CN101511348B - 含有包封他汀类之纳米颗粒的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种用于抗血管发生疗法的基于纳米技术的新策略，特别是包封在可生物降解纳米颗粒中的他汀类。包封有他汀类的纳米颗粒允许使用他汀类进行局部治疗，并可提高他汀类在可用他汀类治疗的疾病(包括缺血性血管发生)中的疗效。

Description

含有包封他汀类之纳米颗粒的药物组合物
技术领域
本发明提供了一种用于新血管形成的基于纳米技术的新治疗策略。所述载有他汀类(statin)的纳米颗粒允许局部递送他汀类，因此提高了若干类可用他汀类治疗之疾病(例如缺血性新血管形成)的疗效。
背景技术
他汀类抑制HMG-CoA还原酶，HMG-CoA还原酶是肝中胆固醇生物合成的限速酶。因此，他汀类增强了胆固醇从血液摄入肝中，导致血液中胆固醇浓度和血清甘油三酯水平显著降低。他汀类包括例如普伐他汀、辛伐他汀、氟伐地汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀等，特别是立普妥(TM)。
最近的研究已显示，除了治疗高脂血症以外，他汀类还可用于治疗痤疮和/或皮肤衰老(参见专利参考文献1)；可提高一氧化氮(NO)介导的血管舒张和血管松弛(参见专利参考文献2)；并可有助于预防继发的和额外的心肌梗死(参见专利参考文献3和4)。
他汀类还可用于促进组织中的血管发生，这样的他汀类可用于治疗需要新血管生长的病症(参见专利参考文献5)。这包括：(1)增加内皮祖细胞(endothelial progenitor cell，EPC)的数目并增强其功能；(2)刺激EPC进入缺血/受伤组织中；以及(3)加速受损组织的再生/愈合。
参考文献
专利参考文献1：美国专利No.5,902,805
专利参考文献2：WO 99/18952
专利参考文献3：美国专利No.5,674,893
专利参考文献4：美国专利No.5,622,985
专利参考文献5：WO 01/93806
发明概述
然而，这些有益的效果都是“全身”施用他汀类的结果，并且都仅远在高于正常临床情况所使用剂量的剂量下观察到。在“全身”施用他汀类时，存在由他汀类导致的副作用提高的风险，如横纹肌溶解和肝脏疾病。因此，有必要“局部”施用临床可接受量的他汀类，从而避免或降低这样的副作用。
本发明人已发现，可使用可生物降解聚合物纳米颗粒技术，通过纳米颗粒来递送他汀类，并且将临床剂量范围的他汀类由纳米颗粒介导进行局部递送提高了缺血性新血管形成的疗效。本文使用的术语“局部”施用不仅指诸如透皮或眼部施用等表面局部施用，还指将药物选择性递送至例如缺血性组织及其它待局部治疗之组织的口服施用。
本发明的载有他汀类之纳米颗粒可显示出他汀类在特定组织中延长的胞内释放以及刺激新血管发生的疗效，而没有潜在副作用(如横纹肌溶解和肝脏损伤)。
附图说明
图1显示在诱导后肢缺血后，肌内注射载有FITC之纳米颗粒的后肢。载有FITC之纳米颗粒被肌细胞和小肠组织摄入，并保持7天以上。
图2显示，在诱导后肢缺血后向缺血后肢肌肉肌内施用阿托伐他汀或相应量的载有阿托伐他汀之纳米颗粒后第14天用激光多普勒(LaserDoppler)测量肢体血流(箭头表示缺血侧)。载有阿托伐他汀的纳米颗粒使缺血侧的血流增强。
图3显示缺血侧与正常侧的血流比值，其中在第0天(刚刚手术后)、第3天、第7天和第14天利用激光多普勒测定后肢的血流。第7天后，载有阿托伐他汀的纳米颗粒导致血流的显著增强。只有阿托伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。与未治疗组相比，＊：P＜0.05；＊＊：p＜0.01；N＝8～12。◆：未治疗；■：PLGA；▲：阿托伐他汀；×：PLGA-阿托伐他汀(PLGA-Ato)；＊：PEG/CS-阿托伐他汀(PEG/CS-Ato)。
图4显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学外观。在载有阿托伐他汀的纳米颗粒组中，利用HE染色可观察到较小的坏死区域(箭头框住的区域)。
图5显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学外观。在载有阿托伐他汀的纳米颗粒组中，通过针对CD31(内皮标志物)的免疫染色显示出CD31阳性细胞显著增加，表明血管发生增强。只有阿托伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。
