2 (en) 2013-03-13 2015-09-15 Massachusetts Institute Of Technology Dual targeting anticancer agents
ES2898620T3 (es) 2013-03-14 2022-03-08 Regeneron Pharma Anticuerpos humanos contra GREM 1
EP2971010B1 (en) 2013-03-14 2020-06-10 ModernaTX, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
WO2014165679A1 (en) * 2013-04-03 2014-10-09 Allertein Therapeutics, Llc Novel nanoparticle compositions
US9593139B2 (en) 2013-04-05 2017-03-14 Massachusetts Institute Of Technology Compositions, methods, and kits comprising platinum compounds associated with a ligand comprising a targeting moiety
JP2016522213A (ja) * 2013-06-03 2016-07-28 ユニヴァーシティ オブ サザン カリフォルニアＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 目標の架橋多重膜リポソーム
US9775928B2 (en) 2013-06-18 2017-10-03 Covidien Lp Adhesive barbed filament
US10434194B2 (en) 2013-06-20 2019-10-08 Case Western Reserve University PSMA targeted nanobubbles for diagnostic and therapeutic applications
US9657094B2 (en) * 2013-06-24 2017-05-23 Colorado School Of Mines Biodegradable polymers for delivery of therapeutic agents
JP7019233B2 (ja) 2013-07-11 2022-02-15 モデルナティエックス インコーポレイテッド ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成ｓｇＲＮＡを含む組成物ならびに使用方法
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
DE202014011600U1 (de) 2013-10-18 2023-05-31 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts Markierte Inhibitoren des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA), deren Verwendung als bildgebende Mittel und pharmazeutische Wirkstoffe für die Behandlung von Prostatakrebs
US10542918B2 (en) 2013-10-23 2020-01-28 Verily Life Sciences Llc Modulation of a response signal to distinguish between analyte and background signals
US9636034B2 (en) 2013-10-23 2017-05-02 Verily Life Sciences Llc Non-invasive analyte detection system with modulation source
PL3068797T3 (pl) 2013-11-11 2020-06-29 Wake Forest University Health Sciences Konstrukty wielowalentnego celowania w nowotwory
WO2015073678A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
CA3236835A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Mina Therapeutics Limited C/ebp alpha short activating rna compositions and methods of use
JP6564369B2 (ja) 2013-12-09 2019-08-21 デュレクト コーポレイション 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法
CA2933579A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 University Of Massachusetts Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa)
EP3082760A1 (en) 2013-12-19 2016-10-26 Novartis AG LEPTIN mRNA COMPOSITIONS AND FORMULATIONS
EP3092254A4 (en) 2014-01-10 2017-09-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating her2 positive tumors
CA2938742A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Salk Institute For Biological Studies Increasing storage of vitamin a, vitamin d and/or lipids
PL3116547T3 (pl) 2014-03-14 2019-11-29 Pfizer Terapeutyczne nanocząstki zawierające środek terapeutyczny i sposoby ich wytwarzania i zastosowania
CN103861112B (zh) * 2014-03-25 2015-12-30 国家纳米科学中心 基于聚合物纳米粒子载体的药物组合物及其制备方法
US10138331B2 (en) * 2014-04-24 2018-11-27 Rensselaer Polytechnic Institute Matrix-free polymer nanocomposites and related products and methods thereof
US10278991B2 (en) 2014-05-14 2019-05-07 Targimmune Therapeutics Ag Polyethyleneimine polyethyleneglycol vectors
HRP20221536T1 (hr) 2014-06-25 2023-02-17 Acuitas Therapeutics Inc. Novi lipidi i formulacije lipidnih nanočestica za isporuku nukleinskih kiselina
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
DK3166976T3 (da) 2014-07-09 2022-04-11 Birdie Biopharmaceuticals Inc Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer
WO2016011226A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN104306332B (zh) * 2014-09-24 2017-02-15 东南大学 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用
US9968688B2 (en) 2014-11-12 2018-05-15 Verily Life Sciences Llc Shielded targeting agents, methods, and in vivo diagnostic system
WO2016081835A2 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 University Of Maryland, Baltimore Targeted structure-specific particulate delivery systems
US11045428B2 (en) 2014-11-21 2021-06-29 University Of Maryland, Baltimore Decreased adhesivity receptor-targeted nanoparticles for Fn14-positive tumors
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
