BR112019022246A2 - compostos derivados de 2-amino-quinolina e uso dos mesmos - Google Patents

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Abstract

Descritos neste pedido de patente estão derivados de 2-amino-quinolina que são agonistas dos receptores toll-like 7 e 8 (TLR7/8), composições farmacêuticas e métodos de uso dos compostos e composições para tratar várias doenças, como virais, cânceres e doenças alérgicas, que deles necessitam por administração de quantidade terapeuticamente eficaz de derivado da 2-amino-quinolina.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE 2-AMINO-QUINOLINA E USO DOS MESMOS
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido requer o benefício da prioridade no pedido de patente chinesa série N ° 201710287322,2, depositado em 27 de abril de 2017, cuja descrição completa está aqui incorporada por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a compostos de 2-amino- quinolina, tais como imidazoquinolina e pirazoloquinolina como agonistas de receptores do tipo toll 7 e 8 (TLR7 e TLR8), bem como composições farmacêuticas que compreendem os mesmos. A presente invenção também refere-se ao uso de compostos, composições e método de ativação do TLR7 e TLR8 no tratamento de várias doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A família TLR desempenha um papel fundamental no reconhecimento de patentes e pela ativação da imunidade inata. TLR7 e TLR8 são os receptores 7 e 8 relacionados do tipo toll, respectivamente, e estão próximos a distância entre cromossomos X humanos. Tanto TLR7 quanto TLR8 reconhecem RNA de fita simples de vírus como HIV e HCV. Demonstrou-se que o TLR7 desempenha um papel significativo no patógeno de distúrbios autoimunes, como Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE), bem como na aplicação da imunidade antiviral. As variantes genéticas no TLR8 foram recentemente associadas à suscetibilidade à tuberculose pulmonar. Um TLR7 é funcional tanto em seres humanos como camundongos, enquanto o TLR8 é apenas funcional em seres humanos, mas parece neutralizar a atividade de TLR7. O maior benefício dos agonistas do TLR7/8 como intensificadores de resposta imune é sua estimativa simultânea de vários tipos de células. A TLR7 e TLR8 são expressas principalmente em células imunes, como células que apresentam antígenos, incluindo células dendríticas plasmacioides (pDC) e células dendríticas mieloides (mDC), bem como células exterminadoras naturais e macrófagos. A ativação de TLR7/8 em pDCs e mDCs resulta na indução e liberação de interferões do tipo I (IFN), fator alfa de necrose tumoral (tnfa) e interleucina 12 (IL -12), que é uma etapa importante para a iniciação de imãs inatas e adaptativas para matar células cancerosas. Por estas razões, o TLR7 e o TLR8 têm efeitos interessantes tanto na terapia antiviral como no câncer. Também existe um interesse crescente no direcionamento de receptores tipo toll, como TLR7/8 para tratamento de doenças alérgicas.
[0004] Agonistas de molécula pequena em TLR7 e TLR8 têm maior interesse tanto na pesquisa antiviral quanto no câncer, em sua própria atividade antiviral e antitumoral. O composto líder da família de imidazoquinolina, imitimod, é eficaz contra muitos tumores primários de pele e metástases cutâneas e é comercializado como estática típica. O resiquimod (R-848), da mesma família de imidazoquinolina, é uma molécula sintética de baixo peso molecular que as células ativas são imunes através da Via De sinalização dependente de TLR7/TLR8 MiD88. Atua como um modificador de resposta imune e tem atividade antiviral e antitumoral. Tem vários mecanismos de ação, sendo ambos agonistas para os receptores 7 e 8, semelhantes ao pedágio, e um super-regulador do receptor do fator de crescimento opioide. O R-848 é usado como um tópico de gel para tratamento de lesões de pele, como aquelas causadas por vírus de herpes simples e linfoma de células T cutânea, como um adjuvante para aumentar a vacinação, e como um adjuvante para imunoterapia em um paciente de rinite alérgica (AR). Portanto, além de seu uso como agente imunoterapêutico autônomo, os agonistas do TLR7/8 mantêm promissores como adjuvantes em vacinas de câncer ou protocolos de transferência de células T adotivas. A extensão das famílias de agonistas sintéticos de TLR7/8 conhecidos, como descrito acima, abre um formulário para o desenvolvimento e identificação de agonistas de TLR7/8 que são bem tolerados, mais seletivos com atividade antitumoral e antiviral potente, atualmente disponíveis e mais eficaz como adjuvantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Aqui estão incluídos os 2-amino-quinolina, seus sais, solvatos, pró-fármacos e metabólitos ativos farmaceuticamente aceitáveis, que são agonistas de receptores similares às portagens 7 e 8 (TLR7/8). Estes compostos podem ser usados para tratar infecções virais, como HCV, câncer e doenças alérgicas em necessidade de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de 2-amino-quinolina.
[0006] Algumas concretizações incluem um composto representado pela Fórmula 1: (I) onde uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação; A1 é CR1, NR1A ou N; A2 é CR2, NR2A, O ou S; B1 é CR5 ou N; B2 é CR6 ou N; B3 é CR7 ou N; R1 e R2 são independentemente F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa ou -SO2Ra; X é uma ligação, O, NRa, -CO-, -SO-, ou -SO2, -CONRa,
hidrocarbil, e R3 é H ou C1-30 organil; ou XR3 é F ou Cl; R1A, R2A, R4, Ra e Rb são independentemente H ou C1-30 organil; R5, R6 e R7 são independentemente F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, -SO2Ra, -SO2NHRa, ou -X1-CmH2mO0-1)-Z- (CnH2n+1), -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), onde R5 e R6 ou R6 e R7 podem ser opcionalmente ligados para formar um anel; onde X1 é uma ligação, O, NRa, -CO-, -SO- ou -SO2; Z é uma ligação, O, NHSO2 ou NHCO; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23.
[0007] Algumas concretizações incluem uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo um composto ondestão. Um composto ondestão ou uma composição ondestão pode ser usado para ativar TLR7/8. Além de seu uso como um agente imunoterapêutico independente, como um agente antiviral e anticâncer, um composto ou composição ondestão pode ser usado como adjuvantes na vacina contra o câncer ou em protocolos adotivos de transferência de células T.
[0008] Algumas concretizações incluem um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado a um agonista de TLR7/8 compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto ondestão a um mamífero em necessidade do mesmo.
[0009] Algumas concretizações incluem o uso de um composto ondestão na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado a um agonista de TLR7/8.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0010] Salvo indicação em contrário, quando um componente ou característica estrutural química, como alquil, alcenil, alcinil, aril, heteroaril, etc., é referido como sendo "opcionalmente substituído", inclui um recurso que não tem substituintes (ou seja, não substituído), ou um recurso que é "substituído", significando que o recurso tem um ou mais substituintes. O termo "substituinte" tem o significado mais amplo conhecido dos versados na técnica e inclui uma fração que ocupa uma posição normalmente ocupada por um ou mais átomos de hidrogênio ligados a um composto original ou característica estrutural. Em algumas concretizações , um substituinte pode ser uma fração orgânica comum conhecida na técnica, que pode ter um peso molecular (por exemplo, a soma das massas atômicas dos átomos do substituinte) de 15-50 g/mol, 15-100 g/mol, 15-150 g/mol, 15-200 g/mol, 15-200 g/mol, 15-300 g/mol ou 15-500 g/mol. Em algumas concretizações , um substituinte compreende ou consiste de: 0-30, 0-20, 0-10 ou 0-5 átomos de carbono; e 0-30, 0-20, 0-10 ou 0-5 heteroátomos, onde cada heteroátomo pode ser independentemente: N, O, S, Si, F, Cl, Br ou I; desde que o substituinte inclua um átomo C, N, O, S, Si, F, Cl, Br ou I. Exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, alquil, alcenil, alcinil, heteroalquil, aril, heteroaril, hidroxi, alcoxi, ariloxi, acil, aciloxi, alquilcarboxilato, tiol, alquiltio, ciano, halo, tiocarbonil, O-carbamil, N- carbamil, O-tiocarbamil, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquilanossulfanometano, trihalometil-sulfonamida , amino, etc.
[0011] Por conveniência, o termo "peso molecular" é usado com relação a uma fração ou parte de uma molécula para indicar a soma das massas atômicas dos átomos na fração ou parte de uma molécula, mesmo que não seja uma molécula completa.
[0012] Como usado aqui, o termo "alquil" tem o significado mais amplo geralmente entendido na técnica e pode incluir uma fração composta de carbono e hidrogênio que não contém ligações duplas ou triplas. O alquil pode ser alquil linear, alquil ramificado, cicloalquil ou uma combinação dos mesmos e, em algumas concretizações , pode conter de um a trinta e cinco átomos de carbono. Em algumas concretizações , alquil pode incluir alquil C1-10 linear, como metil(-CH3), metileno(-CH2-), etil(-CH2CH3), etileno (-C2H4-), propileno(-C3CH6-), n-butil(-CH2CH2CH2CH3), n- pentil(-CH2CH2CH2CH2CH3), n-hexil(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3), etc.; alquil C3-10 ramificado, como C3H7 (por exemplo, isopropil), C4H9 (por exemplo, isômeros de butil ramificados), C5H11 (por exemplo, isômeros de pentil ramificados), C6H13 (por exemplo, isômeros hexil rami-ficados), C7H15 (por exemplo, isômeros de heptil), etc.; C3-10 cicloalquil, como C3H5 (por exemplo, ciclopropil), C4H7 (por exemplo, isômeros de ciclobutil, como ciclobutil, metil-ciclopropil, etc.), C5H9 (por exemplo, isômeros de ciclopentil, como ciclopentil, metilciclobutil, dimetil- ciclopropil, etc.), C6H11 (por exemplo, isômeros ciclo-hexil), C7H13 (por exemplo, isômeros ciclo-heptil), etc.; e similar.
[0013] Como usado aqui, o termo "aril" inclui um grupo que pode ser derivado de um hidrocarboneto aromático monocíclico e policíclico por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O "aril" pode incluir um anel aromático ou sistema de anel aromático, como fenil, naftil, etc.
[0014] O termo "heteroaril" tem o significado mais amplo entendido por alguém versado na técnica e inclui um "aril" que possui um ou mais heteroátomos no anel ou sistema de anéis, como piridinil, furil, tienil, oxazolil, tiazolil, imidazolil,
triazolil, oxadiazolil, isoxazolil, indolil, quinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzooxazolil, benzotiazolil, benzoimidazolil, etc.
[0015] Salvo indicação em contrário, qualquer referência a um composto aqui por estrutura, nome ou qualquer outro meio inclui sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como HCl, HBr, HI, H2SO4, acetato, citrato, fosfato, sódio, potássio e sais de amônio; pró-fármacos, tais como pró-fármacos éster; formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, solvatos, hidratos, etc.; tautômeros; ou qualquer outra espécie química que possa se converter rapidamente em um composto aqui descrito sob condições nas quais os compostos são usados como descrito.
[0016] Se a estereoquímica não for indicada, um nome ou representação estrutural inclui qualquer estereoisômero ou qualquer mistura de estereoisômeros.
[0017] Para os fins desta divulgação, "tratar", "tratar" ou "tratamento" inclui o uso de um composto, composição, agente terapeuticamente ativo ou medicamento no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doença ou outra indesejável condição.
[0018] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como a Fórmula 1, uma linha rastreada representa a presença ou ausência de uma ligação. Por exemplo, os compostos representados pelas fórmulas 1A e 1B são incluídos.
Fórmula 1A Fórmula 1B
[0019] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmula 1, 1A ou 1B, A1 é CR1, NR1A, ou N. Em algumas concretizações, A1 é CR1. Em algumas concretizações, A1 é NR1A. Em algumas concretizações, NR1A é N.
[0020] Com relação a qualquer representação estrutural 2 2 2A relevante, como as Fórmulas 1, 1A ou 1B, A é CR , NR , O ou S. Em algumas concretizações, A2 é CR2. Em algumas concretizações, A2 é NR2A. Em algumas concretizações, A2 é O. Em algumas concretizações, A2 é S.
[0021] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 1, 1A ou 1B, X é uma ligação, O, NRa, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2 -, -CONRa, hidrocarbil e R3 é H ou C1-30 organil; ou X-R3 é F ou Cl. Em algumas concretizações, X é uma ligação. Em algumas concretizações, X é O. Em algumas a concretizações, X é NR . Em algumas concretizações, X é -C(=O)-. Em algumas concretizações, X é -S(=O)-. Em algumas concretizações, X é -S(=O)2-. Em algumas concretizações, X-R3 é F. Em algumas concretizações, X-R3 é Cl.