图6显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学评价。在载有阿托伐他汀的纳米颗粒组中，通过针对CD31(内皮标志物)的免疫染色显示出CD31阳性细胞显著增加，表明血管发生增强。只有阿托伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。
图7显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学外观。在载有阿托伐他汀的纳米颗粒组中，显示出直径超过20μm的血管结构显著增加，这提示功能性血管发生的增强。只有阿托伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。
图8显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学评价。在载有阿托伐他汀的纳米颗粒组中，显示出直径超过20μm的血管结构显著增加，这提示功能性血管发生的增强。只有阿托伐他汀以及只有PLGA与未治疗组相当。
图9显示在诱导后肢缺血后向缺血后肢肌肉肌内施用匹伐他汀或相应量的载有匹伐他汀之纳米颗粒后第14天用激光多普勒测量肢体血流。载有匹伐他汀的纳米颗粒使缺血侧的血流增强。
图10显示缺血侧与正常侧的血流比值，其中在第0天(刚刚手术后)、第3天、第7天和第14天利用激光多普勒测定后肢的血流。第7天后，载有匹伐他汀的纳米颗粒导致血流显著增强。只有匹伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。与未治疗组相比，＊：P＜0.05；＊＊：p＜0.01；N＝8～12。◆：未治疗；■：PLGA；▲：匹伐他汀；×：PLGA-匹伐他汀(PLGA-Pit)；＊：PEG/CS-匹伐他汀(PEG/CS-Pit)。
图11显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学外观。在载有匹伐他汀的纳米颗粒组中，通过针对CD31(内皮标志物)的免疫染色显示出CD31阳性细胞显著增加，表明血管发生增强。只有匹伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。
图12显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学评价。在载有匹伐他汀的纳米颗粒组中，通过针对CD31(内皮标志物)的免疫染色显示出CD31阳性细胞显著增加，表明血管发生增强。只有匹伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。
图13显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学外观。在载有阿托伐他汀的纳米颗粒组中，α-SMA(α-平滑肌肌动蛋白)阳性血管结构显著增加，这提示功能性血管发生的增强。只有阿托伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。
图14显示后肢缺血后第14天的后肢肌肉组织学评价。在载有阿托伐他汀的纳米颗粒组中，α-SMA(α-平滑肌肌动蛋白)阳性血管结构显著增加，这提示功能性血管发生的增强。只有阿托伐他汀以及只有PLGA时与未治疗组相当。
图15显示在后肢缺血后第3天、第7天和第14天在肌内注射仅纳米颗粒、仅匹伐他汀(0.4、4、20mg/kg)或PLGA-匹伐他汀的后肢中缺血区域与正常区域的比值。高剂量的匹伐他汀并未导致血管发生，而载有匹伐他汀的纳米颗粒可导致血管发生。◆：PLGA-匹伐他汀；▲：0.4mg/kg的匹伐他汀；■：4mg/kg的匹伐他汀；×：20mg/kg的匹伐他汀。
图16显示，在缺血后35天使用血管造影静止成像(血管造影静止画像)来评估血管数目。
图17显示，在缺血后35天的PLGA-匹伐他汀组日本兔中，肌肉锻炼前后动脉血与静脉血中的氧气分压比。未显示出锻炼后动脉血与静脉血中氧气分压比的升高。
图18显示，在缺血后35天的PLGA-FITC组日本兔中，肌肉锻炼前后动脉血与静脉血中的氧气分压比。显示出锻炼后动脉血与静脉血中氧气分压比的升高。
图19显示，在缺血后35天的匹伐他汀组日本兔中，肌肉锻炼前后动脉血与静脉血中的氧气分压比。显示出锻炼后动脉血与静脉血中氧气分压比的升高。
图20显示，在缺血后35天的未治疗组日本兔(施用PBS)中，肌肉锻炼前后动脉血与静脉血中的氧气分压比。显示出在运动中动脉血与静脉血中氧气分压比的升高。