US9861710B1 (en) 2015-01-16 2018-01-09 Verily Life Sciences Llc Composite particles, methods, and in vivo diagnostic system
WO2016145096A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 The Regents Of The University Of California Polymer-drug conjugates for combination anticancer therapy
US10758520B1 (en) 2015-05-20 2020-09-01 University Of South Florida Glutathione-coated nanoparticles for delivery of MKT-077 across the blood-brain barrier
CN115554399A (zh) 2015-05-31 2023-01-03 源生公司 用于免疫疗法的组合组合物
SI3313829T1 (sl) 2015-06-29 2024-09-30 Acuitas Therapeutics Inc. Lipidi in formulacije lipidnih nanodelcev za dostavo nukleinskih kislin
AU2016298210B2 (en) 2015-07-28 2021-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Implant compositions for the unidirectional delivery of therapeutic compounds to the brain
HUE057613T2 (hu) 2015-09-17 2022-05-28 Modernatx Inc Vegyületek és készítmények terápiás szerek intracelluláris bejuttatására
US20180273948A1 (en) * 2015-09-25 2018-09-27 Tarveda Therapeutics, Inc. RNAi CONJUGATES, PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF
NZ739770A (en) 2015-09-30 2019-07-26 Deutsches Krebsforsch 18f-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma) and their use as imaging agents for prostate cancer
US20170128592A1 (en) * 2015-10-01 2017-05-11 Indian Institute Of Technology, Bombay Targeted polymeric nano-complexes as drug delivery system
MX2018004916A (es) 2015-10-22 2019-07-04 Modernatx Inc Vacuna contra el virus de la influenza de amplio espectro.
SG11201803360UA (en) 2015-10-22 2018-05-30 Modernatx Inc Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv)
BR112018008090A2 (pt) 2015-10-22 2018-11-13 Modernatx Inc vacina de vírus do herpes simplex.
HUE059127T2 (hu) 2015-10-22 2022-10-28 Modernatx Inc Légúti vírusok elleni vakcinák
WO2017070613A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
WO2017070622A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Respiratory syncytial virus vaccine
CN113636947A (zh) 2015-10-28 2021-11-12 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
US20180271998A1 (en) 2015-12-04 2018-09-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Disulfide-stabilized fabs
DK3394030T3 (da) 2015-12-22 2022-03-28 Modernatx Inc Forbindelser og sammensætninger til intracellulær afgivelse af midler
DK3394093T3 (da) 2015-12-23 2022-04-19 Modernatx Inc Fremgangsmåder til anvendelse af ox40-ligand-kodende polynukleotider
US20190290656A1 (en) 2015-12-30 2019-09-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Pt(iv) prodrugs
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
WO2017120612A1 (en) 2016-01-10 2017-07-13 Modernatx, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
US11517539B2 (en) 2016-02-15 2022-12-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. IPA-3-loaded liposomes and methods of use thereof
WO2017147240A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Tarveda Therapeutics, Inc. Hsp90 targeted conjugates and particles and formulations thereof
WO2017177134A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 The Cleveland Clinic Foundation Nanoparticles for drug delivery to treat bone disease
WO2017192863A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 L.E.A.F. Holdings Group Llc Targeted liposomal gemcitabine compositions and methods thereof
JP6757061B2 (ja) * 2016-05-09 2020-09-16 東京都公立大学法人 ドラッグデリバリー用脂質単層被覆型ナノ粒子
US10300145B2 (en) 2016-07-15 2019-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Synthetic nanoparticles for delivery of immunomodulatory compounds
CN106176595B (zh) * 2016-08-31 2019-10-22 辰欣药业股份有限公司 一种更昔洛韦注射液及其制备工艺
EP3538067A1 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
TW202311284A (zh) 2017-01-03 2023-03-16 美商再生元醫藥公司 抗金黃色葡萄球菌溶血素ａ毒素之人類抗體
US11969506B2 (en) 2017-03-15 2024-04-30 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
CA3056133A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
FI3596041T3 (fi) 2017-03-15 2023-01-31 Yhdiste ja koostumuksia terapeuttisten aineiden antamiseen solun sisään
WO2018175273A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 The Regents Of The University Of Michigan Erg targeted therapy
US10369230B2 (en) 2017-04-06 2019-08-06 National Guard Health Affairs Sustained release of a therapeutic agent from PLA-PEG-PLA nanoparticles for cancer therapy