[0022] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como Ra, NRa, -ORa, -OCORa, ou -SO2Ra, -NRaRb, em tais fórmulas 1, 1A ou 1B, Ra ou Rb é independentemente H ou organil, como C1-30 organil, incluindo qualquer grupo substituinte orgânico, independentemente do tipo funcional, tendo uma valência livre em carbono, tal como alquil opcionalmente substituido, por exemplo, opcionalmente substituído C1-30, C1 -12, C1-6, ou C1-3 alquil, incluindo metil, etil, C3 alquil, C4 alquil, C5 alquil, C6 alquil, C7 alquil, C12 alquil, C13 alquil, C14 alquil, C15 alquil, C16 alquil, C17 alquil, C18 alquil, C19 alquil, C20 alquil, C21 alquil, C22 alquil, C23 alquil, C24 alquil, C25 alquil, C26 alquil, C27 alquil, C28 alquil, C29 alquil, C30 alquil, C3 cicloalquil, C4 cicloalquil, C5 cicloalquil, C6 cicloalquil, C7 cicloalquil, C8 cicloalquil, C9 cicloalquil, C10 cicloalquil, C11 cicloalquil, C12 cicloalquil, etc; alquenil opcionalmente substituído, por exemplo, opcionalmente substituído C2-12 ou C2-6, alquenil, incluindo etenil, C3 alquenil, C4 alquenil, C5 alquenil, C6 alquenil, C7 alquenil, C8 alquenil, C9 alquenil, C10 alquenil, C11 alquenil, C12 alquenil, C4 cicloalquenil, C5 cicloalquenil, C6 cicloalquenil, C7 cicloalquenil, C8 ciRaRbcloalquenil, C9 cicloalquenil, C10 cicloalquenil, C11 cicloalquenil, C12 cicloalquenil; aril opcionalmente substituído, por exemplo opcionalmente substituído C2-12 ou C2-6 alquinil, incluindo etinil, C3 alquinil, C4 alquinil, C5 alquinil, C6 alquinil, C7 alquinil, C8 alquinil, C9 alquinil , C10 alquinil, C11 alquinil, C12 alquinil, C5 cicloalquinil, C6 cicloalquinil, C7 cicloalquinil, C8 cicloalquinil, C9 cicloalquinil, C10 cicloalquinil, C11 cicloalquinil, C12 cicloalquinil, etc; aril opcionalmente substituído, tal como fenil opcionalmente substituído, naftil opcionalmente substituído, etc; heterociclo opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, etc; organil também incluindo CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NHRa, -C(O)NRaRb, -C(O)-Z-organil, onde Z é uma ligação, O, S, ou NRaRb, -C(RaRb)-ORa, -C(RaRb)-NRaRb.
Em algumas concretizações, Ra ou Rb são independentemente H ou hidrocarbil C1-30, tal como alquil, alquenil, alquinil ou fenil.
Em algumas concretizações, C1-30 organil pode ser substituído por halogênio, hidroxil, aminas, alcoxil, aril, heteroaril, sulfona, sulfonamida, ácido carboxílico, amida, amida invertida, éster, cicloalquil,
heterocicloalquil, carbonil, alquil, alquenil , alquinil, ácido fosfonamídico, amido fosfínico ou oxido de fosfina.
[0023] Algumas concretizações são compostas da Fórmula 2 ou da Fórmula 2A.
Fórmula 2A Fórmula 2B
[0024] Com relação a qualquer representação estrutural relevan- te, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2 ou 2A, B1 é CR5 ou N. Em outras concretizações, B1 é CR5. Em outras concretizações, B1 é N.
[0025] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2 ou 2A, B2 é CR6 ou N. outras concretizações, B2 é CR6. outras concretizações, B2 é N.
[0026] Com relação a qualquer representação estrutural relevan- te, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2 ou 2A, B3 é CR7 ou N. Em algumas concretizações, B3 é CR7. outras concretizações, B3 é N.
[0027] Algumas concretizações são compostos das fórmulas 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13.
Fórmula 3A Fórmula 3B Fórmula 3C Fórmula 3D
, , , , Fórmula 3E Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 6 , , , Fórmula 7 Fórmula 8 Fórmula 9 , , , . Fórmula 10 Fórmula 11 Fórmula 12 Fórmula 13
[0028] Com relação a qualquer representação estrutural relevan- te, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, R1 ou R1A são independentemente H ou qualquer substituinte, como F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, ou -SO2Ra. Em outras 1 1A concretizações, R ou R são CrH2r+1O, onde r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, incluindo C2H5O, como -(CH2)2OH; C3H7O, como -CH2OCH2CH3, -(CH2)2OCH3, etc.; alquil C1-12, como -(CH2)3CH3, -CH2CH2CH(CH3)2.
[0029] Em algumas concretizações, R1 ou R1A são -(CH2)2OH. Em outras concretizações, R1 ou R1A são -CH2OCH2CH3. Em outras concretizações, R1 ou R1A são -(CH2)2OCH3. Em outras concretizações, R1 ou R1A são -(CH2)3CH3. Em outras concretizações, R1 ou R1A são -CH2CH2CH(CH3)2.
[0030] Com relação a qualquer representação estrutural relevan- te, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, R2 ou R2A são independentemente H ou qualquer substituinte, tais quais -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)2R8, -CH2CH2C(CH3)2R8, -C4H9O, -CH2CH2OCH(CH3)2.
[0031] Em algumas concretizações, R2 ou R2A são H. Em outras com- cretizações, R2 ou R2A são CH3. Em outras concretizações, R2 ou R2A são -CH2CH(CH3)2. Em outras concretizações, R2 ou R2A são - CH2C(CH3)2R8. Em outras concretizações, R2 ou R2A são -CH2C(CH3)2OH -CH2CH2C(CH3)2R8. Em outras concretizações, R2 ou R2A são - CH2CH2C(CH3)2OH -C4H9O. Em outras concretizações, R2 ou R2A são - CH2CH2OCH(CH3)2.
[0032] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, R3 é qualquer substituinte, tais quais C1-30 opcionalmente substituido alquil, -CwH2w+1O ou um de seus estéres, onde w é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; -(CuH2uO0-1)-Z- (CvH2v+1), onde Z é uma ligação, O, NHSO2, ou NHCO, u é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, e v é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ou 24; ou - (Ct2tO0-1)-Ht, onde t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, e Ht é opcionalmente substituído C3-10 heterociclil.
[0033] Em algumas concretizações, R3 é H. Em outras concretiza-ções, R3 é CH3. Em outras concretizações, R3 é - CH2CH(CH3)2. Em outras concretizações, R3 é -(CH2)2CH(CH3)2. Em outras concreti-zações, R3 é -CH2CH(OH)CH3. Em outras concretizações, R3 é -(CH2)2CH(OH)CH3. Em outras concretizações, R3 é -(CH2)2C(CH3)2OH. Em outras concretizações, R3 é (CH2)2OCH(CH3)2, -(CH2)3NHSO2CH3, -(CH2)4NHSO2CH3, - (CH2)2O(CH2)2NHSO2CH3, -(CH2)3NHCOC17H35, -(CH2)3NHCOCH3, - (CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCOC17H35, -(CH2)3NH2, , , , , ou .
[0034] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como a Fórmula 3E, R3 é alquil C1-3 opcionalmente substituído com de 1 a 6 de R8A, igual ou diferente, onde R8A é OH, oxido, organil C1-6 ou -O-(C1-6 organil).
[0035] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13, R4 é H ou qualquer substituinte, como hidrocarbil.
[0036] Em algumas concretizações, R4 é H.
[0037] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, R5 é H ou qualquer substituinte, como F, Cl, Ra, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, - NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, ou -SO2Ra, onde Ra e Rb são independentemente H ou C1-30 organil. Em algumas concretizações , 5 R é -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), onde Z é uma ligação, O, -NHSO2, ou - NHCO, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ou 24. Em algumas concretizações, R5 é H.
[0038] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13, R6 é H ou qualquer substituinte, como F, Cl, Ra, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, - a b a a a a a b NR R , -NHCOR , -NHSO2R , -OCOR , ou -SO2R , onde R e R são independentemente H ou C1-30 organil. Em algumas concretizações, R6 é -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), onde Z é uma ligação, O, -NHSO2, ou - NHCO, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ou 24. Em algumas concretizações, R6 é H.
[0039] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13, R7 é H ou qualquer substituinte, como F, Cl, Ra, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, - a b a a a a a b NR R , -NHCOR , -NHSO2R , -OCOR , ou -SO2R , onde R e R são independentemente H ou C1-30 organil. Em algumas concretizações, R7 é -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), onde Z é uma ligação, O, -NHSO2, ou - NHCO, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ou 24. Em algumas concretizações, R7 é H.
[0040] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, R8 é H, OH ou ou C1-6 alquil. Em algumas concretizações, R8 é H. Em algumas concretizações, R8 é OH. Em algumas concretizações, R8 é CH3.
[0041] Com relação a qualquer representação estrutural 8A relevante, como a Fórmula 3E, R é OH, oxido C1-6 organil ou –O- (C1-6 organil). Em algumas concretizações, R8 é H. Em outras concretizações, R8 é OH. Em algumas concretizações, R8 é CH3. De 1 a 6, R8A igual ou diferente pode ser conectado a qualquer átomo
C do anel. Em algumas concretizações, R8A é OH. Em outras concretizações, R8A é CH3. Em algumas concretizações, dois R8A diferentes, como CH3 e OH, estão ligados a um mesmo átomo C do anel. Em outras concretizações, R8A é -C(CH3)2OH.
[0042] Com relação a qualquer representação estrutural relevante, como as Fórmulas 1, 1A, 1B, 2, 2A, 3A, 3B, 3C, 3D, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, em algumas concretizações , R3 e R4 são independentemente H ou C1-12 organil; R1, R2, R5, R6 e R7 são independentemente F, Cl, Br, I, NO2, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa ou - SO2Ra; R1A e R2A são Ra; Ra e Rb são independentemente H ou C1-12 organil; e R8 é H ou OH. Em algumas concretizações, R5 e R6 ou R6 e R7 podem ser opcionalmente ligados para formar um anel saturado ou insaturado.
[0043] Algumas concretizações incluem opcionalmente 9-metoxi- 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina substituída ou um sal do mesmo.
[0044] Algumas concretizações incluem 1-(4-amino-2- (etoximetil) -9-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina opcionalmen-te substituída ou um sal da mesma; 1-(4-amino-9-metoxi-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou um do mesmo; 1-(4-amino-2-(2-hidroxietil)-9-metoxi-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metil-propan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 4- ((4-amino-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)-2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2- (etoximetil)-9- (isopentiloxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 4-((4-amino-2- (etoximetil)-1H- imidazo opcionalmente substituído, 5-c]quino-lin-9-il)oxi)butan- 2-ol ou um sal do mesmo; 1-((4-amino-2- (etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)propan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 4-((4-amino-2-(2-metoxietil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)-2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 4-((4-amino-2- (etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)-2-me-tilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2- (etoximetil)-9- (2-isopropoxietoxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; ou 4-((4-amino-2- (etoximetil)-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il) oxi)-2- metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2- (etoximetil)-1-(2-isopropoxietil)-9-metoxi-1H-imidazo [4,5- c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 4-(4-amino-2-(etoximetil)-9-metoxi-1H-imidazo opcional- mente substituído[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metilbutan-2-ol ou um sal do mesmo; 2-(etoximetil)-9-isobutoxi-1H-imidazo[4,5-c]quino- lin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2- (etoximetil)-9-(2-isopropoxietoxi)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2- (etoximetil)-9-(isopentiloxi)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2- (etoxi- metil)-9-isobutoxi-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina op- cionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(3-((4-amino-2- (etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)propil) metanossulfonamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(2-(2-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]qui-nolin-9-il)oxi)etoxi)etil)-metanossulfonamida opcional-
mente substituído ou um sal do mesmo; N-(3-((4-amino-2- (etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)propil) acetamida opcionalmente substituída ou um seu sal; N- (4- ((4- amino-2- (etoximetil) -1-metil-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-9- il) oxi) butil) metanossulfonamida opcionalmente substituída ou um da mesma; N- (3- ((4-amino-2- (etoximetil) -1-metil-1H- imidazo [4, 5-c] quinolin-9-il) oxi) propil) estearamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N- (4- ((4-amino- 2- (etoximetil) -1-metil-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-9-il) oxi) butil) acetamida opcionalmente substituída ou sal da mesma; N- (4-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c] quinolin- 9-il)oxi)butil)-estearamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-1-metil-9-(2-morfolinoetoxi) -1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-1-metil-9-((tetra-hidrofuran-3- il)oxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substi- tuída ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-1-metil-9-(pirrolidin- 3-iloxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substi- tuída ou um sal do mesma; 2-(etoximetil)-1-metil-9-(piperidin-4- iloxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substi- tuída ou um sal da mesma; N-(3-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil- 1H-imidazo opcionalmente substituído)[4,5-c]quinolin-9-il)oxi) propil)palmitamida ou um sal da mesma; N-(4-((4-amino-2- (etoxi- metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)butil)palmita- mida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 9-(3-amino- propoxi)-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4- amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2-(etoxi- metil)-9-isopropoxi-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 1-((4-amino-2-
(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)-2-me- tilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2- (etoximetil)-3, 4-di-hidro-5-oxa-1,2a,9-triazanafto[2,1,8-cde] azulen-10-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; (R)-2-(10-amino-2-(etoximetil)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a,9- triazanafto[2,1,8-cde]azulen-3-il opcionalmente substituído) propan-2-ol ou um sal do mesmo; (S)-2-(10-amino-2-(etoximetil)- 3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a,9-triazanafto[2,1,8-cde]azulen-3-il opcionalmente substituído)propan-2-ol ou um sal do mesmo; (S)-2- amino-12-(etoximetil)-6-metil-6,7-di-hidro-5H-3,4-(azenometeno) [1,5]oxazocino[4,3,2-de]quinolin-6-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; (R)-2-amino-12-(etoximetil)-6-metil-6,7-di- hidro-5H-3,4-(azenometeno)[1,5]oxazocino[4,3,2-de]quinolin-6-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; (R)-2-amino-12- (etoximetil)-6,7-di-hidro-5H-3,4-(azenometeno)[1,5]oxazocino[4, 3,2-de]quinolin-6-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; (S)-2-amino-12-(etoximetil)-6,7-di-hidro-5H-3,4-(azenome- teno)[1,5]oxazocino-[4,3,2-de]quinolin-6-ol opcionalmente subs- tituído ou um sal do mesmo; 2-amino-12-(etoximetil)-5H-3,4- (azenometeno)[1,5]oxazocino[4,3,2-des]quinolin-6(7H)-ona opcio- nalmente substituído ou um sal do mesmo; ou 4-((4-amino-2- (etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butil opcionalmente substituído ou um sal do mesmo.