图21显示来自非缺血小鼠(对照)以及缺血后第14天未治疗组和施用载有匹伐他汀之纳米颗粒组的外周血白细胞中血管内皮前体细胞(EPC)的比例(％)。可见，由于局部递送，由施用载有匹伐他汀的纳米颗粒引起的血管发生活性主要集中在缺血区域，而在全身施用(包括在骨髓中施用)时并未观察到。
优选实施方案详述
在一个方面中，本发明提供了包含载有他汀类之纳米颗粒的药物组合物，其中所述他汀类被包封在生物相容性纳米颗粒中。
他汀类包括任何已知为HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A)还原酶抑制剂的化合物，例如如下专利文件中所述的化合物：美国专利No.5,622,985；美国专利No.5,135,935；美国专利No.5,356,896；美国专利No.4,920,109；美国专利No.5,286,895；美国专利No.5,262,435；美国专利No.5,260,332；美国专利No.5,317,031；美国专利No.5,283,256；美国专利No.5,256,689；美国专利No.5,182,298；美国专利No.5,369,125；美国专利No.5,302,604；美国专利No.5,166,171；美国专利No.5,202,327；美国专利No.5,276,021；美国专利No.5,196,440；美国专利No.5,091,386；美国专利No.5,091,378；美国专利No.4,904,646；美国专利No.5,385,932；美国专利No.5,250,435；美国专利No.5,132,312；美国专利No.5,130,306；美国专利No.5,116,870；美国专利No.5,112,857；美国专利No.5,102,911；美国专利No.5,098,931；美国专利No.5,081,136；美国专利No.5,025,000；美国专利No.5,021,453；美国专利No.5,017,716；美国专利No.5,001,144；美国专利No.5,001,128；美国专利No.4,997,837；美国专利No.4,996,234；美国专利No.4,994,494；美国专利No.4,992,429；美国专利No.4,970,231；美国专利No.4,968,693；美国专利No.4,963,538；美国专利No.4,957,940；美国专利No.4,950,675；美国专利No.4,946,864；美国专利No.4,946,860；美国专利No.4,940,800；美国专利No.4,940,727；美国专利No.4,939,143；美国专利No.4,929,620；美国专利No.4,923,861；美国专利No.4,906,657；美国专利No.4,906,624和美国专利No.4,897,402。特别优选的是普伐他汀(美国专利No.4,346,227)、辛伐他汀(美国专利No.4,444,784)、氟伐地汀(美国专利No.4,739,073)、阿托伐他汀(美国专利No.5,273,995)、匹伐他汀、洛伐他汀(美国专利No.4,231,938)和立普妥(TM)，尤其是匹伐他汀和阿托伐他汀。所述专利的所有公开内容均通过参考并入本文中。
本发明的纳米颗粒可载有一种或多种他汀类。或者，本发明的纳米颗粒可载有一种或多种他汀类以及另外的药物。所述另外的药物是新血管生成剂、抗生素、抗炎剂、维生素或者不期望与他汀类共施用的药物之外的药物。
本发明的纳米颗粒制备自生物相容性聚合物，如生物相容性聚酯。术语“生物相容性聚酯”包括通过将一种或多种单体聚合所制备的任何聚酯，所述单体包括但不限于D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸等。在一个优选的实施方案中，所述生物相容性聚合物是聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物或乳酸-天冬氨酸共聚物，尤其是PLGA或PEG/CS-PLGA(PLGA的聚乙二醇/壳聚糖衍生物)。
本文使用的术语“PLGA”指乳酸或丙交酯与乙醇酸或乙交酯以任意比例(例如1∶99至99∶1，优选3∶1)的共聚物，它们也被称为聚丙交酯-乙交酯共聚物。可以使用常规方法从任何单体合成制备PLGA，或使用市售PLGA。市售的PLGA包括例如PLGA 7520(乳酸∶乙醇酸＝75∶25，平均分子量：20,000，和光純薬)。优选含有25％～65％(重量)乳酸和乙醇酸的PLGA，因为它是无定形的且可溶于有机溶剂，如丙酮中。