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AU2018256877B2 (en) 2017-04-28 2022-06-02 Acuitas Therapeutics, Inc. Novel carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
EP3625345B1 (en) 2017-05-18 2023-05-24 ModernaTX, Inc. Modified messenger rna comprising functional rna elements
EP3625246A1 (en) 2017-05-18 2020-03-25 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
US20200268666A1 (en) 2017-06-14 2020-08-27 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding coagulation factor viii
WO2018232120A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
US11786607B2 (en) 2017-06-15 2023-10-17 Modernatx, Inc. RNA formulations
HUE053929T2 (hu) * 2017-06-22 2021-07-28 Snbioscience Inc Dupla maghéjszerkezettel rendelkezõ, oldhatatlan kamptotecin-vegyületet tartalmazó részecske és gyógyszerkészítmény és módszer ugyanennek az elõállítására
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
US11612563B2 (en) 2017-07-17 2023-03-28 Medincell Pharmaceutical composition
WO2019046809A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Modernatx, Inc. METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
CA3075205A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use
EP3470056B1 (en) * 2017-10-16 2022-04-27 Medtronic Vascular Inc. Therapeutic nanoparticles for treating vascular diseases
RU2669937C1 (ru) * 2017-10-17 2018-10-17 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Фармацевтическая противоопухолевая композиция паклитаксела с гистоном Н1.3 в качестве носителя и способ получения композиции
EP3714048A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of urea cycle disorders
MA50802A (fr) 2017-11-22 2020-09-30 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour des sous-unités alpha et bêta de propionyl-coa carboxylase pour le traitement de l'acidémie propionique
JP7423521B2 (ja) 2017-11-22 2024-01-29 モダーナティエックス・インコーポレイテッド フェニルケトン尿症の治療用のフェニルアラニンヒドロキシラーゼをコードするポリヌクレオチド
EP3735270A1 (en) 2018-01-05 2020-11-11 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding anti-chikungunya virus antibodies
EP3765007A4 (en) * 2018-03-15 2021-12-15 Atossa Therapeutics, Inc. IN SITU METHODS FOR INDUCING AN IMMUNE REACTION
WO2019183633A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Case Western Reserve Univeristy Psma targeted conjugate compounds and uses thereof
KR20200135963A (ko) 2018-03-28 2020-12-04 그린마크 바이오메디컬 인코포레이티드 포스페이트 가교된 전분 나노입자 및 치과 치료
US20210023219A1 (en) * 2018-04-06 2021-01-28 North Carolina State University Cell assembly-mediated delivery of checkpoint inhibitors for cancer immunotherapy
EP3773745A1 (en) 2018-04-11 2021-02-17 ModernaTX, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements
EP4242307A3 (en) 2018-04-12 2023-12-27 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
AU2019257680A1 (en) * 2018-04-23 2020-12-03 Tesio Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation for local delivery of CDK9 inhibitors
JP2021523151A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ホスホレックス、インコーポレイテッド 負の表面電荷を有するマイクロ粒子及びナノ粒子
MA52709A (fr) 2018-05-23 2021-03-31 Modernatx Inc Administration d'adn
WO2020023390A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
EA201800477A1 (ru) * 2018-08-28 2020-02-28 Ооо "Нпк Альфа-Онкотехнологии" Препарат для лечения онкологических заболеваний
MA53545A (fr) 2018-09-02 2021-07-14 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour l'acyl-coa déshydrogénase à très longue chaîne pour le traitement de l'insuffisance en acyl-coa déshydrogénase à très longue chaîne
CN113164561A (zh) 2018-09-13 2021-07-23 摩登纳特斯有限公司 用于治疗糖原贮积病的编码葡萄糖-6-磷酸酶的多核苷酸
WO2020056155A2 (en) 2018-09-13 2020-03-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex e1-alpha, e1-beta, and e2 subunits for the treatment of maple syrup urine disease
CA3112398A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
EP3852728B1 (en) 2018-09-20 2024-09-18 ModernaTX, Inc. Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof
EP3856233A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
JP2022517554A (ja) * 2018-12-31 2022-03-09 サン－ゴバン パフォーマンス プラスティックス コーポレイション 分解性担体を収容する容器
MX2021008358A (es) 2019-01-11 2021-09-30 Acuitas Therapeutics Inc Lipidos para la administracion de agentes activos en nanoparticulas lipidicas.