Tabela 3 Nome do Composto Estrutura
9-metoxi-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-4-amina
1-(4-amino-2-(etoximetil)-9-metoxi- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-il)-2- metilpropano-2-ol
2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
1-(4-amino-9-metoxi-2-(2- metoxietil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-1-il)-2-metilpropano-2- ol
1-(4-amino-2-(2-hidroxietil)-9- metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina- 1-il)-2-metilpropano-2-ol
-((4-amino-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-9-il)oxi)- 2-metilbutano-2-ol
2-(etoximetil)-9-(isopentiloxi)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
4-((4-amino-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)butano-2-ol
1-((4-amino-2-(etoximetil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)propan-2-ol
4-((4-amino-2-(2-metoxietil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-9-il)oxi)- 2-metilbutano-2-ol
4-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)-2-metilbutano-2-ol
2-(etoximetil)-9-(2- isopropoxietoxi)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-4-amina
4-((4-amino-2-(etoximetil)-1- isobutil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)-2- metilbutano-2-ol
2-(etoximetil)-1-(2- isopropoxietil)-9-metoxi-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
4-(4-amino-2-(etoximetil)-9-metoxi- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-il)-2- metilbutano-2-ol
2-(etoximetil)-9-isobutoxi-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
2-(etoximetil)-9-(2- isopropoxietoxi)-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
2-(etoximetil)-9-isobutoxi-1-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
2-(etoximetil)-9-isobutoxi-1-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
N-(3-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)propil)metanosulfonamida
N-(2-(2-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)etoxi)etil)metanosulfonamida
N-(3-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)propil)acetamida
N-(4-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)butil)metanosulfonamida
N-(3-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)propil)estearamida
N-(4-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)butil)acetamida
N-(4-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)butil)estearamida
2-(etoximetil)-1-metil-9-(2- morfolinoetoxi)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-4-amina
2-(etoximetil)-1-metil-9- ((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
2-(etoximetil)-1-metil-9- (pirrolidin-3-iloxi)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina
2-(etoximetil)-1-metil-9- (piperidin-4-iloxi)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-4-amina
N-(3-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)propil)palmitamida
N-(4-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)butil)palmitamida
9-(3-aminopropoxi)-2-(etoximetil)- 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina- 4-amina
2-(etoximetil)-9-isopropoxi-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4- amina
1-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)-2-metilpropano-2-ol
2-(etoximetil)-3,4-dihidro-5-oxa- 1,2a,9-triazanafto[2,1,8- cde]azulen-10-amina
(R)-2-(10-amino-2-(etoximetil)-3,4- dihidro-5-oxa-1,2a,9- triazanafto[2,1,8-cde]azulen-3- il)propan-2-ol
(S)-2-(10-amino-2-(etoximetil)-3,4- dihidro-5-oxa-1,2a,9- triazanafto[2,1,8-cde]azulen-3- il)propan-2-ol
(S)-2-amino-12-(etoximetil)-6- metil-6,7-dihidro-5H-3,4- (azenometano)[1,5]oxazocino[4,3,2- de]quinolina-6-ol
(R)-2-amino-12-(etoximetil)-6- metil-6,7-dihidro-5H-3,4- (azenometano)[1,5]oxazocino[4,3,2- de]quinolina-6-ol
(R)-2-amino-12-(etoximetil)-6,7- dihidro-5H-3,4- (azenometano)[1,5]oxazocino[4,3,2- de]quinolina-6-ol
(S)-2-amino-12-(etoximetil)-6,7- dihidro-5H-3,4- (azenometano)[1,5]oxazocino[4,3,2- de]quinolina-6-ol
2-amino-12-(etoximetil)-5H-3,4- (azenometano)[1,5]oxazocino[4,3,2- de]quinolina-6(7H)-ona tert-butil 4-((4-amino-2- (etoximetil)-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-9- il)oxi)piperidine-1-carboxilato
[0045]Algumas concretizações incluem 4-amino-2H-pirazol[3, 4- c]quinolin-9-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; ou 4-amino-2-isopentil-2H-pirazol[3, 4-c]quinolin-9-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2-isopentila-9- (isopentiloxi))-2H-pirazol[3,4-c]quinolin-4-amina ou um sal do mesmo; ou 2-butil-9-(isopentiloxi)-2H-pirazol[3,4-c]quinolin-4- amina opcionalmente substituída ou um sal do mesmo. Tabela 4 Nome do Composto Estrutura 4-amino-2H-pirazolo[3,4- c]quinolina-9-ol 4-amino-2-isopentil-2H- pirazolo[3,4-c]quinolina-9- ol
2-isopentil-9- (isopentiloxi)-2H- pirazolo[3,4-c]quinolina-4- amina 2-butil-9-(isopentiloxi)- 2H-pirazolo[3,4- c]quinolina-4-amina
[0046] As seguintes concretizações são definidas aqui.
[0022] Concretização 1. Um composto representado pela fórmula: ou um sal do mesmo; onde uma linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação; A1 é CR1, NR1A, ou N; A2 é CR2, NR2A, O, ou S; B1 é CR5 ou N; B2 é CR6 ou N; B3 é CR7 ou N; R1 e R2 são independentemente F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, ou -SO2Ra;
X é uma ligação, O, NRa, -CO-, -SO-, ou -SO2-, -CONRa, hidrocarbil, e R3 é H ou C1-30 organil; ou X-R3 é F ou Cl; R1A, R2A, R4, Ra, e Rb são independentemente H ou C1-30 organil; R5, R6, e R7 são independentemente F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, -SO2Ra, ou -X1-(CmH2mO0-1)-Z- (CnH2n+1), -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), onde R5 e R6 ou R6 e R7 podem ser opcionalmente ligadas para formar um anel; onde X1 é uma ligação, O, NRa, -CO-, -SO-, ou -SO2-; Z é uma ligação, O, NHSO2, ou NHCO; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ou 23.
[0023] Concretização 2. O composto da concretização 1, adicionalmente representada pela fórmula: ou , ou um sal do mesmo, onde R3 é C1-30 organil. Em algumas concretizações, R3 é C1-3 alquil opcionalmente substituído com de 1 a 6 grupos R8A, onde cada grupo R8A é independentemente OH, oxido, C1-6 organil, ou -O-(C1-6 organil).
[0024] Concretização 3. O composto da concretização 1, adicio-nalmente representada pela fórmula:
ou um sal do mesmo; onde R4 é H, C1-30 organil não aromático, ou C1-30 organil aromá- tico contendo um grupo aromático que não está diretamente ligado ao átomo N.
[0025] Concretização 4. O composto da concretização 1, 2 ou 3, onde R1 ou R1A é C1-12 opcionalmente substituído alquil.
[0026] Concretização 5. O composto da concretização 4, onde R1 ou R1A é -CrH2r+1O, ou um éster do mesmo, onde r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[0027] Concretização 6. O composto da concretização 5, onde R1 ou R1A é -C3H7O.
[0028] Concretização 7. O composto da concretização 6, onde R1 ou R1A é -CH2OCH2CH3.
[0029] Concretização 8. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7, onde R2 ou R2A é H ou C1-12 opcionalmente alquil substituído.
[0030] Concretização 9. O composto da concretização 8, onde R2 ou R2A é C1-6 alquil, ou -CiH2i+1O ou um éster do mesmo, onde i é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[0031] Concretização 10. O composto da concretização 9, onde R2 ou R2A é -C4H9O.
[0032] Concretização 11. O composto da concretização 10, onde 2 2A R ou R é -CH2-CH(CH3)2-OH.
[0033] Concretização 12. O composto da concretização 8, onde R2 ou R2A é H.
[0034] [0001] Concretização 13. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12, onde R3 é C1-30 opcionalmente alquil substituído.
[0035] oncretização 14. O composto da concretização 13, onde 3 R é C1-10 alquil, ou -CwH2w+1O ou um éster do mesmo, onde w é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[0036] Concretização 15. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13, onde R3 é -(Ct2tO0-1)-Ht, onde t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, e Ht é opcionalmente C3-6 heterociclil substituído.
[0037] Concretização 16. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13, onde R3 é -(CuH2uO0-1)-Z- (CvH2v+1), onde Z é uma ligação, O, NHSO2, ou NHCO, u é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, e v é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ou 23.
[0038] Concretização 17. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13, onde R3 é -(CuH2uO0-1)-NRaRb, e u é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, onde Ra e Rb são independentemente H ou C1-6 alquil.
[0039] Concretização 18. O composto da concretização 14, onde R3 é C5H11O.
[0040] Concretização 19. O composto da concretização 18, onde R3 é -CH2-CH2-CH(CH3)2OH.
[0041] Concretização 20. O composto da concretização 17, onde 3 R é -CH2-CH2-CH2-NH2.
[0042] Concretização 21. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, onde R4 é H ou C1-6 alquil.
[0043] [0002] Concretização 22. O composto da concretização 21, onde R4 é H.
[0044] Concretização 23. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, ou 22, onde R5 é Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, - a b a a a b NR R , -OCOR , ou -SO2R , onde R e R são independentemente H ou C1-6 alquil.
[0045] Concretização 24. O composto da concretização 23, onde R5 é H.
[0046] Concretização 25. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, ou 22, onde R5 é -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), onde Z é uma ligação, O, NHSO2, ou NHCO, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25.
[0047] Concretização 26. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25, onde R6 é Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa, ou -SO2Ra, onde Ra e Rb são independentemente H ou C1-6 alquil.
[0048] Concretização 27. O composto da concretização 26, onde R6 é H.
[0049] Concretização 28. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25, onde R6 é -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), onde Z é uma ligação, O, NHSO2, ou NHCO, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ou 23.
[0050] [0003] Concretização 29. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 ou 28, onde R7 é Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa, ou - SO2Ra, onde Ra e Rb são independentemente H ou C1-6 alquil.
[0051] Concretização 30. O composto da concretização 29, onde R7 é H.
[0052] Concretização 31. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, ou 28, onde R7 é -(CmH2mO0-1)-Z- (CnH2n+1), onde Z é uma ligação, O, NHSO2, ou NHCO, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, ou 23.
[0053] Concretização 32. O composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, ou 31, R8 é H, OH, ou CH3.
[0054] Concretização 33. O composto da concretização 32, onde R8 é OH.
[0055] Concretização 34. O composto da concretização 32, onde R8 é H.
[0056] Concretização 35. Um composto, que é:
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou , ou um sal de qualquer destes compostos, ou um éster de qualquer destes compostos tendo um grupo -OH.
[0057] Concretização 36. Um composto que é opcionalmente 9- meto- xi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina substituída.
[0058] Concretização 37. Um composto que é opcionalmente 9- meto-xi-2H-pirazolo[3,4-c]quinolin-4-amina substituída.
[0059] [0004] Concretização 38. O composto da concretização 36, que é 1-(4-amino-2-(etoximetil)-9-metoxi-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2-(etoximetil)-1-isobutil-9- metoxi-1H-imidazo[4,5-c]qui-nolin-4-amina opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 1-(4-amino-9-metoxi-2-(2- metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 1-(4-amino-2-(2-
hidroxietil)-9-metoxi-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-2- metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 4-((4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-9-il)oxi)- 2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-9-(isopentiloxi)-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-4- amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 4-((4-amino- 2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)butan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 1-((4-amino-2- (etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi) propan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 4-((4-amino-2-(2- metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)-2-me-tilbutan-2- ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 4-((4-amino-2- (etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il) oxi)-2- metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2- (etoximetil)-9-(2-isopropoxietoxi)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4- amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 4-((4-amino- 2-(etoximetil)-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)-2- metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2- (etoximetil)-1-(2-isopropoxietil)-9-metoxi-1H-imida-zo[4,5- c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 4-(4-amino-2-(etoximetil)-9-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]qui-nolin-1- il)-2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2-(etoximetil)-9-isobutoxi-1H-imidazo[4,5-c]quino-lin-4- amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2- (etoximetil)-9-(2-isopropoxietoxi)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2- (etoximetil)-9-(isopentiloxi)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2- (etoximetil)-9-isobutoxi-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-
amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(3-((4- amino-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi) propil)metano-sulfonamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(2-(2-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imi-dazo[4,5- c]quinolin-9-il)oxi)etoxi)etil)-metano-sulfonamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(3-((4-amino-2-(etoximetil)-1- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)propil)acetamida opcio- nalmente substituída ou um sal da mesma; N-(4-((4-amino-2- (etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)butil) metano-sulfonamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(3-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 9-il)oxi)propil)stearamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(4-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-9-il)oxi)butil)acetamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(4-((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)butil)-stearamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-1-metil-9-(2- morfolinoetoxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-1-metil-9- ((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-1- metil-9-(pirrolidin-3-iloxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-1- metil-9-(piperidin-4-iloxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(3-((4-amino-2- (etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)propil) palmitamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; N-(4- ((4-amino-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il) oxi)butil)palmitamida opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 9-(3-aminopropoxi)-2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 2-(etoximetil)-9-isopropoxi-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4- amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; 1-((4-amino- 2-(etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]qui-nolin-9-il)oxi)-2- metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2-(etoximetil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2a,9-tria-zanafto[2,1,8-cde] azulen-10-amina opcionalmente substituída ou um sal da mesma; (R)-2-(10-amino-2-(etoximetil)-3,4-dihidro-5-oxa-1,2a,9-triaza- nafto[2,1,8-cde]azulen-3-il)propan-2-ol opcionalmente substituí- do ou um sal do mesmo; (S)-2-(10-amino-2-(eto-ximetil)-3,4- dihidro-5-oxa-1,2a,9-triazanafto[2,1,8-cde]azulen-3-il)propan-2- ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; (S)-2-amino-12- (etoximetil)-6-metil-6,7-dihidro-5H-3,4-(azeno-meteno)[1,5]oxa- zocino[4,3,2-de]quinolin-6-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; (R)-2-amino-12-(etoximetil)-6-metil-6,7-dihidro- 5H-3,4-(azenometeno)[1,5]oxazocino[4,3,2-de]quino-lin-6-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; (R)-2-amino-12- (etoximetil)-6,7-dihidro-5H-3,4-(azenometeno)[1,5]oxa-zocino [4,3,2-de]quinolin-6-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; (S)-2-amino-12-(etoximetil)-6,7-dihidro-5H-3,4-(azenome- teno)[1,5]oxazocino-[4,3,2-de]quinolin-6-ol opcionalmente subs- tituído ou um sal do mesmo; 2-amino-12-(etoximetil)-5H-3,4-(aze- nometeno)[1,5]oxazocino[4,3,2-de]quinolin-6(7H)-ona opcionalmen- te substituída ou um sal da mesma; ou tert-butil 4-((4-amino-2- (etoximetil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il)oxi)piperi- dina-1-carboxilato opcionalmente substituído ou um sal do mesmo.