聚合物可具有不同的平均链长度，这导致多种固有粘度和聚合物特性。本发明优选的聚合物是较少刺激性的、对生物体较低毒性的、生物相容性的并且可生物降解的，从而施用后其会被降解和代谢。优选地，由生物相容性聚合物制备的纳米颗粒可延长他汀类的释放时间。在这些聚合物中，优选分子量为例如5,000～200,000、优选15,000～25,000的聚合物。
优选地，可以用聚乙二醇(PEG)对生物相容性聚合物的表面进行改性，从而提高水溶性他汀类与该聚合物的亲和力，这更易于包封。
利用光散射法进行测定，本发明的载有他汀类之纳米颗粒可以具有小于1,000nm、优选2.5～1,000nm、更优选5～500nm、更加优选25～300nm、最优选50～200nm的数均粒径。所述载有他汀类之纳米颗粒可利用任何方法进行制备，优选利用球形结晶法(sphericalcrystallization method)。在球形结晶法中，通过在化合物合成途径的最后阶段控制晶体颗粒的生成和生长来设计球形结晶颗粒，从而在直接控制性质的情形下加工晶体。一种球形结晶法是乳液-溶剂扩散法(ESD法)。
简言之，在ESD法中，使用了两类溶剂，即(1)可溶解作为包封药物之基础聚合物的生物相容性聚合物的良溶剂，和(2)不溶解生物相容性聚合物的不良溶剂。所述良溶剂是可溶解生物相容性聚合物的有机溶剂，并可与所述不良溶剂混合。对良溶剂和不良溶剂的选择取决于他汀类的种类等。就溶剂而言，尽管不一定仅限于此，但优选对人类更安全且对环境造成的负担更少的溶剂，因为本发明的纳米颗粒将作为用于药物制剂的材料。
所述不良溶剂可包括水或添加表面活性剂的水，如含有聚乙烯醇作为表面活性剂的聚乙烯醇水溶液。除聚乙烯醇以外的表面活性剂还可包括卵磷脂、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等。当残留过量的聚乙烯醇时，可在溶剂已被蒸发除去后通过离心或其它方法将残留的聚乙烯醇除去。
所述良溶剂可包括具有低沸点的低水溶性有机溶剂，例如卤代烷烃、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、环己烷、苯、甲苯等。优选地，可以使用丙酮或者丙酮与乙醇的混合物，这是因为它们对环境和人体的不良作用可能较低。
首先，将所述生物相容性聚合物溶于良溶剂中，然后以不使所述生物相容性聚合物沉淀的方式将药物添加至该溶液中。将所述良溶剂中聚合物与药物的混合物逐滴加入搅拌中的不良溶剂中，从而使良溶剂迅速分散至不良溶剂中。结果，良溶剂相在不良溶剂中乳化，形成亚微米大小的液体颗粒。乳化颗粒中的有机溶剂连续分散在不良溶剂中。通过良溶剂和不良溶剂的交互分散(cross-dispersion)，生物相容性聚合物和药物失去其溶解性，最终形成包封有药物的球形结晶聚合物纳米颗粒。
优选地，所述载有药物的纳米颗粒可包含的药物比例为0.1～99％(重量/体积)，优选0.1～30％(重量/体积)，更优选1～10％(重量/体积)。所述药物可包含一种或多种他汀类以及任选地其他药物。
通过使用球形结晶法，可利用物理化学方法来制备纳米颗粒，而无需考虑残留的催化剂或起始材料，这是因为所形成的几近球形的颗粒具有窄粒径分布。然后，可通过离心或减压蒸发来除去良有机溶剂，以获得粉末形式的载有药物之纳米颗粒。将这样得到的粉末直接(如需要的话，在利用冻干或其它方法(络合步骤)将其转化为可再分散的粉末聚集体以提供络合物粉末之后)装填入容器中，以获得载有他汀类的纳米颗粒。
为了提高他汀类在纳米颗粒中的载荷率，可将阳离子聚合物加至不良溶剂中。认为加至不良溶剂中的阳离子聚合物可被吸附至纳米颗粒的表面，并通过与该颗粒表面上存在的他汀类相互作用来抑制他汀类泄漏至不良溶剂中。
所述阳离子聚合物可包括但不限于壳聚糖和壳聚糖衍生物、阳离子化的纤维素(其为携带一定数目阳离子基团的纤维素)、聚氨基化合物(如聚乙烯亚胺、聚乙烯胺或聚烯丙基胺、聚氨基酸(例如聚鸟氨酸或聚赖氨酸)、聚乙烯咪唑、聚乙烯基氯化吡啶(polyvinyl pyridiniumchloride)、烷基氨基甲基丙烯酸酯季盐共聚物(DAM)、烷基氨基甲基丙烯酸酯季盐-丙烯酰胺共聚物(DAA)等，优选壳聚糖及其衍生物。
壳聚糖是一种天然聚合物，是由葡糖胺组成的大分子，葡糖胺是一种氨基糖。其特征在于具有乳液稳定活性、形状保持特性、可生物降解性、生物相容性、抗菌活性等，并用作多种产品的添加剂，如化妆品、食品、衣物或药物。可以通过将这样的壳聚糖添加至不良溶剂中来获得副作用较低且安全性提高的载有他汀类的纳米颗粒。
此外，可以将阳离子脂质(如DOTAP)加至良溶剂中以与核酸化合物形成复合体，从而提高其在良溶剂中的亲和力和分散稳定性。然而，应当仔细地确定待使用阳离子脂质的量，因为当其释放进细胞时可造成细胞病变。