US20220096663A1 (en) * 2019-01-18 2022-03-31 Case Western Reserve University Psma ligand targeted compounds and uses thereof
US20220211740A1 (en) 2019-04-12 2022-07-07 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
EP3965797A1 (en) 2019-05-08 2022-03-16 AstraZeneca AB Compositions for skin and wounds and methods of use thereof
EP3983436A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to bone morphogenetic protein 6
US20220251577A1 (en) 2019-06-24 2022-08-11 Modernatx, Inc. Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof
US20220387628A1 (en) 2019-06-24 2022-12-08 Modernatx, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements and uses thereof
US11066355B2 (en) 2019-09-19 2021-07-20 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
AU2020352552A1 (en) 2019-09-23 2022-03-17 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hepatocyte nuclear factor 4-alpha (HNF4α) gene expression
AU2020355000A1 (en) 2019-09-23 2022-03-17 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein B (APOB) gene expression
CA3163503A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Onselex Pharmaceuticals, Inc. Polyphosphazene drug carriers
US20230093147A1 (en) * 2020-03-09 2023-03-23 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
JP2023517326A (ja) 2020-03-11 2023-04-25 オメガ セラピューティクス， インコーポレイテッド フォークヘッドボックスｐ３（ｆｏｘｐ３）遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法
WO2021247507A1 (en) 2020-06-01 2021-12-09 Modernatx, Inc. Phenylalanine hydroxylase variants and uses thereof
CA3181680A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 University Of Rochester Encoding and expression of ace-trnas
US11976019B2 (en) 2020-07-16 2024-05-07 Acuitas Therapeutics, Inc. Cationic lipids for use in lipid nanoparticles
JP2023544201A (ja) 2020-10-08 2023-10-20 ターグイミューン セラピューティクス アクチエンゲゼルシャフト がんを処置するための免疫療法
AU2021377895A1 (en) 2020-11-13 2023-06-15 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
US20240082294A1 (en) * 2021-01-06 2024-03-14 Florida Atlantic University Board Of Trustees Cancer treatment regimen using anti-parasitic compounds and gut microbiome modulating agents
WO2022159875A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pdgf-b antibodies and mehods of use for treating pulmonary arterial hypertension (pah)
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
WO2022204380A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof
JP2024512026A (ja) 2021-03-24 2024-03-18 モデルナティエックス インコーポレイテッド オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の治療を目的とした脂質ナノ粒子及びオルニチントランスカルバミラーゼをコードするポリヌクレオチド
US20240207374A1 (en) 2021-03-24 2024-06-27 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof
WO2022204369A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia
US20240207444A1 (en) 2021-03-24 2024-06-27 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof
JP2024511092A (ja) 2021-03-26 2024-03-12 ミナ セラピューティクス リミテッド ＴＭＥＭ１７３ｓａＲＮＡ組成物及び使用方法
WO2022240806A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Modernatx, Inc. Non-viral delivery of dna for prolonged polypeptide expression in vivo
EP4355882A2 (en) 2021-06-15 2024-04-24 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression
WO2022271776A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
WO2023056044A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease
WO2023059809A2 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 The Regents Of The University Of California Methods and agents for prevention of viral proliferation
WO2023079142A2 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
EP4429654A1 (en) 2021-11-09 2024-09-18 Case Western Reserve University Psma targeted conjugate compounds and uses thereof
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023150753A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 University Of Rochester Optimized sequences for enhanced trna expression or/and nonsense mutation suppression
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
WO2023177904A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Modernatx, Inc. Sterile filtration of lipid nanoparticles and filtration analysis thereof for biological applications
WO2023183909A2 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia
WO2023196399A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding argininosuccinate lyase for the treatment of argininosuccinic aciduria
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
TW202412818A (zh) 2022-07-26 2024-04-01 美商現代公司 用於暫時控制表現之經工程化多核苷酸
WO2024044147A1 (en) 2022-08-23 2024-02-29 Modernatx, Inc. Methods for purification of ionizable lipids
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024100046A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2024100040A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Psma-targeting linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2024100044A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Polyplexes of nucleic acids and targeted conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol
CN115844822B (zh) * 2022-11-23 2024-05-14 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种口服载药胶束组合物及其制备方法
WO2024118866A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof
WO2024130158A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding extended serum half-life interleukin-22 for the treatment of metabolic disease
WO2024134199A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Mina Therapeutics Limited Chemically modified sarna compositions and methods of use
WO2024178172A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 University Of Rochester Agents and methods for making closed-end dna thread molecules
WO2024182301A2 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase (galt) for the treatment of galactosemia
WO2024197033A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of heart failure
WO2024206126A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Cd16-binding antibodies and uses thereof
WO2024206329A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Nucleic acid molecules encoding bi-specific secreted engagers and uses thereof

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2115904A (en) 1934-10-04 1938-05-03 Carborundum Co Curved abrasive fabric
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5759830A (en) 1986-11-20 1998-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
EP0693924B2 (en) 1993-02-22 2008-04-09 Abraxis BioScience, Inc. Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5665382A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
US6902743B1 (en) 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
FR2742357B1 (fr) 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7205437B2 (en) 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
ATE298343T1 (de) * 1999-04-28 2005-07-15 Univ Georgetown Ligande für metabotropische glutamat-rezeptoren
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
CA2321321A1 (en) 1999-09-30 2001-03-30 Isotis B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US6716597B2 (en) * 2000-04-03 2004-04-06 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products for regulating cell motility
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
CN1230418C (zh) 2000-08-24 2005-12-07 田纳西大学研究公司 选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
US20030232792A1 (en) 2000-08-24 2003-12-18 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7253210B2 (en) 2002-10-15 2007-08-07 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20020173495A1 (en) 2000-08-24 2002-11-21 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
KR100418916B1 (ko) 2000-11-28 2004-02-14 한국과학기술원 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
WO2002044321A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Rna interference mediating small rna molecules
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
CA2436408A1 (en) 2001-02-07 2002-12-12 Beth Israel Deaconess Medical Center Modified psma ligands and uses related thereto
US20030022868A1 (en) 2001-06-25 2003-01-30 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2452399C (en) 2001-07-02 2013-08-13 Oriental Yeast Co., Ltd. A process for preparing nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (nadp)
US20060004042A1 (en) 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
EP1450766B1 (fr) 2001-10-10 2015-04-22 Pierre Fabre Medicament Microspheres biodegradables a liberation prolongee et leur procede de preparation
US7879317B2 (en) * 2001-10-18 2011-02-01 Samyang Corporation Polymeric micelle compositions with improved stability and methods of making thereof
WO2003057670A2 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Inc. Indoles as naaladase inhibitors
SI1472541T1 (sl) * 2002-01-10 2010-12-31 Univ Johns Hopkins Prikazovalni agensi in postopek prikazovanja naaladase ali psma
EP1432724A4 (en) 2002-02-20 2006-02-01 Sirna Therapeutics Inc RNA inhibition mediated inhibition of MAP KINASE GENES
US20030232013A1 (en) 2002-02-22 2003-12-18 Gary Sieckman Therapeutic and diagnostic targeting of cancers cells with tumor homing peptides
US7344700B2 (en) 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2006506318A (ja) 2002-02-28 2006-02-23 ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション ハロアセトアミド若しくはアジ化物置換化合物及びその使用方法
US7705182B2 (en) 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2003227147A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Universite De Montreal Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
TW200407280A (en) 2002-06-17 2004-05-16 Univ Tennessee Res Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7741371B2 (en) 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7767803B2 (en) * 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
US20040087810A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
MXPA05007536A (es) 2003-01-13 2005-10-20 Gtx Inc Sintesis a gran escala de moduladores de receptor de androgeno selectivos.