[0060] Concretização 39. O composto da concretização 37 que é 4-amino-2H-pirazolo[3,4-c]quinolin-9-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 4-amino-2-isopentil-2H- pirazolo[3,4-c]quino-lin-9-ol opcionalmente substituído ou um sal do mesmo; 2-isopen-til-9-(isopentiloxi)-2H-pirazolo[3,4- c]quinolin-4-amina opcio-nalmente substituído ou um sal do mesmo; ou 2-butil-9-(isopen-tiloxi)-2H-pirazolo[3,4-c]quinolin- 4-amina opcionalmente substi-tuído ou um sal do mesmo.
[0061] Concretização 40. Um método de tratamento de infecção viral, câncer, ou uma doença alérgica, compreendendo a adminis- tração de um composto de acordo com a concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 37, 38, ou 39, para um mamífero que necessite do mesmo.
[0062] Concretização 41. Uso de um composto da concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, ou 39, na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecção viral, câncer, ou uma doença alérgica.
[0063] Concretização 42. O método da concretização 40 ou o uso da concretização 41, onde a infecção viral compreende a hepatite C.
[0064] Concretização 43. Uma dose adequada para administração a um mamífero, compreendendo a concretização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, ou
39. Exemplos
[0065] Nos esquemas sintéticos descritos abaixo, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius e todas as partes e porcentagens são em peso. Os reagentes e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais como a Aldrich Chemical Company e foram utilizados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. O tetra-hidrofurano (TF) e a N, N-dimetilforamida (DMF) foram adquiridos de fontes comerciais em frascos Sure Seal e usados como recebidos.
[0066] As reações apresentadas abaixo foram realizadas geralmente sob uma pressão positiva de argônio ou nitrogênio à temperatura ambiente (a menos que indicado de outra forma) em solventes anidros. O material de vidro foi seco no forno e/ou seco pelo calor. As reações foram analisadas por TLC e/ou analisadas por LC-MS e finalizadas conforme julgado pelo consumo de material de partida. Cromatografia em camada fina analítica (TLC) foi realizada em placas de vidro pré-revestidas com placas de gel de sílica 60 F254 de 0,25 mm (EM Science), e visualizadas com luz UV (254 nm) e/ou aquecimento com ácido fosfomolíbdico etanólico comercial. A cromatografia preparativa em camada fina (TLC) foi realizada em placas de vidro pré- revestidas com placas de sílica gel 60 F254 de 0,5 mm (20 x 20 cm, de fontes comerciais) e visualizadas com luz UV (254 nm).
[0067] As análises foram tipicamente realizadas dobrando o volume da reação com o solvente da reação ou o solvente de extração e então lavando com as soluções aquosas indicadas usando 25% do volume de extração, a menos que indicado de outra forma. As soluções do produto foram secas sobre anidro de Na2SO4 e /ou Mg2SO4 antes da filtração e evaporação dos solventes sob pressão reduzida em um evaporador rotativo e anotadas como solventes removidos a vácuo . A cromatografia em coluna foi completada sob pressão positiva utilizando sílica gel de malha 230-400.
[0068] [0005] Os espectros de 1H-NMR e de 13C-NMR foram registrados em um instrumento Varian Mercury-VX400 operando a
400 MHZ. Os espectros de NMR foram obtidos como soluções de CDCl3 (reportadas em δ ppm), usando clorofórmio como padrão de referência (7,27 δ ppm para o próton e 77,00 δ ppm para o carbono), CD3OD (3,4 e 4,8 δ ppm para os prótons e 49,3 δ ppm para o carbono), DMSO-d6 (2,49 δ ppm para o próton), ou tetrametilsilano internamente (0,00 δ ppm) quando apropriado. Outros solventes de NMR foram usados conforme necessário. Exemplo 1
[0069] Síntese de 1-[4-amino-2-(etoximetil)-9-metoxi-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]-2-metil-propan-2-ol Esquema 1
[0070] Etapa 1: Síntese de 1-[(5-metoxi-3-nitro-4-quinolil) amino]-2-metil-propan-2-ol
[0071] A uma solução de 1-amino-2-metil-propan-2-ol (747,10 mg, 8,38 mmol, 2,0 eq.) e Et3N (2,12 g, 20,95 mmol, 2,90 ml, 5,0 eq.) em DCM (50,00 ml) adicionou-se 4-cloro-5-metoxi-3- nitroquino-lina (1,00 g, 4,19 mmol, 1,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por meia hora. A mistura da reação foi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) por extração. A fase orgânica foi seca sobre anidro de Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (DCM a DCM/MeOH = 20/1). O produto desejado: 1-[(5- metoxi-3-nitro-4-quinolil)amino]-2-metil-propan-2-ol (1,00 g, 3,43 mmol, rendi-mento de 81,86%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,51 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,95 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H); ES-LCMS m/z 292,3 [M+H]+.
[0072] Etapa 2: Síntese de 1-[(3-Amino-5-metoxi-4-quinolil) amino]-2-metil-propan-2-ol
[0073] A uma solução de 1-[(5-metoxi-3-nitro-4- quinolil)amino]-2-metil-propan-2-ol (1,00 g, 3,43 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (100,00 ml) adicionou-se Ranei-Ni (626,42 mg, 7,31 mmol, 2,1 eq.) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura resultante foi agitada sob H2 (15 psi) a 25°C por 3 h. A mistura da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto desejado: 1-[(3- amino-5-metoxi-4-quinolil)amino]-2-metil-propan-2-ol (870,00 mg, 3,33 mmol, 97,08% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,26 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,6) Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 1,29 (s, 6H); ES-LCMS m/z 262,3 [M+H]+.
[0074] Etapa 3: Síntese de 1-2-(etoximetil)-9-metoxi-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-2-metil-propan-2-ol
[0075] Uma solução de 1-[(3-amino-5-metoxi-4-quinolil)amino]- 2-metil-propan-2-ol (400,00 mg, 1,53 mmol, 1,0 eq.) e 4Å MS (200 mg) em ácido 2-etoxiacético (3,30 g, 31,7 mmol, 3 ml, 20,7 eq.) foi agitado a 120°C por 4 h sob microondas. A mistura da reação foi filtrada. O filtrado foi dissolvido em DCM (80 ml) e ajusta- do para pH = 8 com 2 M de NaOH. A camada orgânica foi separada e seca sobre anidro de Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. A mistura foi purificada com cromatografia em coluna (DCM a DCM/MeOH = 10/1). O produto desejado: 1-[2-(etoximetil)-9-me- toxi-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-metil-propan-2-ol(230,00 mg, 698,26 μmol, 45,62% rendimento) foi obtido como um sólido ama- relo. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9,09 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2) Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 1,32-1,26 (m, 3H) 1,25-1,23 (m, 3H), 0,76 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 330,3 [M+H]+.
[0076] Etapa 4: Síntese de 1-[2-(etoximetil)-9-metoxi-5- oxido-imidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-1-il]-2-metil-propan-2-ol
[0077] A uma solução de 1-[2-(etoximetil)-9-metoxi-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]-2-metil-propan-2-ol (230,00 mg, 698,26 μmol, 1,0 eq.) em DCM (30,00 ml) adicionou-se m-CPBA (212,64 mg, 1,05 mmol, 85% de pureza, 1,5eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura da reação foi então ajustada para pH = 8 com K2CO3 aquoso e particionada entre DCM (50 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e filtrada. Após filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de TLC (DCM/MeOH = 8/1, Rf = 0,3). O produto desejado: 1-[2-(eto-ximetil)-9-metoxi-5-oxido-imi-dazo[4,5-c] quinolin-5-ium-1-il]-2-metil-propan-2-ol(150,00 mg, 434,29 μmol, 1 62,20% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9,10 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,54 (s,
1H), 5,31 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 1,28-1,23 (m, 6H) 0,84 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 346,3 [M+H]+.
[0078] Etapa 5: Síntese de 1-[4-Amino-2-(etoximetil)-9- metoxi-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-metil-propan-2-ol
[0079] A uma solução de 1-[2-(etoximetil)-9-metoxi-5-oxido- imidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-1-il]-2-metil-propan-2-ol (150,00 mg, 434,29 μmol, 1,0 eq.) e NH3.H2O (543,64 mg, 4,34 mmol, 597,41 μl, 28% de pureza, 10,0 eq.) em CHCl3 (20,00 ml) adicionou-se TsCl (99,36 mg, 521,15 μmol, 1,2 eq.). A mistura resultante foi agitada a 20°C por meia hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de HPLC (MeCN/H2O como eluentes, condição ácida). Após a liofilização, o produto desejado: 1-[4-amino-2-(etoximetil)-9-metoxi-imidazo[4,5-c] qui- nolin-1-il]-2-metil-propan-2-ol (50,00 mg, 131,28 μmol, 30,23% de rendimento, 100% de pureza, como sal de HCl) foi obtido como 1 um sólido branco. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 6H), 0,82 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 345,3 [M+H]+. Exemplo 2
[0080] Síntese de 2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina Esquema 2
[0081] Etapa 1: Síntese de 2-(etoximetil)-1-isobutil-9- metoxi-imidazo[4,5-c]quinolina
[0082] A uma solução de N 4-isobutil-5-metoxi-quinolina-3,4- diamina (100,00 mg, 407,63 μmol, 1,0 eq.) e piridina (322,44 mg, 4,08 mmol, 329,02 μl, 10,0 eq.) em DCM (4,00 ml) adicionou-se cloreto de 2-etoxiacetil (99,91 mg, 815,26 µmol, 2,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 h. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em NaOH (2 M, 4,95 ml, 24,3 eq.) e agitado a 100°C por 5 h. A mistura foi dissolvida em água (10 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre anidro de Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo . O resíduo foi purificado com preparação de TLC (DCM/MeOH = 15/1). O produto desejado: 2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi- imidazo[4,5-c]quinolina (80,00 mg, 255,27 µmol, 62,62% de 1 rendimento) foi obtido como um sólido marrom. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,27 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,62 (br, s. 2H), 4,08 (s, 3H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,75-0,72 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 314,3 [M+H]+.
[0083] Etapa 2: 2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi-5-oxido- imi-dazo[4,5-c]quinolin-5-ium
[0084] A uma solução de 2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi- imidazo[4,5-c]quinolina (50,00 mg, 159,55 μmol, 1,0 eq.) em DCM (5,00 ml) adicionou-se m-CPBA (48,59 mg, 239,33 µmol, 85% de pureza, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por meia hora. Foram adicionados DCM (40 ml) e água (10 ml) e o pH foi ajustado para 8 por adição de NaOH aquoso. A camada orgânica foi então separada, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto desejado: 2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi-5-oxido-imidazo [4,5-c]quinolin-5-ium (50,00 mg, 151,80 μmol, 95,14% de 1 rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. H NMR (400 MHz, CDCl3)5 δ ppm: 9,05 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,2) Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,44 (br, s. 2H), 4,11 (s, 3H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,76-0,72 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 330,2 [M+H]+.
[0085] Etapa 3: 2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amina
[0086] A uma solução de 2-(etoximetil)-1-isobutil-9-metoxi-5- oxido-imidazo[4,5-c]-quinolin-5-ium (50,00 mg, 151,80 μmol, 1,0 eq.) e NH3.H2O (190,27 mg, 1,52 mmol, 209,09 µl, 28% de pureza, 10,0 eq.) Em CHCl3 (10,00 ml) adicionou-se TsCl (34,73 mg, 182,16 µmol, 1,2 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por meia hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de HPLC (MeCN/H2O como eluentes, condição ácida). Após a liofilização, o produto desejado: 2-(etoximetil)-1- isobutil-9-metoxi-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina(30,00 mg, 78,31 μmol, 51,59% de rendimento, 95,24% de pureza, como Sal de HCl) 1 foi obtido como um sólido branco. H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,69 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,62 (br, s. 2H), 4,13 (s, 3H), 3,69- 3,64 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 0,80- 0,75 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 329,4 [M+H]+.
[0087] Os seguintes compostos foram preparados usando o mesmo método que no Exemplo 1 ou 2 usando reagentes correspondentes.
[0088] 1-[4-amino-9-metoxi-2-(2-metoxietil)imidazo[4,5-c]qui- nolin-1-il]-2-metil-propan-2-ol foi obtido como um sólido branco com 9,18% de rendimento como um sal de HCl com 98,5% de pureza. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm: 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 345,3 [M+H]+.
[0089] 1-[4-amino-2-(2-hidroxietil)-9-metoxi-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il]-2-metil-propan-2-ol foi obtido como um sólido branco com rendimento de 3,47% como um sal de HCl com 100% de pureza. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,54 ( m,
1H), 4,41 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,07-4,05 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 0,85 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 331,2 [M+H]+.