可通过冻干等进行粉末化而将这样得到的纳米颗粒转化为可再分散的粉末聚集体(纳米级复合材料)。在这样的情形中，可以将所述纳米颗粒可再分散地与有机或无机物质混合并干燥。例如，通过使用糖醇或蔗糖可以有效控制载荷率的变化。由于糖醇用作填料的功能，因此可使操作更简便。所述糖醇包括但不限于甘露醇、海藻糖、山梨醇、赤藓醇、麦芽糖醇、木糖醇等，优选海藻糖。
通过转化，将纳米颗粒转化为便于操作的聚集体，并可在使用前通过使其与水接触而将其重建成高反应性纳米颗粒。或者，可通过流化床干燥造粒法(使用例如Aggromaster AGM，Hosokawa micron，Japan)代替冻干，将纳米颗粒转化为复合体，以形成可再分散的聚集体。
本发明的载有他汀类的纳米颗粒可用于治疗或预防与HMG-CoA还原酶有关的病症，这些病症的特征例如可以是受影响组织的血管发生不足(或其诱因)，即需要新血管发生以在受影响组织中实现充足的血管发生的病症，所述病症选自以下病症或疾病：(1)糖尿病性溃疡；(2)坏疽；(3)需要新血管发生以促进愈合的手术伤口或其它伤口；(4)伯格综合征；(5)高血压(包括肺高血压)；(6)缺血性疾病，其包括但不限于脑血管缺血、肾缺血、肺缺血、肢体缺血、缺血性心肌病、心肌缺血、组织(如肌肉、脑、肾和肺)缺血；高血压；溃疡(例如糖尿病性溃疡)；特征在于微血管系统减少的手术伤口及其它病症。在一些优选的实施方案中，可根据本发明进行治疗的病症是适用于治疗性血管发生的病症，尤其是缺血。
本发明中的“治疗”包括预防和治疗病症。
因为本发明的载有他汀类之纳米颗粒可被摄入内皮细胞、白细胞、心肌细胞和成纤维细胞中，所以可将本发明的载有他汀类之纳米颗粒应用于某些难治性疾病。为此，在本发明更广范的方面中，所述载有他汀类的纳米颗粒还可用于治疗严重家族性高胆固醇血症、肺高血压、动脉硬化、主动脉瘤、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、脑血管型痴呆、器官纤维化和恶性肿瘤。
在另一方面中，本发明涉及包含本发明的载有他汀类之纳米颗粒的药物递送系统，其用于预防或治疗可利用他汀类进行治疗的疾病和/或病症。
根据本发明的特别发现，本发明还提供了用于治疗可利用他汀类进行治疗的疾病和/或病症的方法，其中所述方法包括向有此需要的温血动物(包括人)施用治疗有效量的本发明载有他汀类之纳米颗粒。
包含本发明之纳米颗粒的药物组合物适用于表面局部、经肠(例如口服或经直肠)或胃肠外(特别是肌内、静脉内或动脉内注射)施用，其中所述组合物还可包含无机或有机的固体或液体可药用载体。例如，除了载有他汀类的纳米颗粒以外，本发明的口服药物组合物还可包含赋形剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘油)和/或润滑剂(例如硅酸盐、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙)，和/或聚乙二醇，和/或稳定剂。特别地，可以将所述药物组合物配制成片剂或明胶胶囊。所述片剂还可包含粘合剂以及任选地崩解剂、吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。本发明的纳米颗粒还可用作胃肠外药物组合物或注射液。除了活性成分以外，所述溶液还可包含赋形剂如稳定剂、防腐剂、润湿剂和/或乳化剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲剂。可利用本领域已知的任何方法来制备本发明的药物组合物。它们可包含0.1％～99％、尤其是约1％～约50％、优选1～20％(重量)的活性成分。
本发明纳米颗粒的剂量范围取决于本领域技术人员已知的因素，其包括但不限于温血动物物种、体重和年龄、施用模式、所使用活性成分以及待治疗疾病的状况。除非另有说明，否则本发明的纳米颗粒可每天施用1～4次。在一个特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物可依照不同的频率来施用，例如每天一次、两天一次、每周一次、两周一次、每月一次等。优选地，这样的频率可取决于本领域技术人员已知的因素，并可由医师容易地确定。
根据本发明，本发明的他汀类可以其有效量施用。有效量是足以提供理想医学效果的他汀类剂量。通常，“治疗有效量”是指延迟所治疗具体病症的发病、抑制其发展或完全终止所需的量。治疗有效量的通常范围是：0.01mg/kg至约1000mg/kg，优选约0.1mg/kg至约200mg/kg，最优选0.2mg/kg至约20mg/kg，每日施用一次或多次，持续一日或多日。