US20040167103A1 (en) 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
US6841547B2 (en) * 2003-02-28 2005-01-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshevia University Method for decreasing low density lipoprotein
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20050256071A1 (en) * 2003-07-15 2005-11-17 California Institute Of Technology Inhibitor nucleic acids
US7362068B2 (en) 2003-07-23 2008-04-22 Asmo Co., Ltd. Closing member control system
WO2005040247A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Samyang Corporation Polymeric composition for drug delivery
US7846412B2 (en) * 2003-12-22 2010-12-07 Emory University Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof
US20070053845A1 (en) * 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
EP1768998A2 (en) 2004-04-27 2007-04-04 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a 2-arylpropyl moiety
US20080124400A1 (en) 2004-06-24 2008-05-29 Angiotech International Ag Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent
US7534448B2 (en) * 2004-07-01 2009-05-19 Yale University Methods of treatment with drug loaded polymeric materials
US20060258628A1 (en) 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
CA2590768A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of mll-af4 and uses thereof
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
EP1902014A2 (en) 2005-07-11 2008-03-26 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
CA2623293A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Shimon Benita Nanoparticles for targeted delivery of active agents
JP2009534309A (ja) 2006-03-31 2009-09-24 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 治療剤の標的化送達のためのシステム
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080057102A1 (en) 2006-08-21 2008-03-06 Wouter Roorda Methods of manufacturing medical devices for controlled drug release
HUE039199T2 (hu) * 2006-11-08 2018-12-28 Molecular Insight Pharm Inc Glutaminsav heterodimerjei
WO2008124632A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
EP2644594B1 (en) 2007-09-28 2017-08-23 Pfizer Inc Cancer Cell Targeting Using Nanoparticles
WO2009070302A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (psma) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
ES2462090T5 (es) 2008-06-16 2017-07-12 Pfizer Inc. Nanopartículas poliméricas cargadas de fármaco y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
EP2309991B1 (en) 2008-06-16 2019-03-06 Pfizer Inc Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
ES2721898T3 (es) 2009-12-11 2019-08-06 Pfizer Formulaciones estables para liofilizar partículas terapéuticas

Also Published As

Publication number Publication date
US10071056B2 (en) 2018-09-11
ATE530169T1 (de) 2011-11-15
ES2647538T3 (es) 2017-12-22
DK2644192T3 (en) 2017-06-26
PT2136788E (pt) 2012-02-03
US20160367481A1 (en) 2016-12-22
PL2644192T3 (pl) 2017-09-29
US9295727B2 (en) 2016-03-29
US20090061010A1 (en) 2009-03-05
US8603500B2 (en) 2013-12-10
PT2644594T (pt) 2017-11-20