[0090] O 4-[[4-Amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-9-il]oxi]-2-metil-butan-2-ol foi obtido como um sólido 1 branco em 40,57 % de rendimento como um sal de HCl. H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76-3,70 (m, 2H), 2,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 345,3 [M+H]+. Exemplo 3
[0091] Síntese de 2-(etoximetil)-9-isopentiloxi-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina Esquema 3
[0092] Etapa 1: Síntese de 5-isopentiloxi-3-nitro-quinolin-4- amina
[0093] A uma solução de 4-amino-3-nitro-quinolin-5-ol (300,00 mg, 1,46 mmol, 1,0 eq.), TBAB (470,66 mg, 1,46 mmol, 1,0 eq.) e KI (242,36 mg, 1,46 mmol, 1,0 eq.) em NaOH (1 M, 4,38 ml, 3,0 eq.) adicionou-se uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de isopentil (1,06 g, 4,38 mmol, 3,0 eq.) em DCM (4,00 ml). A mistura resultante foi agitada a 20°C por 40 h. A mistura da reação foi diluída em H2O (10 ml) e extraída com DCM (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (PE para PE/EA = 1/2). O produto desejado: 5-isopentiloxi-3-nitro-quinolin-4-amina (140,00 mg, 508,54 µmol, 34,83% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)5 δ ppm: 9,33 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 6H ); ES-LCMS m/z: 276,3 [M+H]+.
[0094] Etapa 2: Síntese de 5-isopentiloxiquinolina-3,4- diamina
[0095] A uma solução de 5-isopentiloxi-3-nitro-quinolin-4- amina (140,00 mg, 508,54 μmol, 1,0 eq.) em MeOH (50,00 ml) adicionou-se Ranei-Ni (100,00 mg, 1,17 mmol, 2,3 eq.) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura resultante foi agitada sob H2 (15 psi) a 20°C por 2 h. A mistura da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto desejado: 5- isopentiloxiquinolina-3,4-diamina (120,00 mg, 489,16 µmol, 96,19% de rendimento) foi obtido como um sólido verde. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,01 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0) Hz, 1H), 4,30 (t, J
= 6,2 Hz, 2H), 1,89-1,87 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 6H); ES- LCMS m/z: 246,3 [M+H]+.
[0121] Etapa 3: Síntese de 2-(etoximetil)-9-isopentiloxi-1H- imidazo[4, 5-c]quinolina
[0122] 5-Isopentiloxiquinolina-3,4-diamina (110,00 mg, 448,39 μmol, 1,0 eq.), ácido 2-etoxiacético (1,21 g, 11,62 mmol, 1,10 ml, 25,9 eq.) e 4 Å MS (150,00 mg) foram colocados em um tubo de microondas. O tubo selado foi aquecido a 130°C por 1 h sob microondas. O sólido foi filtrado. O filtrado foi diluído com DCM (50 ml) e água (20 ml). A mistura foi ajustada para pH = 7 com NaOH aquoso (1M). As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre anidro de Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de TLC (DCM/MeOH = 20/1). O produto desejado: 2- (etoximetil)-9-isopentiloxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (130,00 mg, 414,82 µmol, 92,51% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9,10 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73-3,68 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 314,3 [M+H]+.
[0123] Etapa 4: Síntese de 2-(etoximetil)-9-isopentiloxi-5- oxido-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-5-ium
[0124] A uma solução de 2-(etoximetil)-9-isopentiloxi-1H-imidazo [4,5-c]quinolina (130,00 mg, 414,82 μmol, 1,0 eq.) em DCM (30,00 ml) adicionou-se m-CPBA (126,33 mg , 622,23 µmol, 85% de pureza, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada a 20°C por meia hora. A mistura da reação foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com K2CO3 saturado (10 ml) por extração. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto desejado: 2-(etoximetil)-9-isopentiloxi-5-oxido-1H-imidazo [4,5- c]quinolin-5-ium (130,00 mg, 394,67 μmol, 95,14% de rendimento) 1 foi obtido como um sólido marrom. H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9,11 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H ), 4,88 (s, 2H), 4,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 330,3 [M+H]+.
[0022] Etapa 5: Síntese de 2-(etoximetil)-9-isopentiloxi-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
[0023] A uma solução de 2-(etoximetil)-9-isopentiloxi-5- oxido-1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-5-ium (130,00 mg, 394,67 μmol, 1,0 eq.) e NH3.H2O (494,04 mg, 3,95 mmol, 542,90 μl, 28% de pureza, 10,0 eq.) em CHCl3 (6,00 ml) adicionou-se TsCl (112,87 mg, 592,00 μmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por meia hora. O solvente foi então removido sob vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de HPLC (MeCN/H2O como eluentes, condição ácida). Após a liofilização, o produto desejado: 2- (etoximetil)-9-isopentiloxi-1H-imidazo[4,5-c]qui- nolin-4-amina (75,00 mg, 196,61 μmol, 49,82% de rendimento, 95,65% de pureza, como sal de HCl) foi obtido como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,68 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 ( s, 2H), 4,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 329,3 [M+H]+.
[0024] O composto seguinte foi preparado usando o mesmo método que o descrito no Exemplo 3 usando reagentes correspondentes:
[0025] O sal de HCl 4 - [[4-amino-2- (etoximetil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-9-il] oxi] butan-2-ol HCl foi obtido com 20,06% de rendimento com 100% de pureza como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (s , 2H), 4,54- 4,53 (m, 1H), 4,42-4,40 (m, 1H), 4,25-4,16 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 330,9 [M+H]+. Exemplo 4
[0129] Síntese de 1-((4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-9-il)oxi)propan-2-ol Esquema 4
[00130] Etapa 1: Síntese de 1-[(4-Amino-3-nitro-5- quinolil)oxi] propan-2-ona
[00131] A uma solução de 4-amino-3-nitro-quinolin-5-ol (1,00 g, 4,87 mmol, 1,0 eq.), TBAB (1,57 g, 4,87 mmol, 1,0 eq.), KI (809,09 mg, 4,87 mmol, 1,0 eq.) em NaOH (2 M, 7,31 ml, 3,0 eq.) Adicionou-se 4-metilbenzenossulfonato de acetonil (3,33 g, 14,61 mmol, 3,0 eq.) em DCM (8,00 ml) a 25oC. A mistura foi agitada a 25°C por 48 h. A mistura da reação foi diluída com H2O (20 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (DCM a DCM/MeOH = 20/1). O produto desejado: 1-[(4-amino-3-nitro-5- quinolil)oxi]propan-2-ona (220,00 mg, 842,17 µmol, 17,29% de 1 rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, CDCl3)5 δ ppm: 9,84 (br s, 1H), 9,41 (br s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 262,2 [M+H]+.
[00132] Etapa 2: Síntese de 1-[(3,4-Diamino-5-quinolil)oxi] propan-2-ol
[00133] A uma solução de 1-[(4-amino-3-nitro-5-quinolil)oxi] propan-2-ona (220,00 mg, 842,17 μmol, 1,0 eq.) em MeOH (100,00 ml) adicionou-se Ranei-Ni (100,29 mg, 1,17 mmol, 1,39 eq.) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 25°C por 1h. O sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto desejado: 1-[(3,4-diamino-5- quinolil)oxi]-propan-2-ol (160 00 mg, 685,90 ol, 81,44% de 1 rendimento) foi obtido como um sólido verde. H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,95 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H),
7,02-6,90 (m, 1H), 4,32-4,29 ( m, 2H), 4,07-4,04 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 234,1 [M+H]+.
[00134] Etapa 3: Síntese de 1-[[2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5- c] quinolin-9-il]oxi]propan-2-ol
[00135] 1-[(3,4-Diamino-5-quinolil)oxi]propan-2-ol (150,00 mg, 643,03 μmol, 1,0 eq.), ácido 2-etoxiacético (1,10 g, 10,57 mmol, 1,00 ml, 16,4 eq. ) e 4Å MS (50,00 mg) foram colocados num tubo de microondas. O tubo selado foi aquecido a 120oC durante meia hora, sob microondas. Uma solução aquosa de NaOH 3M (10 ml) e TF (3 ml) foram adicionados à mistura da reação. A mistura resul- tante foi agitada a 50oC por 2 h. A mistura foi extraída com ace- tato de etil (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (10 ml), secas sobre anidro de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado com preparação de TLC (DCM/ MeOH = 15/1). O produto desejado: 1-[[2-(etoximetil)-1H-imida- zo[4,5-c]quinolin-9-il]oxi]-propan-2-ol (23,00 mg, 76,33 μmol, 1 11,87% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11,52 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,02 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,64- 3,61 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 1,25 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 302,2 [M+H]+.
[00136] Etapa 4: Síntese de 1-[[2-(etoximetil)-5-oxido-1H- imidazo [4,5-c]quinolin-5-ium-9-il]oxi]propan-2-ol
[00137] A uma mistura de 1-[[2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-9-il]oxi]propan-2-ol (23,00 mg, 76,33 μmol, 1,0 eq.) em DCM (8,00 ml) adicionou-se m-CPBA (30,99 mg, 152,65 μmol, 85% de pureza, 2,0 eq.) em uma porção a 25oC. A mistura foi agitada a
25°C por 1 h. O solvente foi removido a vácuo. O produto em bruto foi utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional. O produto bruto de 1-[[2-(etoximetil)-5-oxido-1H- imidazo[4,5-c]-quinolin-5-ium-9-il]oxi]propan-2-ol (20,00 mg, 63,02 μmol, 82,57% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)5 δ ppm: 9,17 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,74- 3,71 (m, 2H), 1,47 (br d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: = 318,2 [M+H]+.
[0022] Etapa 5: Síntese de 1-[[4-amino-2-(etoximetil)-1H- imidazo [4,5-c]quinolin-9-il]oxi]-propan-2-ol
[0023] Uma mistura de 1-[2-(etoximetil)-5-oxido-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-5-io-9-il]oxi]propan-2-ol (20,00 mg, 63,02 μmol, 1,0 eq.) e NH3H2O (78,89 mg, 630,24 μmol, 86,69 μl, 28% de pureza, 10,0 eq.) em CHCl3 (6, 00 ml) adicionou-se TsCl (24,03 mg, 126,05 μmol, 2,0 eq.) a 25oC. Uma mistura foi agitada o a 25 C por 3 horas. Uma mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão para remover o solvente. O resíduo foi purificado com preparação de HPLC (MeCN/H2O como eluentes, condição ácida). Após a liofilização, o produto desejado 1-[4-amino-2- (etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il]oxi]propan-2-ol (4,68 mg, 13,26 μmol, 21,04% de rendimento, como sal HCl) foi 1 utilizado como um sólido branco. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,83 (s, 16 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6 , 4 Hz, 3H), 1,29 (T, J = 7,2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 317,2 [M+H]+. Exemplo 5
[0024] Síntese de 4-[[4-Amino-2-(2-metoxietil)-1H- imidazo[4,5-c] quinolin-9-il]oxi]-2-metil-butan-2-ol Esquema 5
[0025] Etapa 1: Síntese de 4-[2-(2-metoxietil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-9-il]oxi]-2-metil-butan-2-ol
[0026] A uma solução de 4-[(3,4-diamino-5-quinolil)oxi]-2- metil-butan-2-ol (179,17 mg, 329,10 μmol, 1,0 eq.)piridina (260,32 mg, 3,29 mmol, 265,63 μl, 10,0 eq.) em DCM (2,00 ml) adicionou-se cloreto de 3-metoxipropanoil (80,66 mg, 658,20 μmol, 2,0 eq.). Uma mistura reduzida foi agitada a 25oC por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em NaOH (2 M, 4,00 ml, 24,3 eq.) e agitado a 100oC por 1 hora. Uma mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). Uma fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seccionada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado com a preparação de TLC (DCM/MeOH = 15/1). O produto desejado 4-[2-(2-metoxietil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il]oxi]-2-metil-butan-2-ol (90,00 mg, 273,23 μmol, rendimento de 83,02%) foi utilizado como um sólido marrom. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9,08, 7,73 (D, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (T, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,18 (D, J = 7,2 Hz, 1
H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,42 (s, 3 H), 3,33-3,28 (m, 2 H), 2,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 330,3 [M+H]+.
[0027] Etapa 2: Síntese de 4-[2-(2-metoxietil)-5-metil-lH- imidazo[4,5-c]quinolin-5-io-9-il]oxi]-2-metil-butan-2-ol
[0028] A uma solução de 4-[2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-9-il]oxi]-2-metil-butan-2-ol (90,00 mg , 273,23 μmol, 1,0 eq.) em DCM (10,00 ml) adicionou-se m-CPBA (83,21 mg, 409,85 μmol, 85% de pureza, 1,5 eq.). A mistura foi agitada a 25oC por meia hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com a preparação para TLC (DCM/MeOH = 15/1). O produto desejado: 4-[2-(2-metoxietil)-5-flúor-lH-imidazo[4,5-c] -quinolin-5-io-9-il]oxi]-2-metil-butan-2-ol (60,00 mg, 173,72 μmol, 63,58% do rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,97 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48 (S, 6H); ES-LCMS m/z:345,9 [M+H]+.