实施例
制备载有他汀类的纳米颗粒
i)载有阿托伐他汀的纳米颗粒
将1.2g PLGA(PLGA 7520，乳酸∶乙醇酸＝75∶25，平均分子量20,000，Wako Junyaku，Japan)和120mg阿托伐他汀溶于丙酮(40mL)与乙醇(20mL)的混合溶液中，以形成聚合物溶液。在40℃下，将该溶液以恒定速率(4mL/分钟)逐滴加至搅拌(以400rpm)中的0.5(重量)％PVA溶液(120mL)中，以得到载有阿托伐他汀之PLGA纳米颗粒的悬液。随后，在40℃下减压并以100rpm进行搅拌来除去有机溶剂(丙酮和乙醇)。经过2小时去除溶剂后，用滤器(网眼大小为32μm)来过滤该混悬液，然后将滤液过夜冻干，以得到载有阿托伐他汀的PLGA纳米颗粒。该纳米颗粒中阿托伐他汀的载荷量为6.3％(重量/体积)。使用异硫氰酸荧光素(FITC)代替阿托伐他汀来类似地制备载有FITC的PLGA纳米颗粒。该纳米颗粒中的异硫氰酸荧光素的载荷量为5％(重量/体积)。
ii)载有阿托伐他汀的PEG/CS-PLGA
将1.2g peg-PLGA(乳酸∶乙醇酸＝75∶25，平均分子量22,900，聚乙二醇(peg)部分的分子量为6,000，Absorbable PolymersInternational)和120mg阿托伐他汀溶于丙酮(40mL)和乙醇(20mL)的混合溶液中，以形成聚合物溶液。在40℃下，将该溶液以恒定速率(4mL/分钟)逐滴加至搅拌(以400rpm)中的0.04(重量)％壳聚糖(Moiscoat PX，N-[2-羟基-3-(三甲基氨基)丙基]壳聚糖氯化物，Katakura Chikkarin)溶液(120mL)中，以得到载有阿托伐他汀之peg-PLGA纳米颗粒的悬液。随后，在40℃下减压并以100rpm进行搅拌来除去有机溶剂(丙酮和乙醇)。经过2小时去除溶剂后，用滤器(网眼大小为32μm)来过滤该混悬液，然后将滤出物过夜冻干，以得到载有阿托伐他汀的PEG/CS-PLGA纳米颗粒。该纳米颗粒中的阿托伐他汀载荷量为8.8％(重量/体积)。使用异硫氰酸荧光素(FITC)代替阿托伐他汀来类似地制备载有FITC之PEG/CS-PLGA纳米颗粒。该纳米颗粒中的异硫氰酸荧光素的载荷量为2.4％(重量/体积)。
(iii)
使用匹伐他汀代替阿托伐他汀，类似地分别制备载有匹伐他汀之PLGA纳米颗粒以及PEG/CS-PLGA纳米颗粒。匹伐他汀的载荷量在该纳米颗粒中为5.5％(重量/体积)，在PEG/CS-PLGA纳米颗粒中为2.3％(重量/体积)。
动物和实验方案
本研究方案已由九州大学医学部动物实验伦理委员会审查并批准，根据美国生理协会指南来进行实验。
i)评估载有阿托伐他汀的纳米颗粒
将C57BL/6J雄性野生型小鼠饲养在九州大学动物实验室中。腹膜内注射盐酸氯胺酮和盐酸二甲苯胺进行麻醉后，对动物通过手术结扎和切除左侧股动脉，以实现单侧后肢缺血。为了检测他汀类在缺血诱导的血管发生中的作用，对一组“阿托伐他汀-小鼠”(Ato组)肌内注射阿托伐他汀(0.01mg/100μl(0.5mg/kg))。对一组“PLGA-阿托伐他汀-小鼠”(PLGA-Ato组)和一组“PEG/CS-PLGA-阿托伐他汀-小鼠”(PEG/CS-PLGA-Ato组)分别肌内注射载有阿托伐他汀的PLGA纳米颗粒和载有阿托伐他汀的PEG/CS-PLGA纳米颗粒(0.16mg/100μl和0.12mg/100μl，每种均含有0.01mg的阿托伐他汀)。作为对照，对一组“PLGA-FITC-小鼠”(FITC组)肌内注射载有FITC的PLGA纳米颗粒(0.16mg/100μl)，对一组“PEG/CS-PLGA-FITC-小鼠”(PEG/CS-FITC组)肌内注射载有FITC的PEG/CS PLGA纳米颗粒(0.16mg/100μl)，另一组小鼠(未治疗(NT)组)不接受任何处理。在诱导后肢缺血后立即将阿托伐他汀或纳米颗粒用27号针注射进小鼠的左侧股动脉和胫骨肌肉中。
(i)组织学外观
为了研究施用纳米颗粒后的行为，在诱导缺血后第7天收集来自FITC组和PEG/CS-FITC组的肌肉组织，并分别用光学显微镜和荧光显微镜进行观察。结果示于图1中。在两组中均观察到荧光，因此纳米颗粒在诱导缺血后第7天仍保留在组织中。
(ii)激光多普勒灌注成像
在第0天(刚刚手术后)、第3天、第7天和第14天，利用激光多普勒灌注成像(Laser Doppler perfusion imaging，LDPI)分析仪(MoorInstruments)来测量肢体血流。图2中显示第14天的结果。LDPI指数表示为缺血与正常肢体的比值(示于图3)。在Ato组、PLGA组和NT组中未显示血流改善，而在PLGA-Ato组和PEG/CS-Ato组中显示出缺血区域的血流改善。