CA2891005A1 (en) 2008-10-09
ES2632052T3 (es) 2017-09-08
ES2376175T3 (es) 2012-03-09
US20110224288A1 (en) 2011-09-15
US20120004293A1 (en) 2012-01-05
SI2644192T1 (sl) 2017-08-31
US20130251766A1 (en) 2013-09-26
EP2644594B1 (en) 2017-08-23
EP2436376B1 (en) 2014-07-09
PT2644192T (pt) 2017-07-12
US8603499B2 (en) 2013-12-10
CA2702305C (en) 2015-07-21
DK2644594T3 (en) 2017-10-02
JP2010540535A (ja) 2010-12-24
EP2644192A1 (en) 2013-10-02
US20130251816A1 (en) 2013-09-26
EP2136788A4 (en) 2010-06-09
ES2510396T3 (es) 2014-10-21
EP2136788A1 (en) 2009-12-30
HUE035101T2 (hu) 2018-05-02
JP5873855B2 (ja) 2016-03-01
JP5410434B2 (ja) 2014-02-05
EP2136788B1 (en) 2011-10-26
SI2644594T1 (sl) 2017-10-30
EP2644192B1 (en) 2017-05-10
EP2644594A1 (en) 2013-10-02
US8246968B2 (en) 2012-08-21
US20140235706A1 (en) 2014-08-21
PL2644594T3 (pl) 2018-01-31
CA2702305A1 (en) 2008-10-09
EP2436376A1 (en) 2012-04-04
US8603501B2 (en) 2013-12-10
US20130172406A1 (en) 2013-07-04
JP2014051520A (ja) 2014-03-20
US8236330B2 (en) 2012-08-07
WO2008121949A1 (en) 2008-10-09
JP2016084354A (ja) 2016-05-19
EA023175B1 (ru) 2016-05-31
US20130251817A1 (en) 2013-09-26
EA201070409A1 (ru) 2010-10-29
US8273363B2 (en) 2012-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE034775T2 (hu) Rákos sejt célzása nanorészecskék alkalmazásával
CN105899491B (zh) 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物
EP3328375B1 (en) Methods for cancer and immunotherapy using glutamine analogues, including don
US10092592B2 (en) Application of cyclic dinucleotide (cGAMP) in anti-tumor field
CN104363913B (zh) Cdk8/cdk19选择性抑制剂及其在癌症的抗转移和化学预防方法中的用途
CN107427510A (zh) 普那布林联合免疫检查点抑制剂的用途
CN106793970A (zh) 用于诊断及治疗的纳米载剂及其加工
CN107530341A (zh) 治疗与ras突变相关的癌症的方法
EA013375B1 (ru) МОДУЛЯЦИЯ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИХ СВОЙСТВ КОРОТКОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ РИБОНУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (siРНК) С ПОМОЩЬЮ МОДИФИКАЦИИ НУКЛЕОТИДОВ
CN109415731A (zh) 呈递用于特异性敲低白介素17受体mRNA的反义寡核苷酸(ASO)的脂质体球形核酸(SNA)构建体
CN108064172A (zh) 细胞死亡诱导试剂、细胞增殖抑制试剂及用于治疗由细胞增殖异常导致的疾病的医药组合物
WO2019109074A1 (en) Mebendazole cancer therapies and methods of use
CN107849565A (zh) Atp结合盒家族的编码多核糖核苷酸及其制剂
CN110420329A (zh) 利用天然化合物和/或饮食调控癌症
CN108472317A (zh) 修饰免疫细胞及其用途
CN110062626A (zh) sanglifehrin大环类似物作为抗癌化合物的用途
WO2017162185A1 (zh) 对非小细胞肺癌具有抑制作用的核糖核酸适配体及包含其的药物组合物
CN106456801A (zh) 用于治疗肿瘤的抑制性寡核苷酸
CN109715190A (zh) 将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的生长因子受体激动剂和黏附蛋白抑制剂的药物缔合物及其用途
CN113440533A (zh) 水苏糖在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用
CN107206053A (zh) 用于治疗血细胞减少症或减少血细胞减少症的持续时间的佛波醇酯组合物和方法
EP2742950B1 (en) Pharmaceutical composition containing fibulin-3 protein as an active ingredient for inhibiting the growth of cancer stem cells
CN116474114A (zh) 一种载分子靶向药物聚合物囊泡及其制备方法与应用
TWI355935B (en) Combination of a taxane and a cyclin-dependent kin
WO2016191703A2 (en) Tumor deliverable iron and protein synthesis inhibitors as a new class of drugs for the diagnosis and treatment of cancer