[0029] Etapa 3: Síntese de 4-[[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-9-il]oxi]-2-metil-butan-2-ol
[0030] A uma solução de 4- [[2- (2-metoxietil) -5-oxido-1H- imidazo [4, 5-c] quinolin-5-ium-9-il] oxi] -2-metil-butan-2 -ol (60,00 mg, 173,72 μmol, 1,0 eq.) e NH 3. H2O (217,81 mg, 1,74 mmol, 239,35 μl, 28% de pureza, 10,0 eq.) em CHCl 3 (6,00 ml) adicionou-se TsCl (66,24 mg 347,44 μmol, 2,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por meia hora. O solvente foi removido a vácuo . O resíduo foi purificado com HPLC preparativa (MeCN/H2O como eluentes, condição ácida).Após a liofilização, o produto desejado de 4-[[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-9-il] oxi] -2-metil-butan-2- O ol (24,95 mg, 63,20 µmol, rendimento de 36,38%, pureza de 96,48%, como sal de HCl) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD 3OD) δ ppm: 7,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 ( t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 345,3 [M+H]+. Exemplo 6
[0147]Síntese de 4- [4-Amino-2- (etoximetil) -1-metil-imidazo [4, 5-c] quinolin-9-il] oxi-2-metil-butan-2-ol Esquema 6
[00148] Etapa 1: Síntese de 4-(metilamino)-3-nitro-quinolin-5-ol
[00149] A uma solução de 5-metoxi-N-metil-3-nitro-quinolin-4- amina (300,00 mg, 1,29 mmol, 1,0 eq. Em DCM (15,00 ml) adicionou-se BBr3 (1,62 g, 6,45 mmol, 621,48 μl, 5,0 eq.) gota a Gota a -78°C. Uma mistura foi agitada a 60oC por 2 horas. À mistura adicionou-se MeOH (100 ml) em gotas a -30oC. O produto foi removido a vácuo. O produto desejado: 4-(metilamino)-3- nitro-quinolin-5-ol (300,00 mg, bruto) foi usado como um óleo mineral. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) delta ppm: 9,22 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,15-7,13 (M, 1H), 3,08 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 220,2 [m+H]+.
[00150] Etapa 2: Síntese de 2-metil-4-[4-(metilamino)-3-nitro- 5-quinolil]oxi]butan-2-ol
[00151] Uma solução de 4-(metilamino)-3-nitro-quinolin-5-ol (250,00 mg, 1,14 mmol, 1,0 eq. TBAB (367,67 mg, 1,14 mmol, 1,0 eq.) e KI (189,32 mg, 1,14 mmol, 1,0 eq.) em NaOH (2 M, 1,71 ml, 3,0 eq.)) Adicionou-se uma solução de (3-hidroxi-3- metil-butil) 4-metilbenzenossulfonato (883,49 mg, 3,42 mmol, 3,0 eq.) em DCM (3,00 ml). A mistura foi agitada a 25oC por 64 h. A mistura da reação foi diluída com H2O (10 ml) e extraída com DCM (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão baixa para obtenção de um resíduo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (DCM para DCM/MeOH = 20/1). O produto desejado: 2-metil-4-[4-(metilamino)-3-nitro-5-quinolil]oxi]butan -2-ol (100,00 mg, 327,51 μmol, 28,73% de rendimento) foi usado como um sólido amarelo. RMN XH (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,36 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 306,0 [m+H]+.
[00152] Etapa 3: Síntese de 4-[3-Amino-4-(metilamino)-5- quinolil] oxi]-2-metil-butan-2-ol
[00153] A uma solução de 2-metil-4-[4-(metilamino)-3-nitro-5- quinolil]oxi]butan-2-ol (100,00 mg, 327,51 μmol, 1,0 eq.) em MeOH (50,00 ml) adicionou-se Ranei-Ni (100,00 mg, 1,17 mmol, 3,6 eq.) A suspensão foi desgasificada sob vácuo e depurada com H2 várias vezes). A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 25°C por 1 hora. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto desejado: 4-[3-amino-4-(metilamino)-5-quino- lil]oxi]-2-metil-butan-2-ol (80,00 mg, 29,54 μmol, 88,71% de rendimento) foi obtido como um sólido verde.δ ppm: 8,07 (s, IH 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,07 (s, 1H ), 7,44 (T, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (D, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (D, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 (T, J = 6,4 Hz, 2H), 3,19 (D, J = 10,4 Hz, 3H), 2,10 (D, J = 6,4 Hz, 2H), 1, 33 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 276.3 [M+H]+.
[00154] Etapa 4: Síntese de 4-[2-(etoximetil)-1-metil-imidazo [4,5-c]quinolin-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol
[00155] 4-[[3-Amino-4-(metilamino)-5-quinolil]oxi]-2-metil- butan-2 -ol (70,00 mg, 254,22 μmol, 1,0 eq.), ácido 2- etoxiacético (1,65 g, 15,85 mmol, 1,50 ml, 62,4 eq.) e 4Å MS (100,00 mg) foram colocados num tubo de microondas. O tubo selado foi aquecido a 120oC durante 30 minutos, sob micro-ondas. A mistura foi filtrada, o filtrado foi diluído com DCM (50 ml) e água (10 ml) e teve o pH ajustado para 7 com NaOH aquoso (2 M). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (10 ml), seca com anidro de Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto em bruto foi purificado com a preparação de TLC (DCM/MeOH = 15/1). O produto desejado: 4-[2-(etoximetil)-1- metil-imidazo[4,5-c]quinolin-9-il] oxi-2-metil-butan-2-ol (20,00 mg, 58,24 μmol, 22,91% de rendi-mento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,25 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,32 (s, 3H), 3,66-
3,61 (m, 2H), 2,20 (t, J = 7,6 Hz), 2H), 1,38 (s, 6H), 1,26 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 344,3 [M+H]+.
[00156] Etapa 5: Síntese de 4-[2-(etoximetil)-1-metil-5-oxido- imidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol
[00157] A uma solução de 4-[2-(etoximetil)-1-metil-imidazo [4,5-c] quinolin-9-il]-oxi-2-metil-butan-2-ol (20,00 mg, 58,24 μmol, 1,0 eq.) em DCM (5,00 ml) adicionou-se m-CPBA (23,65 mg, 116,48 µmol, 85% de pureza, 2,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por meia hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de TLC (DCM/MeOH = 10/1). O produto desejado: 4-[2-(etoximetil)-1-metil-5-oxido-imidazo [4,5-c]quinolin-5-ium-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol (20,00 mg, 1 bruto) foi obtido como um sólido branco. H NMR (400 MHz, CDCl3)5 ppm: 9,28 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0) Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,52-4,48 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,29-1,27 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 360,3 [M+H]+.
[00158] Etapa 6: Síntese de 4-[4-amino-2-(etoximetil)-1-metil- imidazo[4,5-c]quinolin-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol
[00159] A uma solução de 4-[2-(etoximetil)-1-metil-5-oxido- imidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol (20,00 mg, 55,65 μmol, 1,0 eq.) e NH3.H2O (69,66 mg, 556,45 μmol, 76,54 μl, 28% de pureza, 10,0 eq.) em CHCl3 (2,00 ml) adicionou-se TsCl (15,91 mg, 83,47 μmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agi- tada a 25°C por meia hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de HPLC (MeCN/H2O como eluentes, condição ácida). Após a liofilização, o produto dese- jado: 4-[4-amino-2-(etoximetil)-1-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-9 -il]oxi-2-metil-butan-2-ol (6,00 mg, 15,19 μmol, rendimento de
27,30%, como um sal de HCl) foi obtido como um sólido branco: H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,65 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,68-3,63 (m , 2H), 2,16 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,26 (t, J = 6, 8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 359,3 [M+H]+.
[00160] O composto seguinte foi preparado de modo semelhante ao descrito nos Exemplos 5 e 6 usando reagentes correspondentes.
[00161] 2-(etoximetil)-9-(2-isopropoxietoxi)-1H-imidazo[4, 5- c] quinolin-4-amina foi obtida com rendimento de 40,79% com 100% 1 de pureza como um sal de HCl como um sólido branco. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,79 ( s, 2H), 4,54-4,51 (m, 2H), 3,94-3,91 (m, 2H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 345,3 [M+H]+.
[00162] Síntese de 4-[4-Amino-2-(etoximetil)-1-isobutil- imidazo[4,5-c]quinolin-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol Esquema 7
[00163] Etapa 1: Síntese de 3-Amino-4-(isobutilamino)quinolin- 5-ol
[00164] A uma solução de N4-isobutil-5-metoxi-quinolina-3,4- diamina (450,00 mg, 1,83 mmol, 1,0 eq.) em DCM (30,00 ml) adicionou-se BBr3 (2,30 g, 9,17 mmol, 883,73 μl , 5,0 eq.) gota a gota a -78°C. A mistura resultante foi agitada a 60°C por 2 h. À mistura adicionou-se a MeOH (100 ml) gota a gota a -30°C. O solvente foi removido a vácuo. O produto desejado: 3-amino-4- (isobutilamino)quinolin-5-ol (500,00 mg, 1,64 mmol, 89,81% de 1 rendimento, como sal 2HCl) foi obtido como um sólido marrom. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,19 (s, 1H), 7,65 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 232,3 [M+H]+.
[00165] Etapa 2: Síntese de 2-(etoximetil)-1-isobutil-imidazo [4,5-c]quinolin-9-ol
[00166] A uma solução de 3-amino-4-(isobutilamino)quinolin-5- ol (450,00 mg, 1,48 mmol, 1,0 eq., como sal 2HCl) em piridina (4,90 g, 61,95 mmol, 5,0 ml, 41,9 eq.) Adicionou-se cloreto de 2-etoxiacetil (271,92 mg, 2,22 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 h. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em NaOH (2 M, 7,40 mmol, 3,0 ml,
5,0 eq.) e agitado a 100°C por 2 h. A mistura foi repartida entre DCM (40 ml) e água (10 ml).A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo . O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (DCM a DCM/MeOH = 10/1). O produto desejado: 2- (etoximetil)-1-isobutil-imidazo[4,5-c]quinolin-9-ol (100,00 mg, 334,03 µmol, 22,58% de rendimento) foi obtido como um sólido vermelho. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm: 9,06 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,65-4,63 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,79-0,76 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 300,3 [M+H]+.
[00167] Etapa 3: Síntese de 4-[2-(etoximetil)-1-isobutil- imidazo [4,5-c]quinolin-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol
[00168] A uma solução de 2-(etoximetil)-1-isobutil- imidazo[4,5-c] quinolin-9-ol (60,00 mg, 200,42 μmol, 1,0 eq.), TBAB (64,61 mg, 200,42 μmol, 1,0 eq. ) e KI (33,27 mg, 200,42 μmol, 1,0 eq.) em NaOH (2 M, 300,63 μl, 3,0 eq.) adicionou-se uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (3-hidroxi-3-metil- butil) (155,32 mg, 601,26 µmol, 3,0 eq.) em DCM (3,00 ml). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 64 h. A mistura da reação foi diluída com H2O (20 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (DCM a DCM/MeOH = 10/1). O produto desejado: 4-[2-(etoximetil)-1-isobutil-imidazo[4, 5-c]quinolin- 9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol (60,00 mg, 155,64 μmol, 77,66% de 1 rendimento) foi obtido como um sólido vermelho. H NMR (400 MHz,
CDCl3)5 δ ppm: 9,26 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2) Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,68 (br, s. 2H), 4,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,19 (t, J = 7,6 Hz) , 2H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,34 (s, 6H), 1,28- 1,24 (m, 3H), 0,66 (d, J = 6,0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 386,4 [M+H]+.
[00169] Etapa 4: Síntese de 4-[2-(etoximetil)-1-isobutil-5- oxido-imidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol
[00170] A uma solução de 4-[2-(etoximetil)-1-isobutil-imidazo [4,5-c]quinolin-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol (60,00 mg, 155,64 μmol, 1,0 eq.) em DCM (10,00 ml) adicionou-se m-CPBA (47,40 mg, 233,46 µmol, 85% de pureza, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por meia hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de TLC (DCM/MeOH = 10/1). O produto desejado: 4-[2-(etoximetil)-1-isobutil-5-oxido-imidazo [4,5-c]quinolin-5-ium-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol (50,00 mg, 124,53 µmol, 80,01% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,07 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0) Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,61 (br, s. 2H), 4,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,19 (t, J = 7,6 Hz), 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,35 (s, 6H), 1,29-1, 27 (m, 3H), 0,67 (d, J = 6,0 Hz, 6H); ES- LCMS m/z: 402,4 [M+H]+.
[00171] Etapa 5: Síntese de 4-[4-Amino-2-(etoximetil)-1- isobutil-imidazo[4, 5-c]quinolin-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol
[00172] A uma solução de 4-[2-(etoximetil)-1-isobutil-5-oxido- imidazo[4,5-c]quinolin-5-ium-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol (50,00 mg, 124,53 μmol, 1,0 eq.) e NH3.H2O (155,89 mg, 1,25 mmol, 171,31 μl, 28% de pureza, 10,0 eq.) em CHCl3 (5,00 ml) adicionou-se TsCl
(28,49 mg, 149,44 μmol, 1,2 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por meia hora. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com preparação de HPLC (MeCN/H2O como eluentes, condição ácida). Após a liofilização, o produto desejado: 4-[4-amino-2-(etoximetil)-1-isobutil-imidazo [4,5- c]quinolin-9-il]oxi-2-metil-butan-2-ol (26,50 mg, 60,38 µmol, 48,48% de rendimento, 99,56% de pureza, como um sal de HCl) 1 foram obtidos como um sólido branco. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,69 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 ( s, 2H), 4,71 (largo, s. 2H), 4,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,69-3,63 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,29 (s, 6H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 4,2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 401,4 [M+H]+. Exemplo 8
[00173] Preparação de intermediários
[00174] Intermediário 1: 4cloro-5-metoxi-3-nitro-quinolina Esquema 8
[00175] Etapa 1: Síntese do ácido 2-metoxi-6-[[(E)-2- nitrovinil] amino]benzóico
[00176] A uma solução de NaOH (40,20 g, 1,01 mol, 3,4 eq.) em água (100 ml) adicionou-se CH3NO2 (23,73 g, 388,84 mmol, 21,00 ml, 1,3 eq.) a 0°C. A mistura foi aquecida a 40°C e uma quantidade adicional de CH3NO2 (23,73 g, 388,84 mmol, 21,00 ml, 1,3 eq.) adicionou-se lentamente a 40°C. Esta temperatura foi mantida até todos os sólidos se dissolverem e uma solução vermelha clara ser obtida. A solução foi resfriada a 30°C, vertida em 300 g de gelo lascado e acidificada com HCl concentrado (100 ml). A mistura foi imediatamente adicionada a uma solução de ácido 2-amino-6-metoxi-benzóico (50,00 g, 299,11 mmol, 1,0 eq.) e HCl conc. (35 ml) em água (1400 ml). A solução foi deixada agitar a 20°C por 16 h. A mistura foi filtrada. O resíduo foi lavado com água (300 ml x 3) e seco a vácuo . O produto desejado: 2-metoxi-6-[[(E)-2-nitrovinil]amino]benzoico (67,00 g, 281,28 mmol, 94,04% de rendimento) foi obtido como um 1 sólido amarelo. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 4,4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 261,1 [M+Na]+.