(iii)缺血后第14天的组织学评价
利用HE染色来观察肌肉组织的坏死区域，并在各组之间进行比较。结果示于图4中。与NT组或Ato组相比，PLGA-Ato组和PEG/CS-Ato组中的坏死区域较小。
用抗小鼠血小板内皮细胞粘附分子(PECAM)-1抗体(Santa Cruz)进行免疫组化染色来确定毛细血管密度。结果示于图5和图6中。根据该方法，测定了小动脉密度，结果示于图6中。与NT组或Ato组相比，PLGA-Ato组和PEG/CS-Ato组中显示出内皮细胞的增加。
测定了直径超过20μm的血管结构。结果示于图7和图8中。与NT组或Ato组相比，PLGA-Ato组和PEG/CS-Ato组中显示了血管结构的增加。
(iv)血清学评价
下表中显示后肢缺血后14天的血清学评价。各组之间血清中总胆固醇、甘油三酯、肌红蛋白、CK、BUN和Cre值没有差异。肌内注射阿托伐他汀或载有阿托伐他汀之纳米颗粒的小鼠组均未显示横纹肌溶解的迹象。
表1
Figure G2007800319316D00141
(ii)评估载有匹伐他汀的纳米颗粒
根据载有阿托伐他汀之纳米颗粒的方法，在对小鼠进行麻醉并诱导缺血后，对一组“匹伐他汀小鼠”(Pit组)肌内注射匹伐他汀(0.01mg/100μl(0.5mg/kg))。对一组“PLGA-匹伐他汀小鼠”(PLGA-Pit组)和一组“PEG/CS-PLGA-匹伐他汀小鼠”(PEG/CS-PLGA-Pit组)分别肌内注射载有匹伐他汀的PLGA纳米颗粒(0.18mg/100μl)和载有匹伐他汀的PEG/CS-PLGA纳米颗粒(0.44mg/100μl，每种均含有0.01mg的匹伐他汀)。作为对照，对一组“PLGA小鼠”(PLGA组)肌内注射PLGA纳米颗粒(0.18mg/100μl)，另一组小鼠(NT组)不接受任何治疗。
(i)激光多普勒灌注成像
在第0天(刚刚手术后)、第3天、第7天和第14天，利用激光多普勒灌注成像(LDPI)分析仪(Moor Instruments)来测量肢体血流。图9中显示第14天的结果。LDPI指数表示为缺血与正常肢体的比值(示于图10)。在Pit组、PLGA组和NT组中未显示血流的改善，而在PLGA-Pit组和PEG/CS-Pit中显示出缺血区域的血流改善。
(iii)缺血后14天的组织学评价
用抗小鼠血小板内皮细胞粘附分子(PECAM)-1抗体(Santa Cruz)进行免疫组化染色来确定毛细血管密度。结果示于图11和图12中。与NT组或Pit组相比，PLGA-Pit组中显示出内皮细胞(CD31阳性细胞)的增加。
利用α-SMA进行免疫组化染色来测定动脉发生。结果示于图13和14中。与NT组或Pit组相比，PLGA-Pit组中显示出血管结构的增加。
在一个部位针对肌内注射仅纳米颗粒、仅匹伐他汀(0.4、4和20mg/kg)或PLGA-匹伐他汀的缺血小鼠测定缺血组织的恢复率。结果示于图15。即使匹伐他汀的剂量提高也未显示血管发生，而在PLGA-Pit组中显示显著的恢复。
(iv)缺血后35天的组织学评价
对日本兔(2.7～3.2kg)通过手术结扎以及切除单侧股动脉，以实现单侧后肢缺血。7天后，将动物随机分为四组：PLGA-匹伐他汀组、PLGA-FITC组、匹伐他汀组和PBS组，并通过在缺血肌肉内注射而接受5ml的治疗物质(载有匹伐他汀之纳米颗粒的浓度为6mg/ml，对应于0.33mg/ml匹伐他汀)。肌内注射28天后(缺血35天后)，对动物进行血管造影。从小鼠的右内侧颈动脉进行插管(5Fr)，并在荧光镜的控制下将该导管置于左内侧髂动脉中。通过导管将0.25mg的Millisrol注射进动脉中，然后以1ml/秒的速度注射成像剂5秒钟以进行血管造影。在注射成像剂后3秒使用静态图像来评估血管数。在股骨的较低端(上端)、四头肌的较低端(下端)、髂内动脉(不计数大血管，内端)和所切断血管的远端(外端)周围区域划定5mm的网格。通过将发现血管的网格数除以总网格数来计算血管造影评分。
结果：血管造影评分：PLGA-Pit组：0.74±0.04(平均值±标准差)；Pit组：0.51±0.04；PLGA-FITC组：0.59±0.03；PBS组：0.58±0.02(图16)。与其它三组相比，PLGA-Pit组中显示出血管的显著增加。利用血管造影得出的血管增加提示，载有他汀类之纳米颗粒的治疗可以有效地在缺血组织中血管发生。