[00177] Etapa 2: Síntese de 5-metoxi-3-nitro-quinolin-4-ol
[00178] Uma solução de ácido 2-metoxi-6-[[(E)-2-nitro- vinil]amino]benzóico (56,00 g, 235,10 mmol, 1,0 eq.) em Ac2O o (300,00 ml) foi aquecida a 105 C por meia hora, e uma solução clara foi obtida. Adicionou-se AcOK (27,69 g, 282,12 mmol, 1,2 eq.). A mistura resultante foi agitada a 105°C por 2 h. A mistura foi filtrada. O resíduo foi lavado com ácido acético (30 ml x 2) e água (100 ml x 3). O resíduo foi seco em bomba de óleo. O produto desejado: 5-metoxi-3-nitro-quinolin-4-ol (19,00 g, 86,29 mmol, rendimento de 36,70%) foi obtido como um 1 sólido esbranqui-çado. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,59 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 221,2 [M+H]+.
[00179] Etapa 3: Síntese de 4-cloro-5-metoxi-3-nitro-quinolina
[00180] A uma suspensão de 5-metoxi-3-nitro-quinolin-4-ol (2,00 g, 9,08 mmol, 1,0 eq.) em SOCl2 (8,20 g, 68,92 mmol, 5,00 ml, 7,6 eq.) Adicionou-se DMF (66,39 mg, 908,35 μmol, 69,89 μl,
0,1 eq.). A mistura resultante foi agitada a 80°C por 4 h. O solvente foi removido a vácuo. O produto desejado de 4-cloro-5- metoxi-3-nitro-quinolina (2,10 g, 8,80 mmol, 96,92% de rendi- 1 mento) foi obtido como um sólido marrom. H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,12 (s, 1H), 8,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 4,08 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 239,2 [M+H]+.
[00181] Intermediário 2: 4-Amino-3-nitro-quinolin-5-ol Esquema 9
[00182] Etapa 1: Síntese de 5-metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina
[00183] A uma solução de 4-cloro-5-metoxi-3-nitro-quinolina (5,28 g, 22,13 mmol, 1,0 eq.) em TF (50 ml) adicionou-se NH3.H2O (91,00 g, 726,96 mmol, 100,00 ml , 28% de pureza, 32,9 eq.) em TF (100 ml) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura da reação foi filtrada. O resíduo foi lavado com H2O (50 ml x 3) e seco a vácuo . O produto desejado de 5-metoxi- 3-nitro-quinolin-4-amina (4,83 g, 22,03 mmol, 99,55% de 1 rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9,17 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 220,2 [M+H]+.
[00184] Etapa 2: Síntese de 4-amino-3-nitro-quinolin-5-ol
[00185] A uma solução de 5-metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina (2,00 g, 9,12 mmol, 1,0 eq.) em DCM (100,00 ml) adicionou-se BBr3 (22,86 g, 91,20 mmol, 8,79 ml, 10,0 eq .) gota a gota a -78oC. A mistura da reação foi agitada a 60°C por 16 h. À mistura da reação adicionou-se MeOH (200 ml) a -30°C e depois foi a mesma concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi suspenso em DCM e filtrado. O resíduo foi seco sob vácuo. O produto desejado: 4-amino-3-nitro-quinolin-5-ol ( 2,33 g, bruto) foi obtido como um sólido verde. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9,41 (s, 1H), 7,83 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4) Hz, 1H); ES-LCMS m/z: 206,2 [M+H]+.
[00186] Intermediário 3: N 4-isobutil-5-metoxi-quinolina-3,4- diamina Esquema 10
[00187] Etapa 1: Síntese de N-isobutil-5-metoxi-3-nitro- quinolin-4-amina
[00188] A uma solução de 2-metilpropan-1-amina (612,91 mg, 8,38 mmol, 828,26 μl, 2,0 eq.) e Et3N (2,12 g, 20,95 mmol, 2,90 ml, 5,0 eq.) em DCM (50,00 ml) adicionou-se 4-cloro-5-metoxi-3- nitro-quinolina (1,00 g, 4,19 mmol, 1,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 25°C por meia hora. A mistura da reação foi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) por extração. A fase orgânica foi seca sobre anidro de Na2SO4, filtrada e concen- trada a vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia em co- luna (PE para PE/EtOAc = 1/1). O produto desejado: N-isobutil-5- metoxi-3-nitro-quinolin-4-amina (1,00 g, 3,63 mmol, 86,69% de 1 rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,85 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0) Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,85 (d,
J = 6,4 Hz, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 276,2 [M+H]+.
[00189] Etapa 2: Síntese de N 4-isobutil-5-metoxi-quinolina- 3,4-diamina
[00190] A uma solução de N-isobutil-5-metoxi-3-nitro-quinolin- 4-amina (300,00 mg, 1,09 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (50,00 ml) adicionou-se Ranei-Ni (100,00 mg, 1,17 mmol, 1,1 eq.) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 25°C por 1 h. A mistura da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O produto desejado: N-4-isobutil-5-metoxi-quinolina-3, 4- diamina (250 00 mg, 1,02 mmol, 93,49% de rendimento) foi obtido 1 como um sólido amarelo. H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8,28 (s, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 246,3 [M+H]+.
[00191] Intermediário 4: 4-[(3,4-Diamino-5-quinolil)oxi]-2- metil-butan-2-ol Esquema 11
[0192] Etapa 1: Síntese de 4-[(4-amino-3-nitro-5-quinolil)oxi]- 2-metil-butan-2-ol
[0193] A uma solução de 4-amino-3-nitro-quinolin-5-ol (1,50 g, 7,31 mmol, 1,0 eq.), TBAB (2,36 g, 7,31 mmol, 1,0 eq.) e KI (405,04 mg, 2,44 mmol, 1,0 eq.) em NaOH (2 M, 3,66 ml, 3,0 eq.) adicionou-se uma solução de (3-hidroxi-3-metil-butil)4-metilben-
zenossulfonato (5,67 g, 21,93 mmol, 3,0 eq.) em DCM (15,00 ml). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 64 h. A mistura da reação foi diluída com H2O (10 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre anido de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purifi- cado com cromatografia em coluna (SiO2, DCM/MeOH = 100/1 a 20/1). O produto desejado: 4-[(4-amino-3-nitro-5-quinolil) oxi]- 2-metil-butan-2-ol (646,00 mg, 2,22 mmol, 30,34% de rendi-mento) 1 foi obtido como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 9,59 (s largo, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,22 (br s, 1H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 292,3 [M+H]+.
[00194] Etapa 2: Síntese de 4-[(3,4-diamino-5-quinolil)oxi]-2- metil-butan-2-ol
[00195] A uma solução de 4-[(4-amino-3-nitro-5-quinolil)oxi]- 2-metil-butan-2-ol (640,00 mg, 2,20 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (150,00 ml) foi adicionou Ranei-Ni (200,00 mg, 2,33 mmol, 1,1 eq.) sob N2. A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 25°C por 1 h. A mistura da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo. O produto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. O produ-to bruto desejado de 4-[(3,4-diamino-5- quinolil)oxi]-2-metil-butan-2-ol (570,00 mg, 2,18 mmol, 99,15% 1 de rendimento) foi ob-tido como um sólido marrom preto. H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,24 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,89 (br s,
2H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 262,2 [M+H]+.
[00196] Intermediário 5: 5-metoxi-N-metil-3-nitro-quinolin-4- amina Esquema 12
[0197] A uma solução de 4-cloro-5-metoxi-3-nitro-quinolina (1,00 g, 4,19 mmol, 1,0 eq.) em DCM (30,00 ml) adicionou-se MeNH2 (2 M em TF, 40,00 ml, 19,1 eq. ) A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (SiO2, DCM/MeOH = 50/1 a 20/1). O produto desejado: 5-metoxi-N-metil-3-nitro-quinolin-4- amina (400,00 mg, 1,72 mmol, 40,93% de rendimento) foi obtido 1 como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,03 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,09 (s, 3H ), 2,94 (d, J = 5,6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 234,0 [M+H]+.
[00198] Intermediário 6: cloreto de 2-etoxiacetil
[00199] A uma solução de ácido 2-etoxiacético (1,00 g, 9,61 mmol, 909,09 μl, 1,0 eq.) e quantidade catalítica de DMF (10,00 mg, 136,82 μmol, 10,53 μl, 0,01 eq.) em DCM (30,00 ml) adicionou-se oxalil cloreto (1,83 g, 14,41 mmol, 1,26 ml, 1,5 eq.) a 0oC. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Foi obtido cloreto de 2-etoxiacetil (900,00 mg, 7,34 mmol, rendimento de 76,42%) como um óleo amarelo.
[00200] Intermediário 7: cloreto de 3-metoxipropanoílo
[00201] O cloreto de 3-metoxipropanoílo foi preparado da mesma maneira que o intermediário 6 usando o material de partida cor- respondente do ácido 3-metoxipropanóico com 84,9% de rendimento como um óleo amarelo.
[00202] Intermediário 8: (3-hidroxi-3-metil-butil)4-metil- benze-nossulfonato
[00203] A uma solução de 3-metilbutano-1,3-diol (10,00 g, 96,02 mmol, 10,20 ml, 1,0 eq.), Et3N (14,57 g, 144,03 mmol, 19,96 ml, 1,5 eq.) e DMAP (14,08 g, 115,22 mmol, 1,2 eq.) em DCM (200,00 ml) adicionou-se uma solução de TsCl (17,39 g, 91,22 mmol, 0,95 eq.) em DCM (100 ml) gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura foi ajustada para pH = 6 com ácido cítrico. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina (100 ml), seca sobre anidro de Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Foi obtido 4- metilbenzenossulfonato de(3-hidroxi-3-metil-butil) (19,80 g, 1 76,65 mmol, 79,83% de rendimento) como um óleo incolor. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,80-7,78 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,22-4,19 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,21 (d, J = 1,2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 276,2 [M+H2O]+.
[00204] Intermediário 9: 4-metilbenzenossulfonato de isopentil
[00205] O 4-metilbenzenossulfonato de isopentil foi preparado de maneira semelhante ao Intermediário 8, utilizando o material inicial correspondente de 3-metilbutan-1-ol e purificado com cromatografia em sílica gel (PE/EA = 20/1 a 10/1) para dar 1 72,76% isolado rendimento como um óleo amarelo. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,81-7,79 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H ), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 2H), 0,88-0,84 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 264,9 [M+Na]+.
[00206] Intermediário 10: 4-metilbenzenossulfonato de 2- isopropo-xietil
[00207] O 2-Isopropoxietil 4-metilbenzenossulfonato foi preparado de um modo semelhante ao Intermediário 8, usando o correspon-dente material de partida de 2-isopropoxietanol com um 1 rendimen-to de 81,44% como um óleo incolor. H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14-4,11 (m, 2H), 3,60-3,58 (m , 2H), 3,55-3,54 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 259,3 [M+H]+.
[00208] Intermediário 11: 4-metilbenzenossulfonato de 3- hidroxi-butil
[00209] O 4-metilbenzenossulfonato de 3-hidroxibutilo foi preparado de um modo semelhante ao Intermediário 8, utilizando o material de partida correspondente do butano-1,3-diol, com um 1 rendimento de 59,04% como um óleo incolor. H NMR (400 MHz, CDCl3)5 δ ppm: 7,83-7,79 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 2,46 (s, 3H),
1,85-1,81 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,20 (m, 3H); ES-LCMS m/z: 245,2 [M+H]+.
[00210] Intermediário 12: 4-metilbenzenossulfonato de acetonil:
[00211] O 4-metilbenzenossulfonato de acetonil foi preparado de um modo semelhante ao Intermediário 8 utilizando o material de partida correspondente de 1-hidroxipropan-2-ona com um 1 rendimento de 25,31% como um óleo incolor. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 229,2 [M+H]+.
[00212] Outros derivados de 2-aminoquinolina foram preparados de um modo semelhante ao descrito nos Exemplos 1-7 e estão listados na Tabela 1. Estes compostos foram preparados nas formas de sal HCl e/ou nas formas de amina neutra. Uma pessoa versada na técnica pode entender e saber claramente que os outros análogos podem ser preparados pelos mesmos métodos ou métodos semelhantes aos descritos nos Exemplos 1-7. Esses exemplos não limitam os análogos que podem ser feitos aplicando os mesmos métodos ou métodos semelhantes aqui apresentados. Tabela 1: Preparados de Derivados de 2-Amina-Quinolina
[00213] C [00215] C [00217] C p p p Estrutura Estrutura Estrutura
[00214] N [00216] N [00218] N o o o 1 2 3
[0213] A funcionalidade do composto foi testada para alguns dos compostos preparados por estimulação e determinação da produção de citocinas em PBMCs.
[0214] PBMCs humanas foram preparadas a partir da camada separadora (buffy coat) obtido de doador voluntário saudável por centrifugação Ficoll e foram ajustadas para a concentração final de células para 1x106 células/ml.
[0215] Para avaliação das atividades dos compostos, 1 x 105 PBMCs foram semeadas em uma placa de 96 cavidades, em 100 μl de meio completo RPMI 1640 (código nº 31800-022, GIBCO da Life Technologies, Grand Island, NY, EUA) suplementado com 10% de soro fetal bovino, o composto testado foi primeiro dissolvido em DMSO e posteriormente diluído em meio PBS e RPMI 1640 até a concentração final de 20 μM (correspondente a 6,28 μg/ml) e, em seguida, diluição em série de 3 vezes em 96 cavidades placa de fundo redondo. 100 μl de composto diluído adicionou-se ao mesmo volume da placa de 1x105 PBMCs e cultivado por 20-22 horas a 37oC em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2. O sobrenadante foi coletado para IFN-α humano, IL12 (p70) e análise de IL-6 por ensaio ELISA de acordo com as instruções do fabricante (Mabtech AB, Suécia). O resiquimod foi utilizado como controle positivo.
[0216] A Tabela 2 abaixo lista os resultados dos testes na avaliação da produção de citocinas para a maioria dos compostos preparados. Tabela 2 Composto Produção de Produção de Estrutura M.W. No IFNa em PBMC IL-6 em PBMC NH2
N O
N 1 N 344,41 + +
O OH NH2
N O
N 2 N 328,41 + +
O NH2
N N O 3 N 344,41 - -
O OH NH2
N N OH 4 N 330,38 - -
O OH NH2
N O
N 5 344,41 + +
N H OH
O NH2
N O
N 6 N 328,41 N/A +
H O
NH2
N O
N 7 330,38 N/A +
N OH H
O NH2
N O
N 8 N 316,35 + +
H OH
O NH2
N O
N 9 344,41 N/A +
N H OH
O NH2
N O
N 10 358,43 N/A +
N OH
O NH2
N O
N 11 N 344,41 + +
H O
O NH2
N O N
N 12 O 400,51 + +
OH NH2
N O N
N 13 358,43 + +
O O
NH2
N O
N 14 N 358,43 + +
O
OH NH2
N O N
N 15 H 314,38 + +
O NH2
N O
N 16 N 358,43 + +
O
O NH2
N O
N 17 342,44 + +
N
O NH2
N O
N 18 N 328,41 + +
O NH2
N O
N 19 N O 407,49 + +
S O N
H O NH2
N O N
N 20 O 437,51 + +
O S O N H O
NH2
N O N
N 22 H O 421,51 + +
N O S
O NH2
N O
N 23 N O 595,86 + + O N C17H35
H NH2
N O N
N 24 H 385,46 + +
N O
O NH2
N O N
N 25 H 609,89 + + N C17H35
O
O NH2
N O N
N 27 342,39 + +
O
O NH2
N O N
N 28 341,41 + +
O N
H NH2
N O N
N 29 O 355,43 + +
N H
NH2
N N
N 31 270,33 - -
OH NH2
N N
N 32 340,46 - -
O NH2
N N
N 33 326,44 - +
O NH2
N O N
N 34 O 567,81 + + O N C15H31
H NH2
N O N
N 35 H 581,83 + + N C15H31
O
O NH2
N O
N 36 N 329,40 + + O NH2 NH2
N O
N 37 N 314,38 + +
O NH2
N O
N 38 N 344,41 + +
O OH
NH2
N N 39 N 284,31 + +
O
O NH2
N O
N 40 N 342,39 N/A -
OH
O NH2
N O
N 41 N 342,39 N/A +
OH
O NH2
N N 42 N O 328,37 + +
O OH NH2
N N 43 N O 328,37 N/A -
O OH NH2
N N 44 N O 314,34 N/A -
O OH NH2
N N 45 N O 314,34 N/A +
O OH
NH2
N N 46 N O 312,32 N/A +
O O * Nota 1: Todos os compostos foram testados em concentração de 10 μΜ. Nota 2: inibição de IFN +, que produziu IFNa ou IL-6 no PBMC; enquanto “-” significa que não foi detectada nenhuma produção de IFNa ou IL -6 no PBMC.

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por: ser representado pela fórmula: ou sal do mesmo; na qual: a linha tracejada represente presença ou ausência de ligação; A1 seja CR1, NR1A ou N; A2 seja CR2, NR2A, O ou S; B1 seja CR5 ou N; B2 seja CR6 ou N; B3 seja CR7 ou N; R1 e R2 sejam independentemente F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa ou -SO2Ra; X seja ligação, O, NRa, -CO-, -SO- ou -SO2-, -CONRa, hidrocarbonil, e R3 são H ou C1-30 organil; ou X-R3 seja F ou Cl; R1A, R2A, R4, Ra e Rb sejam independentemente H ou C1-30 organil; R5, R6 e R7 sejam independentemente F, Cl, Br, I, NO2, CN, Ra, -ORa, -NRaRb, -NHCORa, -NHSO2Ra, -OCORa, -SO2Ra, -SO2NHRa ou -X1-(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n +1), no qual R5 e R6 ou R6 e R7 podem ser opcionalmente ligados para formar anel; em que X1 é ligação, O, NRa, -CO-, -SO- ou -SO2-;
Z é ligação, O, NHSO2 ou NHCO; m seja 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; e n seja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23.
2. Composto da reivindicação 1 caracterizado por: ser adicionalmente representado pela fórmula: ou , ou sal do mesmo, no qual R3 é C1-30 organil.
3. Composto da reivindicação 1, caracterizado por: ser representado adicionalmente pela fórmula: ou sal do mesmo; em que R4 é H, C1-30 organil não aromático ou C1-30 organil aromático contendo grupo aromático que não esteja diretamente ligado ao átomo de N.
4. Composto da reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por: R1 ou R1A ser C1-12 alquila opcionalmente substituída.
5. Composto da reivindicação 4, caracterizado por:
R1 ou R1A ser -CrH2r+1O, ou seu éster, no qual r seja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
6. Composto da reivindicação 5, caracterizado por: R1 ou R1A ser -C3H7O.
7. Composto da reivindicação 6, caracterizado por: R1 ou R1A ser -CH2OCH2CH3.
8. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por: R2 ou R2A ser H ou C1-12 alquila opcionalmente substituída.
9. Composto da reivindicação 8, caracterizado por: R2 ou R2A ser C1-6 alquila, ou -CyH2y+1O ou éster seu, em que y seja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
10. Composto da reivindicação 9, caracterizado por: R2 ou R2A ser CH3.
11. Composto da reivindicação 8, caracterizado por: R2 ou R2A ser H.
12. Composto da reivindicação 8, caracterizado por: R2 ou R2A ser C4H9.
13. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado por: R3 ser C1-30 alquila opcionalmente substituída.
14. Composto da reivindicação 13, caracterizado por: R3 ser alquila C1-10, ou -CwH2w+1O ou éster seu, no qual w seja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
15. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado por: R3 ser -(CtH2tO0-1)-Ht, no qual t seja 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, e Ht seja heterociclil C3-6 opcionalmente substituído.
16. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado por: R3 ser -(CuH2uO0-1)-Z-(CvH2v+1), no qual Z seja ligação, O, NHSO2 ou NHCO, u seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e v seja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23.
17. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado por: R3 ser -(CuH2uO0-1)-NRaRb, e u ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, no qual Ra e Rb sejam independentemente H ou C1-6 alquila.
18. Composto da reivindicação 14, caracterizado por: R3 ser C5H11O.
19. Composto da reivindicação 18, caracterizado por: R3 ser -CH2-CH2-CH(CH3)2OH.
20. Composto da reivindicação 17, caracterizado por: R3 ser -CH2-CH2-CH2-NH2.
21. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, caracterizado por: R4 ser H ou C1-6 alquila.
22. Composto da reivindicação 21, caracterizado por: R4 ser H.
23. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22, caracterizado por: R5 ser Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa ou -SO2Ra, -SO2NHRa, no qual Ra e Rb sejam independentemente H ou C1-6 alquila.
24. Composto da reivindicação 23, caracterizado por: R5 ser H.
25. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, caracterizado por: R5 ser -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), no qual Z seja ligação, O, NHSO2 ou NHCO, m seja 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, e n seja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25.
26. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 25, caracterizado por: R6 ser Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa ou -SO2Ra, -SO2NHRa, no qual Ra e Rb sejam independentemente H ou C1-6 alquila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por: R6 ser H.
28. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 25, caracterizado por: R6 ser -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), no qual Z seja ligação, O, NHSO2 ou NHCO, m seja 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, e n seja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23.
29. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 28, caracterizado por: R7 ser Ra, F, Cl, -CO2Ra, -CONRaRb, CN, -ORa, -NRaRb, -OCORa ou -SO2Ra, -SO2NHRa, no qual Ra e Rb sejam independentemente H ou C1-6 alquila.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por: R7 ser H.
31. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 28, caracterizado por: R7 ser -(CmH2mO0-1)-Z-(CnH2n+1), em que Z seja ligação, O, NHSO2 ou NHCO, m seja 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, e n seja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23.
32. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 31, caracterizado por: R8 ser H, OH ou CH3.
33. Composto da reivindicação 32, caracterizado por: R8 ser OH.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por: R8 ser H.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: ser , , , , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , , , , , , , , , , , ou um sal de qualquer desses compostos ou um éster de qualquer desses compostos com um grupo -OH.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: ser 9-metóxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituído.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:
ser 9-metóxi-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituído.
38. Composto da reivindicação 36, caracterizado por: ser opcionalmente 1-(4-amino-2-(etóxi-metil)-9-metoxi-1H-imidazo[4,5-c] quinolina-1-il)-2-metilpropano-2-ol ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-1-isobutil-9-metoxi-1H-imidazo[4,5-c] quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 1-(4-amino-9-metoxi-2-(2-metóxi-etil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-1-il)-2-metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 1-(4-amino-2-(2-hidróxi-etil)-9-metoxi-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-1-il)-2-metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolinaa -9-il)oxi)-2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-9-(isopentil- óxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolinaa -9-il)oxi)butan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 1-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolinaa -9-il)oxi)propan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 4-((4-amino-2-(2-metóxi-etil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin aa-9-il)oxi)-2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)-2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-9-(2-isopropoxietoxi)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-isobutil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)-2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-1-(2-isopropóxi-etil)-9-metoxi-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 4-(4-amino-2-(etóxi-metil)-9-metoxi-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-1-il)-2-metilbutan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-9-isobutoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolinaa -4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-9-(2-isopropoxietoxi)-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-9-(isopentil-óxi)-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-9-isobutoxi-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; N-(3-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)propil)metanossulfonamida opcionalmente substituída ou sal do mesmo; N-(2-(2-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-9-il)oxi)etoxi)etil)- metanossulfonamida opcionalmente substituído ou sal do mesmo;
N-(3-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)propil)acetamida opcionalmente substituída ou sal do mesmo; N-(4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)butil)metanossulfonamida opcionalmente substituída ou sal do mesmo; N-(3-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)propil)estearamida opcionalmente substituída ou sal do mesmo; N-(4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)butil)acetamida opcionalmente substituída ou sal do mesmo; N-(4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)butil)-estearamida opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-1-metil-9-(2-morfolinoetoxi)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-1-metil-9-((tetra-hidrofuran-3-il)oxi)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-1-metil-9-(pirrolidin-3-iloxi)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-1-metil-9-(piperidin-4-iloxi)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; N-(3-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)propil)palmitamida opcionalmente substituída ou sal do mesmo; N-(4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-
c]quinolina-9-il)oxi)butil)palmitamida opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 9-(3-aminopropoxi)-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-9-isopropoxi-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; 1-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina-9-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 2-(etóxi-metil)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a,9- triazanafto[2,1,8-cde]azulen-10-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; (R)-2-(10-amino-2-(etóxi-metil)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a,9-triazanafto[2,1,8-cde]azulen-3-il)propan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; (S)-2-(10-amino-2-(etóxi-metil)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a,9-triazanafto[2,1,8-cde]azulen-3-il)propan-2-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; (S)-2-amino-12-(etóxi-metil)-6-metil-6,7-di-hidro-5H- 3,4-(azenometeno)[1,5]oxazocino[4,3,2-de]quinolina-6-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; (R)-2-amino-12-(etóxi-metil)-6-metil-6,7-di-hidro-5H- 3,4-(azenometeno)[1,5]oxazocino[4,3,2-de]quinolina-6-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; (R)-2-amino-12-(etóxi-metil)-6,7-di-hidro-5H-3,4- (azenometeno)[1,5]oxazocino[4,3,2-de]quinolina-6-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; (S)-2-amino-12-(etoximetl)-6,7-di-hidro-5H-3,4- (azenometeno)[1,5]oxazocino-[4,3,2-de]quinolina-6-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 2-amino-12-(etóxi-metil)-5H-3,4- (azenometeno)[1,5]oxazocino[4,3,2- de]quinolina-6(7H)-ona opcionalmente substituído ou sal do mesmo; ou tert-butil4-((4-amino-2-(etóxi-metil)-1-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina-9-yl)oxi)piperidina-1- carboxilato opcionalmente substituído ou sal do mesmo.
39. Composto da reivindicação 37 caracterizado por: ser 4-amino-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina-9-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 4-amino-2-isopentil-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina-9-ol opcionalmente substituído ou sal do mesmo; 2-isopentil-9-(isopentil- óxi)-2H-pirazolo[3,4-c]quinolinaa-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo; ou 2-butil-9-(isopentil- óxi)-2H-pirazolo[3,4-c]quinolina-4-amina opcionalmente substituída ou sal do mesmo.
40. Uso de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 39, caracterizado por: tal uso ocorrer na manufatura de medicamento para o tratamento de infecção viral, câncer ou uma doença alérgica.
41. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por: a infecção viral compreender infecção por HCV.
42. Forma de dosagem caracterizada por: ser adequada para administração a mamífero, que compreenda composto de qualquer das reivindicações 1 a
39.
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