研究了他汀类纳米颗粒对肌肉锻炼后缺血后肢中血流不足的影响。所述肌肉锻炼通过电刺激缺血后肢的肌肉来进行，其在诱导缺血后35天以及充分麻醉下进行。该锻炼进行30分钟，在第0、15和30分钟从缺血后肢收集静脉血，在第0分钟从缺血后肢收集动脉血。测定每个时间点的动脉血与静脉血之氧气分压的比值。在第0分钟测定血红蛋白的浓度。通过使用来自Bonferroni的多重比较检验(Multiple ComparisonTest)的重复测量方差分析来进行统计学分析。使用单因素方差分析来分析血红蛋白的浓度。
结果：除了他汀类纳米颗粒组以外，在其它组中观察到运动期间动脉血与静脉血中氧分压比值的提高(图17至图20)。各组之间的血红蛋白浓度无差异。根据Fick的理论，所泵入的血液体积可利用下式来确定：氧消耗量/(Hb×1.36×10×动脉血与静脉血中氧分压的比值)。将该理论应用于本研究中后肢缺血锻炼模型中，由于后肢肌肉的氧消耗恒定，并且锻炼后肢的Hb值无差异，因此供应至后肢的血液与动脉血和静脉血的氧分压比值成反比。除了他汀类纳米颗粒组以外，在其它组中，动脉血与静脉血之氧分压比值在锻炼后显著增加，这提示血液供应不充分，然而施用他汀类纳米颗粒却可以防止该效应。
(v)利用纳米颗粒实现局部递送
从非缺血小鼠(对照)以及缺血后14天的未治疗组小鼠和施用载有匹伐他汀之纳米颗粒组小鼠中收集外周血。使0.5ml外周血发生溶血，然后在4℃将所收集的白细胞与FITC标记的抗Sca-1抗体(1μg)以及PE标记的抗Flk-1抗体(1μg)一起孵育30分钟，并进行流式细胞术分析。Sca-1和Flk-1均呈阳性的细胞被认为是血管内皮前体细胞(EPC)，从而计算白细胞在外周血中的百分比。
结果：与非缺血小鼠(0.51±0.09％)相比，在未治疗组(1.19±0.05％)和载有他汀类之纳米颗粒组(1.21±0.03％)中，外周血中的EPC显著增加。然而，未治疗组和载有他汀类之纳米颗粒组之间非常相似(图21)。后肢缺血导致从骨髓募集到外周血的EPC增加，然而载有他汀类之纳米颗粒未使其进一步提高。基于这一观点，相信由于局部递送的缘故，由施用载有匹伐他汀之纳米颗粒所导致的血管发生活性主要存在于缺血区域，而在全身(包括骨髓)施用时并未观察到。

Claims (11)

1.包含载有他汀类之纳米颗粒的药物组合物，其中所述他汀类被包封在生物相容性纳米颗粒中，所述纳米颗粒的数均粒径为2.5～1,000nm并包含选自聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物和乳酸-天冬氨酸共聚物的生物相容性聚酯或者经聚乙二醇修饰的这些聚合物中任一种。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述生物相容性聚酯是PLGA或PEG-PLGA。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述他汀类选自普伐他汀、辛伐他汀、氟伐地汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀和立普妥(TM)。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述他汀类是匹伐他汀或阿托伐他汀。
5.根据权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中所述他汀类是两种或更多种他汀类的组合。
6.根据权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含他汀类与其他药物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述其他药物选自新血管生成剂、抗生素、抗炎剂或维生素。
8.根据权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中所述组合物为可注射形式。
9.根据权利要求1至8中任一项的药物组合物在制备用于治疗或预防与HMG-CoA还原酶相关之病症的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述与HMG-CoA还原酶相关的病症是需要新血管形成的病症、糖尿病性溃疡、坏疽、需要新血管形成以促进愈合的手术损伤或其它损伤、伯格综合征、高血压、缺血性疾病、高血压、溃疡或特征在于微血管系统减少的手术损伤。
11.根据权利要求10的用途，其中所述缺血性疾病是脑血管缺血、肾缺血、肺缺血、肢体缺血、缺血性心肌病、心肌缺血或脑缺血。
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